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Infecciones del tracto urinario: epidemiología,

mecanismos de opciones y tratamiento de infecciones

Ana L. Flores-Mireles *, Jennifer N. Walker *, Michael J. Caparon y Scott Hultgren

Resumen | infecciones del tracto urinario (ITU) son un grave problema de salud pública y son causadas por una variedad de patógenos,

pero con mayor frecuencia por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis y Staphylococcus

saprophyticus. las tasas de recurrencia alta y creciente resistencia a los antibióticos entre los patógenos urinarios amenazan con aumentar

en gran medida la carga económica de estas infecciones. En esta revisión, se discute cómo los estudios de ciencia básica se elucidar los

detalles moleculares de la interferencia que se produce en la interfase huésped-patógeno, así como las consecuencias de estas

interacciones para la fisiopatología de las infecciones urinarias. También describe los esfuerzos actuales para traducir este conocimiento

en nuevos tratamientos clínicos para infecciones del tracto urinario.

pielonefritis
Una infección de riñón caracterizada por
síntomas de cistitis con fiebre adicional,
dolor en el costado, la ternura
costovertebral-ángulo, náuseas y
vómitos.
infecciones del tracto urinario (ITU) son algunas de las infecciones bacterianas más
comunes, que afecta a 150 millones de perso- ples cada año en todo el mundo 1. En
2007, sólo en los Estados Unidos, había un estimado de 10,5 millones de visitas al
consultorio para los síntomas de infección del tracto urinario (que constituyen el
0,9% de todas las visitas ambulatorias) y 2-3 millones de visitas al servicio de
urgencias 2-4.
dispositivos 8,9. En los Estados Unidos, el 70-80% de las infecciones urinarias
complicadas son atribuibles a catéteres permanentes 10, cuenta- ing de 1 millón de
casos por año 4. Infecciones del tracto urinario asociada al catéter (ITUAC) se asocia
con una mayor morbilidad y mortalidad, y son colectivamente la causa más común
de infecciones del torrente sanguíneo secundarias. Los factores de riesgo para
desarrollar una infección urinaria incluyen cateterización prolongada, el sexo

Cistitis
Una infección de la vejiga con síntomas
que la acompañan de disuria (dolor al
orinar), dolor (particularmente
suprapúbica), frecuencia urinaria, urgencia
urinaria y hematuria (sangre en la orina).
Departamento de Microbiología Molecular y
el Centro de Investigación de Enfermedades
Infecciosas de la Mujer, Facultad de
Medicina, Universidad de Washington Box
8230, 660 Sur Avenida Euclides, St. Louis,
Missouri 63110 a 1.093, EE.UU..
* Estos autores contribuyeron
igualmente a este trabajo.
Correspondencia a SJH e-mail:
En la actualidad, los costes sociales de estas infecciones, INCLUYENDO costos del
cuidado de la salud y el tiempo perdido de trabajo, son de aproximadamente US $
3,5 mil millones por año en los Estados Unidos solamente. Las infecciones urinarias
son una causa importante de morbilidad en los bebés varones, hombres mayores y
mujeres de todas las edades. secuelas graves incluyen recidivas frecuentes, pielonefritis causal más común tanto para las IU no complicadas y complicadas es
con sepsis, daño renal en niños pequeños, parto prematuro y complicaciones
causadas por el uso microbiana contra frecuente, tales como resistencia a los
antibióticos de alto nivel y Clostridium difficile colitis.
Clínicamente, las infecciones urinarias se clasifican como sencillo o
complicado. Infecciones del tracto urinario sin complicaciones normalmente
afecta Los individuos que son por lo demás sanos y no tienen anomalías del
tracto urinario turales o neurológicos tructuras 5,6; estas infecciones se diferencian
en IU bajas ( cistitis)
y las infecciones urinarias superior (pielonefritis) 5,7. Varios factores de riesgo están
asociados con la cistitis, incluyendo el sexo femenino, una infección urinaria antes,
la actividad sexual, infección vaginal, la diabetes, la obesidad y la susceptibilidad
genética 3,7. Infecciones del tracto urinario complicadas se definen como infecciones
del tracto urinario asociada con factores que compro- mise el tracto urinario o la
defensa del huésped, incluyendo la obstrucción urinaria, retención urinaria causada
por enfermedad neurológica, la inmunosupresión, insuficiencia renal, plantación
femenino, la edad avanzada y la diabetes 11.
Infecciones del tracto urinario son causadas por bacterias positivas
Gram-negativos y Gram, así como por ciertos hongos ( HIGO. 1). El agente
uropatogénica Escherichia coli ( UPEC). Para los agentes implicados en las
infecciones urinarias sin complicaciones, UPEC es seguido en la prevalencia
por Klebsiella pneumoniae, saprophyticus Staphylococcus, Enterococcus
faecalis, el grupo B Streptococcus ( GBS), Proteus mirabilis, Pseudomonas
aeruginosa, Staphylococcus aureus y
Candida spp. 3,6,12,13 ( HIGO. 1). Para las infecciones urinarias complicadas, el orden
de prevalencia para agentes causantes, siguiendo UPEC como más común, es
Enterococcus  spp., K. pneumoniae, Candida  spp., S. aureus, P. mirabilis, P.
aeruginosa y GBS 9,14-16 ( HIGO. 1).
Los pacientes que sufren de una IU sintomática son comúnmente
tratados con antibióticos; estos tratamientos pueden dar lugar a la
alteración a largo plazo de la biota micro- normal de la vagina y el tracto
gastrointestinal y en el desarrollo de microorganismos resistentes a
múltiples fármacos 17.
La disponibilidad de nichos que ya no se llena por la microbiota alterada puede

trans- renal, el embarazo y la presencia de DBO extranjera IES tales como cálculos, aumentar el riesgo de colonización por patógenos urinarios resistentes a múltiples
hultgren@wusm.wustl.edu
doi: 10.1038 / nrmicro3432 Publicado en línea el
catéteres permanentes o de otro tipo de drenaje fármacos. Es importante destacar que la 'era dorada' de los antibióticos está

8 de abril de el año 2015 disminuyendo, y la necesidad

Nature Reviews | MICROBIOLOGÍA Volumen 13 | De mayo de 2015 | 269

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IU no complicada IU complicada

3% 2% 1% 1%

1%

2% 2% 3%
7%
2%
5%
UPEC

6% K. pneumoniae
S. saprophyticus

6% Enterococcus spp. GBS 11%

P. mirabilis
P. aeruginosa 8% sesenta y cinco%

S. aureus
75%
Candida spp.

Factores de riesgo Factores de riesgo

• Genero femenino • catéteres permanentes
• La edad avanzada • inmunosupresión
• edad más temprana • anomalías del tracto urinario
• exposición a los antibióticos

Figura 1 | Epidemiología de las infecciones del tracto urinario. Infecciones del tracto urinario (ITU) son causadas por una amplia gama de patógenos, incluyendo bacterias
Nature Reviews | Microbiología
Gram-negativas y Gram-positivas, así como hongos. Infecciones del tracto urinario sin complicaciones suele afectar a las mujeres, niños y pacientes de edad avanzada que son
por lo demás sanos. ITU complicados son por lo general asociada con catéteres permanentes, anomalías del tracto urinario, la inmunosupresión o exposición a los antibióticos. El
agente causal más común tanto para las IU no complicadas y complicadas es uropatogénica Escherichia coli ( UPEC). Para infecciones del tracto urinario sin complicaciones, otros
agentes causales son (en orden de prevalencia) Klebsiella pneumoniae, saprophyticus Staphylococcus, Enterococcus faecalis,

el grupo B Streptococcus ( GBS), Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Candida  spp. Para complicado UTIs, los otros agentes
causales son (en orden de prevalencia) Enterococcus  spp., K. pneumoniae, Candida  spp.,
S. aureus, P. mirabilis, P. aeruginosa y el SGB.

para los tratamientos diseñados racionalmente y alternativas tanto, es cada
vez mayor. Estudios recientes han utilizado la secuenciación de ARN para
analizar directamente uropatógenos de la orina de las mujeres que
experimentan IU sintomáticas. Estos estudios, junto con la ciencia básica y la
mejora de los modelos ani- mal, han sido cruciales en lo que nos permite
Deben conocerse los detalles moleculares de cómo se adhieren
uropatógenos, colonizar y adaptarse al entorno de la vejiga nutricionalmente
limitada; evadir la vigilancia inmune; y persistir y difundir en el tracto urinario.
Por lo tanto, estos estudios han revelado factores de virulencia clave que
pueden ser geted Tar para prevenir y contrarrestar los mecanismos
patogénicos que son importantes en las infecciones urinarias 7,17,18. En esta
revisión, se discuten los mecanismos moleculares de la patogénesis durante
vejiga e infección de riñón, comparando y contrastando los factores de
virulencia utilizados por los principales uropatógenos UPEC, K. pneumoniae, P.
mirabilis,
la vejiga, las consecuencias de interacciones huésped-patógeno complejos
en última instancia, determinar si uropatógenos tienen éxito en la
colonización o eliminados.
adhesinas bacterianas Múltiples reconocen los receptores en el epitelio
de la vejiga (también conocido como el Lium uroepithe-) y median la
colonización ( TABLA 1). Uropatógenos tales como UPEC sobreviven al invadir
el epitelio de la vejiga, produciendo toxinas y proteasas para liberar entos
nutrición de las células huésped, y la síntesis de sideróforos para obtener
hierro ( HIGO. 2; TABLA 1). Al multiplicar y exceso procedente de vigilancia
inmune del huésped, los uropatógenos pueden ascender posteriormente a
los riñones, de nuevo a través de la fijación adhesinas o pili para colonizar el
epitelio renal y luego producir toxinas que dañan los tejidos ( HIGO. 2; TABLA 1).
En consecuencia, los uropatógenos son capaces de cruzar la barrera
epitelial tubular para acceder al torrente sanguíneo, iniciando la bacteriemia.

E. faecalis y P. aeruginosa. Además, se discuten los tratamientos actuales Los uropatógenos causantes de infecciones del tracto urinario sin

antibióticos, resistencia a antibióticos, meca- nismos nuevas terapias de complicaciones, incluyendo la UPEC, K. pneumoniae y S. saprophyticus,

combinación y futuro tera- intervenciones de tics que utilizan vacunas y
moléculas pequeñas para apuntar factores de virulencia.
La adherencia y la colonización
La adherencia es un evento clave de iniciar cada paso en UTI
patogénesis. A UTI comienza típicamente con la contaminación
periuretral por un uropatógeno que residen en el intestino, seguido por
la colonización de la uretra y la posterior migración del patógeno a la
vejiga, un evento que requiere apéndices tales como flagelos y pili ( HIGO.
2). En
tienen la capacidad de unirse directamente al epitelio de la vejiga, que se
compone de las células paraguas (también conocidas como células de faceta
superficiales), células intermedias y células basales 19 ( TABLA 1). UPEC y K.
pneumoniae unirse a uroplaquinas, que son los principales componentes
proteicos de la membrana apical de células paraguas 19 y que forman una matriz
cristalina proteger el tejido de la vejiga de mamífero de los agentes
perjudiciales en la orina 20. Además de uroplaquinas, α 3 β 1 integrinas, que se
expresan en la superficie de células uroepiteliales, también pueden servir como
receptores para UPEC 21. Por el contrario, se inician las infecciones urinarias
complicadas

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un Aorta abdominal

Vena cava inferior

Arteria
renal 11 bacteriemia

Anfitrión daño tisular

10 por toxinas
bacterianas
Vena
renal
La colonización de los
9
riñones

Riñón

Uréter

8 Ascensión a los riñones

El daño epitelial por

7 toxinas bacterianas y
proteasas
Vejiga
segundo
6 formación de película Bio

la multiplicación bacteriana y la
Bio fi lm 5 subversión del sistema inmunológico

4 La infiltración de neutrófilos
neutrófilos

fibrinógeno

La colonización y la En respuesta inflamatoria en la

invasión de la vejiga, vejiga y fi acumulación
3
mediada por pili y fibrinógeno en el catéter
Uretra
adhesinas

bacterias
Catéter
uropatogénicas
urinario
La colonización de la uretra y la
2
migración a la vejiga

La contaminación de la zona
1 periuretral con un patógeno urinario
en el intestino

Figura 2 | Patogénesis de las infecciones del tracto urinario. a |  infecciones del tracto urinario no complicadas (UTI) comienzan cuando
Nature uropatógenos
Reviews que residen en el
| Microbiología
intestino contaminan la zona periuretral (paso 1) y son capaces de colonizar la uretra. migración subsiguiente a la vejiga (paso 2) y la expresión de pili y adhesinas resultados
en la colonización e invasión de las células paraguas superficiales (paso 3). Anfitrión respuestas inflamatorias, incluyendo la infiltración de neutrófilos (paso 4), comienza a
desaparecer, las bacterias extracelulares. Algunas bacterias evadir el sistema inmune, ya sea a través de la invasión de células huésped o a través de cambios morfológicos
que dan como resultado resistencia a los neutrófilos, y estas bacterias se someten a la multiplicación (paso 5) y la formación de biofilm (paso 6). Estas bacterias producen
toxinas y proteasas que inducen daño de la célula huésped (etapa 7), la liberación de nutrientes esenciales que promueven la supervivencia bacteriana y la ascensión a los
riñones (paso 8). Kidney colonización (paso 9) resulta en la producción de toxina bacteriana y el daño tisular host (paso 10). Si no se trata, las infecciones urinarias en última
instancia puede progresar a bacteriemia si el patógeno cruza la barrera epitelial tubular en los riñones (paso 11). segundo  | Uropatógenos que causan infecciones del tracto
urinario complicadas siguen los mismos pasos iniciales que las descritas para las infecciones no complicadas, incluyendo la colonización periuretral (etapa 1), la progresión a
la uretra y la migración a la vejiga (paso 2). Sin embargo, a fin de que los agentes patógenos que causan la infección, la vejiga debe ser comprometida. La causa más común
de una vejiga comprometida es el cateterismo. Debido a la fuerte respuesta inmune inducida por la cateterización (paso 3), el fibrinógeno se acumula en el catéter,
proporcionando un ambiente ideal para la fijación de uropatógenos que expresan proteínas de unión a fibrinógeno. La infección induce neutrófilos infiltración (paso 4), pero
después de su unión inicial a los catéteres recubiertas con fibrinógeno, las bacterias se multiplican (paso 5), formar biopelículas (paso 6), promover el daño epitelial (paso 7) y
se puede sembrar la infección de los riñones (pasos 8 y 9), donde la producción de toxina induce daño en el tejido (paso 10). Si no se trata, uropatógenos que causa
complicado UTIs también puede progresar a bacteriemia por el cruce de la barrera de células epiteliales tubulares (paso 11).

Nature Reviews | MICROBIOLOGÍA Volumen 13 | De mayo de 2015 | 271

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Tabla 1 | Los factores de virulencia utilizados por los principales uropatógenos

uropatógeno Factores virulentos refs

Adherencia Toxina evasión inmune Hierro adquisición Otro

UPEC • pili F1C • HIyA • HIyA • aerobactina • Antigen43 6,33,63,93,

• P pili • CnF1 • antígenos capsulares • enterobactina • Los flagelos 96141142
• S pili • CnF1 • Salmochelin
• Pili de tipo 1 • Yersiniabactin • Yersiniabactin
• adhesinas Dr

Klebsiella   • Pili de tipo 1 DAKOTA DEL NORTE Cápsula • aerobactina DAKOTA DEL NORTE 49-51,143,144
pneumoniae • Pili de tipo 3 • enterobactina

Proteo   mirabilis • MR / P pili • Hemolisinas • Cápsula • Proteobactin • Los flagelos 6,53,97,145

• NAF (HPMA y HlyA) • zapa • Yersiniabactin- • La ureasa
• PMF relacionados
• adhesina AIPA • pta
• adhesina Taap

Pseudomonas   • ADN extracelular DAKOTA DEL NORTE • Cápsula • pyochelin La detección de quórum 81,86,137,
aeruginosa • Exopolisacáridos • elastasa • pioverdina 146147
(alginato, PEL y PSL) • ExoS
• fosfolipasa
• ramnolıpidos

Staphylococcus • adhesina Aas Aas DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE La ureasa 84148149
saprophyticus • adhesina SDRI
• adhesina uaf

Enterococcus • pili ebp DAKOTA DEL NORTE epa DAKOTA DEL NORTE • Un sortase 54,55,61
faecalis • adhesina Ace • SigV
• adhesina esp • MsrA y MsrB

Enterococcus • pili ebp DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE 54
faecium • adhesina esp
AIPA, la adherencia y la invasión mediada por la Proteo Autotransporter; CnF1, citotóxico factor de necrosante 1; Ebp, endocarditis y biofilm-asociado; EPA, antígeno polisacárido enterococos; Esp, proteína
de superficie de enterococos; ExoS, exoenzima S; F1C pili, tipo 1-como grupo inmunológica C pili; HIyA, α- hemolisina; HpmA, hemolisina; MR / P, manosa-resistente Proteo- me gusta; Msr, metionina sulfóxido
reductasa; NAF, no aglutinantes fimbria; ND, no determinado; PMF,
P. mirabilis- como fimbria; P pili, pili pielonefritis asociada; pta, Proteo aglutinina tóxico; Taap, trimérica Autotransporter autoagglutinin de Proteo; UPEC, uropatogénica Escherichia coli.

cuando las bacterias se unen a un catéter urinario, un cálculo renal o una plegamiento y estabilización. El plex com- chaperona-subunidad es entonces
piedra de la vejiga, o cuando están retenidos en el tracto urinario por una dirigido a la proteína de ensamblaje marcar el comienzo de la membrana
obstrucción física. Algunos patógenos (por ejemplo, UPEC) pueden causar externa, donde el ujier entiates selectivamente diferencias chaperona de
tanto IU no complicadas y complicadas. Sin embargo, otros como P. subunidades complejos y cataliza el conjunto ordenado de pili en la superficie
mirabilis, celular a través de un mecanismo denominado por donantes el intercambio de
P. aeruginosa y Enterococcus  spp. predominantemente causar complicado cadenas. Durante el intercambio de cadenas por donantes, el plegado final de
UTIs ( HIGO. 2). Posteriormente, estos uropatógenos a menudo forman una subunidad se produce como el β-strand donado de la chaperona se
biopelículas que son responsables de la colonización y persistencia 22,23 ( CAJA sustituye por una extensión amino-terminal en la siguiente subunidad entrante 32. Es
1). importante destacar que, la comprensión de los principios más básicos de la
biología molecular - como cómo un tein pro- pliega en dominios que sirven como
Chaperona ujier pili vía. Muchos uropatógenos ini- ciar un usando pili módulos de montaje para la construcción de grandes estructuras
UTI que median la adhesión a alojar y las superficies ambientales, supramoleculares, y cómo una máquina macromolecular de membrana externa
facilitan la invasión en los tejidos del huésped y promover interacciones (el ujier) ensambla estas estructuras de subunidades individuales , que se
interbacterial para formar biopelículas 24-27. Por ejemplo, numerosas entregan como complejos chaperona de subunidades y luego transportado de
bacterias patógenas Gram-negativas - incluyendo E. coli, Klebsiella  spp., una manera regulada a través de una membrana lógico bio- - ha conducido al
desarrollo de compuestos de virulencia anti- que bloquean el ensamblaje del
Proteo  spp., Pseudomonas  spp., Haemophilus   spp., pilus CUP o función y que resultan en la desregulación de los factores de
Salmonela  spp. y Yersinia  spp. 16,27-29 - expresar una familia grande, altamentevirulencia. Estos compuestos tienen el potencial de actividad de amplio espectro
conservada de fibras adhesivas llamada vía chaperona-ujier (CUP) pili 25,26. CUPcontra numerosas bacterias Gram-negativas (ver abajo).
pili se ensamblan por el ery machin- molecular chaperone-ujier 24,25 y se
componen de subunidades de pilina con pliegues similares a
inmunoglobulina incompleta que carecen de la típica séptimo β-strand
carboxi-terminal 30,31. Brevemente, en un pro- ceso denominado
complementación donador de hebra, una chaperona periplásmica dedicado
'dona' una β-strand para completar el pliegue de la inmunoglobulina de las uropatógena Escherichia coli. Treinta y ocho operones CUP pilus
subunidades, formando un complejo con cada subunidad y garantizar su distintas han sido identificados en E. coli
adecuada genomas, y una única cepa de UPEC puede codificar más de 12 pili CUP
diferente 25. Sin embargo, la distribución de

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Recuadro 1 | Las biopelículas y la plasticidad morfológica

Uropatógenos utilizan diferentes mecanismos para la supervivencia en respuesta a las tensiones en la vejiga, tales como el hambre y las respuestas inmunes. Mediante la
formación de biopelículas y sometidos a cambios morfológicos, uropatógenos pueden persistir y causar infecciones recurrentes 40129130.

La formación de biopelículas

Extracelular de ADN (Edna), exopolisacáridos llamados extracelular sustancias poliméricas, pili, flagelos y otras fibras adhesivas crear un andamio para formar una comunidad
bacteriana multicelular que está protegido de las respuestas inmunes, agentes antimicrobianos y otras tensiones 40. El recalcitrancia antimicrobiana de los uropatógenos aumenta
en la maduración de biopelículas, ya que el biofilm proporciona una barrera física a la entrada antibiótico. Por lo tanto, la comprensión de la formación de biopelículas de
especies específicas y mecanismos de dispersión es crucial para el desarrollo de nuevas terapias que previenen la colonización, tales como inhibidores de biopelículas,
moléculas y moléculas anti-adhesivas que inducen la dispersión bacteriana. uropatógena Escherichia coli ( UPEC) forma comunidades biofilm como intracelulares bacterianos
(IBC) que protegen a sus miembros de neutrófilos, antibióticos y otros tipos de estrés 38 ( HIGO. 3). Tipo 1 pili, antígeno 43 y de la superficie adhesiva fibras llamadas curli inducir la
formación de biofilm por mediación de las interacciones interbacterial y fijación a las superficies. La transcripción de antígeno 43 se regula por el regulador de estrés oxidativo
(OxyR; también conocida como genes peróxido de hidrógeno inducibles activador) 131, mientras que el tipo 1 de pilus y de fibra de curli genes están regulados por la polimixina
resistente proteína B (PrmB; también conocido como BASS) en la detección de hierro 3, que conduce a la fosforilación de la proteína de polimixina-resistente A (PMRA; también
conocido como BASR) y el regulador de la detección de quórum B (qseB) 131. la formación de biopelículas UPEC en catéteres depende del tipo 1 pili 35.

Proteus mirabilis produce ureasa, que hidroliza la urea en dióxido de carbono y amoníaco. Esto aumenta el pH de la orina y genera cristales de calcio y de
magnesio y amonio fosfato precipitados, que se incorporan en cápsulas de polisacáridos, formando biopelículas cristalinas en el catéter ( HIGO. 4). El regulador de
fosfotransferasa de comportamiento enjambre (ABSc) regula al alza la expresión de polisacárido, reprime enjambre 23 y aumenta la formación de biopelículas. La
manosa-resistente Proteo- como (/ P MR) pili íntimamente asociar con las capas de cristal, la promoción de la formación de biopelículas. La limitación de oxígeno en
el biofilm activa la expresión de MR / P pili mediante la inducción de la MRPI recombinasa para reorientar el promotor de los genes de pilus. Del mismo modo, la
expresión del regulador de operón fimbrial MrpJ conduce a disminución de la motilidad, la promoción de la formación de biopelículas 53.132.

Pseudomonas aeruginosa tiene la capacidad de formar biopelículas sobre catéteres y tejido de la vejiga dañada 82 través de varios mecanismos, incluyendo
autoinductores de percepción de quórum que se unen al reguladores transcripcionales LasR (que regula la elastasa (LasB) expresión) y RhlR (que regula la síntesis
de ramnolípidos). La detección de quórum induce la producción de EDNA, ramnolípidos, lectinas, elastasas y toxinas. Los ramnolípidos anfifílicos permitir la
formación de microcolonias cambiando la hidrofobicidad de la P. aeruginosa superficie 133. la maduración de biopelículas es promovido por adhesinas de lectina, que
son importantes para las interacciones célula-célula bacterianas 134. La producción de alginatos y sustancias poliméricas extracelulares se activa cuando cíclico
di-GMP se une a los reguladores transcripcionales biosíntesis de alginato 44 (Alg44) y pellicle regulador de la formación de D (PELD) 135. ARN pequeños del
regulador de metabolitos secundarios ( rsm) familia, tales como rsmZ y rsmY, regular la producción de exopolisacáridos por la reducción de la disponibilidad de RsmA,
que es el represor de la transcripción de los genes de exopolisacáridos que codifica 81136137.

Los cambios morfológicos

Uropatógenos también adoptan cambios morfológicos, tales como filamentación, para eludir el sistema inmune del huésped 130.138.
Durante la maduración IBC, la expresión del supresor de lon ( Sula) inhibe la polimerización FtsZ en una subpoblación de UPEC, el bloqueo de la formación del anillo tabicación
y la división celular 138. Cuando las células bacterianas filamentosas resultantes surgen de las células epiteliales, que son resistentes a la destrucción por los neutrófilos y otras
células pueden colonizar uroepithelial ingenuos y volver a entrar en el ciclo IBC 129138 ( HIGO. 3). Alternativamente, durante la colonización por P. mirabilis, las bacterias adoptan una
morfología filamentosa como resultado de las actividades de los sensores de flagelos en contacto con un catéter urinario. Contacto crea un cambio de torsión en la membrana
externa, y esto es detectado por regulador positivo del operón maestro flagelar (Umo) proteínas, que inducen la expresión de flagelos para producir las células altamente
flagelados que se requieren para un enjambre durante una UTI 6,23,53,139 ( HIGO. 4).

operones CUP no es uniforme a través de diferentes lates iso- UPEC; algunos
operones se encuentran de forma ubicua en UPEC, mientras que otros están
presentes en sólo un puñado de cepas. La multitud de CUP pili codificada por
UPEC se inclinan con diferentes adhesinas, algunos de los que son conocidos
para mediar tropismos distintas en los uri- inferior y superior nary tracto
mediante el reconocimiento de receptores con especificidad estereoquímica, en
particular en la vejiga o el riñón epitelio 33.
Tipo 1 pili y pili pielonefritis asociada (P) son la mejor caracterizada
pili CUP. Pili de tipo 1 son esen- cial para la colonización, la invasión y la
persistencia de la UPEC en la vejiga del ratón 34 ( HIGO. 3). Pili de tipo 1 se
inclinan con la adhesina FimH 7, que reconoce plaquinas uro- manosilado y
α 1 β 3 integrinas con dad específica- estereoquímica 21,35 para iniciar la
colonización e invasión en células paraguas 7,21. Tipo 1 de unión a estas
células pili desencadena una cascada de transducción de señal que
activa Rho GTPasas, tales
como los de la familia Rac, para causar ment rearrange- actina y la
internalización de UPEC por un mecanismo zippering que consiste en un
sheathe membrana plasmática que envuelve a la bacteria 36 ( HIGO. 3). Invasión
permite UPEC para subvertir ciertas defensas del huésped y convertirse
recalcitrantes a los tratamientos con antibióticos. Sin embargo, un
mecanismo de defensa innata expulsión defiende epitelio de la vejiga de la
UPEC invasión; este mecanismo de expulsión depende de la expresión de
Toll-like receptor 4 (TLR4) por las células uroepiteliales. El lipopolisacárido
(LPS) mediada por la activación de TLR4 estimula la adenilil ciclasa 3 (AC3)
para producir AMP cíclico, que induce la exocitosis de vesicular UPEC en la
membrana plasmática apical de las células paraguas 37 ( HIGO. 3). Es
importante destacar que, al escapar en el citoplasma (a través de un
mecanismo desconocido), UPEC puede subvertir la vía de expulsión y
rápidamente multiplicar, formando transitoria bacteriana intracelular
biofilm-como

Nature Reviews | MICROBIOLOGÍA Volumen 13 | De mayo de 2015 | 273

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un
Exfoliación

neutrófilos Riñón

UPEC
IBC

BCAM captación de hierro

Pilus de tipo 1 actina
LPS Fe HIyA
CnF1 Fe Fe Fe
TLR4
UPEC filamento Invasión

E UX ffl
uroplakin ING ffl
AC3 Actina α3 β1
Rho membrana ru
integrina
células paraguas

acampar
GTPasas
la supervivencia de la UPEC IBC exfoliación
apoptosis o la
RAC
inflamación, la
la expulsión de El daño tisular La
la UPEC las vías de supervivencia

QIR
Las células de transición

bras

Actina fi

segundo
Figura 3 | factores de virulencia de uropatogénica Escherichia coli
que contribuyen a infecciones del tracto urinario. a |  En la vejiga, uropatogénica Escherichia
coli ( UPEC) la expresión de pili de tipo 1 es esencial para la colonización, la invasión y la
persistencia. El tipo 1 pilus adhesina, FimH, se une uroplaquinas manosilado e integrinas que pilus
cubren la superficie de las células paraguas. Uroplakin unión por FimH induce el
TLR4
reordenamiento de actina y la internalización de bacterias a través de mecanismos Globosidos P
desconocidos. FimH- α 3 β 1 interacciones integrina inducen reordenamiento de actina través de la pIgR
activación de las GTPasas de la familia Rho (tales como proteínas rac), lo que resulta en la
epitelio renal

invasión bacteriana. Dentro de la célula huésped, UPEC puede subvertir las defensas del
huésped y resistir el tratamiento con antibióticos. Sin embargo, lipopolisacárido (LPS) liberado
por UPEC es detectada por Toll-like receptor 4 (TLR4), que induce la producción de AMP expresión pIgR

cíclico (AMPc) a través de la adenilato ciclasa de activación 3 (AC3), lo que resulta en la

plasmáticas de la lámina propia
exocitosis de vesicular UPEC través de la membrana plasmática apical. UPEC subvierte este IgA
mecanismo de defensa innata de escape a la

Las células

citoplasma, donde entonces se multiplica para formar comunidades bacterianas intracelulares (IBC). La maduración de los RIG provocaNature
la dispersión de bacterias
Reviews y permite la
| Microbiología
invasión de otras células huésped, que permite la UPEC para volver a entrar en el ciclo de IBC. Alternativamente, UPEC puede establecer reservorios intracelulares quiescentes
(QIRs) en las células de transición subyacentes. QIRs consisten en 4-10 bacterias no replicativas dentro de los compartimentos de membrana encajonadas en F-actina y pueden
permanecer viables durante meses. Además, la UPEC sobrevive dentro del entorno de la vejiga duras mediante la secreción de varios factores que son importantes para la
adquisición de nutrientes. la toxina α- hemolisina (HlyA) promueve la lisis de la célula huésped a través de la formación de poros, facilitando la liberación de hierro y la adquisición de
nutrientes. Los sideróforos expresadas por UPEC permiten la bacteria para secuestrar hierro y por lo tanto promover la supervivencia durante una infección del tracto urinario (ITU).
HlyA también desencadena exfoliación epitelial para promover la propagación de UPEC a otros anfitriones después de la expulsión de la orina o para exponer las capas más
profundas de la uroepitelio para QIRs. Citotóxica factor de necrosante 1 (CnF1) también es importante para la remodelación de la célula huésped y funciones mediante la unión a la
molécula de receptor de adhesión de células basales (BCAM) en células huésped para inducir la activación constitutiva de la Rho GTPasas RAC1, RhoA y de control de la división
celular 42 (CDC42) , resultando en reordenamientos del citoesqueleto de actina y ruffling membrana. La activación de RAC1 también induce las vías célula huésped anti-apoptóticas y
pro-supervivencia, prevención de la apoptosis de las células epiteliales colonizados y permitiendo que la población UPEC se expanda. La supervivencia extracelular de UPEC también
requiere la evasión del sistema inmune innato por la adopción de una morfología filamentosa, que hace que la bacteria más resistente a la eliminación de neutrófilos de su forma
bacilar. segundo  | UPEC la colonización de los riñones depende de la expresión de pili pielonefritis asociada (P), que se unen glicolípidos globósido contienen recubren el tejido renal.
La adhesina P pilus, PapG, también interactúa con TLR4, la reducción de la expresión del receptor de inmunoglobulina polimérica (pIgR). Esto resulta en el transporte deterioro de
inmunoglobulina A (IgA) a través del epitelio, modulando de esta manera la respuesta inmune de anticuerpos secretora local y la prevención de UPEC opsonización y el aclaramiento.

comunidades (IBC) 38,39 ( CAJA 1; HIGO. 3). Después de su ración maduración, las se ha observado en varios fondos de ratón y también en células
bacterias se dispersan desde el IBC para invadir otras células, donde se uroepiteliales exfoliadas en la orina de pacientes con infecciones del tracto
repite el ciclo de IBC 38-40. formación IBC es un mecanismo común para UPEC urinario aguda, pero no en las células en la orina de los controles sanos 41,42. El
aislados clínicos y proceso de invasión y

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globosidos
Glicosilceramidas contiene acetilados
amino azúcares y hexosas sencillas.
Estas moléculas se encuentran en los
riñones.
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formación IBC proporciona UPEC con la capacidad de sobrevivir estrictas
cuellos de botella en el tracto urinario, incluyendo la expulsión TLR4
mediada, exfoliación de células paraguas, ascensión a los riñones, la
micción y la inflama- ción 7,43. UPEC también establece reservorios
intracelulares quiescentes (QIRs) en células de transición subyacentes,
dentro de los compartimentos de membrana enredado en F-actina
(FIG. 3). En contraste con el RIG metabólicamente activo, QIRs contienen
típicamente 4-10 bacterias no replicantes que pueden permanecer viables
durante meses y puede ser re-activados para servir como semillas que inician
una IU recurrente 7. Se ha propuesto que durante el recambio uroepitelial, en el
que las células inmaduras subyacentes diferencian terminalmente en células
paraguas, la redistribución de actina y per- HAPS otras señales asociadas
podría desencadenar UPEC avivamiento de QIRs, la liberación de las
bacterias de nuevo en el lumen de la vejiga 44.
A diferencia de los manosa vinculante adhesina FimH de pili de tipo 1, la
adhesina de pili P, PapG, se une globosidos glicolípidos ING contención que están
presentes en los riñones humanos 33
(FIG. 3). Además, PapG modula el anticuerpo secretory- respuesta inmune
local mediante la interacción con TLR4 para reducir receptor de
inmunoglobulina polimérica expresión (pIgR), por lo tanto alterar la
inmunoglobulina A de transporte a través de la lámina propia y células
epiteliales al lumen de riñón 45 ( HIGO. 3). Mediante la inhibición de la
inmunoglobulina A de transporte en el espacio urinario, UPEC evade un
mecanismo de protección anfitrión clave, lo que permite el establecimiento de
la infección ascendente 45,46.
Es importante destacar que la respuesta innata del huésped inicial a la UPEC la
colonización e invasión no sólo dicta el resultado de la infección original, sino que
también es crucial para determinismo susceptibilidad del huésped a infecciones
posteriores ING 39. Un aumento de la susceptibilidad a infecciones urinarias
recurrentes no puede producirse debido a una respuesta del huésped a la infección
deficiente UPEC, como es comúnmente aceptada, sino más bien como un resultado
de una respuesta toria dependientes de los linfocitos innata inflama- sin
restricciones a la infección aguda, lo que lleva a la lesión aguda grave a el
uroepitelio de la mucosa y la potenciación de infecciones posteriores 39.
Klebsiella pneumoniae. De manera similar a la UPEC, K. pneu- moniae utiliza
pili de tipo 1 para la formación de biopelículas y der colonización blad- 47 ( TABLA
1). Curiosamente, aunque el
K. pneumoniae adhesina FimH es altamente homóloga a la UPEC FimH,
tienen diferentes especificidades de unión 48.
K. pneumoniae la formación de biopelículas mediada por FimH es inhibida
por la manosa heptilo, a diferencia de la inhibición mediada por manosa de
metilo de UPEC FimH. Además,
K. pneumoniae FimH tiene una adhesión más débil a la der blad- de UPEC
FimH, resultando en significativamente bajo
K. pneumoniae Los títulos en la vejiga del ratón y menos RIG que se observan
para UPEC. A pesar de las propiedades adhesivas relativamente pobres de K.
pneumoniae FimH en el tracto uri- nario, sigue siendo un factor de virulencia
importante para
K. pneumoniae durante la colonización, la formación de biopelículas y persistencia,
tanto en las infecciones urinarias y ITUAC 48-50. En adición, K. pneumoniae codifica
numerosas otras pili CUP, incluyendo el tipo 3 pili, que también juegan un papel
importante en la colonización, la formación de biopelículas y la persistencia durante
las infecciones urinarias y en la formación de biopelículas durante ITUAC 35,51,52.
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Proteus mirabilis. Después de la unión inicial, Bilis P. Mira- produce
manosa-resistente Proteo- como (/ P MR) pili, que son CUP pili que
facilitan la formación de biopelículas y la colonización de la vejiga y los
riñones, y son cruciales para la formación de biopelículas asociada al
catéter 6,16,23,53
(Caja 1; Fig. 4). Otros pili CUP codificada por P. mirabilis
incluir P. mirabilis- como fimbrias (PMF), que son importantes para la
vejiga y la colonización del riñón 53, y no aglutinantes fimbrias (NAF),
que son capaces de adherirse a las células uroepiteliales in vitro 53. sin
embargo, el en vivo todavía no se han establecido funciones
mecanicistas de FPC, NAF y sus receptores.
Además de CUP pili, P. mirabilis codifica dos autotransporters,
TAAP (trimérico autotransporter autoagglutinin de Proteo) y AIPA
(adherencia y la invasión mediados por el Proteo autotransporter), que
son importantes para la vejiga y la infección de riñón, respectivamente 53.
AIPA puede adherirse a la vejiga humana y líneas celulares de riñón in
vitro pero sólo se requiere para la infección ney kid- (y no por infección
de la vejiga) en ratones. A la inversa, TAAP se requiere para la
infección de la vejiga por
P. mirabilis en ratones. Es importante destacar que ambos ERS autotransport-
unen a las proteínas de la matriz extracelular in vitro: AIPA se une
preferentemente a colágeno I, y TAAP a la laminina, que podría proporcionar una
explicación para sus diferentes tropismos tisulares.
Enterococos. Los enterococos codificar varios adhesión fac- tores,
incluyendo el Ace adhesina de colágeno, proteína de la superficie
enterococos (Esp), polisacárido enterococcal anti- gen (EPA), y una
endocarditis y biofilm asociada pili (EBP) 54 ( TABLA 1). De éstos, Ebp pili
contribuyen a ITUAC 54-56 y son necesarios para la persistencia durante la
infección 55,56. Los estudios clínicos han demostrado que el estrés
mecánicamente cal inducida por cateterización urinaria produce cambios
histológicos y inmunológicos en la vejiga, lo que resulta en una respuesta
inflamatoria robusto, ción exfolia-, edema, y ​lesiones de la mucosa de la
uroepitelio y los riñones 57,58. Es importante destacar que, un modelo de ratón
de ITUAC parece recapitular estos cambios inmunológicos que son
inducidos por la cateterización urinaria, exhibiendo cath- inflamación
eter-inducida, severo edad DAÑO uroepitelial, exfoliación y la aparición de
edema de la pared de la vejiga, que se agrava por el aumento de tiempo
de cateterización 59.
Los catéteres urinarios proporcionar una superficie para E. faecalis de archivo
adjunto y la formación de biopelículas, que promueve E. faecalis
persistencia en la vejiga y la difusión a los riñones 55 ( HIGO. 4). Sin
embargo, E. faecalis es incapaz de unirse a material del catéter in vitro y
es incapaz de crecer en la orina 60. Esta aparente paradoja se resolvió
mediante el hallazgo de que la cateterización urinaria induce la
liberación de fibrinógeno en la vejiga, como parte de la respuesta
inflamatoria; este fibrinógeno se acumula posteriormente en la vejiga y
se deposita sobre el catéter implantado 60
(Figuras 2,4). Después de la deposición de fibrinógeno, el pilus adhesina Ebp -
EBPA, que contiene un dominio de unión a fibrinógeno-N-terminal - media
catéter la colonización y la formación de biopelículas durante ITUAC
causada por E. faecalis 60,61 ( HIGO. 4). Además, E. faecalis puede utilizar
fibrinógeno para el crecimiento, la mejora de la formación de biopelículas en
el catéter 60 ( HIGO. 4). Esta resolución de la paradoja tiene
Volumen 13 | De mayo de 2015 | 275
COMENTARIOS

un neutrófilos

ureasa urea
P. mirabilis
CO 2 y aumento del pH y la
amoníaco formación de cristales Cristalina bio fi lm

La

Daño al
filamentation tejido
Catéter
la colonización uroepithelium
HpmA Exfoliación
pta Punción

MR / P pilus Fe
La inflamación, la
Actina despolimerización presión
células paraguas

apoptosis o la Fuga
Fe
exfoliación osmótica
Fe Fe Fe Fe

captación de hierro
Daño al tejido
Las células de transición

segundo
producción de
E. faecalis proteasa

Fuente de comida

Bio fi lm
deposición de fibrinógeno pilus ebp

la acumulación de fibrinógeno
liberación de
fibrinógeno

In fl AmMed uroepithelium
Las células de transición células paraguas

Figura 4 | Los mecanismos de patogénesis durante las infecciones del tracto urinario asociada al catéter. un  | infecciones asociadas al catéter del tracto urinario
Nature
(Cautis) mediadas por Proteo   mirabilis dependerá de la expresión de manosa-resistente Proteo- como (MR / P) pili para la unión Reviews
inicial, y para |laMicrobiología
formación de biopelículas
en el catéter y en la vejiga. producción de ureasa posterior induce la formación de cristales de calcio y precipitados de fosfato de magnesio y amonio en la orina a través
de la hidrólisis de la urea en dióxido de carbono y amoníaco, lo que resulta en un alto pH. La producción de sustancias poliméricas extracelulares por bacterias unidas al
catéter atrapa estos cristales, lo que permite la formación de un biofilm cristalina, que protege a la comunidad del sistema inmune del huésped y de los antibióticos.
Además, estas estructuras impiden el drenaje de orina adecuada, dando como resultado el reflujo y la promoción de la progresión a pielonefritis, septicemia y shock.
Finalmente, la producción de las toxinas hemolisina bacteriana (HPMA) y Proteo aglutinina tóxico (PTA) es importante para la destrucción del tejido y diseminación
bacteriana a los riñones. HpmA induce la formación de poros por insertarse en la membrana celular y la desestabilización de la célula huésped, provocando daños en los
tejidos, la exfoliación y la liberación de nutrientes. Pta perfora la membrana celular del huésped, provocando fugas citosol y que resulta en estrés osmótico y
despolimerización de filamentos de actina, comprometiendo así la integridad estructural de la célula. La liberación de nutrientes a través de estas toxinas también
permite que las bacterias se limpian de hierro usando sideróforos. segundo  |  Enterococcus   faecalis

patogénesis durante ITUAC depende de la implantación del catéter, lo que resulta en la inflamación de la vejiga y provoca la liberación de fibrinógeno, la deposición
sobre el catéter, y la acumulación. E. faecalis se aprovecha de la presencia de fibrinógeno y la utiliza como una fuente de alimento a través de la producción de
proteasas. E. faecalis también se une fibrinógeno a través de la pilus una endocarditis y biofilm-asociado (EBP), permitiendo la formación de biopelículas que protegen a
las bacterias contra el sistema inmune.

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ha recapitulado in vitro por la demostración de que
E. faecalis se une a los catéteres recubiertas con fibrinógeno y crece en la
orina suplementado con fibrinógeno 60.
Otros factores de virulencia
El entorno de la vejiga está limitado en nutrientes; Por lo tanto, con el fin de
sobrevivir y crecer dentro del tracto urinario, uropatógenos producen proteasas
y toxinas que dañan el tejido huésped para liberar nutrientes, mientras que
también proporciona un nicho para la invasión y diseminación bacteriana ( TABLA los órganos 78-80. La expresión de todos estos factores de virulencia se regula
1).
Las proteasas y toxinas. UPEC segrega altas concentraciones de
α-hemolisina (HlyA), que oligomeriza y se integra en los microdominios
ricos en colesterol en la membrana de la célula huésped en un Ca +
-dependiente 62,63.
Esto resulta en la formación de poros en las células paraguas y promueve su lisis, lo
que facilita el hierro y la adquisición de nutrientes por las bacterias ( HIGO. 3). HIyA
también provoca la exfoliación, dejando al descubierto las capas más profundas de
la uroepithelium para la colonización bacteriana y promover la propagación a otras
máquinas después de la expulsión de células en la orina 62-65 ( HIGO. 3).
Además, HlyA es altamente expresado en RIG, lo que sugiere que es
importante durante esta fase de la infección 39,63,66.
UPEC también secreta factor de necrotizante citotóxico 1 (CnF1), que
afecta a la remodelación de la actina en la célula huésped a través de tres
pequeñas GTPasas RHO: RAC1, RhoA y la división celular de control 42
(CDC42) 67,68. CnF1 entra en la célula huésped en vesículas endocíticas,
mediante la unión a la molécula de adhesión de células basales tor recep-
(BCAM; también conocido como LU) 69, y después activa constitutivamente Rho
GTPasas a través de la desaminación de un residuo de glutamina; esto hace
que los reordenamientos del citoesqueleto de actina y la membrana fling ruf-, lo
que lleva a mayores niveles de zación internali- bacteriana 67,70. Además, la
activación de RAC1-GTP induce las vías anti-apoptóticas y pro-supervivencia
de la célula huésped (a través de la interacción de la fosfoinosítido 3-quinasa
(PI3K), AKT (también conocida como PKB) y factor nuclear kappa B (NF-kB ));
esto evita la apoptosis de la uroepithelium colonizados, facilitando así la
supervivencia de la UPEC y proteger el nicho 67,71 ( HIGO. 3).
P. mirabilis producir dos toxinas, hemolisina (HPMA) y Proteo aglutinina
tóxico (PTA), que están implicados en el daño tisular y la difusión a los
riñones, Ating initi- pielonefritis aguda 16,72. HpmA es un dependiente de
citolisina formadora de poros Ca + que desestabiliza la célula huésped
mediante la inserción en sí en la membrana celular y provocando un flujo de
salida de Na + dieciséis ( HIGO. 4). Por el contrario, el citotóxico de la proteasa
asociada a la superficie de pesetas es funcional sólo en un pH alcalino, tal
como la inducida por la actividad de P. mirabilis
ureasa 73. En el modo de acción propuesto, Pta perfora la membrana
celular del huésped, provocando fugas del citosol, el estrés osmótico y la
despolimerización de filamentos de actina; por lo tanto la integridad
estructural de la célula se com- prometió, resultando en la vejiga y los
riñones 53,73
(Fig. 4). Pta también induce la interacción célula-célula bacteriana a través de
autoagregación 53,73.
Lamellopodium P. aeruginosa produce elastasas, exoenzima S (ExoS) y
Una proyección del citoesqueleto de actina en la
hemolítica fosfolipasa C, todos los cuales han sido implicados en
superficie de una célula. En algunos casos, estas
la iniciación UTI y diseminación, y la posterior pielonefritis 74,75 ( TABLA-
protuberancias de actina-powered son un factor
clave en la motilidad celular.
1). La actividad GTPasa de ExoS regula a la baja de macrófagos
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función de RAC1, interfiriendo con lamellopodium for- mación y la inducción de
membrana formación de la colmena. La actividad de ADP-ribosyltransfease
de ExoS se dirige a las proteínas Rho de la familia (proteínas Ras y rala),
que afecta a la adherencia celular y la morfología 76. La elastasa induce la
destrucción de tejidos a través de su actividad de proteasa, releas- ing
nutrientes (incluyendo el hierro) para el crecimiento bacteriano continuo 77. Fosfolipasa
C es un α-toxina que hidroliza fosfatidilcolina de la membrana de la célula
huésped, lo que compromete la integridad celular y que resulta en daño a
por el sistema de detección de quórum 81.
La detección de quórum se activa a alta densidad celular por la
acumulación de moléculas pequeñas llamadas AutoIn productores.
Cuando se alcanza un nivel umbral de autoinductores, se unen a
transcripcional proteínas activadoras y activar la expresión de factores de
virulencia 81,82 ( CAJA 1).
La ureasa. La ureasa es codificada por varios uropatógenos,
incluyendo P. mirabilis 53,83, S. saprophyticus 84, K. pneu- moniae 85 y P.
aureginosa 86, y es importante para la colonización y persistencia
durante P. mirabilis y
S. saprophyticus infecciones del tracto urinario 83,84 ( HIGO. 4; TABLA 1). Esta
enzima cataliza la hidrólisis de la urea en dióxido de carbono y amoníaco 87, resultante
en el pH de la orina elevada y la pro- ducción de cristales de calcio (apatita) y
ammoprecipitates de fosfato de magnesio y amonio (estruvita) en la orina y
en catéteres 53 ( HIGO. 4). Es importante destacar que la acumulación de
amoníaco se convierte en tóxico para las células Lial uroepithe-, inducir daño
tisular directa 88. los P. mirabilis
ureasa, una de las mejor estudiadas ureasas implicados en las infecciones
urinarias, es una de Ni 2 + - metaloenzima dependiente que es esencial para la
colonización de la vejiga y los riñones y promueve la formación de cálculos 23,53,87.
los P. mirabilis ureasa es inducida por urea y se expresa constitutivamente
durante el crecimiento en la orina 89. Este ureasa es altamente activo, hidro-
urea lisis varias veces más rápido que los producidos por otras especies, tales
como Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Proteus vulgaris y Morganella
morganii 90. El alto nivel de actividad de la P. mirabilis enzima induce la
formación de cristales rápida, y estos cristales quedan atrapados dentro de los
polisacáridos producidos por las células rial bactericidas adjuntos, formando
biopelículas cristalino sobre catéteres 23,89,91.
Los biofilms cristalinas proporcionan P. mirabilis con pro- tección del
sistema inmune del huésped y antibióticos 88
(Caja 1; Fig. 4). Estas estructuras también bloquean la orina del dren de edad a
partir de los uréteres, potencialmente resultando en reflujo y la promoción de la
progresión a pielonefritis, septicemia y shock 53.
captación de hierro. El entorno de la vejiga está limitado en hierro. Por lo
tanto, para ser capaz de crecer en la orina humana, uropatho- gens utilizan
sistemas de sideróforos para el hierro (Fe 3+) scaveng- ing; estos sistemas se
componen de la maquinaria de montaje de sideróforos, un sideróforo
responsable de bind- hierro ing y un receptor de membrana que internaliza el
hierro unido a la sideróforo 92 ( TABLA 1).
UPEC produce varios sideróforos 93, de los cuales dos
aerobactina y yersiniabactin - son esenciales en el tracto urinario 93 ( HIGO.
3). Aerobactina es altamente expresado, esta- ble a pH bajo y muestra niveles
más altos de hierro de unión
Volumen 13 | De mayo de 2015 | 277
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que enterobactin 94,95. Yersiniabactin es importante en la formación de la película
bio- en la orina y tiene un papel protector contra la muerte intracelular por el
estrés de cobre, ya que secuestra cobre derivada del huésped 96.
sistemas de sideróforos Numerosos hierro de barrido son
utilizados por otros uropatógenos: K. pneumoniae pro- duce
enterobactin y aerobactina 85; P. mirabilis utiliza proteobactin y
relacionados yersiniabactin- 97; y P. aer- uginosa produce pyochelin y
pioverdina 86 ( TABLA 1).
sistemas de sideróforos son objetivos potenciales importantes para el desarrollo
de vacunas 98 y para el diseño de pequeñas moléculas que interfieren con su
función.
Tratamiento de las infecciones del tracto urinario
Infecciones urinarias suponen obligaciones económicas y de salud
pública considerable y afecta sustancialmente a la calidad de vida
de los individuos afectados 17. Actualmente, los antibióticos - como
el trimetoprim-sulfametoxazol, ciprofloxacina y cillin ampi- - son los
que más se recomienda para las infecciones urinarias tera-
peutics 4. Sin embargo, las crecientes tasas de resistencia a los
antibióticos y las altas tasas de recurrencia amenazan a mejorar
en gran medida la carga que estas infecciones comunes dan a la
sociedad. Idealmente, las terapias alternativas serán esta- cado
que va a ser recalcitrantes a la aparición de resistencia. Muchos
enfoques prometedores están siendo desa- desa- gracias al
aprovechamiento de lo que hemos aprendido acerca de la biología
básica de la IU patogénesis de dirigirse específicamente a las vías
de virulencia. Estas terapias antivirulence deberían teóricamente
nos permitirá neutralizar con eficacia, o 'desarmar', la capacidad
de infección del tracto urinario patógenos para causar la
enfermedad, sin alterar la microbiota comensal intestinal de,
A continuación, se discuten los retos actuales que han surgido a partir de la
aparición de cepas rial bactericidas resistentes a múltiples fármacos y poner de
relieve los avances que se están realizando hacia el desarrollo de terapias para
las infecciones urinarias antivirulence. También se discute cómo la comprensión
de la evolución de los mecanismos de resistencia bacteriana y su propagación
está proporcionando nuevos enfoques para la modificación y mejora de las
opciones terapéuticas actuales.
resistencia a múltiples fármacos. Infecciones del tracto urinario son cada vez más
difíciles de tratar debido a la aparición generalizada de una serie de mecanismos de
resistencia a antibióticos 3,4,15,99-102 ( ver
La información suplementaria S1  (mesa)). De particular preocupación son
miembros de la familia Enterobacteriaceae, incluyendo E. coli y K.
pneumoniae, que tienen ambos plásmidos que codifican adquiridos de
espectro extendido beta-lactamasas (BLEE). Estos plásmidos se propagan
rápidamente resistencia a cefalosporinas de tercera generación, así como
otros antibióticos 15,99-103 ( Recuadro 2). Otros miembros de la familia
Enterobacteriaceae producen La clase C betalactamasas (enzimas AmpC)
que son activos contra cefamicina además de cefalosporinas de tercera
generación, y también son resistentes a inhibidores de ß-lactamasa 99-102. La
expre- sión de enzimas AmpC también se asocia con la resistencia a penem
carbamatos en K. pneumoniae cepas que carecen de una proteína de
membrana externa de 42 kDa 15,99-102 ( Recuadro 2).
278 | De mayo de 2015 | VOLUMEN 13
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resistencia a múltiples fármacos también es común entre cocos
entero-, ya que son naturalmente resistentes a la trimetoprima,
clindamicina, cefalosporinas y penicilinas 15101102.
Recientemente, Enterococcus  spp. han desarrollado resistencia de alto nivel a
los glicopéptidos, incluyendo la vancomicina, que se considera que es una de las
últimas líneas de defensa contra los organismos resistentes a múltiples
fármacos. Específicamente, cocos entero desarrollado resistencia a los
glicopéptidos a través de la expre- sión de vancomicina y teicoplanina A de tipo
resistencia ( camioneta) genes que codifican las proteínas de unión a penicilina
(PBP) vanA, VanB, Vand, Vane, Vang y VanL 101,102.
El mecanismo de resistencia para VanA, la PBP más común expresado por
enterococos, es reemplazar el precursor de la pared celular d-alanina-d
alanina con D-alanina-d-lactosa, la reducción efectiva de la afinidad de unión
de la vancomicina 104.
La tendencia preocupante hacia una alta prevalencia de uropatógenos
multi-resistentes a los fármacos ha estimulado el desarrollo de medidas de control
alternativas y opciones de tratamiento.
Las terapias de combinación. Nuevos agentes antimicrobianos que son
resistentes a la inactivación por ESBL están bajo desa- rrollo para uso en
combinación con las nuevas clases de inhibidores de β-lactamasa, que se
dirigen ambos betalactamasas y K. pneumoniae Carbapenemasas (KPC) 105-107.
Estas terapias combinadas han demostrado ser eficaces
in vitro contra los miembros resistentes al carbapenem de la familia
Enterobacteriaceae. Además, los ensayos clínicos que implican complicado
UTIs revelaron que ceftazidima, una cefalosporina de tercera generación que
es activo contra los organismos Gram-positivos y Gram-negativas, es tiva
effec- contra ESBL- y bacterias Gram-negativas carbapenemasa productoras
cuando se combina con la β- lactamasa inhibidor avibactam 105. Futuros
estudios son necesarios para probar la eficacia de ceftazidima-avibactam
contra ESBL-, KPC- y AmpC productoras de patógenos Gram-negativos
durante la infección, ya que la combinación de fármacos tiene la poten-
ciales para ser eficaz contra una amplia gama de Enterobacteriaceae
resistente cephalosporin- miembros de la familia. inhibidores Aunque estas
combinaciones antibiótico-inhibidor son prometedores, el desarrollo de
resistencia a la betalactamasa no está bien caracterizado 105. Por otra parte, la
eficacia de terapias específicas antibiótico-inhibidor es dependiente de los
patrones de resistencia antimicrobiana codificadas por cada gen patológico,
como la expresión de ciertas combinaciones de ESBL y carbapenemasas
puede proporcionar resistencia a un tratamiento antibiótico-inhibidor 105-107. Por
ejemplo, la combinación de BAL30072-BAL29880-ácido clavulánico (dos
antibióticos β-lactámicos y un inhibidor de la β-lactamasa) es eficaz frente a
muchos miembros de la familia Enterobacteriaceae carbapenem-resistente,
pero K. pneumoniae cepas que las enzimas normalmente pro- duce KPCS y
SHV (otro tipo de ESBL), o AmpC son resistentes 106. Por lo tanto, es crucial
saber qué mecanismos contra biótico están disponibles a un patógeno
urinario específica con el fin de determinar un tratamiento eficaz.
Las vacunas dirigidas a la adhesión bacteriana. A medida que la adhesión
tiene un papel clave en casi todos los pasos de la IU patogénesis, una estrategia
atractiva para el desarrollo de terapias antivirulence, incluidas las vacunas, ha
sido para apuntar pili CUP. Como regla general, la vacunación con pili conjunto
ha sido ineficaz para generar una respuesta de anticuerpos que pueden
www.nature.com/reviews/micro

Recuadro 2 | Resistencia antibiótica
uropatogénicas organismos resistentes a múltiples fármacos están convirtiendo en una amenaza para la salud pública en expansión,
como miembros de la familia Enterobacteriaceae adquieren cada vez de espectro extendido
β- lactamasas (ESBL), tales como cefotaximasas (CTX-Ms) y oxacillinases (Oxas), AmpC de tipo β- lactamasas
y carbapenemasas.
BLEE
originarios de Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli, ESBL son ahora prevalecen en toda la familia
Enterobacteriaceae, como el uso frecuente de cefalosporinas en el entorno nosocomial y el transporte de genes
de ESBL que codifica en elementos transferibles juntos crean un entorno ideal para la selección de resistencia a
los antibióticos 99.102.
ESBL son codificada por plásmidos o cromosómicamente codificada β- lactamasas con amplia actividad contra las
penicilinas y cefalosporinas. Ellos funcionan dividiendo el enlace amida de la β- anillo de lactama, inactivando por lo tanto
β- lactámicos 102. Inquietantemente, ESBL se codifican en plásmidos que típicamente llevan otros genes de resistencia que
proporcionan actividad contra aminoglicósidos, sulfonamidas y quinolonas, haciendo que las bacterias que adquieren
estos plásmidos resistentes a múltiples fármacos 101,102.
CTX-Ms
Los plásmidos que codifican el BLEE CTX-Ms forman un nuevo phylum plásmido que es filogenéticamente
distinto del de otras codificada por plásmidos β- lactamasas. CTX-Ms son activos contra estrechez, de amplio y
penicilinas de amplio espectro, cefalosporinas clásicas y de espectro extendido, y monobactamas 99102103. Cabe
destacar, que también confieren resistencia a cefotaxima alto nivel 99.103. CTX-EM son los más prevalentes
β- lactamasas en aislamientos asociadas a la comunidad y normalmente están codificados en plásmidos con otros genes de
resistencia 102. CTX-Ms hidrolizar eficazmente el β- anillo de lactama a través de un ataque nucleofílico de un carbono del anillo
carbonilo por una serina conservadas en el β- lactamasa, lo que resulta en un producto de anillo abierto que es inactivo 140.
Oxas
Oxas son ESBL que típicamente son codificadas por plásmidos y median la resistencia a la ampicilina,
cefalotina, oxacilina y cloxacilina por hidrolizar el β- anillos lactámicos 99.103.
Además, Oxas se caracterizan por su capacidad para resistir la β- lactamasa inhibidor de clavulanato 103. Hasta la
fecha, se han Oxas demostrado que se expresa sólo en Pseudomonas aeruginosa 99.103.
enzimas AmpC
Las enzimas AmpC cromosómicamente codificadas penicilinas hidrolizan, cefalosporinas de tercera
generación y de espectro extendido, y cefamicinas, y son resistentes a
β- inhibidores de betalactamasa, incluyendo clavulanato 99.102. expresión AmpC se induce en respuesta a β- lactámicos,
cefamicina y la exposición de cefalosporina.
carbapenemasas
Carbapenemasas son ESBL que confieren la capacidad para inactivar carbapenems, además de las penicilinas y las
cefalosporinas de espectro extendido 99101102. Los dos carbapenemasas clínicamente más relevantes, K. pneumoniae ( serina)
carbapenemase (KPC) y metalo- Nueva Delhi β- lactamasa (NDM-1), se originó en K. pneumoniae y se extendió
rápidamente en toda la familia Enterobacteriaceae, la creación de carbapenem-resistentes Enterobacteriaceae (CRE) 15,99,101,102.
La amplia actividad de carbapenemasas confiere resistencia contra una amplia gama de espectro extendido β- lactámicos,
especialmente carbapenem.
proteger contra las infecciones urinarias. Sin embargo, las vacunas basadas
en adhesina han demostrado ser eficaces en el bloqueo de interacciones
huésped-patógeno, evitando así la creación de enferme- dad 108-112. Los
experimentos que usan modelos de ratón y de mono cynomolgus de las IU
determinaron que la inmunización con complejos de chaperona-adhesina
protegidas contra infecciones urinarias PapD-PapG o FimC-FimH 108-112. La
eficacia de la vacuna FimC-FimH se demostró que era debido, en gran parte,
a los anticuerpos que bloquean la función de FimH en la colonización de la
vejiga 110. Además, no parecían los anticuerpos anti-FimH para alterar la E. coli
nicho en la microbiota intestinal 109. Las modificaciones de este cine VCA
están actualmente en desarrollo, con el objetivo de inducir una mayor
estimulación inmune 108.112. Por ejemplo, un enfoque ha sido el de fusionar
FimH a la flagelina FliC el fin de inducir un inflamatoria aguda más
sustancial
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respuesta, que funciona a través de la señalización de TLR4 través de la
vía MYD88 112. Un ensayo clínico Fase I comenzó en enero de 2014 para
evaluar la eficacia de una vacuna FimC-FimH usando un análogo sintético
de monofosforil lípido A como adyuvante.
Además de las adhesinas UPEC, adhesinas de
P. mirabilis y E. faecalis también se han utilizado como objetivos cine VCA 60,113. En
un modelo de ratón de infección del tracto urinario, la vacunación con la P.
mirabilis MR adhesina / P pilus, Mrph, cargas bacterianas reducidos en
comparación con los de los controles no vacunados, similar a los resultados
observados con UPEC en los ensayos de vacunas FimH 110,113. Por otra parte, una
estrategia de vacuna que sea eficaz contra E. faecalis ITUAC está siendo
desarrollado sobre la base de la vacunación con la adhesina pilus Ebp, EBPA.
Esta estrategia indujo altos títulos de anti- cuerpo y redujo las cargas bacterianas
en un modelo de ratón de ITUAC 60. En conclusión, Cines VCA a base de adhesina
representan un área prometedora para el desarrollo de terapias contra patógenos
urinarios. Por lo tanto, La comprensión de las bases moleculares de las
interacciones huésped-patógeno es fundamental para las estrategias de
desarrollo de vacunas.
Las vacunas dirigidas a toxinas bacterianas y proteasas. La UPEC toxina
formadora de poros HlyA también ha recibido aten- ción como un objetivo
potencial de la vacuna y se evaluó en un modelo de ratón de la pielonefritis para
evaluar la protección contra el daño renal 114,115. La vacunación con HlyA redujo la
incidencia de cicatrización renal en comparación con los controles; sin embargo,
no protege contra la UPEC la colonización de los riñones 115. Además, en un
modelo de ratón de infección del tracto urinario, la vacunación con la P. mirabilis hemolisina,
HpmA, no proporcionó protección contra La colonización bacteriana 116. Sin
embargo, la vacunación con Pta, una proteasa alcalina con efectos tóxicos hacia
las células epiteliales, dis- jugó resultados prometedores en un modelo de ratón
de infección del tracto urinario, TECCIÓN pro- contra UTI superior, aunque las
cargas bacterianas en la vejiga no se vio afectado 116. Así, aunque lisinas hemo y
proteasas pueden proporcionar objetivos eficaces cine VCA para la prevención
de infecciones del tracto urinario superior, se necesitan estu- dios adicionales
para determinar la eficacia de estas enzimas como dianas para vacunas.
Las vacunas de orientación sideróforos. TEMS de adquisición de hierro sis-
han demostrado una gran promesa como objetivos para el desarrollo de
vacunas debido a uropatógenos requieren una fuente de hierro durante la
colonización y persistencia. Además, los sistemas de adquisición de
sideróforos y hemo han demostrado ser upregulated durante la infección
experimental, así como en la orina de mujeres con una infección del tracto
urinario 86,94,97,98. Estos parámetros provocaron el desarrollo de vacunas basado
en férrico receptor captación yersiniabactin (FyuA), proteína de adquisición de
hemo (HMA), el transporte captación de hierro aerobactina receptor (iutA) y el
elemento de hierro-sensible receptor sideróforo A (IREA) 98. La vacunación con
ratones tegido FyuA y Hma pro- contra pielonefritis 98117, mientras que La
vacunación con iutA y IREA reducida colonización de la vejiga en ratones, lo
que confirma la importancia de estas proteínas durante la infección 98.117. Curiosamente,
la protección específica de tejido diferencial visto con estas cuatro proteínas
sugiere que estos sistemas tienen diferentes roles o perfiles de expresión en
diferentes nichos, incluyendo la vejiga o los riñones.
Volumen 13 | De mayo de 2015 | 279
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teratogenicidad
La capacidad de un compuesto para
provocar malformación fetal.
Músculo-tegumentario
Se refiere a la interacción entre los
sistemas muscular y integumentarias. El
sistema muscular está compuesto por los
músculos esqueléticos, lisos y cardíacos,
mientras que la piel, cabello, uñas y otras
estructuras especializadas forman el
sistema tegumentario.
280 | De mayo de 2015 | VOLUMEN 13
Vacunaciones con otros sistemas de sideróforos en modelos de ratón de
infección del tracto urinario, incluyendo los receptores de hierro Fita y Chua 98, no
fueron protectora contra la infección y se correlacionaron, en gran medida, con
menores respuestas humorales específicas de antígeno durante UTI experimental.
Estos estu- dios sugieren que las vacunas eficaces basados ​en sideróforos fun-
ción, en parte, mediante la prevención de la absorción de sideróforo cognado, como
es el caso con FyuA, Hma, iutA y IREA 98117, haciendo de esta una interesante área de
desarrollo terapéutico contra las infecciones urinarias.
Las moléculas pequeñas de orientación ureasa. Varios de ureasa ITORS inhib-
se han desarrollado como fármacos potenciales para el tratamiento de la IU, con
resultados variables 89. Muchos de los primeros inhibidores fueron activos contra
ureasas de varias especies bacterianas dife- rentes, incluyendo Helicobacter
pylori,
P. mirabilis y S. saprophyticus, y muchos de estos inhibidores mostraron una
gran promesa, ya que tenían baja de carácter definitivo y las concentraciones
inhibitorias. El mejor inhibidor de la ureasa carac- humanizada, ácido
acetohidroxámico (AHA), incluso tenía cierto éxito en el tratamiento de
infecciones del tracto urinario causadas por organismos productores de ureasa;
este inhibidor de obras de prevención de la alcalinización de la orina y fue
aprobado por la FDA en 1983 ( ÁRBITRO. 89). Sin embargo, muchos de estos
inhibidores tuvieron efectos secundarios graves relacionados con la toxicidad.
Por ejemplo, AHA dio lugar a teratogenicidad, así como psiconeurológico y músculo-tegumentario
efectos. Estudios posteriores demostraron que los derivados de AHA también
tenían propiedades inhibidoras considerables, pero de nuevo, estos
compuestos tenían propiedades mutagénicas que les terapéutica indeseables
hicieron 89. Otro grupo de inhibidores de la ure- ASE, las fosforamiditas, exhibió
una potente actividad contra P. mirabilis ureasa y fueron eficaces en un modelo
de ratón de infección. Sin embargo, esta clase de com- puestos muestra una
baja estabilidad en el bajo pH del jugo gástrico, haciéndolos poco prácticos 89. benzimidazoles
chaperona-ujier. El trabajo adicional reveló que otros pilicides también inhiben la
Finalmente, los compuestos de Clic heterocy- denominan han recibido mucha
atención debido a que funcionan como inhibidores de la bomba de protones
que irreversiblemente inactivan sistemas ATPasa 118.
Estos compuestos son actualmente el tratamiento estándar para las úlceras
pépticas y la enfermedad de reflujo gastroesofágico 89.
Benzimidazoles interactúan con el gástrico potas- hidrógeno ATPasa
sium, inactivando de ese modo ellos y limitar eficazmente la enfermedad 118. biodisponibilidad de pilicides como agentes terapéuticos, se desentrañar el
Curiosamente, benzimidazoles también se unen a la metallocentre
ureasa, bloqueando el sitio activo de la enzima a través de impedimento
estérico 89.
Bencimidazoles también tienen una actividad bactericida contra
H. pylori, y esto no está mediada por la inhibición de la ureasa, lo que indica que
estos compuestos tienen un efecto tericidal BAC- más general 89.119. Se han dado
grandes pasos para identi- ficar y caracterizar inhibidores de la ureasa, pero se
necesita más trabajo para llevar estos tratamientos potenciales para el mercado.
Las moléculas pequeñas dirigidas a la adhesión bacteriana. Nuestra de
cola comprensión de ensamblaje del pilus y pilus-receptor ha abierto la
puerta al desarrollo de dos clases de compuestos sintéticos pequeños,
racionalmente diseñados para inhibir pili: manósidos, que inhiben la función
de pilus; y pilicides, que inhiben el ensamblaje del pilus. Orientación función
pilus CUP o montaje tiene TiAl poten- terapéutico, como debe bloquear
UPEC la colonización, la invasión y la formación de biopelículas, evitando
así la enfermedad 30,31,120,121.
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Pilicides fueron desarrollados originalmente para inhibir
específicamente el montaje de UPEC tipo 1 pili. Tienen un andamio
2-piridona 28,30,31,120 y la función de la orientación y de interferir con las
interacciones cruciales chaperona-ujier selectivamente. Otros estudios se
han llevado a cabo para investigar su amplio espectro de actividad frente a
otros pili CUP 122. Un análisis reciente de 35 Escherichia  spp. genomas y
132 plásmidos identificaron un total de 458 operones CUP, lo que
representa 38 tipos de pilus CUP distintas sobre la base de la filogenia
ujier 25. Un único Escherichia sp. genoma puede tener tantas como 16, CUP
intacta distinta oper- ons 25, lo que sugiere que compuestos que apuntan a
pili CUP mediante la interrupción de su ensamblaje potencialmente
presentan una actividad de amplio espectro. Por ejemplo, se encontró
EC240 pilicide para interrumpir varios pili asociada a la virulencia,
incluyendo el tipo 1 pili, P pili y S pili, así como la motilidad flagelar 122. El
efecto de la EC240 en el transcriptoma y proteoma del aislado cistitis E.
coli  UTI89 reveló que los genes más downregulated después de un
crecimiento en la presencia de EC240 fueron los genes de pilus de tipo 1.
Tipo de expresión 1 pilus se controla por inversión del tipo 1 fim- briae
elemento promotor ( FIM), que puede oscilar entre la fase ON y OFF
eliminar orientaciones. EC240 indujo la FIM eliminar OFF orientación y el
aumento de la expresión de los reguladores transcripcionales S-fimbrial
proteína reguladora interruptor (SFAB) y proteína reguladora P pilus
PAPB, que han sido mostrados para promover una FIM
eliminar OFF orientación 122. Por lo tanto, la potencia de EC240 pilicide es en gran
parte debido a su capacidad de inducir una fase OFF orientación del promotor
pilus de tipo 1, en lugar de cualquier interferencia con las interacciones de
producción de Dr pili, otro tipo de UPEC pili CUP que son conocidos por ser
importantes en la pielonefritis en ratones y seres humanos 30,33. Además, pilicides
han demostrado que alteran CUP biogénesis de pilus en K. pneumoniae y
también en Haemophilus influenzae ( un hallazgo que tiene implicaciones impor-
tantes para la otitis media) 24,29. Por lo tanto, pilicides representan una clase
interesante de moléculas antivirulence con el potencial para dirigirse a un
amplio espectro de gens patológico que utilizan pili CUP en la unión y el
establecimiento de la infección. Los estudios futuros utilizando modelos de ratón
de las infecciones urinarias y ITUAC para investigar el papel de CUP pili en las
infecciones bacterianas Gram-negativas, así como el cacia y positiva en la
potencial de esta clase de moléculas.
Manósidos, que son análogos del receptor de FimH, se han desarrollado
para unirse FimH con alta afinidad y el bloque de FimH unión a tors recep-
manosilado 35,121,123-125. Manósidos son antagonistas potentes FimH que ofrecen una
oportunidad terapéutica prometedora para el tratamiento y prevención de las
infecciones urinarias mediante la interrupción de las principales interacciones
huésped-patógeno 123-125. Los estudios en els ratón mo- han demostrado el
potencial de manósidos como nuevas estrategias terapéuticas contra infecciones
del tracto urinario: manósidos son biodisponibles por vía oral; que son potentes y
de acción rápida agentes terapéuticos en el tratamiento y prevención UTIs; que
fun- ción mediante la prevención de la colonización e invasión de la vejiga; que
son eficaces contra UPEC resistente a múltiples fármacos; que potencian la
eficacia de antibióticos; y son eficaces contra las infecciones urinarias
establecido y ITUAC 35121124125.
www.nature.com/reviews/micro
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Curiosamente, la adhesina FimH experimenta un cambio estructural
sustancial durante el tránsito a través del poro ujier, de tal manera que el
dominio de lectina de unión a receptor se dobla aproximadamente 37 ° con
respecto al dominio de pilina. Por lo tanto, FimH adopta una conformación
alargada antes de transporte a través del poro ujier 32126, mientras que el
dominio de lectina balancea más cerca del dominio de pilina después de
puerto trans- 32. Las dos formas del dominio de lectina tienen implicaciones
impor- tantes para la unión y la patogénesis: la conformación alargada se
une manosa con afinidad una significativamente más alta que la forma
compacta 126. Residuos que controlan estas transiciones conformacionales han
demostrado estar bajo la selección positiva, y, posteriormente, se han
identificado los alelos pathoadaptive de FimH 126-128.
la investigación que puede identificar los mecanismos esenciales de viru-
lencia y proporcionar evidencia para guiar el desarrollo de tratamientos
profilácticos UTI y que están optimizados contra patógenos urinarios y que
no alteran la microflora normal. La identificación de determinantes de
virulencia - específicamente, aquellas que son esenciales para la unión
inicial, incluyendo adhesinas, y para el establecimiento posterior de la
enfermedad, incluyendo sideróforos y ureasa - ha permitido el desarrollo de
terapias dirigidas que neutralizan eficazmente ria bactericidas patógena y
prevenir la enfermedad en modelos animales. Al dirigirse a las etapas
iniciales de la infección - ya sea a través de compuestos químicos, tales
como manósidos y pilicides, o por vacunar a ala fascinación con adhesinas
o receptores de sideróforos - estas terapias tienen por objeto prevenir
uropatógenos de obtener un punto de apoyo en el tracto urinario.

Por lo tanto, ahora entendemos cómo proteína-proteína interacciones y la

unión del ligando puede regular un equilibrio mational confor- dinámico en
el dominio de unión al receptor de FimH, y esto se revela descubrir
inesperadas en UTI patogénesis y potenciar manósido Desa- ment. Esta
desintegración de la dinámica de cómo gobierna allostery CUP
ensamblaje del pilus y la función está proporcionando información valiosa
acerca de ensamblaje de proteínas macromoleculares y la virulencia de
los patógenos Gram-negativos y está generando nuevas formas de pensar
sobre el desarrollo de fármacos.
panorama
Las infecciones urinarias son algunas de las infecciones bacterianas más ciones
comunes, lo que resulta en mil millones de dólares en costos de salud al año 1. Tanto
los numerosos uropatógenos, que codifican una amplia gama de factores de
A pesar de los grandes avances se han hecho en el desa- rrollo de
nuevas estrategias que podrían ser de un día de valor en el tratamiento y la
prevención de las infecciones urinarias, se necesita más trabajo. Aunque la
vacuna es FimH en la Fase I de ensayos clínicos, muchas de las otras
terapias potenciales, incluyendo manósidos, pilicides y vacunas contra
sideróforos, toxinas y pili, se encuentran todavía en las etapas preclínicas
de desarrollo y se han probado sólo en modelos ani- mal . Es importante
destacar que el impacto de estas estrategias sobre la microbiota endógena
debe ser considerado. Por ejemplo, aunque no se espera que estas terapias
antivirulence a afectar en gran medida la microbiota (como miembros de la
familia Enterobacteriaceae representan sólo una pequeña parte de la flora
intestinal), sólo la vacuna FimH hasta el momento ha demostrado tener
ningún efecto sobre la composición normal de la microbiota intestinal 109.

virulencia, y la propagación de la resistencia a los antimicrobianos amenazan la

única opción de tratamiento eficaz disponible - antibióticos 15,17. Por otra parte, las

altas tasas de infecciones urinarias recurrentes indican que los antibióticos no son Por último, un esfuerzo sustancial se debe poner en la creación de futuros

un tratamiento efectivo para todas las infecciones urinarias. intensos estudios han ensayos clínicos, los cuales serán esenciales para la traducción de estas nuevas

sentado las bases para la realización de la traducción terapias antivirulence en nuevos tratamientos que reducen el sufrimiento asociado

con infecciones del tracto urinario.

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Esta opinión se detalla la importancia de la formación de biopelículas
para la supervivencia y la persistencia de diferentes patógenos y la
amenaza que representa en la práctica clínica. Además, se analiza nuevas
estrategias alternativas para la prevención de la formación de
biopelículas.
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mecanismo de resistencia a los antimicrobianos de Enterococcus  spp.
Esta revisión también describe cómo Enterococcus  spp. se están
convirtiendo en un problema nosocomial desafiante.
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Este es el primer estudio para diseccionar el mecanismo de
E. faecalis infección durante un ITUAC; este trabajo condujo al desarrollo
de una vacuna que previene la infección en un modelo de ratón de una
infección urinaria.
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284 | De mayo de 2015 | VOLUMEN 13
Expresiones de gratitud
Los autores disculpas a los investigadores cuyo trabajo no pudieron ser incluidos
en esta revisión debido a las limitaciones de espacio. Que gracias a los miembros
de SJH de laboratorios y de MGC, especial- mente K. W. Dodson, por sus
sugerencias y comentarios. Este trabajo fue apoyado por la subvención a
1F32DK104516-01
ALF-M. y el R01-DK051406, R01-AI108749-01 y subvenciones
P50-DK0645400 del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades
Infecciosas (NIAID) y el Instituto Nacional de la Diabetes de Estados Unidos y
Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK).
declaración de intereses en competencia
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
INFORMACIÓN SUPLEMENTARIA
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www.nature.com/reviews/micro
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