2015/2016

LES ANTI
INFLAMMATOIRES
STEROIDIENS
LES AIS

Dr F. EL MAOUHAB
Laboratoire de chimie thérapeutique
Alger
Rappels physiologiques :

 Les glandes surrénales coiffent le pôle supérieur des reins

 Constituées de 2 zones : la corticosurrénale et la
médullosurrénale
 La corticosurrénale sécrète les glucocorticoïdes, les
minéralocorticoïdes et les gonadocorticoïdes
 La médullosurrénale produit les catécholamines (adrénaline et
noradrénaline)
Les hormones des corticosurrénales :
 Les minéralocorticoïdes (Aldostérone)
Augmentent les taux sanguins de Na+ et d’eau et réduisent le taux sanguin
de potassium
 Les glucocorticoïdes (Cortisol) contribuent à la régulation du
métabolisme, à la résistance au stress et à la diminution de la
réaction inflammatoire.
Le Rythme de sécrétion est nycthéméral (Taux plasmatique de cortisol 4 x
plus élevé le matin qu’en fin d’après-midi)
 Les Gonadocorticoïdes sont tellement faiblement sécrétés chez
l’adulte normal que leurs effets sont négligeables
 Etudes des AIS : les corticoïdes
Les anti-inflammatoires stéroïdiens (corticoïdes ou glucocorticoïdes) constituent
un ensemble de substances hormonales, soit d’origine naturelle, secrétées par la
corticosurrénale, soit obtenues par hémi-synthèse ou synthèse totale.
Ils se caractérisent sur le plan chimique par leurs structures stéroïdique et sur le
plan pharmacologique par des propriétés essentiellement anti inflammatoires
d’où le nom anti inflammatoires stéroïdiens.
Structure chimique :

Les anti-inflammatoires stéroïdiens dérivent d'un noyau polycyclique saturé : le

noyau stérane

Tous les stéroïdes possèdent un groupement méthyle fixé sur le carbone C13.
Les corticoïdes possèdent en outre un second groupement méthyle sur le 10ème
atome de carbone et une chaine éthyle portée par le carbone C17 : le noyau
prégnane.
  Ces stéroïdes se caractérisent par la présence sur ce noyau prégnane :
 -D’une fonction cétone portée par le carbone C3;
 -D’une double liaison entre les carbones C4 et C5;
 -D’une fonction cétone portée par le carbone C20 et une fonction alcool
primaire sur le carbone C21.
 Ces composés diffèrent les uns des autres par la présence ou l’absence sur
les carbones C11 et C17 de fonctions oxygénées cétoniques ou
alcooliques.

Conformation spatiale des stéroïdes :

Etude des différents représentants :
A- Produits naturels cortisone et hydrocortisone

Cortisone 11ß, 17, 21 trihydroxy- 4 pregnène

3,20-dione
Hydrocortisone: Cortisol

B-produits de synthèse ou d’hémi synthèse :

Les objectifs de ces molécules est de renforcer l’action anti-inflammatoire et
d’annuler l’activité minéralocorticoïde.

Classification:
 11-oxocorticoïdes: prednisone.
 11-hydroxycorticoïde : on distingue deux sous classes
-non fluorés : prednisolone, méthylprednisolone.
-fluorés : fludrocortisone, triamcinolone, dexaméthasone,
Bêtaméthasone, paraméthasone.
 pyrazolocorticoïdes: cortivazol
filiation des corticoïdes naturels et artificiels :
Les différents représentants des corticoïdes :
B-1- Oxo corticoïdes :

Prednisone

B-2 Hydroxy corticoïdes :

- Non fluorés :

Prednisolone methyl prednisolone

-fluorés :
B-3- Pyrazolocorticoïdes :

Cortivazol

Mode d’obtention :
La majorité des corticoïdes utilisés en thérapeutique sont des substances
artificielles. Seul le cortisol et la cortisone sont d’origine naturelle synthétisés
par les glandes surrénales à partir du cholestérol.

A l’heure actuelle, tous les corticoïdes aussi bien naturels qu'artificiels sont
obtenus par synthèse chimique totale, ce qui a permis de s’affranchir des sources
naturelles d’approvisionnement et de leur faible rendement.
La plupart des préparations se font à partir de stéroïdes. On utilise des 12
hydroxystéroïdes comme l’acide désoxycholique, acide biliaire contenu dans la
bile du boeuf.
On utilise également des matières premières d’origine végétale telles que le
stigmastérol ou l’ergostérol .
Propriétés physico-chimiques :
Les corticoïdes se présentent sous forme de poudre cristalline incolore à
blanche, insipide et inodore;
Ils présentent un pouvoir rotatoire de type dextrogyre;
Ils sont insolubles dans l’eau, solubles dans les solutions organiques, notamment
dans l’alcool, l’acétone et le benzène ;
La structure stéroïdique est mise en évidence par l’action de l’acide sulfurique
(H2SO4), c’est la réaction de LIEBERMAN BURCHARD, réaction
colorimétrique, qui donne une coloration violette qui vire rapidement au vert;
La présence d’une fonction alcool primaire C21 est exploitée pour la préparation
d’esters utilisés en thérapeutique. Ces derniers sont des prodrogues inactives.
Ils doivent être hydrolysés pour libérer la fraction active car un radical -OH en
C21 est nécessaire à la fixation sur les récepteurs des glucocorticoïdes
intracellulaires dans l’organisme.;
la triamcinolone comporte dans sa structure deux fonctions hydroxyles (OH)
contigües sur C16 et C17 en position alpha, par action de l’acétone sur la
triamcinolone, on obtient l’acétonide liposoluble, celui-ci se comporte sur le
plan pharmacocinétique comme un ester de monoacide à action retard (Kenacort
retard®).
L’acétonide de triamcinolone n’est pas une prodrogue de la triamcinolone mais
un principe directement actif et la triamcinolone n’est pas son métabolite.

Mécanisme d’action :
Le glucocorticoïde traverse la membrane cellulaire par diffusion passive et se lie
ensuite à un récepteur spécifique intra cytoplasmique, Ce récepteur appartient à
la famille des récepteurs aux stéroïdes.
Le récepteur aux glucocorticoïdes comprend trois domaines fonctionnels
majeurs, qui sont de N-terminal en C- terminal:
• Le domaine d’activation du gène ou de régulation transcriptionnelle,
également appelé domaine immunogénique en raison de ses propriétés
antigéniques
• Le domaine de la liaison à l’acide désoxyribonucléique ADN (au niveau
des gluco corticoid-response élément GRE
• Le domaine de liaison au ligand c.-à-d. au glucocorticoïde.

Le récepteur aux glucocorticoïdes est présent dans le cytosol sous forme

inactivée par liaison à un complexe protéique comportant les deux sous
unités de la heat shock protein HSP90 et une protéine de la famille des
immunophilines p59.
La liaison du glucocorticoïde sur le récepteur va provoquer la dissociation
du complexe protéique, et l’ensemble ligand récepteur formant la forme
activée du récepteur subit une translocation (migration dans le noyau)
nucléaire.
Le complexe Stéroïde-Récepteur dans le noyau (dimère), se lie à des éléments
accepteurs du génome et vont induire ou réprimer la production de protéines
impliquées dans l’inflammation: ce qui correspond à l’Activation de la
transcription des gènes cibles
Il en résulte une augmentation de production de protéines anti-inflammatoires
comme la lipocortine-1 (ou annexine-1), l’interleukine 10 ou la protéine IkB.
Et une diminution des Prostaglandines, COX2et Leucotriènes .

Relation structure activité :

L’ensemble des corticoïdes naturels ou synthétiques, possède le noyau stéroïde
sur lequel sont greffés des groupements chimiques communs indispensables à
l’activité biologique.
Toute modification de l’un de ces groupements peut entraîner une perte de
l’activité biologique.
Tous les AI stéroïdiens utilisés sont hydroxylés en 17α;
-Cycle A :
la double liaison en 4-5 et la fonction cétone en C3 sont indispensable à
l’activité anti-inflammatoire.
L’introduction d’une double liaison en position 1-2 augmente l’effet anti-
inflammatoire mais également l’effet sur le métabolisme des glucides ainsi que
la rétention sodée. C’est le cas de la prednisone et de la prednisolone.
-Cycle B :
Dans le cas du cortisol, la 6 α méthylation augmente l’effet anti-inflammatoire
et l’effet minéralo-corticoide.
La 6 α méthylpredrisolone a un pouvoir légèrement supérieur et minéralo-
corticoide moindre que la predrisolone
La présence d’un atome de fluor en position 9 α augmente toutes les activités
biologiques des corticoïdes.
-Cycle D :
L’hydroxylation ou la méthylation en position 16 réduit fortement le pouvoir de
rétention sodée et modifie légèrement les effets anti-inflammatoires.
Schéma récapitulatif :
Activité pharmacologique :
1- Effet anti inflammatoire:
-Effet constricteur avec diminution de la perméabilité capillaire entrainant une
réduction de transaction liquidienne et cellulaire au niveau de la zone agressée.
-Une action stabilisante de la membrane cellulaire principalement par le blocage
des lipides membranaires par la phospholipase A2.
La destruction des cellules, la libération des médiateurs, des enzymes
lysosomales et autre facteurs agressifs (radicaux libres et superoxydes) dans le
foyer inflammatoire sont ainsi limitées.

2- Effets métaboliques:
-Anaboliques dans le foie: néoglucogénèse
-Cataboliques dans muscle, peau, tissus adipeux et osseux
Indications :
Traitement anti-inflammatoire:
-urgence: œdèmes de Quincke (nourrisson, enfant), mal asthmatique, choc
anaphylactique
-long cours: maladies rhumatismales, lupus, maladies allergiques
dermatologiques ou pulmonaires)
Traitement substitutif: insuffisance surrénalienne (cortisone, hydrocortisone)
Traitement immunosuppresseur
Accélération de la maturation pulmonaire fœtale