Investigación

investigación original

La desorganización de las capas internas de la retina como un predictor de la

agudeza visual en Interviene-Centro eyeswith DiabeticMacular Edema

Jennifer K. Sun, MD, MPH; Michael M. Lin, BA; Ene Lammer, MD; Sonja Prager, MD; Rutuparna Sarangi, BA; Paolo S. Silva, MD; Lloyd
Paul Aiello, MD, PhD

contenido suplementario en
jamaophthalmology.com
IMPORTANCIA Los biomarcadores que predicen el futuro de la agudeza visual (AV) en ojos con edema macular diabético línea de base (DME)

serían sustancialmente mejorar la evaluación de riesgos, las decisiones de gestión, y la selección de los ojos para los estudios clínicos

dirigidos DME.

OBJETIVO Para determinar si la línea de base o el cambio temprano en la novela de tomografía de coherencia óptica de

dominio-espectral (SD-OCT) parámetro desorganización de las capas interiores de la retina (DRIL) es predictivo de VA en ojos

con centro-involucrado DME.

Diseño, lugar y participantes En un centro de atención de referencia terciario para la enfermedad del ojo diabético, a, estudio de

cohorte longitudinal retrospectivo obtiene datos demográficos, VA, y SD-OCT imágenes frombaseline, 4 meses, y visitas 8 meses en

96 participantes (120 ojos) con diabetes mellitus y la línea de base centro-involucrado DME (SD-OCT espesor subcampo central,

320 m para hombres y 305 m para las mujeres). Los criterios de exclusión incluyeron sustancial opacidad de medios, la cirugía de

cataratas dentro de 6 meses, y la patología de la retina diabética afecta a VA. En SD-OCT, el 1-mm de área amplia de la retina

centrada en la fóvea se evaluó grado bymasked para DRIL medida, quistes, focos hiperreflectivo, microaneurismas, visibilidad de la

punta segmento exterior cono, y limitingmembrane externa o la interrupción de los fotorreceptores y la reflectividad.

MAINOUTCOMES ANDMEASURES La agudeza visual y SD-OCT-derivan morfología de la retina.

RESULTADOS DRIL en mayor medida al inicio del estudio correlacionado con peor línea de base estimación VA (punto,

0,04; IC del 95%, 0,02-0,05 por 100 m; P < . 001). Un aumento en DRIL durante 4 meses se asoció con VAworsening a 8
meses (estimación puntual, 0,03; IC del 95%, 0,02-0,05 por 100 m; P < . 001). Amultivariatemodel que incluía un cambio de 4
meses en VA, DRIL, y la interrupción limitingmembrane externa fue predictivo de un 8-meses cambio VA ( r = 0,80). Cada
aumento de aproximadamente 300 μmDRIL durante 4 meses predijo un 1-line, 8 meses VA declive. Cuando DRIL aumentó
al menos 250 micras, con 4 meses, no hay ojos tenían mejora VA de al menos 1 línea a 8 meses. Cuando DRIL disminuyó
al menos 250 micras, con 4 meses, no hay ojos tenían VA disminución de al menos 1 línea a 8 meses, y 77,7% tenía mejora
VA de al menos 1 línea.

Afiliaciones de autor: Instituto BeethamEye,

Conclusiones y relevancia La desorganización de las capas interiores de la retina en la zona foveal 1-mm se asocia con VA, y el Joslin Diabetes Center, Boston, Massachusetts
cambio en DRIL predice cambio futuro en VA. el cambio temprano en DRIL identifica de forma prospectiva los ojos con una alta (Sun, Lin, Lammer, Silva, Aiello); Departamento de
Oftalmología, Facultad HarvardMedical, Boston,
probabilidad de mejora subsiguiente VA o rechazar. Por lo tanto, DRIL garantiza estudian más como un biomarcador robusto, que
Massachusetts (Sun, Silva, Aiello); Actualmente
se obtiene fácilmente, y no invasiva de la futura respuesta VA en ojos con DME.
estudiante amedical en HarvardMedical School,
Boston, Massachusetts (Lin); Departamento de
Oftalmología y Optometría de la Universidad de
Medicina de Viena, Viena, Austria (Lammer,
Prager); Actualmente estudiante amedical en la
Escuela de Medicina, Boston, Massachusetts
(Sarangi) Universidad de Boston.

Autor correspondiente: Jennifer K. Sun, MD,

MPH, Instituto BeethamEye, Joslin Diabetes
Center, uno Joslin Place, Boston, MA 02215
JAMA Ophthalmol. 2014; 132 (11): 1309-1316. doi: 10.1001 / jamaophthalmol.2014.2350 Publicado en Internet el 24 de (jennifer.sun@joslin.harvard.edu).
julio de 2014.

1309

Derechos de autor 2014 American Medical Association. Todos los derechos reservados.

Descargar de: http://archopht.jamanetwork.com/ por una Universidad de California - San Diego el usuario 06/01/2015
 Investigación investigación original
re
manifestación de la retinopatía diabética, que afecta al-más del 30% de las
personas con más macular
edema de 20 años con (DME)
iabetic diabetes
esmellitus. 1 El tratamiento
una amenaza estándar para DME
primera vista
implica y recurrentes, inyecciones intraoculares invasivos, antros whichplaceheavybur-
para el paciente, el médico y la asistencia sanitaria reimburse-
ment.Noreliablemethodsexist todeterminewhichindividuals withDMEwill subir o bajar de la
visión con el tiempo, haciendo que tales predictivo biomarcadores una importante
necesidad insatisfecha. 2 Estas herramientas substantivelyenhancepatient asesoramiento,
mejorar la estratificación del riesgo ficación, avanzar en la gestión clínica y selec- ción
influencia de los ojos para los estudios clínicos dirigidos DME.
El no invasiva imagingmodality, realizado fácilmente de la tomografía de coherencia
espectral dominio-óptico (SD-OCT) pro- Vides fiable, de alta resolución imagingof
cuantificación anatomyand retinal de grosor de la retina central. investiga- ciones anteriores
sobre OCT demostraron que la central de la retina con grosor agudeza visual
isonlymodestlycorrelatedwithcurrent (VA) o cambiar INVA. 3 Variousother SD-OCTanatomic
findingshave sido estudiado, pero thesehavenot demonstratedadequate cor- relación sea de
utilidad como predictores fiables de VA en los ojos individuales con DME. 4-9
Nuestro grupo ha investigado la desorganización de las capas internas de la retina
(DRIL) como surrogatemarker que parece Tobe correlacionados con corriente VA en
individuos con DME centro-involucrados resuelto existente o volver. 10 La desorganización de
las capas interiores de la retina que afectan a 50% o más de la zona de 1 mm de ancho
central de centrado en la fóvea (DRIL foveal) se asocia con worseVA. Thisholds trueeven
ineyeswith resolución reducedvisionde- edema pesar o, por el contrario, en ojos con buena
vi- sión a pesar edema concurrente. La fuerte asociación de DRIL ternera FO- con VA en un
estudio transversal anterior 10
apoyado la investigación longitudinal de la fóvea DRIL como biomarcador poten- cial de
futuro VA en ojos con DME actual.
En este estudio, se evaluó longitudinalmente foveal línea de base DRIL y otros
parámetros SD-OCT para evaluar la forma en que pre- dict VA durante 8 meses en los ojos
con el centro-DME involucrados.
métodos
El protocolo del estudio fue aprobado por el Joslin Diabetes Cen- ter
ReviewBoardandadhered Institucional a los postulados de la DeclarationofHelsinki.
reviewboardapprovalwas institucionales obtenidos a RecordData reviewthemedical de
thepatients DE- scribedherein.Thiswasasingle in situ, el estudio llevado a cabo en
retrospectivecohort theBeethamEye Instituto del Centro JoslinDiabetes, un centro terciario
de referencia para el cuidado diabetesmellitus. Todos los pacientes que se sometieron a
BeethamEye Instituto línea de base y 8 meses (± 1 mes) de seguimiento de imagen
SD-OCT (Spectralis; Heidelberg Engineering) entre el 1 de noviembre de 2011 y el 31 de di-
ciembre de 2012, se identificaron. A col proto- formación de imágenes estándar se utilizó
que consiste en 49 B-exploraciones que abarcan un marco de 20 x 20 °, con ameanof 16
imágenes en tiempo real automáticas por exploración en alta resolutionmode.
Los participantes elegibles eran mayores de 18 años con antecedentes de diabetes
mellitus (tipo 1 o tipo 2) y el centro-basal
1310 JAMAOphthalmology De noviembre de 2014 Volumen 132, Número 11
Derechos de autor 2014 American Medical Association. Todos los derechos reservados.
Descargar de: http://archopht.jamanetwork.com/ por una Universidad de California - San Diego el usuario 06/01/2015
La desorganización de la retina capa interior como VA Predictor
involvedDME (SD-OCT espesor subcampo central de [CST], ≥320
μmformenand≥305μmforwomen). 11 Exclusioncriteriawere opacidad de medios importantes
que impedía imágenes adecuadas, surgerywithin6months cataratas beforebaselineor
durante el período de seguimiento de 8 meses, y una historia de no diabética
substantiallyaffectVA thologythatmight pa-. Eachpatient'smedi- cal registro fue revisado para
el nivel basal retinopatía diabética SE- veracidad y la edad, sexo, duración de la diabetes
mellitus y el más reciente nivel de hemoglobina glucosilada precedente de imágenes de
referencia. EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyVA (convertida a logarithmof
theminimumangle de la resolución analiza [log MAR] VAFOR) fue recordedforbaseline, 4
meses y 8 meses de las visitas de seguimiento.
Análisis de imagen
Para cada ojo del estudio, se seleccionó la exploración pasa a través del ter cen- foveal
alongwith 3 B-scans inmediatamente encima y por debajo, para un total de 7 exploraciones
(120μmapart espaciados, encompass- ing una altura vertical de 0,72 mm). Un área de 1
mm de ancho centrado en la depresión foveal se analizó para cada B-scan utilizando una
plantilla estándar. Análisis de imágenes se realiza por un grado ex perienced (MML)
whowasmasked a VA, resultados de análisis adicionales, y toda otra información clínica. La
siguiente lesionswere evaluado en el área de 1 mm de ancho centeredon la fóvea:
microaneurismas, epiretinalmembranes, líquido subretiniano (SRF), pequeños puntos
hiperreflectantes, 5 DRIL (ver el siguiente gráfico para-), visibilityof el segmento coneouter
TIPS (costes), grandes focos hiperreflectivo de forma irregular consistente con exudados
duros, quistes intrarretinianos (pequeños, es <250 micras de anchura horizontal; medio, es
≥250μmand <500μminhorizontalwidth; y grande, es ≥500 m de anchura horizontal), y limi-
externa itingmembrane (ELM) y la zona elipsoide (EZ [segmento anteriormente interior - segmento
de unión fotorreceptor exterior]) interrupción y la reflectividad.
La desorganización de las capas interiores de la retina se definió como thehorizontal
medida inmicrons forwhichanyboundaries BE- tween la célula ganglionar - interior complejo
capa plexiforme, capa nuclear interna, y la capa plexiforme externa no podría ser identifi-
cado ( Figura 1). El hallazgo de DRIL se evalúa independientemente de
andisnotgradeddifferently inthepresenceof edema retinal, quistes intrarretinianos, o toda otra
patología SD-OCT-evidente. La medida DRIL fue clasificado en cada uno de 7 B-scan, y
estos ingswere grad- averagedacross 7 exploraciones toderive un mundial DRILmea-
seguro para cada ojo en cada visita. Reproducibilidad de DRIL grad-
ingwaspreviouslyassessed durante 3 independentmaskedgraders (incluyendo MML y JL),
con la evaluación de cada 63 imágenes. Pearson coeficientes de correlación para acuerdo
de DRIL medida oscilaron from0.80 a 0,86 (JKS, datos no publicados, 2013).
Análisis estadístico
Analyseswere performedusing software estadístico (SAS, ver- sión 9.2, SAS Institute Inc).
Se realizaron regresiones lineales de dos variables para establecer la asociación de los
resultados con los parámetros VA SD-OCT. Métodos para evaluar supuestos de regresión
(por ejemplo, linealidad, homocedasticidad y normalidad de Rors ER-) incluyen la
evaluación de los diagramas de dispersión de los residuos frente a los valores predecirse y
gráficos de probabilidad normal de los residuos. Las variables significativamente
associatedwithVA inunadjustedmod-
jamaophthalmology.com
 La desorganización de la retina capa interior como VA Predictor investigación original Investigación

Figura 1. Imágenes representativas de la presencia o ausencia de la desorganización de las capas de la retina interior (DRIL)

UN 1 mm segundo 1 mm

A, DRIL está presente, y límites de la capa de la retina

sólo puede ser parcialmente identificado en el borde

derecho de la 1-mmbox. B, DRIL está ausente, y

todos los límites de la capa de la retina se puede

identificar todo el 1-mmbox. La presencia o ausencia

interfaz interfaz de DRIL es independiente de otras patologías, tales

GCL-IPL-INL interfaz como cambios quísticos intrarretinianos. Insets

aremagnifications de la 1 mm de ancho zona central

570 m DRIL medida INL-OPL OPL-ONL
sin DRIL para mostrar la segmentación de las capas internas

de la retina, con líneas blancas que delimitan

interfaces entre complejo ganglio-celular interna

plexiforme (GCL-IPL), la capa nuclear interna (INL), la

capa plexiforme externa (OPL ), y la capa nuclear

externa (ONL).

1 mm 1 mm

elswere utiliza para createmultivariatemodels inwhichbaseline VA (o cambio temprano VA) y la línea de base CSTwas 408,3 (91,5) micras. Casi 47% de los ojos tenía inyecciones

el cambio temprano CST se incluyeron como parámetros de un interés priori. Todas las anti-VEGF intravítreas concebido re-, and62.5% de eyeshad sometido a tratamiento con

medidas repetidas análisis utilizados toadjust correlaciones entre los ojos ojos derecho e láser macular antes de la visita basal (Tabla 1 y Tabla 2).

izquierdo de un mismo individuo. P < . 05 Se consideró agrupadas estadísticamente

significativa en estos análisis exploratorios.

Asociación de Línea Base DRIL andother Parámetros SD-OCT con el valor inicial
VA
línea GreaterhorizontalDRILextentwasassociatedwithworsebase- VA (estimación puntual,

0,04; IC del 95%, 0,02-0,05 por 100 m;

resultados
P < . 001) en los análisis bivariados ( Tabla 3 y eFigure 1 en el Suplemento) .Worse
Los datos en el presente documento identifican DRIL como un robusto marcador bio- baselineVAwas también associatedwith la siguiente: más gruesa CST (0,10; 95% CI, 0,05

predictivos de la posterior VA y determinar umbrales DRIL BE- yond que es poco probable hasta 0,14 por 100 m;

mejora visual o disminución. Thermore Fur-, esta P < . 001), la presencia de grandes quistes (0,02; IC del 95%, 0,00-0,04 por B-scan; P = . 02),
studyprovidesmultivariatemodelsusingDRIL andadditional SD-OCTparameters ese momento menos reflectividad EZ (-0,94; IC del 95%, -1,35 a -0,53 por unidad arbitraria; P < . 001), un

predictVAchangeover en los ojos con el centro-DME involucrados. menor número de B-scan con ibleCOSTs vis- (-0,03; IC del 95%, -0,04 a-0.01perB-scan; P

< . 001), y en mayor medida de ELM y la interrupción EZ (0,04; IC del 95%,

Ciento veinte ojos de 96 individualswere estudiados. Los participantes tenían una

edad media (SD) de 61,0 (12,8) años, duración de la diabetes mellitus de 23,9 (12,4 años), 0.02-0.07per 100? M; P < . 001 and0.04; IC del 95%, 0.02-0.07per 100? M; P < . 001,

y Gly- más reciente cado nivel de hemoglobina de 7,9% (1,4%) (para convertir el nivel de respectivamente) .Sin embargo, inmultivariatemod- eling, solamente mayor medida DRIL ( P

hemoglobina a proporción del total de hemoglobina, se multiplica por 0,01) ( Tabla 1). Treinta = . 005) al inicio del estudio y, en menor grado, la reducción de la visibilidad de los costes de
y fivepercent tenía escriba 1 diabetesmellitus, y línea de base ( P = . 04) re- mained independentlyassociatedwithreducedVAevenwhen control

de la línea de base CST ( P = . 19) ( Figura 2 UN).

49,0% eran mujeres.

Todos 120eyeshadbaseline and8-monthVAandSD-OCT im- edades. Ochenta y seis

ojos (71,7%) también tenían estos datos obtenidos en aninterim4 meses (± 1 mes) visita. Asociación de Cambio en DRIL andother SD-OCT parámetros
visitas Participantswith4 meses no difirieron significativamente de toda la cohorte, y los ojos durante 8MonthsWith Cambio en VA Durante 8 meses
con datos de 4 meses no difirieron significativamente de todos los ojos de estudio en la

línea de base VA, CST, o una historia de tratamiento con factor de crecimiento endotelial Asexpected, worseningVAwas associatedwith increasingCST (0,09; 95% CI, 0.06-0.12per

anti-vascular (VEGF) o láser (Tabla 1). Para los ojos del estudio, la media (SD) logMAR 100? M; P < . 001). medida IncreasingDRIL durante 8 meses (0,03; IC del 95%, 0,02-0,05 por

línea de base VA fue de 0,28 (0,25) (aproximadamente 20/40 + 1), y la media (SD) 100 m;

P < . 001) también se asoció con empeoramiento de VA durante 8 meses (eFigure 1 en el

Suplemento). En el análisis bivariante,

jamaophthalmology.com JAMAOphthalmology De noviembre de 2014 Volumen 132, Número 11 1311

Derechos de autor 2014 American Medical Association. Todos los derechos reservados.

Descargar de: http://archopht.jamanetwork.com/ por una Universidad de California - San Diego el usuario 06/01/2015
 Investigación investigación original La desorganización de la retina capa interior como VA Predictor

cambiar en el followingother SD-OCTparameterswas alsoas- y la disminución de EZ reflectividad (-0,54; IC del 95%, -0,90 a -0,18 por unidad arbitraria; P

sociatedwithworseningVAduring 8 meses: SRF (0,04; 95% = . 005) (1 Étable en el Suplemento). Los análisis multivariante AF-ter control de la línea de
CI, 0,02-0,07 por B-scan; P < . 001), la presencia de grandes quistes (0,02; IC del 95%, base VA, sólo cambia inDRILextent ( P = . 001), CST ( P = . 046), SRF ( P = . 01), y los costos de

0.00-0.03perB-scan; P = . 01), la visibilidad decreasingCOSTs (-0,02; IC del 95%, -0,04 a la visibilidad ( P = . 003) fueron independientemente asocia- dos con el cambio en logMAR

-0,01 por B-scan; P = . 002), VA desde el inicio hasta 8 meses (Figura 2B).

Tabla 1. Características Estudio de Línea Base Población andOcular un

Las características basales cohorte total 4-mo de Datos

Parámetros SD-OCT línea de base DRIL andother como
Población de estudio (N = 96) (N = 68)
predictores de Futuro VA
La edad, la media (SD), y 61,0 (12,8) 61,4 (11,6)
Aunque algunos parámetros de referencia SD-OCT se asociaron con logMARVA a 8 meses
El sexo femenino, No. (%) 47 (49.0) 33 (48.5)
en los análisis no ajustados, ninguno de thesevariables
Raza / origen étnico, No. (%)
remainedsignificantlyrelatedtoVAat8months cuando se incluye en modelos multivariados de
Blanco 75 (78.1) 58 (85.3) ajuste para la línea de base VA (Étable 2 en el Suplemento). Sin línea de base SD-OCT
afroamericano 14 (14.6) 6 (8,8) variabilidad ableswere significativamente relacionados con el cambio Tova frombaseline a 8
hispano o latino 4 (4,2) 1 (1,5) meses en los análisis no ajustados.
asiático 1 (1,0) 1. (1,5)

No especificado 2 (2,1) 2 (2,9) Por el contrario, los cambios en algunos parámetros SD-OCT durante los primeros 4

tipo DM, No. (%) meses de seguimiento fueron predictivos de cambio en VA durante 8 meses, incluso

1 34 (35.4) 23 (33.8) después de ajustar por la línea de base VA. Wors- eningVAduring8monthswas asocia

2 62 (64.6) 45 (66.2) inunadjustedanaly- seswith lo siguiente: un incremento en grandes quistes (0,02; IC del

duración de la DM, la media (SD), y 23,9 (12,4) 23,1 (11,9) 95%,

La edad al momento del diagnóstico de DM, media (DE), y 37,1 (16,8) 38,3 (15,7) 0,00-0,04 por B-scan; P = . 049), un aumento de 4 meses en CST (0,08; 95% CI, 0,04 a 0,12

por 100 m; P < . 001), un aumento en DRILextent (0,03; 95% CI, 0.02-0.05per 100? M; P < . 001)
nivel de hemoglobina glucosilada, media (SD),% 7,9 (1,4) segundo 7,8 (1,3) do
(visibilidad eFig- ure 1 en theSupplement), adecrease inCOSTs (-0,03; IC del 95%, -0,04 a
Característica de línea de base Ocular (N = 120) (N = 86)
-0,01 por B-scan; P = . 003), y un aumento en la extensión de ELM y EZ interrupción (0,04;
ojo de estudio, No. (%)
IC del 95%, 0,02-0,06 por 100 m; P < . 001 y 0,05; IC del 95%, 0,03-0,08 por 100 m;
Derecha 55 (45.8) 39 (45.3)

Izquierda 65 (54.2) 47 (54.7)

severidad retinopatía diabética, No. (%)

P < . 001, respectivamente) (Tabla 3). Sin embargo, lineal multivariable
RDNP leve 24 (20.0) 16 (18.6)
regressiondemonstrated que inVAduring8months reducción permanecieron correlacionaron
RDNP moderada 38 (31.7) 29 (33.7)
significativamente sólo con un pliegue in- 4 meses en DRIL medida ( P = . 005), un aumento
RDNP severa 24 (20.0) 20 (23.3)
en CST ( P = . 03), andadecrease visibilidad inCOSTs ( P = . 04) frombaseline incluso cuando
La retinopatía diabética proliferativa 34 (28.3) 21 (24.4)
el control de la línea de base VA (Figura 2C).
La agudeza visual, media (DE), logMAR 0,28 (0,25) 0,26 (0,22)

espesor subcampo central, media (SD), m 408,3 (91,5) 409,4 (97,3)

Antecedentes de tratamiento anti-VEGF, No. (%) 56 (46.7) 45 (52.3)

Historia del tratamiento con láser macular, No. (%) 75 (62.5)
Abreviaturas: DM, diabetes mellitus; logMAR, logarithmof mınima ángulo de resolución; RDNP, retinopatía
diabética no proliferativa; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.
PredictiveModels de cambio futuro en VAUsing DRIL andother
55 (64.0)
Parámetros SD-OCT
Cuando ajuste para el cambio en VA desde el inicio hasta 4 meses, sólo para aumentar en
DRIL medida (0,01; IC del 95%, 0.00-0.02 por 100 m; P = . 03) y ELMdisruption (0,02; 95%

CI, 0,00 a 0,03 por 100 m; P = . 04) durante 4 meses fueron predictivos del cambio
SI factor de conversión: Para convertir el nivel de hemoglobina a proporción de hemoglobina total, se
invisionfrombaseline to8months.Usingthismodel, themean SD) diferencia (entre el cambio
multiplica por 0,01.

un Los porcentajes pueden no totalizar 100,0% debido al redondeo.

predicho y real de log MAR VA fue de 0,00 (0,10) ( r = 0,80) (Figura 2D). diferencias

segundo Entre 77 participantes (80,2%).

absolutas entre el cambio VA predicho y real fueron menos

do Entre 57 participantes (83,8%).

Tabla 2. Características oculares en cada visita del estudio

Línea de base Datos 4-mo (n Datos 8-mo (n

Característica ocular (n = 120) = 86) = 120)

La agudeza visual, media (DE), logMAR 0,28 (0,25) 0,25 (0,21) 0,27 (0,24)

espesor subcampo central, media (SD), m 408,3 (91,5) 405,2 (118,0) 373,6 (92,1)

Antecedentes de tratamiento anti-VEGF, No. (%) 56 (46.7) 61 (70.9) 81 (67.5)

tratamientos anti-VEGF anterior, media (SD), No. 5,5 (4,9) 6,1 (5,8) 7,2 (5,7)

Antecedentes de tratamiento anti-VEGF de la línea de base de estudio a esta visita, N/A 51 (59.3) 73 (60,83)
No. (%) Abreviaturas: logMAR, logarithmof mınima

Historia del tratamiento con láser macular, No. (%) 75 (62.5) 59 (68.6) 79 (65.8) ángulo de resolución; NA, no aplicable; VEGF,
factor de crecimiento endotelial vascular.
Los tratamientos previos maculares láser, media (SD), No. 1,8 (1,0) 1,2 (0,4) 1,8 (1,3)

1312 JAMAOphthalmology De noviembre de 2014 Volumen 132, Número 11 jamaophthalmology.com

Derechos de autor 2014 American Medical Association. Todos los derechos reservados.

Descargar de: http://archopht.jamanetwork.com/ por una Universidad de California - San Diego el usuario 06/01/2015
 Retinal Inner Layer Disorganization as VA Predictor Original Investigation Research

Tabla 3. Asociación de Línea Base SD-OCT ParametersWith línea de base logMAR VA y la Asociación de cambio en los parámetros SD-OCT
Durante 4MonthsWith Cambio en logMAR VADuring 8months un

Asociación de cambio en los parámetros

Parámetros de línea de base de la Asociación SD-OCT Durante 4 meses con el cambio en
SD-OCT con el valor inicial logMAR VA logMAR VA Durante 8 Meses

Variable Estimación puntual (IC 95%) PAG Valor Estimación puntual (IC 95%) PAG Valor

espesor subcampo central por 100 micras 0,10 (0,05 a 0,14) <.001 segundo 0,08 (0,04 a 0.12) <.001 segundo

DRIL medio por 100 micras 0.04 (0.02 to 0.05) <.001 b 0.03 (0.02 to 0.05) <.001 b

Cysts per B-scan

Any 0.02 (0.00 to 0.04) . 06 – 0.02 (–0.04 to 0.00) . 10

Small 0.01 (–0.01 to 0.03) . 17 – 0.01 (–0.03 to 0.01) . 29

Medium 0.02 (–0.01 to 0.04) . 15 0.00 (–0.02 to 0.02) . 74

Abbreviations: COSTs, cone outer segment tips;
Large 0.02 (0.00 to 0.04) . 02 b 0.02 (0.00 to 0.04) <.049 b
DRIL, disorganization of the retinal inner layers;
Epiretinal membranes per B-scan 0.02 (–0.01 to 0.05) . 16 – 0.02 (–0.06 to 0.03) . 51 ELM, external limitingmembrane; EZ, ellipsoid
zone; logMAR, logarithm of theminimum angle of
Hard exudates per B-scan 0.00 (–0.01 to 0.02) . 90 0.00 (–0.01 to 0.02) . 53
resolution; SD-OCT, spectral domain–optical
Dot hyperreflective foci per B-scan 0.00 (0.00 to 0.01) . 29 0.00 (–0.01 to 0.00) . 24
coherence tomography; VA, visual acuity.
Microaneurysms per B-scan – 0.03 (–0.08 to 0.02) . 28 – 0.02 (–0.07 to 0.04) . 58

Subretinal fluid per B-scan – 0.02 (–0.07 to 0.04) . 55 0.02 (–0.01 to 0.06) . 18

Average ELM disruption per 100 μm 0.04 (0.01 to 0.07) <.001 b 0.04 (0.02 to 0.06) <.001 b
a Results are reported frombivariate linear
ELM reflectivity per arbitrary units – 0.25 (–1.05 to 0.56) . 53 0.00 (0.00 to 0.00) . 82 regressionmodels with repeated-measures

Visible COSTs per B-scan – 0.03 (–0.04 to –0.01) <.001 b – 0.03 (–0.04 to –0.01) . 003 b analysis adjusting for correlations between

eyes from the same individual.

Average EZ disruption per 100 μm 0.04 (0.02 to 0.07) . 001 b 0.05 (0.03 to 0.08) <.001 b

EZ reflectivity per arbitrary units – 0.94 (–1.35 to –0.53) <.001 b 0.00 (0.00 to 0.00) . 25 bP < . 05.

de 1 línea en 68,6% de los ojos, a menos de 2 líneas en 97,7% de los ojos, y 2 líneas o ses stratifiedby thepresenceor absenceofDME tratamiento his- toria y la resolución exitosa o

mayor en 2,3% de los ojos. no de DME a los 8 meses. Los análisis estratificado por DME tratamiento historia re- vealed

En la mayoría de los ojos, el aumento de DRIL medida a los 4 meses era as- que, a los ojos con y sin un historial de tratamiento anti-VEGF en la línea base,

sociatedwithan8-monthVAreduction, whiledecreasedDRIL medida era associatedwith baselineVAwas significativamente relacionados con baselineDRILextent.Furthermore,

improvedVA ( Tabla 4). De los 30 ojos inwhichDRILdecreased (mejorado) bymore VAchangeduring8months fue significativamente associatedwithDRIL cambio durante 4 y 8

than50μmdur- ing los primeros 4 meses, estable o improvedVAat 8monthswas observado meses, independientemente de la historia de tratamiento. Al ajustar por la línea de base VA,

en 96,7%. En este grupo, VAwas 12 timesmore probable que mejore por lo menos 1 línea cambios en VA durante 8 meses no fue significativamente relacionados con el tratamiento

de descenso por al menos 1 línea. De los 30 ojos inwhich DRIL aumentado (empeoró) VEGF anti- si o no un ojo habían recibido durante el período de estudio, ni fue aso- atedwith

bymore de 50 micras, durante los primeros 4 meses, VA fue estable o peor a los 8 meses thenumber de inyecciones que hadbeengivenduring el 8 seguimiento upmonths.

en 90,0%. El VA fue 4 veces más probable que disminuya en al menos 1 línea de mejorar

por al menos 1 línea.

Cuando DRIL aumentó (empeoró) por al menos 250 micras a los 4 meses, no hay

ojos tenían mejora VA de al menos 1 línea a los 8 meses. En contraste, cuando DRIL

disminuyó (mejorado) por al menos 250 4 meses μmat, no hay ojos tenían VA disminución
Discusión
de al menos 1 línea a los 8 meses, pero 77,7% tienen mejora VA de al menos 1 línea. En

ojos medida inwhichDRIL changedby menos de 50 micras durante los primeros 4 meses, Los resultados de este estudio sugieren que es céntrico DRIL

65,4% tenían cambio VA de menos de 1 línea a 8 meses. correlatedwithVAineyeswithcenter-involvedDME.Most im- portante, cambio en DRIL medida

parece ser un marcador predictivo para futuras bio- VAoutcomes en estos ojos. La

asociación de DRIL cambio medida changewithVA ismore thanthat coherente y sólida para

Las estimaciones puntuales para el efecto de la medida en DRIL VA OUT- el cambio inanyotherSD-OCTparameter que weevaluated, incluyendo el cambio inCST.

comeswere acrossbivariateanalyses consistentes (rango, 0.028- BothbaselineDRILex- andchange tienda inDRILover timewereassociatedwithVAout- viene

0,036) .Onaverage, basedontheseestimates, por every279-m inDRILextent en esta cohorte, incluso para los análisis en el que el espesor final reti- central no se

to352-μmincrease, VAwill ser reducedby 1 línea en comparación con un ojo sin tal cambio relacionó significativamente con VA.

en DRIL medida. Más fromapredictivestandpoint importante, para el aumento every299-m

de DRIL medida durante un período de 4 meses, VA después de 8 meses se reducirá en 1

línea en comparación con la línea base. En promedio, dentro de la zona central 1 mm de ancho de la VEA FO-, por cada

aumento DRIL de aproximadamente 300 m desde el inicio hasta 4 meses, VA se reduce en

1 línea a los 8 meses de seguimiento comparedwithbaseline.Most ojos (86,1 %) en este co

Los análisis de subgrupos hort tenía un cambio absoluto DRIL de menos de 300 micras, por lo que se necesitan los

Los análisis de subgrupos reveló tendencias coherentes para aumentar DRIL medida que estudios futuros para dilucidar la asociación de mayor

associatedwithworseningVAacross aná-

jamaophthalmology.com JAMAOphthalmology November 2014 Volume 132, Number 11 1313

Copyright 20142014
Derechos de autor American
American Medical Association.
Medical Association. Allderechos
Todos los rights reserved.
reservados.

Downloaded From: http://archopht.jamanetwork.com/ by a University of California - San Diego User on 06/01/2015

 Research Original Investigation Retinal Inner Layer Disorganization as VA Predictor

Figure 2. Relationship Between Visual Acuity (VA) and Spectral Domain–Optical Coherence Tomography (SD-OCT) Parameters

A Baseline VA vs Baseline SD-OCT Parameters

Parameter P value

CST (per 100-μm increase) Avg DRIL (per . 19

0.04
100-μm increase) COSTs (per B-scan . 005
0.02
present) . 04
– 0.02

– 0.04 – 0.02 0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10

logMAR VA

B Change in VA During 8 mo vs Change in SD-OCT Parameters During 8 mo

Parameter P value

ΔCST (per 100-μm increase) ΔAvg DRIL length (per . 046

0.03
100-μm increase) ΔSRF (per B-scan present) . 001
0.02
ΔCOSTs (per B-scan present) Baseline logMAR VA . 01
0.03 Forest plots show the results from multivariate
. 003 backward elimination linear regression. A, Baseline
– 0.02 <.001
logarithmof theminimum angle of resolution
– 0.22 (logMAR) VA vs baseline SD-OCT parameters,
with central subfield thickness (CST) included as a
– 0.40 – 0.30 – 0.20 – 0.10 0 0.10
parameter of a priori interest with regard to VA. B,
Change in logMAR VA During 8 mo
Change in logMAR VA during 8months vs change
C Change in VA During 8 mo vs Change in SD-OCT Parameters During 4 mo in SD-OCT parameters during 8months, adjusted
for baseline logMAR VA.
Parameter P value

ΔCST (per 100-μm increase) ΔAvg DRIL length (per . 03

0.04
100-μm increase) ΔCOSTs (per B-scan present) . 005
0.02 C, Change in logMAR VA during 8 months vs
Baseline logMAR VA . 04
– 0.02 change in SD-OCT parameters during 4months,
. 001 adjusted for baseline logMAR VA. Independent
– 0.27
variables included in B and Cwere those that were
– 0.50 – 0.40 – 0.30 – 0.20 – 0.10 0 0.10 0.20 statistically significant in bivariate linear regression.
Change in logMAR VA During 8 mo D, Scatterplot of actual change in logMAR VA
during 8months vs predicted change in logMAR VA
D
0.6 during 8months. Variables in the predictivemodel
y = 0.9904x to 0.0003
R 2 = 0.6423 included changes in DRIL extent, external limiting
0.4
disruption, and VA during the first 4months after
Actual Change in logMAR VA

baseline. The line of best fit is plotted. Avg DRIL

0.2
From Baseline to 8 mo

indicates the average DRIL extent in the 1-mm

0.0 foveal area of 7 central B-scans; COSTs, cone
outer segment tips; SRF, subretinal fluid; and Δ,
– 0.2 change.

– 0.4

– 0.6–0.5
– 0.4 – 0.3 – 0.2 – 0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4

Predicted Change in logMAR VA From Baseline to 8 mo

changes in DRIL with VA. Nonetheless, using our model, the absolute difference between The mechanisms by which DRIL affects VA have yet to be determined, and further

predicted and actual VA change is less than 2 lines in 97.7% of eyes. Paradoxical VA histological correlation is needed. However, the inability to segment retinal layer boundaries

change is defined as worsening VA despite resolving edema or as im- proving VA despite likely represents an anatomic interruption in the visual trans- mission pathway. Disruption

worsening edema. Highlighting the close correlation between DRIL and VA are the findings has been hypothesized to result when bipolar axons snap after their elasticity limit has been

that para- doxical VA change exceeding 1 line at 8monthswas never ob- served exceeded due to edema. 12 Disorganization of the retinal inner layers could represent

ineyeswithanabsolutechange inDRILextentof greater than 500 μm, was never observedwith disorganization or destruction of cells within inner retinal layers, including bipolar, amacrine,

an absolute change in DRILextent during4months of at least 250μm, andwas pres- ent in or horizontal cells, and possibly indicates a disruption of path- ways that transmit visual

less than 5% of eyes with changes in DRIL extent of greater than 50 μm. These data also information from the photorecep- tors to the ganglion cells. These anatomic changes could

suggest that a threshold of DRILworsening exists beyondwhich eyes are likely to lose vision also account for less robust associations observed with other SD-OCT parameters, such as

and imply that DRIL improvement beyond a certain thresholdmay reliably portend future VA changes in photoreceptor outer segments.

improvement.

1314 JAMAOphthalmology November 2014 Volume 132, Number 11 jamaophthalmology.com

Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.

Downloaded From: http://archopht.jamanetwork.com/ by a University of California - San Diego User on 06/01/2015

 Retinal Inner Layer Disorganization as VA Predictor Original Investigation Research

Table 4. Association of Change in DRIL ExtentWith Change in VA FromBaseline to 8Months a

Row No. (%)

Increased VA Decreased VA

≥1 Line and Change in VA of ≥1 Line and

Variable ≥2 Lines <2 Lines <1 Line <2 Lines ≥2 Lines

Change in DRIL Extent From Baseline to 4 Months

Decrease of ≥250 μm (n = 9) 4 (44.4) 3 (33.3) 2 (22.2) 0 0

Decrease of <250 μm and >50 μm (n = 21) 1 (4.8) 4 (19.0) 15 (71.4) 1 (4.8) 0

Change of <50 μm (n = 26) 4 (15.4) 1 (3.8) 17 (65.4) 2 (7.7) 2 (7.7)

Increase of <250 μm and >50 μm (n = 22) 0 3 (13.6) 11 (50.0) 4 (18.2) 4 (18.2)

Increase of ≥250 μm (n = 8) 0 0 4 (50.0) 2 (25.0) 2 (25.0)

Change in DRIL Extent From Baseline to 8 Months

Abbreviations: DRIL, disorganization of the retinal
Decrease of ≥250 μm (n = 27) 6 (22.2) 8 (29.6) 13 (48.1) 0 0 inner layers; VA, visual acuity.

Decrease of <250 μm and >50 μm (n = 28) 2 (7.1) 7 (25.0) 15 (53.6) 3 (10.7) 1 (3.6)
a Percentages may not sum to

Change of <50 μm (n = 39) 3 (7.7) 1 (2.6) 27 (69.2) 5 (12.8) 3 (7.7) 100.0%because of rounding. Eyes are
categorized by change in DRIL frombaseline to
Increase of <250 μm and >50 μm (n = 21) 1 (4.8) 2 (9.5) 8 (38.1) 6 (28.6) 4 (19.0)
4 or 8months and change in VA frombaseline to
8months.
Increase of ≥250 μm (n = 5) 0 1 (20.0) 2 (40.0) 0 2 (40.0)

Our results demonstrate that DRIL can resolve over time (eFigure2 in theSupplement) designed for standardized data entry, limiting data acquisi- tion errors. Eyes included in this

and that resolvingDRIL is agood indicatorof studyhaddifferent DMEdu- rations and underwent different DME treatments before and

subsequentVAimprovement.DecreasingDRILpre- sumably represents anatomic during study follow-upperiods. However, neither ahistoryof DME treatment, anti-VEGF

improvement towardmorenor- malmorphology.Whether reversibilitypotential declineswith treatment during the study pe- riod, nor the success of DME treatment in leading to resolu-

increasing duration of DRIL or can be induced to occur is un- known but would have tion of edema seemed to affect the association of foveal DRIL withVA in stratified analyses.

important implications for the timing of treatment initiation or novel therapeutic approaches. The P values in this studymust be interpretedcautiously inlightofmultiplecomparisons;how-

Al- thoughobserved to some extent at all levels of baselineDRIL, a clear tendencywas seen ever, the association of DRIL extent with VA outcomes in this cohort was robust and

for more frequent improvement in DRIL extent with greater DRIL extent at baseline, seemed to be consistent across mul- tiple analyses. It remains unknown at this timewhether

especially whenDRIL extent was greater than 400 μm. This findingwas observed during 4 DRIL maybe a similarly robustmarker ineyeswithedema fromori- gins other than DME.

and 8 follow-up months (eFigure 3 in the Supplement).

In addition to the robust association of DRIL with VA out- comes, we observed more

modest associations that have been previously reported. Increased COSTs visibility over

time on SD-OCT B-scans was associated with an improve- ment in VA. It is possible that the
Conclusions
inability to detect COSTs indicates disorganization or disruption of the photoreceptor layer.

This finding is consistent with other studies 7,9,13 report- ing that poor photoreceptor integrity In summary, DRIL seems to be a correlated predictive bio- marker for VA that is

on SD-OCT is related to worse VA. independent of central retinal thickness

ineyeswithbaselinecenter-involvedDME.Thisbiomarkermay be useful not only as a predictor

of VA but also for stratifica- tion of eyes with regard to a high likelihood of future VA im-

provement or decline. Furthermore, theVA improvement ob- servedwhenDRIL improves

Data for this study were obtained as part of routine clini- cal care rather than as part of suggests both a new therapeutic approach to inducing VA recovery and a potential

a research protocol. Although limitations of this approach are inherent, many aremitigated by usefulness asanearlymarker for therapeutic trials.Therefore,DRILchange may represent

the fact that, in this study, all technicians followed stan- dard procedures and were all avaluableandeasilyobtainednoninvasivebio- marker of VA that is applicable to clinical care

certified for clinical study pro- tocol refraction,VAmeasurement, andSD-OCT imaging.Acus- and research studies and warrants further investigation.

tomized electronic health recordwas used that is specifically

ARTICLE INFORMATION Author Contributions: Dr Sun andMr Lin contributed equally to Acquisition, analysis, or interpretation of data: All authors.
this work. Dr Sun had full access to all the data in the study and
Submitted for Publication: January 13, 2014; final revision
takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of Drafting of the manuscript: Sun, Lin.
receivedMarch 26, 2014; acceptedMarch
the data analysis. Critical revision of the manuscript for important intellectual
27, 2014.
content: All authors.
PublishedOnline: July 24, 2014.
Study concept and design: Sun, Aiello. Statistical analysis: Sun, Lin.
doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.2350.

jamaophthalmology.com JAMAOphthalmology November 2014 Volume 132, Number 11 1315

Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.

Downloaded From: http://archopht.jamanetwork.com/ by a University of California - San Diego User on 06/01/2015

 Research Original Investigation
Obtained funding: Sun, Lin, Aiello.
Administrative, technical, or material support: Sun, Lammer,
Prager, Silva, Aiello.
Study supervision: Sun, Aiello.
Conflict of Interest Disclosures: Dr Sun reported receiving
research support in kind fromOptovue. No other disclosures were
reported.
Funding/Support: This study was supported by the HarvardMedical
School Scholars inMedicine Office (Mr Lin), by a grant from the
Eleanor Chesterman Beatson Childcare Ambassador Program
Foundation (Dr Sun), by grant JDRF 17-2011-359 from the Juvenile
Diabetes Research Foundation International (Dr Sun), and by
theMassachusetts Lions Eye Research Fund (Drs Sun and Aiello).
Role of the Sponsor: None of the sources of funding support had
any role in the design and conduct of the study; collection,
management, analysis, and interpretation of the data; preparation,
review, or approval of themanuscript; and decision to submit
themanuscript for publication.
REFERENCES
1. Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. TheWisconsin
Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, IV: diabetic macular
edema.
Ophthalmology. 1984;91(12):1464-1474.
2. Lasker/IRRF Initiative for Innovation in Vision Science. Diabetic
retinopathy: a path to progress.
1316 JAMAOphthalmology November 2014 Volume 132, Number 11
Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.
Downloaded From: http://archopht.jamanetwork.com/ by a University of California - San Diego User on 06/01/2015
November 2012. http://www.laskerfoundation.org
/programs/irrf_n3.htm. Accessed January 13, 2014.
3. Browning DJ, Glassman AR, Aiello LP, et al; Diabetic
Retinopathy Clinical Research Network. Relationship between
optical coherence tomography–measured central retinal
thickness and visual acuity in diabetic macular edema.
Ophthalmology. 2007;114(3):525-536.
4. Alasil T, Keane PA, Updike JF, et al. Relationship between optical
coherence tomography retinal parameters and visual acuity in
diabetic macular edema. Ophthalmology. 2010;117(12):2379-2386.
5. Bolz M, Schmidt-Erfurth U, Deák G, Mylonas G, KriechbaumK,
Scholda C; Diabetic Retinopathy Research Group Vienna. Optical
coherence tomographic hyperreflective foci: amorphologic sign of
lipid extravasation in diabetic macular edema. Ophthalmology. 2009;116(5):914-920.
6. Deák GG, Bolz M, Ritter M, Prager S, Benesch T, Schmidt-Erfurth
U; Diabetic Retinopathy Research Group Vienna. A systematic
correlation between morphology and functional alterations in
diabetic macular edema. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51
(12):6710-6714.
7. Forooghian F, Stetson PF, Meyer SA, et al. Relationship
between photoreceptor outer segment length and visual
acuity in diabetic macular edema. Retina. 2010;30(1):63-70.
8. Ito S, Miyamoto N, Ishida K, Kurimoto Y. Association between
external limitingmembrane
Retinal Inner Layer Disorganization as VA Predictor
status and visual acuity in diabetic macular oedema.
Br J Ophthalmol. 2013;97(2):228-232.
9. Maheshwary AS, Oster SF, Yuson RM, Cheng L, Mojana F,
FreemanWR. The association between percent disruption of the
photoreceptor inner segment–outer segment junction and visual
acuity in diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2010;
150(1):63-67.e1. doi:10.1016/j.ajo.2010.01.039.
10. Soliman AZ, Radwan SH, Prager SG, et al. Spectral domain
optical coherence tomography parameters associatedwith visual
acuity in patients with resolved center-involved diabetic macular
edema. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; ARVO E-Abstract 1338.
11. ChalamKV, Bressler SB, Edwards AR, et al; Diabetic
Retinopathy Clinical Research Network. Retinal thickness in
people with diabetes and minimal or no diabetic retinopathy:
Heidelberg Spectralis optical coherence tomography. Invest
Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(13):8154-8161.
12. Pelosini L, Hull CC, Boyce JF, McHugh D, StanfordMR, Marshall
J. Optical coherence tomographymay be used to predict visual acuity
in patients withmacular edema. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(5):2741-2748.
13. Murakami T, Nishijima K, Sakamoto A, Ota M, Horii T,
Yoshimura N. Association of pathomorphology, photoreceptor
status, and retinal thickness with visual acuity in diabetic
retinopathy. Am J Ophthalmol. 2011;151(2):310-317.
jamaophthalmology.com