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MICI : 49 questions cliniques
incontournables

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Chez le même éditeur

Endoscopie : 49 questions cliniques incontournables, par J. Leung, S.-K. LO, 2016, 256 pages.
Hépato-gastro-entérologie, par la CDU-HGE (Collégiale des universitaires en hépato-gastro-
entérologie), Collection les référentiels des collèges, 2012, 492 pages.
Hépato-gastro-entérologie, par A. Balian, Collection mémo stage infirmier 2011, 200 pages.
Dictionnaire médical, par J. Quevauvilliers, 2009, 6e édition, 1608 pages
Guide de thérapeutique, par G. Perlemuter, L. Perlemuter. 2015, 8e édition 2432 pages

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MICI : 49
questions cliniques
incontournables
Édition originale coordonnée par

David T. Rubin, MD
Professor of Medicine
Chief, Section of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
Co-Director, Advanced Inflammatory Bowel Disease Fellowship
University of Chicago Medicine
Chicago, Illinois, États-Unis

Sonia Friedman, MD
Associate Professor of Medicine
Harvard Medical School
Brigham and Women's Hospital
Boston, Massachusetts, États-Unis

Francis A. Farraye, MD, MSc


Clinical Director, Section of Gastroenterology
Boston Medical Center
Professor of Medicine
Boston University School of Medicine
Boston, Massachusetts, États-Unis

Collection originale publiée sous la direction


de Francis A. Farraye

Traduction de la 2e édition américaine par


Dr Ulriikka Chaput, Pr Xavier Dray,
Dr Clémence Horaist, Pr Philippe Marteau,
Dr Violaine Ozenne

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Cette pratique qui s'est généralisée, notamment dans les établissements d'enseignement, provoque
une baisse brutale des achats de livres, au point que la possibilité même pour les auteurs de créer des
œuvres nouvelles et de les faire éditer correctement est aujourd'hui menacée.
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sibles de poursuites. Les demandes d'autorisation de photocopier doivent être adressées à l'éditeur
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TUE LE LIVRE

Tous droits de traduction, d'adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays.
Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées
dans le présent ouvrage, faite sans l'autorisation de l'éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont
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utilisation collective et, d'autre part, les courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d'information de
l'œuvre dans laquelle elles sont incorporées (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la propriété intellectuelle).

L'édition originale, Curbside Consultation in IBD. 49 clinical questions – Second updated edition (ISBN : 978-1-61711-034-4)
a été publiée par SLACK Incorporated © 2015
Cette traduction de Curbside consultation in IBD. 49 clinical questions. Second updated edition a été publiée avec
l'autorisation de Slack Inc.

Copyright © 2015 by SLACK Incorporated


© 2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés pour la traduction française
ISBN : 978-2-294-74846-2
e-ISBN : 978-2-294-75313-8

Elsevier Masson SAS, 62, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex


www.elsevier-masson.fr

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Dédicaces

Ce livre est dédié à mes parents, Paulette et Sheldon Rubin. Maman, merci de
m'avoir appris l'importance d'écouter avec attention, et papa, merci de m'avoir
appris la valeur de poser de bonnes questions pour obtenir de meilleures
réponses.
David T. Rubin, MD
Ce livre est dédié à mon bien-aimé mari Jerry, fidèle soutien, et à mes merveil-
leux enfants, Sam et Angela. Il est aussi dédié à mes parents qui m'ont encou-
ragée quotidiennement à travailler dur et qui sont toujours là pour moi quand
j'en ai besoin.
Sonia Friedman, MD
Ce livre est dédié à ma famille aimée et dévouée  : ma femme, Renee M.
Remily, MD ; mes enfants, Jennifer Farraye, MN, ANP, et Alexis Farraye ;
et à mes parents qui m'ont appris que la persévérance et la motivation
peuvent aboutir à de grandes choses. Enfin, je remercie mes patients et
leurs familles pour la confiance qu'ils me témoignent en me permettant de
m'occuper d'eux.
Francis A Farraye, MD, MSc

V
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Remerciements

Nous exprimons nos remerciements à nos collègues experts qui ont contribué
à cette deuxième édition et apporté leur sagacité et leur expérience à nos lec-
teurs. Votre collégialité et votre désir de contribuer à ce livre sont grandement
appréciés.
Nous sommes aussi reconnaissants envers l'équipe de SLACK Incorporated,
notamment Carrie Kotlar, éditrice d'acquisition, et April Billick, responsable
éditorial. Nous vous remercions pour votre patience et pour nous avoir aidé à
faire aboutir cette seconde édition.
Un remerciement particulier à Sarah Goeppinger qui était notre contact avec
tous les auteurs, une lectrice parfaite et impeccablement organisée. Sarah, sans
votre aide, nous n'aurions pas pu franchir la ligne finale !
Finalement, nous vous remercions, vous lecteurs, de votre intérêt pour les
maladies inflammatoires de l'intestin et pour vos patients qui ont besoin de
votre aide. Nous espérons que cette édition viendra compléter votre arsenal
d'options thérapeutiques et d'approches.

XI
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À propos des auteurs

David T. Rubin, MD est diplômé de la Pritzker (2004), et le prix University of Chicago Postgra-
School of Medicine de l'Université de Chicago duate Teaching Award en reconnaissance pour
(Illinois). Il réalisé son internat et sa formation ses importantes contributions à l'enseignement
universitaire en gastro-entérologie et en éthique (2006). En 2012, le Dr Rubin a reçu le prix CCFA's
médicale clinique à l'Université de Chicago. Rosenthal Award, qui est attribué à une personne
Il est professeur de médecine, chef du service de qui a contribué de manière incontestable à la qua-
gastro-entérologie, d'hépatologie et de nutrition, lité de vie des patients et de leurs familles.
et co-directeur du programme de formation Sonia Friedman, MD est professeur de méde-
en pratiques avancées concernant les maladies cine associé à la Harvard Medical School de
inflammatoires de l'intestin de l'Université de Boston, Massachusetts, et est également attachée
médecine de Chicago. Le Dr Rubin a auparavant au Brigham and Women's Hospital, aussi à Boston.
été pendant 11 ans le directeur du programme de Le Dr Friedman a obtenu un diplôme de premier
formation en gastro-entérologie, hépatologie et cycle en biologie à l'Université Stanford de Palo
nutrition. Il est également attaché au MacLean Alto (Californie), et son diplôme de médecine à la
Center for Clinical Medical Ethics (Chicago) Yale University School of Medicine, à New Haven
et chercheur associé au Comprehensive Cancer (Connecticut). Elle a fait son internat à l'Univer-
Center de l'Université de Chicago. sité de Pennsylvanie à Philadelphie, Pennsylvanie,
Le Dr Rubin est l'auteur d'un livre à succès consa- et sa spécialité de gastro-entérologie au Mount
cré aux maladies inflammatoires chroniques de Sinai Medical Center à New York (New York).
l'intestin (MICI), et l'auteur ou le co-auteur de Elle s'est spécialisée dans le domaine des MICI et
nombreux articles révisés par les pairs sur les a développé sa pratique dans le service de gastro-
MICI, la coloscopie virtuelle, les tests génétiques entérologie du Brigham and Women's Hospital.
pour les MICI et le cancer lié aux MICI. Il est Elle travaille dans cet hôpital depuis 14  ans, où
également beaucoup sollicité par les médias sur elle dirige les programmes Women's Health et
toutes les questions en rapport avec les MICI, que Women's Center for Crohn's and Colitis.
ce soit à la radio, à la télévision ou dans la presse. Les recherches du Dr  Friedman portent sur le
Ses principaux centres d'intérêt en matière de cancer du côlon dans le cadre de la maladie de
recherche concernent les nouvelles thérapeutiques Crohn, l'observance des patients des coloscopies
contre les MICI et leurs résultats, la prévention du de surveillance, ainsi que la fécondité et la gros-
cancer du côlon et l'éthique médicale clinique. sesse dans le cadre des MICI. Ses centres d'inté-
Le Dr Rubin est membre de l'American Gastroen- rêt sur le plan clinique sont les soins apportés aux
terological Association, de l'American College of patients atteints de la maladie de Crohn et de rec-
Gastroenterology (ACG) et de l'American College tocolite hémorragique. Elle s'est spécialisée dans
of Physicians ; il est aussi un membre actif sur le la prise en charge de la dysplasie et du cancer dans
plan national de la Crohn's and Colitis Foundation le cadre des MICI et dans la grossesse chez les
of America. Choisi par ses pairs pour faire partie patientes atteintes de MICI.
des Meilleurs médecins (Best Doctors, reconnus Le Dr Friedman participe à de nombreux congrès
pour leurs grandes compétences cliniques) et de régionaux et internationaux sur la prise en charge
l'America's Top Physicians (en gastro-­entérologie), des MICI. Elle est l'auteur et le co-auteur d'articles
il a reçu le prix d'excellence du gouverneur de révisés par les pairs consacrés au cancer dans la
l'ACG en recherche clinique (2003), le prix Cancer maladie de Crohn, à l'observance des coloscopies
Research Foundation Young Investigator's Award de surveillance dans le cadre des MICI, à la prise

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À propos des auteurs

en charge médicale des MICI, ainsi qu'à la fécon- Les centres d'intérêt du Dr Farraye concernent les
dité et la grossesse chez les patients atteintes de soins des patients atteints de MICI et la prise en
MICI. Elle a écrit des articles et des chapitres de charge des polypes du côlon ainsi que du cancer
livres sur divers aspects des MICI, notamment le colorectal. Il fait actuellement des recherches sur
chapitre portant sur les MICI dans le Harrison's l'infection à Clostridium difficile chez les patients
Principles of Internal Medicine. Ses publications porteurs de MICI, la prise en charge et le diagnos-
comprennent des articles originaux ou des revues tic de la dysplasie et du cancer chez les patients
(publiés dans Gastroenterology, Clinical Gastroen- ayant une MICI, la pochite après anastomose iléo-
terology and Hepatology, American Journal of anale, les vaccins chez les patients ayant une MICI,
Gastroenterology, Inflammatory Bowel Diseases, et sur le rôle des polypes dentelés dans la voie de
et Gastroenterology Clinics of North America). Elle développement alternative d'un cancer colorectal.
fait partie du comité de rédaction d'Inflammatory Le Dr Farraye participe à de nombreux congrès
Bowel Diseases, et elle examine des articles pour pour y évoquer les thèmes du diagnostic et de
les revues Gastroenterology, Clinical Gastroen- la prise en charge des MICI. Il est l'auteur ou
terology and Hepatology et American Journal of le co-auteur de 300  articles scientifiques origi-
Gastroenterology. naux, chapitres, revues et abstracts. Il dirige la
Le Dr Friedman est l'ancienne présidente du collection « Curbside Consultation in Gastroen-
Crohn's and Colitis Foundation New England terology » et il est le co-auteur du livre Curbside
Chapter Medical Advisory Committee et a été élue Consultation in Inflammatory Bowel Disease and
Humanitaire de l'année en 2012. Elle est membre Gastrointestinal Emergencies. Ses livres destinés
de l'ACG et a fait partie du CCFA Professional aux patients les plus récents sont : Questions and
Education Committee. Elle a été élue « meilleure Answers about Ulcerative Colitis, Questions and
gastro-entérologue de Boston » en 2004, et a éga- Answers About Crohn's Disease et Ulcerative Coli-
lement été nommée sur la liste des « Meilleurs de tis for Dummies.
Boston » du Boston Magazine en 2007. Ces deux Le Dr Farraye est membre de l'American College of
titres sont soumis à l'avis des pairs. Physicians, de l'American Society of Gastrointesti-
Francis A. Farraye, MD, MSc est professeur nal Endoscopy, de l'American Gastroenterological
de médecine à la Boston University School of Association et de l'American College of Gastroen-
Medicine de Boston (Massachusetts). Il est aussi terology. Il a participé à de nombreux comités et il
directeur de la clinique du service de gastro-enté- est actuallement membre du comité de direction
rologie et co-directeur du Center for Digestive de l'ACG Board of Trustees et du Chapter Medi-
Disorders au Boston Medical Center. Après avoir cal Advisory Committee for the New England
été diplômé de la State University of New York CCFA, dont il est un ancien président. Le New
(SUNY) à Stony Brook, le Dr Farraye a obtenu son England CCFA a nommé le Dr Farraye Humani-
diplôme de médecine à l'Albert Einstein College taire de l'année en 2003. En 2009, l'ACG a attribué
of Medicine de New York (New York), et un mas- au Dr Farraye le prix William Carey Award pour
ter en épidémiologie à la Harvard School of Public son service rendu à l'organisation. Le Dr Farraye a
Health de Boston (Massachusetts). Il a fait son été reconnu en tant que « Top Docteur » en gastro-
internat et sa spécialisation en gastro-entérologie entérologie par le Boston Magazine et l'U.S. News
au Beth Israel Hospital de Boston. and World Report en 2010, 2011, 2012 et 2013.

XIV
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Liste des collaborateurs

Maria Laura Annunziata, MD, PhD (Question 6), Janani Deffendall, PhD (Question 43), University of
Attending Physician Department of Gastroentero- Chicago, Department of Psychiatry and Behavioral
logy, Campus Bio Medico University, Rome, Italie. Neuroscience, Chicago, Illinois, États-Unis.
David G. Binion, MD (Question 28), Co-Director Marla C. Dubinsky, MD (Question 1), Director,
IBD Center, Director, Nutrition Support Service, Pediatric Inflammatory Bowel Disease Program,
Division of Gastroenterology, Hepatology and Associate Professor of Pediatrics, Cedars-
Nutrition, UPMC Presbyterian Hospital, Professor Sinai Medical Center, Los Angeles, Californie,
of Medicine, Clinical and Translational Science, États-Unis.
University of Pittsburgh School of Medicine, Linda A. Feagins, MD (Question 34), Divisions
Pittsburgh, Pennsylvanie, États-Unis. of Gastroenterology and Hepatology, VA North
Wojciech Blonski, MD, PhD (Question 14), Texas Health Care System, University of Texas
Inflammatory Bowel Disease Program, Hospital Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas,
of the University of Pennsylvania, Philadelphie, Texas, États-Unis.
Pennsylvanie, États-Unis. Marc Ferrante, MD, PhD, (Question 7, 12),
Liliana Bordeianou, MD (Question 37), Assistant Professor of Gastroenterology
Department of Surgery, Harvard Medical University Hospitals Leuven, Department of
School, Massachusetts General Hospital, Boston, Gastroenterology, Louvain, Belgique.
Massachusetts, États-Unis. Antony B. Friedman, MBBS (Chapter  16),
David H. Bruining, MD (Question 4), Department of Gastroenterology, The Alfred
Assistant Professor of Medicine Division of Hospital, Monash University, Melbourne, Australie.
Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic, I. Emre Gorgun, MD (Question 35), Department of
Rochester, Minnesota, États-Unis. Colorectal Surgery ,Cleveland Clinic Foundation,
Elizabeth J. Carey, MD (Question 29), Assistant Cleveland, Ohio, États-Unis.
Professor of Medicine Division of Hepatology, Joseph Gorodenker, MD (Chapter 14), Diagnostic
Mayo Clinic Arizona, Phoenix, Arizona, États-Unis. Radiology, George Washington University
Russell D. Cohen, MD (Question 15), Professor Hospital, District of Columbia, États-Unis.
of Medicine Pritzker School of Medicine, Matthew J. Hamilton, MD (Question 32), Instructor
Co-Director, InflammatorybBowel Disease in Medicine, Harvard Medical School, Division of
Center, University of Chicago Medical Center, Gastroenterology, Brigham and Women's Hospital,
Chicago, Illinois, États-Unis. Boston, Massachusetts, États-Unis.
Adam Cheifetz, MD (Question 3), Associate Stephen B Hanauer, MD (Question 13), Medical
Professor of Medicine, Harvard Medical School, Director, Digestive Health Center, Professor in
Director, Center for Inflammatory Bowel Disease, Medicine, Northwestern University Feinberg
Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, School of Medicine, Chicago, Illinois, États-Unis.
Massachusetts, États-Unis.
Richard Hodin, MD (Question 37), Department of
Tracie M. Dalessandro, MS, RD, CDN (Question 48), Surgery, Harvard Medical School, Massachusetts
Consultant et auteur, Tarrytown, New York, General Hospital, Boston, Massachusetts,
États-Unis. États-Unis.

XV
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Liste des collaborateurs

Peter Irving, MD (Question 44), Guy's and St of the University of Pennsylvania, Philadelphie,
Thomas' Hospital, Londres, Royaume-Uni. Pennsylvanie, États-Unis.
Kim L. Isaacs, MD, PhD (Question 49), Professor Keith D. Lindor, MD (Question 29), Professor
of Medicine, University of North Carolina School of Medicine, Executive Vice Provost, Health
of Medicine, Division of Gastroenterology and Solutions, Arizona State University, Tempe,
Hepatology, Chapel Hill, Caroline du Nord, Arizona, États-Unis.
États-Unis. Edward V. Loftus Jr, MD (Question 33), Director,
Rafiul S. Islam, MD (Question 5), Mayo Clinic, Inflammatory Bowel Disease Clinic, Professor
Scottsdale, Arizona, États-Unis. of Medicine, Division of Gastroenterology and
Toufic Kabbani, MD (Question 11), Beth Israel Hepatology, Mayo Clinic College of Medicine,
Deaconess Medical Center, Harvard University, Rochester, Minnesota, États-Unis.
Cambridge, Massachusetts, États-Unis. Millie D. Long, MD (Question 41), University
Sunanda V. Kane, MD (Question 34), Division of of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill,
Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic, Caroline du Nord, États-Unis.
Rochester, Minnesota, États-Unis. Edouard Louis, MD, PhD (Question 22), CHU,
Richard Keating, MD (Question 9), Program University of Liège, Liège, Belgique.
Director, Rheumatology Fellowship, Scripps Uma Mahadevan, MD (Question 45), Professor
Clinic, Scripps Green Hospital, La Jolla, Californie, of Medicine, Co-Medical Director, UCSF Center
États-Unis. for Colitis and Crohn’s Disease, San Francisco,
Ciaran Kelly, MD (Question 11), Beth Israel Californie, États-Unis.
Deaconess Medical Center, Harvard University, Nitsan Maharshak, MD (Question 21), Department
Cambridge, Massachusetts, États-Unis. of Gastroenterology and Liver Disease, Tel Aviv
Andrea King, PhD (Question 43), University of Medical Center, Sackler School of Medicine, Tel
Chicago, Department of Psychiatry & Behavioral Aviv University, Tel Aviv, Israël.
Neuroscience, Chicago, Illinois, États-Unis. Simon McLaughlin, MBBS, MD(Res) (Ques-
Jami A. Kinnucan, MD (Question 38), tion  10), Consultant Gastroenterologist, The Royal
Inflammatory Bowel Disease Center, University Bournemouth and Christchurch Hospitals NHS
of Chicago Medicine, Chicago, Illinois, États-Unis. Foundation Trust, Bournemouth, Royaume-Uni.
Asher Kornbluth, MD (Question 24), Clinical Adam E. Mikolajczyk, MD (Question 19), The
Professor of Medicine, The Henry D. Janowitz Inflammatory Bowel Disease Center, University
Division of Gastroenterology, Icahn School of of Chicago Medicine, Chicago, Illinois, États-Unis.
Medicine at Mount Sinai, New York, New York, Hannah L. Miller, MD (Question 47), Section of
États-Unis. Gastroenterology, Boston Medical Center, Boston,
David Kotlyar, MD (Question 14), Hematology- Massachusetts, États-Unis.
Oncology Fellow, Medical Oncology Service, Seamus J. Murphy, MD, PhD (Question 24),
National Cancer Institute, National Institutes of Southern Health & Social Care Trust, Daisy Hill
Health, Bethesda, Maryland, États-Unis. Hospital, Newry, Irlande du Nord.
Jonathan A. Leighton, MD (Question 5), Professor Natalie Nesmith, MD (Question 27), Vanderbilt
of Medicine Chair, Division of Gastroenterology, Inflammatory Bowel Disease Center, Nashville,
Mayo Clinic in Arizona, Scottsdale, Arizona, Tennessee, États-Unis.
États-Unis. Remo Panaccione, MD (Question 31), University
L. Campbell Levy, MD (Question 20), Division of of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.
Gastroenterology and Hepatology, Dartmouth- Julián Panés, MD, PhD (Question 17), Department
Hitchcock Medical Center, Lebanon, New of Gastroenterology, Hospital Clínic de Barcelona,
Hampshire, États-Unis. IDIBAPS, CIBERehd, Barcelone, Espagne.
Gary R. Lichtenstein, MD (Question 14), Darrell S. Pardi, MD (Question 33), Inflammatory
Inflammatory Bowel Disease Program, Hospital Bowel Disease Clinic, Vice-Chair, Division of

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Liste des collaborateurs

Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic Arun Swaminath, MD (Question 39), Assistant
College of Medicine, Rochester, Minnesota, Professor of Medicine, Director, Inflammatory
États-Unis. Bowel Disease Program, Hofstra North Shore-LIJ
Neal C. Patel, MD (Question 5), Assistant Profes- School of Medicine, Division of Gastroenterology,
sor of Medicine Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, NSLIJ Lenox Hill Hospital, New York, New York,
Arizona, États-Unis. États-Unis.
Scott E. Plevy, MD (Question 21), Department William J. Tremaine, MD (Foreword, Ques-
of Medicine, Microbiology and Immunology, tion  2), Maxine and Jack Zarrow Professor of
University of North Carolina School of Medicine, Gastroenterology, Division of Gastroenterology
Chapel Hill, Caroline du Nord, États-Unis. and Hepatology, Mayo Clinic, Rochester, Minne-
sota, États-Unis.
Abrar A. Qureshi, MD (Question 8), Brigham
and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Thomas Ullman, MD (Question 39), Chief
Boston, Massachusetts, États-Unis. Medical Officer, Mount Sinai Doctors Faculty
Practice, Associate Dean for Clinical Excellence,
Miguel Regueiro, MD (Question 36), Professor of
Associate Professor of Medicine, The Dr. Henry
Medicine, University of Pittsburgh Medical Center,
D. Janowitz Division of Gastroenterology, Icahn
Division of Gastroenterology, Hepatology and
School of Medicine at Mount Sinai, New York,
Nutrition, Pittsburgh, Pennsylvanie, États-Unis.
New York, États-Unis.
Feza H. Remzi, MD (Question 35), Department of
Gert Van Assche, MD, PhD (Question 12),
Colorectal Surgery, Cleveland Clinic Foundation,
Division of Gastroenterology, University Hospitals
Cleveland, Ohio, États-Unis.
Leuven, Department of Pathophysiology, Louvain,
Elena Ricart, MD, PhD (Question 17), Department Belgique.
of Gastroenterology, Hospital Clínic de Barcelona,
Fernando Velayos, MD (Question 42), Department
IDIBAPS, CIBERehd, Barcelone, Espagne.
of Gastroenterology, University of California, San
Paul Rutgeerts, MD, PhD (Question 7), Francisco, Californie, États-Unis.
Department of Gastroenterology, University
Severine Vermeire, MD, PhD (Question 7),
Hospitals Leuven, Louvain, Belgique.
Department of Gastroenterology, University
David A. Schwartz, MD (Question 27), Vanderbilt Hospitals Leuven, Louvain, Belgique.
Inflammatory Bowel Disease Center, Nashville,
Andrew C. Walls, MD (Question 8), Resident
Tennessee, États-Unis.
Physician, Harvard Combined Dermatology
Fergus Shanahan, MD (Question 26), Department Residency Training Program, Brigham and
of Medicine and Alimentary Pharmabiotic Centre, Women's Hospital, Massachusetts General
University College Cork, National University of Hospital, Beth Israel Hospital, Boston Children's
Ireland, Cork, Irlande. Hospital, Boston, Massachusetts, États-Unis.
Bo Shen, MD (Question 25), Professor of Medicine Sharmeel K. Wasan, MD (Question 46), Section of
The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Gastroenterology, Boston Medical Center, Boston,
Ohio, États-Unis. Massachusetts, États-Unis.
Corey A. Siegel, MD (Question 20), Division of Douglas C. Wolf, MD (Question 30), Atlanta
Gastroenterology and Hepatology, Dartmouth- Gastroenterology Associates, Atlanta, Géorgie,
Hitchcock Medical Center, Lebanon, New États-Unis.
Hampshire, États-Unis.
Talia Zenlea, MD (Question 3), Assistant Profes-
Miles P. Sparrow, MBBS (Question 16), Department sor of Medicine, Alpert Medical School, Brown
of Gastroenterology, The Alfred Hospital, Monash University, Director, Inflammatory Bowel Disease
University, Melbourne, Australie. Program, Center for Women's Gastrointestinal
Hilary Steinhart, MD (Question 23), Division Medicine, The Women's Medicine Collaborative,
of Gastroenterology, Mount Sinai Hospital/ Providence, Rhode Island, États-Unis.
University Health Network, University of Toronto,
Toronto, Canada.

XVII
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Préface

Hippocrate était certainement abordé par d'autres médecins pour qu'il leur
donne des conseils à sa sortie d'un asclépion, ou sanctuaire dédié au dieu de la
médecine Esculape, où il voyait des patients. De nos jours, ce type de conseils
proviendra davantage d'internet que d'un temple en pierre, mais le besoin d'in-
formations entre médecins en général et entre gastro-entérologues en particu-
lier demeure le même. Les recommandations pratiques, les données fondées
sur les preuves issues d'essais contrôlés et les méta-analyses sont importantes,
mais elles ne fournissent pas toujours les lignes de conduite spécifiques dont
un clinicien a besoin pour prendre en charge le patient qui se trouve dans la
salle d'attente. Même si le problème d'un patient est évident, il peut ne pas être
possible de déterminer la bonne prise en charge sans obtenir l'avis d'un collègue
futé.
Ce livre rassemble 49 questions cliniques, les réponses étant fournies dans un
langage simple, avec suffisamment de faits pour justifier les recommandations,
mais pas trop non plus pour ne pas provoquer de dysphagie ou de coma chez le
lecteur. La question 8, ma préférée, est un bon exemple. Elle aborde le cas d'un
patient prenant un anti-TNF alpha qui a une éruption. Le sujet est compliqué,
avec 12 catégories générales dans le diagnostic différentiel, et il est abordé avec
la concision qu'un clinicien débordé appréciera : brèves descriptions, 2 figures,
un tableau et 3 références, un point c'est tout. Si vous êtes trop occupé pour lire
ce livre de bout en bout, il est parfait pour être consulté à la recherche rapide
d'un texte de référence.
Les chapitres sont rédigés par des médecins qui ont écrit des articles ou donné
des conférences sur chacun des thèmes abordés – exactement le type de méde-
cin à qui vous souhaiteriez demander des renseignements si vous alliez dans
son cabinet, ou avec qui vous voudriez discuter après une conférence.
Il s'agit d'une deuxième édition, et la mise à jour a été conséquente, avec 23 nou-
veaux chapitres et des actualisations dans le reste du livre. Il y a au moins
49 autres thèmes en lien avec les MICI qui auraient pu être abordés – de quoi
remplir les éditions à venir.
William J. Tremaine MD
Maxine, Jack Zarrow Professor of Gastroenterology
Division of Gastroenterology
Mayo Clinic
Rochester, Minnesota

XIX
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Avant-propos

Nous avons été ravis du succès de la première édition de ce livre et des retours
positifs de nos collègues. La rédaction de la première édition a été facilitée par
les contributions de nos collègues experts du monde entier ; ils ont apporté
leur expérience et leurs connaissances et les ont rendues accessibles et utiles.
Cependant, nous avons compris peu de temps après avoir terminé cette pre-
mière édition que nous pourrions facilement ajouter 49 autres questions à
notre première liste, voire plus ! C'est ce que nous avons fait avec cette excel-
lente deuxième édition mise à jour.
Pour rester fidèles à l'esprit de la collection, nous avons inclus 49  questions
dans cette nouvelle édition, mais nous avons rédigé des questions entièrement
nouvelles, sollicité de nouveaux auteurs et aussi mis à jour des questions trai-
tées dans la première édition en fournissant des explications complémentaires.
Le domaine des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin continue
d'évoluer rapidement, et nous nous estimons heureux de vivre à une époque où
tant de nouveaux traitements sont disponibles, avec également des approches
en constante amélioration pour prendre en charge ces pathologies chroniques
difficiles. Cependant, il n'est pas simple de suivre les avancées sur le terrain,
sans parler de l'expérience requise pour les appliquer dans la pratique. Nous
espérons que cette nouvelle édition complète agréablement la première et que,
si c'est la première fois que vous faites l'acquisition d'un livre de cette collec-
tion, vous trouverez sa présentation plaisante et utile.
Nous accueillerons avec plaisir vos retours et vos nouvelles questions et nous
espérons qu'avec nos conseils vous serez en mesure de fournir à vos patients
une meilleure qualité de vie.
Aucun autre domaine en gastro-entérologie que les maladies inflammatoires
chroniques de l'intestin (MICI) n'incarne peut-être mieux l'avancée rapide de
la science et de la médecine et les efforts des cliniciens et des patients pour
suivre ces évolutions. Cette dernière décennie, les options thérapeutiques
pour la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique se sont élargies,
avec de nouvelles classes de molécules, et des améliorations ont également été
apportées aux traitements existants. Ce livre a été conçu en vue de réunir les
49 questions les plus courantes et potentiellement déroutantes que se posent
les cliniciens devant prendre en charge les patients atteints de MICI. La pré-
sentation de la question suivie d'une réponse concise fondée sur la clinique
fournie par des experts reconnus aux niveaux national et international permet
un accès instantané aux informations importantes, ce qui sera très utile aux
praticiens au quotidien.
Le défi dans la conception et la rédaction de cet ouvrage a non seulement été
d'identifier les questions et problèmes les plus importants auxquels notre spé-
cialité est confrontée, mais aussi de trouver les experts en mesure de fournir
un aperçu des traitements actuels à fournir aux patients et de ceux amenés

XXI
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Avant-propos

à se développer. Nous sommes reconnaissants envers nos collègues et nos


co-auteurs du monde entier qui ont partagé leur expérience et donné de leur
temps pour réaliser ce livre.
Nous espérons que ce livre fournira des compléments d'informations à vos
outils cliniques. Nous accueillerons avec plaisir vos suggestions concernant
des questions courantes que nous aurions négligées, ou des questions difficiles
auxquelles vous n'avez pas trouvé de réponse dans la littérature. Nous espérons
que ces questions seront au fondement de la prochaine édition de ce livre.

XXII
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Question 1
Comment pouvons-nous évaluer le pronostic
de la maladie de Crohn ?
Marla C. Dubinski, MD

Il existe une grande variabilité interindividuelle (titre d'anticorps) de la réponse immune aux anti-
dans la présentation et la progression de la mala- gènes microbiens sont significativement associées
die de Crohn au cours du temps. Certains patients à des phénotypes plus agressifs de la maladie [2].
ont une maladie minime et se portent bien avec Ce concept a été appliqué à une grande cohorte
des traitements légers à haut profil de sécurité. de maladie de Crohn pour rechercher un nouveau
Cependant, beaucoup ont une maladie plus sévère panel d'anticorps antiglycanes, et de telles asso-
affectant leur qualité de vie, avec des symptômes ciations ont été trouvées avec le comportement
gastro-intestinaux continus et un risque de déve- de la maladie [3]. En théorie, des titres plus élevés
lopper des complications nécessitant une chirur- de réponse immune pourraient refléter un degré
gie. Les traitements actuels et émergeants ciblant de prédisposition génétique à une dérégulation
le système immunitaire aident à diminuer les muqueuse caractéristique de la maladie de Crohn,
symptômes et apparaissent diminuer la nécessité conduisant à une perte de la capacité de tolérer
d'une chirurgie. Cependant, ces traitements ont des bactéries spécifiques.
augmenté le risque potentiel d'effets indésirables Une étude prospective récente conduite dans
graves, notamment les infections et les cancers. une grande cohorte pédiatrique a démontré que
Pouvoir définir, au moment du diagnostic, quels le temps nécessaire pour développer une compli-
individus sont les plus à risque de nécessiter un cation de la maladie chez l'enfant est significative-
traitement médical agressif devrait fournir au ment plus court en présence de réponses immunes,
médecin et au patient les informations pour ce qui permet la prédiction de la progression de la
mieux décider quel traitement est le plus appro- maladie pour des phénotypes plus agressifs parmi
prié dans la situation. les patients pédiatriques atteints de maladie de
Des sous-groupes de patients avec des réponses Crohn. Ces patients positifs pour au moins deux
immunes différentes vis-à-vis d'antigènes micro- réponses immunes (ASCA, anti-OmPC, ou anti-
biens ont été décrits  : anticorps contre la mem- CBir1) progressent vers une forme pénétrante et/
brane externe d'Escherichia coli (outer-membrane ou fibrosténosante de la maladie plus rapidement
porin C [OmPC]) aussi bien que des anticorps que les patients n'ayant aucun de ces marqueurs
anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) et des ou n'en ayant qu'un seul [4]. Le groupe de sujets
auto-antigènes comme les anticorps contre le possédant les trois anticorps a la progression de la
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cytoplasme des polynucléaires neutrophiles maladie la plus rapide. Ces résultats préliminaires
(pANCA). Une nouvelle réponse immune, anti- suggèrent que des marqueurs immunitaires pour-
MICI : 49 questions cliniques incontournables

flagéline (anti-CBir1), a été identifiée chez envi- raient effectivement avoir une valeur prédictive
ron 50  % des patients souffrant de maladie de pour un profil évolutif plus agressif de la maladie.
Crohn et il a été suggéré que cela représente un Cependant, des études prospectives plus impor-
groupe unique de patients atteints de cette mala- tantes à la fois chez des enfants et des adultes
die [1]. Ces réponses immunes (ASCA en par- doivent être conduites pour que la conclusion soit
ticulier) ont été montrées comme associées au plus solide quant à la valeur de marqueurs géné-
profil fibrosténosant et pénétrant de la maladie tiques ou sériques pour prédire l'histoire naturelle
de Crohn du grêle et à la nécessité d'une chirur- de la maladie.
gie de l'intestin grêle. La recherche suggère que Il a aussi été montré que la génétique permet-
la présence (nombre de marqueurs) et l'intensité tait de prédire une évolution plus agressive de

3
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Partie 1. Diagnostic

la ­maladie. Les études initiales ont trouvé une à répondre à cette question. Je pense que les
association significative entre NOD2 et la mala- connaissances sur les profils immuns de patients
die fibrosténosante de l'intestin grêle. Les études sont utiles et peuvent être une autre pièce du
suivantes ont montré un délai plus court pour la puzzle pour prendre en charge à la fois l'évolution
nécessité du recours à la chirurgie et des récidives à court terme et à long terme des patients atteints
postopératoires plus fréquentes chez les patients de maladie de Crohn. Dans la mesure où le carac-
porteurs de mutations de NOD2 [5]. Plus récem- tère imprévisible de l'évolution de la maladie est
ment, il a été montré que l'association du ­génotype une préoccupation majeure de nos patients, la
NOD2 et de la réponse immune permettait de capacité de leur communiquer le risque et de pré-
prédire le pronostic d'un sous-groupe de patients dire l'évolution est perçue comme utile par nos
adultes porteurs de maladie de Crohn [6]. patients. La science progresse rapidement dans ce
Des facteurs cliniques au moment du diagno­ domaine, et les cliniciens ont désormais l'oppor-
stic ont aussi été décrits en association avec une tunité d'intégrer notre connaissance des diffé-
maladie de Crohn débilitante ou compliquée [7]. rences immunes et génétiques chez nos patients
Les facteurs cliniques qui ont été montrés comme dans leur stratégie de décision thérapeutique [8].
étant indépendamment associés à une maladie
débilitante dans les 5 ans à venir sont la nécessité Références
initiale d'utiliser les corticoïdes, un âge au dia- 1. Targan  SR, Landers  CJ, Yang  H, et  al. Antibodies to
gnostic inférieur à 40 ans, et la présence de lésions CBir1 flagellin define a unique response that is associa-
péri-anales au moment du diagnostic. Des études ted independently with complicated Crohn's disease.
longitudinales sont actuellement en cours pour Gastroenterology. 2005 ; 128(7) : 2020–2028.
2. Mow WS, Vasiliauskas EA, Lin YC, et al. Association
évaluer quels facteurs (cliniques, génétiques et of antibody responses to microbial antigens and com-
immuns) ou quelles combinaisons de facteurs plications of small bowel Crohn's disease. Gastroente-
pourraient prédire l'histoire naturelle de la mala- rology. 2004 ; 126(2) : 414–424.
die et aider à stratifier les patients au moment du 3. Ferrante M, Henckaerts L, Joossens M, et al. New sero-
diagnostic. En conséquence, il est essentiel de logical markers in inflammatory bowel disease are
associated with complicated disease behaviour. Gut.
savoir reconnaître les patients chez qui le risque
2007 ; 56(10) : 1394–1403.
d'évolution rapide vers des complications de la 4. Dubinsky  MC, Kugathasan  S, Mei  L, et  al. Increased
maladie est plus grand que le risque représenté immune reactivity predicts aggressive complicating
par des traitements individuels afin de progresser Crohn's disease in children. Clin Gastroenterol Hepa-
dans les paradigmes de choix thérapeutiques les tol. 2008 ; 6(10) : 1105–1111 Published online ahead of
plus appropriés. print July 10, 2008.
5. Seiderer  J, Brand  S, Herrmann  KA, et  al. Predictive
Quand les symptômes cliniques et l'utilisation value of the CARD15 variant 1007 fs for the diagno-
de corticoïdes poussent à choisir un traitement sis of intestinal stenoses and the need for surgery
immunomodulateur tel que la 6-­mercaptopurine in Crohn's disease in clinical practice  : results of a
ou l'azathioprine, l'examen de la réponse immune prospective study. Inflamm Bowel Dis. 2006 ; 12(12) :
peut ne rien ajouter à la stratégie thérapeutique. 1114–1121.
Cependant, quand la décision est difficile pour 6. Lichtenstein  GR, Targan  SR, Dubinsky  MC, et  al.
Combination of genetic and quantitative serological
le malade ou le thérapeute, les résultats de la immune markers are associated with complicated
recherche des marqueurs immuns peuvent aider Crohn's disease behavior. Inflamm Bowel Dis. 2011 ;
à prendre la décision dans une voie ou une autre. 17(12) : 2488–2496.
La vraie question sera donc de décider chez quels 7. Beaugerie  L, Seksik  P, Nion-Larmurier  I, Gendre  JP,
patients utiliser un traitement biologique au Cosnes J. Predictors of Crohn's disease. Gastroentero-
logy. 2006 ; 130(3) : 650–656.
moment du diagnostic, et je ne pense pas que les
8. Siegel  CA, Siegel  LS, Hyams  JS, et  al. Real-time tool
résultats actuels soient suffisamment convain- to display the predicted disease course and treatment
cants pour atteindre ce niveau d'aide à la décision. response for children with Crohn's disease. Inflamm
Les études longitudinales aideront certainement Bowel Dis. 2011 ; 17(1) : 30–38.

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Question 2
Comment puis-je préciser le diagnostic chez mes patients
atteints de colite indéterminée ?
William J. Tremaine, MD

La terminologie de colite indéterminée est contro- deux centres médicaux universitaires, avec de
versée. Bien que ce terme de colite indéterminée grandes séries et un suivi moyen d'environ 5 et
soit utilisé habituellement par les cliniciens pour 10  ans respectivement [2, 3]. Ces chiffres sont à
les patients qui ont à la fois des signes de maladie mettre en parallèle avec le risque de 56 % d'échec
de Crohn colique et de rectocolite hémorragique, de la poche chez les malades ayant un diagnostic
il a été proposé que le terme de maladie inflam- préopératoire établi de maladie de Crohn colique
matoire de l'intestin inclassée soit utilisé pour et un suivi moyen d'environ 7 ans [1].
­désigner ces malades, le diagnostic de colite indé- La colite indéterminée est un diagnostic d'ex-
terminée ne devant être porté qu'après colectomie clusion et les tests pour exclure la rectocolite
[1]. Dans ce chapitre, le terme de colite indéter- hémorragique et la maladie de Crohn sont impar-
minée inclut à la fois les colites inclassées et les faits. La coloscopie permet une distinction entre
patients colectomisés. En tant que cliniciens, nous ces deux maladies dans environ 90 % des cas et le
supposons qu'un malade ayant une colite indéter- diagnostic de colite indéterminée est donc porté
minée a soit une maladie de Crohn soit une recto- dans 10 % des cas. Le moment le plus efficace pour
colite hémorragique, et notre incapacité de faire un la coloscopie visant à différencier une maladie de
diagnostic définitif est due aux limites de la tech- Crohn d'une rectocolite hémorragique est avant
nologie médicale actuelle. La distinction entre la le début des traitements médicaux. À partir du
rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn moment où un traitement par 5-aminosalicylés,
n'est pas importante pour le traitement médical corticoïdes ou immunomodulateur est prescrit,
car la plupart des traitements, incluant les corti- l'atteinte préalablement diffuse sans intervalle
coïdes, les immonomodulateurs et les anti-TNFα sain de la rectocolite hémorragique peut sembler
(tumor necrosis factor alpha), sont efficaces dans segmentaire ou impossible à différencier de la
les deux maladies. La mésalamine a une efficacité maladie de Crohn. L'épargne rectale peut survenir
controversée pour la maladie de Crohn colique au cours de la rectocolite hémorragique et même
et la rectocolite hémorragique. Résoudre l'incer- une épargne de toute lésion histologique a été rap-
titude diagnostique chez un patient souffrant de portée ; mais dans la majorité des cas, le rectum
colite indéterminée est beaucoup plus important est atteint histologiquement, voire à l'endosco-
en cas d'échec des traitements médicaux pour pie. Il est donc important de biopsier à la fois la
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contrôler les symptômes et quand la colectomie muqueuse apparaissant comme normale et anor-
devient nécessaire. Si un diagnostic de rectocolite male à tous les étages du côlon au cours de la colos-
MICI : 49 questions cliniques incontournables

hémorragique peut être établi avec suffisamment copie afin de documenter l'atteinte histo­logique et
de certitude, la réalisation d'une anastomose iléo- endoscopique. Une iléite de reflux, r­ apportée chez
anale est une bonne option. Au contraire, réaliser 22 % des patients ayant une recto­colite hémorra-
une anastomose iléo-anale chez un patient atteint gique, peut être difficile à ­distinguer d'une iléite
de colite indéterminée a un haut risque de compli- de Crohn. Cependant, l'iléite de reflux n'est pas
cation postopératoire qui pourrait nécessiter une un signe de la colite gauche, et la découverte d'une
ablation de la poche ou une iléostomie de dériva- iléite avec un côlon droit normal est un signe fort
tion. Le risque d'échec de la poche et de 6 à 11 % en faveur de la maladie de Crohn [4]. Par ailleurs,
pour la rectocolite hémorragique et de 10 à 27 % il n'est pas inhabituel de trouver un patch de colite
pour la colite indéterminée selon les rapports de chronique dans le côlon ­ proximal dénommé

5
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Partie 1. Diagnostic

« patch cæcal » chez les patients atteints de recto- ces lésions chez un patient avec une colite indé-
colite hémorragique distale ou gauche. Dans une terminée n'est pas une preuve que le patient a une
publication, 70  % des malades ayant une colite maladie de Crohn. Quoi qu'il en soit, une fis-
gauche avaient un tel patch [5]. Le patch cæcal est sure anale ou une fistule péri-anale est un signal
parfois interprété à tort comme une lésion sus- d'alarme sur la possibilité que le patient puisse
pendue de colite de Crohn. avoir une maladie de Crohn. Si un geste chirur-
L'endoscopie haute était auparavant considé- gical avec une anastomose iléo-anale est envisagé,
rée comme un moyen utile pour diagnostiquer la la chirurgie devrait être reculée jusqu'à ce que
maladie de Crohn, en particulier en pédiatrie, en l'atteinte péri-anale soit cicatrisée, et le patient
identifiant une gastrite chronique focale active. devrait être informé que le risque de récidive de
Des études plus récentes ont montré que ce type lésion péri-anale après anastomose iléo-anale est
de gastrite chronique n'est pas spécifique et qu'il élevé.
peut être observé aussi bien chez des sujets ayant Les études d'imagerie, incluant l'entéroscanner,
une rectocolite hémorragique que chez ceux ayant l'entéro-IRM (imagerie par résonance magné-
une maladie de Crohn. De plus, une œsophagite tique) et l'échographie sont utiles au diagnostic de
non spécifique et une duodénite peuvent être maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique,
découvertes aussi bien dans la maladie de Crohn mais ne sont pas utiles pour mieux déterminer si
que dans la rectocolite hémorragique [6]. les patients souffrant de colite indéterminée ont
L'examen de l'intestin grêle l'examen par vidéo- une maladie de Crohn ou une rectocolite hémor-
capsule a suscité un espoir pour le diagnostic de ragique.
maladie de Crohn. Cependant, le diagnostic ne À peu près un quart des malades ayant une
devrait pas être fait chez un patient ayant une colite indéterminée ont des résultats négatifs
colite indéterminée uniquement sur la décou- aux quatre tests sérologiques de MICI : anticorps
verte de quelques érosions de l'intestin grêle, car anti-Saccharomyces cerevisiae (ACSA), anticorps
la valeur prédictive positive de cette technique contre le cytoplasme des polynucléaires neutro-
est trop basse. En effet, plus de trois érosions de philes (pANCA), anti-I2 (un anticorps contre
l'intestin grêle – critère qui a été utilisé pour un Pseudomonas fluorescens) et anti-OmpC IgA (un
diagnostic de maladie de Crohn  – peuvent être anticorps contre la membrane externe porine  C
trouvées chez certains sujets sains [7]. d'Escherichia coli) [9]. Dans une série, les sujets
Les biopsies muqueuses dans la colite chro- atteints de colite indéterminée avec une ou plus de
nique sont habituellement de peu d'intérêt ces sérologies positives avaient un risque de 63 %
­d iagnostique. La découverte de multiples granu- de développer une pochite comparativement à un
lomes non caséeux dans la lamina propria dans risque de 17 % parmi les malades ayant toutes ces
le cadre d'une colite chronique est un élément sérologies négatives dans les suites d'une anasto-
convaincant pour une maladie de Crohn, mais mose iléo-anale [10]. Ce taux plus bas de 17 % chez
de tels granulomes ne sont trouvés que chez les malades ayant une colite indéterminée et séro-
moins de 25 % des malades atteints de maladie négatifs est bien situé dans le risque habituel d'une
de Crohn [8]. pochite chez les patients souffrant de rectocolite
Les granulomes peuvent être présents à la base hémorragique, dont le risque cumulé a été évalué
des cryptes des abcès cryptiques chez les patients jusqu'à 50 %. Avec cette information, le clinicien
ayant une rectocolite hémorragique, mais un peut indiquer au malade ayant une colite indéter-
anatomopathologiste expérimenté distinguera minée et des tests sérologiques de MICI négatifs
aisément ces granulomes associés aux cryptes de si ses chances d'une bonne évolution avec une
la rectocolite hémorragique (composés principa- anastomose iléo-anale son élevées ou non. Il reste
lement de cellules géantes à corps étranger) des à déterminer si d'autres anticorps comme les anti-
­granulomes de la maladie de Crohn, qui sont prin- flagélines ou les antimanosides auront une valeur
cipalement des agrégats d'histiocytes épithélioïdes. pour mieux spécifier la colite indéterminée.
Les fissures anales et les fistules superficielles Il n'y a pas d'essai médical thérapeutique pros-
peuvent survenir chez des malades avec ou sans pectif chez les patients ayant une colite indéter-
maladie inflammatoire chronique de l'intestin minée, probablement parce que le nombre de ces
(MICI) ; aussi, la présence et l'histoire de l'une de patients est faible et que le diagnostic est difficile

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Question 2

à confirmer. Une étude rétrospective utilisant 3. Yu  CS, Pemberton  JH, Larson  D. Ileal pouch-anal
l'infliximab a montré une réponse similaire chez les anastomosis in patients with indeterminate colitis :
long-term results. Dis Colon Rectum. 2000 ; 43(11) :
patients ayant une colite indéterminée persistante
1487–1496.
en comparaison de ceux chez lesquels le diagnostic 4. Heuschen  UA, Hinz  U, Allemeyer  EH, et  al.
a été secondairement revu en maladie de Crohn [11]. Backwash ileitis is strongly associated with colorec-
tal carcinoma in ulcerative colitis. Gastroenterology.
2001 ; 120(4) : 841–847.
5. D'Haens G, Geboes K, Peeters M, Baert F, Ectors N,
Conclusion Rutgeerts  P. Patchy cecal inflammation associated
with distal ulcerative colitis : a prospective endosco-
Un patient avec le diagnostic de colite indéter- pic study. Am J Gastroenterol. 1997  ; 92(8)  :
1275–1279.
minée devrait être informé des incertitudes à
6. North American Society for Pediatric Gastro­
la fois du diagnostic et de l'évolution des traite- enterology, Hepatology and Nutrition, Colitis
ments potentiels, particulièrement la colectomie Foundation of America, Bousvaros A, Antonioli DA,
avec anastomose iléo-anale. Si les examens séro­ et al. Differentiating ulcerative colitis from Crohn's
logiques sont négatifs, un malade ayant une colite disease in children and young adults  : report of a
indéterminée a de fortes chances d'avoir une working group of the North American Society for
Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and
bonne évolution avec une anastomose iléo-anale. Nutrition and the Crohn's and Colitis Foundation of
Les patients avec un ou plusieurs examens séro­ America. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 ; 44(5) :
logiques de MICI positifs sont plus exposés à avoir 653–674.
des complications après anastomose iléo-anale 7. Goldstein  JL, Eisen  GM, Lewis  B, Gralnek  IM,
comparativement à ceux atteints de rectocolite Zlotnick  S, Fort  JG. Video capsule endoscopy to
hémorragique, mais la chirurgie reste une option prospectively assess small bowel injury with cele-
coxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin
raisonnable malgré les risques augmentés. Gastroenterol Hepatol. 2005 ; 3(2) : 133–141.
8. Freeman  HJ. Granuloma-positive Crohn's disease.
Références Can J Gastroenterol. 2007 ; 21(9) : 583–587.
9. Joossens S, Colombel JF, Landers C, et al. Anti-outer
1. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an membrane of porin C and anti-I2 antibodies in inde-
integrated clinical, molecular and serological classi- terminate colitis. Gut. 2006 ; 55(11) : 1667–1669.
fication of inflammatory bowel disease : Report of a 10. Hui T, Landers C, Vasiliaukas E, et al. Serologic res-
Working Party of the 2005 Montreal World Congress ponses in indeterminate colitis patients before ileal
of Gastroenterology. Can J Gastroenterol. 2005 ; pouch-anal anastomosis may determine those at risk
19(Suppl A) : 5–36. for continuous pouch inflammation. Dis Colon
2. Brown  CJ, Maclean  AR, Cohen  Z, Macrae  HM, Rectum. 2005 ; 48(6) : 1254–1262.
O'Connor BI, McLeod RS. Crohn's disease and inde- 11. Papadakis KA, Treyzon L, Abreu MT, Fleshner PR,
terminate colitis and the ileal pouch-anal anastomo- Targan SR, Vasiliauskas EA. Infliximab in the treat-
sis  : outcomes and patterns of failure. Dis Colon ment of medi-cally refractory indeterminate colitis.
Rectum. 2005 ; 48(8) : 1542–1549. Aliment Pharmacol Ther. 2003 ; 18(7) : 741–747.

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Question 3
Comment évaluez-vous la maladie de Crohn de l'intestin grêle ?
Comment évaluez-vous la réponse au traitement ?
Talia Zenlea, MD, et Adam Cheifetz, MD

L'imagerie de l'intestin grêle a toujours joué un tation et la protéine C réactive, se sont aussi déve-
rôle clé dans le diagnostic et le staging de la mala- loppés. La calprotectine fécale peut également être
die de Crohn ainsi que dans le diagnostic de ses utile pour détecter une activité de la maladie de
complications. Plus récemment, l'utilité de l'ima- Crohn dans l'intestin grêle, et plusieurs abstracts
gerie de l'intestin grêle a été élargie au-delà de son ont montré qu'elle peut être aussi sensible et spéci-
potentiel diagnostique, quand les cliniciens ont fique que l'iléocoloscopie et la vidéocapsule [1, 2].
commencé à utiliser ces techniques pour évaluer Bien qu'il n'y ait pas de résultat parfaitement clair
la réponse thérapeutique des malades. ni de recommandations sur la façon d'évaluer au
Historiquement, les études avec produits mieux la réponse clinique en tenant compte de ces
barytés ont été la modalité de choix pour l'ima- tendances, l'imagerie de l'intestin grêle est devenue
gerie de l'intestin grêle. Cependant, ces dernières une part importante de l'évaluation globale de la
années, d'autres modalités ont émergé, plus ou réponse thérapeutique chez les sujets ayant une
moins invasives et utiles en clinique. La scanno- maladie de Crohn de l'intestin grêle.
graphie s'est améliorée et offre une imagerie plus
détaillée de l'intestin grêle. Des techniques plus
avancées d'imagerie par résonance magnétique Études barytées
(IRM) et d'échographie de contraste permettent
une imagerie en coupe et des résultats compa- Les études barytées de l'intestin grêle comprennent
rables sans exposer les sujets à l'irradiation liée à le transit du grêle et l'entéroclyse. Ces deux
la scannographie. La vidéocapsule endoscopique, méthodes fluoroscopiques impliquent l'ingestion
une méthode relativement non invasive permet- de produits de contraste barytés et la réalisation
tant l'inspection directe de la muqueuse de l'intes- de plusieurs séries de radiographies abdominales.
tin grêle, a l'avantage d'être hautement sensible, L'entéroclyse impose la mise en place d'une sonde
mais elle manque malheureusement de spécificité. nasoduodénale ou nasojéjunale pour l'adminis-
L'entéroscopie, plus invasive, a la valeur ajoutée de tration directe de produit de contraste et d'air à
pouvoir biopsier les tissus et dilater des sténoses. l'intérieur de l'intestin grêle pour en permettre la
L'évaluation de la réponse thérapeutique a distension optimale. Il a été suggéré que l'entéro-
évolué au fil des années pour inclure désormais clyse peut être plus précise pour détecter les lésions
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l 'évaluation de l'intestin grêle. Par le passé, la


­ muqueuses débutantes telles que les ulcérations ;
réponse thérapeutique était entièrement évaluée cependant, le transit du grêle est généralement
MICI : 49 questions cliniques incontournables

sur les changements des symptômes subjectifs rap- comparable [3] et plus souvent utilisé du fait de
portés par les malades, et ils n'étaient pas t­oujours sa simplicité et de la préférence des patients [4, 5].
bien corrélés à l'amélioration endoscopique. Dans Quelques études ont montré que le transit du grêle
la mesure où des r­ ésultats récents ­suggèrent que la était comparable aux techniques plus récentes
cicatrisation muqueuse est associée à un meilleur comme le scanner et l'IRM pour détecter l'inflam-
pronostic à long terme, les cliniciens ont commencé mation active de l'intestin grêle [5]. De plus, le
à se concentrer sur l'obtention d'une « rémission transit baryté a l'avantage d'être déjà facilement
profonde » avec des évaluations de cicatrisation disponible dans beaucoup d'institutions. Cepen-
muqueuse. Des marqueurs non invasifs d'amélio- dant, le fait que les méthodes barytées utilisent les
ration e­ ndoscopique, comme la vitesse de sédimen- radiations ionisantes sans être capables de fournir

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Partie 1. Diagnostic

des informations au-delà de la muqueuse les rend facilité d'emploi, sa disponibilité, son coût bas
moins attirantes que les méthodes d'imagerie en et l'absence d'exposition aux radiations. Bien
coupe, qui peuvent fournir des informations sur que l'épaississement de la paroi de l'intestin, des
toutes les couches de l'intestin grêle et évaluer de sténoses et des abcès puissent être détectés par
manière fiable la maladie extraluminale. l'échographie conventionnelle, cette méthode est
limitée par son incapacité de différencier la mala-
die active inflammatoire de la fibrose et la dif-
Scanner et imagerie ficulté d'évaluer la vascularisation de la paroi et
une anse dans sa totalité [7].
par résonance magnétique L'échographie de contraste a été proposée
comme moyen de dépasser ces limites et, jusqu'ici,
Le scanner et l'IRM de l'intestin grêle peuvent être les études suggèrent qu'elle y parvient. Utilisant
réalisés par entérographie (entéroscanner et entéro- un petit volume de produit de contraste oral, cette
IRM) en utilisant des produits de contraste oraux et méthode permet d'évaluer tout l'intestin grêle
intraveineux ainsi que l'entéroclyse. Bien qu'il existe avec une évaluation plus précise de la vasculari-
des guides de préférence techniques, ces méthodes sation intestinale, de l'épaississement pariétal et
tendent à être préférées à l'entéroclyse du fait de leur de sa prise de contraste ainsi que les adénopathies
simplicité et de la préférence des malades. réactionnelles.
Bien que l'entéroscanner, l'entéro-IRM et le L'échographie de contraste s'est révélée capable
transit du grêle se soient révélés aussi précis pour d'identifier et caractériser avec précision des
l'identification de l'inflammation active de l'intes- lésions de l'intestin grêle, des sténoses, des fistules
tin grêle, l'entéroscanner et l'entéro-IRM se sont internes, des abcès et une atteinte mésentérique.
révélés plus efficaces que le transit du grêle pour Une étude récente au cours de la maladie de
détecter les complications extraluminales, notam- Crohn a démontré que l'échographie de contrôle
ment les fistules, les fistules borgnes et les abcès était comparable à l'entéro-IRM [7]. Malgré ces
[5]. Actuellement, l'utilisation du scanner est plus résultats encourageants, l'échographie de contraste
fréquente que celle de l'IRM du fait de la disponi- n'est pas disponible largement, est opérateur-
bilité et de l'expertise dans les institutions. Cepen- dépendante et il est nécessaire de faire des travaux
dant, l'IRM offre en théorie un contraste des ­tissus complémentaires avant de la recommander.
mous supérieur et a l'avantage supplémentaire
d'éviter toute exposition aux radiations. L'absence
d'irradiation est particulièrement attirante pour
les patients les plus jeunes, et quand il s'agit de sur- Vidéocapsule endoscopique
veiller les réponses aux traitements avec des exa- et entéroscopie
mens d'imagerie répétés. Dans notre institution,
où l'entéro-IRM est disponible, cet examen consti- La vidéocapsule endoscopique et l'entéroscopie
tue le meilleur choix pour évaluer l'intestin grêle (typiquement assistée par ballon) permettent une
et suivre les patients ayant une maladie de Crohn. visualisation directe de la muqueuse de l'intestin
L'IRM a l'inconvénient d'un coût plus élevé et d'un grêle. La vidéocapsule est moins invasive et elle
temps d'acquisition des images plus long. Il faut est très sensible pour les lésions muqueuses, mais
aussi noter que, du fait d'une résolution spatiale et l'entéroscopie a le bénéfice supplémentaire de
temporelle plus faible du scanner et de l'IRM, des permettre les biopsies et éventuellement de dilater
anomalies muqueuses subtiles et précoces peuvent des sténoses de l'intestin grêle.
ne pas être détectées avec ces deux méthodes [6]. Une méta-analyse récente a démontré que la
vidéocapsule a un rendement supérieur pour
identifier les petites lésions actives de maladie
Échographie de Crohn de l'intestin grêle chez les patients sans
sténose comparativement à l'entéroscanner et
L'échographie conventionnelle a été proposée aux méthodes barytées. Cependant, ces résultats
comme méthode d'évaluation de l'intestin grêle. sont fondés sur de petits effectifs au sein d'essais
L'échographie offre plusieurs avantages dont sa cliniques [8]. L'augmentation de la rentabilité dia-

10
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Question 3

gnostique de la vidéocapsule a été considérée dans L'entéroscopie a émergé comme une nouvelle
le contexte que la vidéocapsule manquait souvent modalité intéressante permettant la visualisa-
de spécificité pour la maladie de Crohn [6]. Les tion directe de la muqueuse de l'intestin grêle, les
zones inflammatoires et les aphtes ne sont pas biopsies et la dilatation de sténoses courtes, bien
spécifiques de la maladie de Crohn et peuvent être que cela n'ait pas été très bien étudié au cours de
vus dans de nombreuses maladies. Jusqu'à 75  % la maladie de Crohn. Tout comme la vidéocapsule,
des patients prenant des anti-inflammatoires non l'implication de la découverte de modifications
stéroïdiens ont des anomalies visibles en vidéo- muqueuses subtiles à l'inspection fait l'objet d'un
capsule [9]. En plus de ce manque de spécificité, débat. De plus, il s'agit d'une méthode invasive
une autre limite de la vidéocapsule est le risque nécessitant une sédation modérée. En tant que telle,
de rétention de la capsule [10], bien que l'utilisa- l'entéroscopie devrait probablement être utilisée
tion d'une capsule Patency avant l'administration uniquement quand les méthodes conventionnelles
de la vidéocapsule puisse diminuer ce risque. En ne permettent pas les diagnostics, afin de faire des
conséquence, la haute sensibilité et la plus basse biopsies qui pourraient changer la stratégie théra-
spécificité de la vidéocapsule suggèrent qu'elle ne peutique ou quand on envisage une dilatation.
serait pas une modalité pour le diagnostic pri-
maire de maladie de Crohn, mais que cet exa-
men pourrait avoir un rôle pour le monitorage de
la maladie dans un sous-groupe de malades. La
capsule endoscopique a récemment été approuvée
Conclusion
aux États-Unis par la Food and Drug Administra- En résumé (tableau  3.1), l'utilisation de méthodes
tion (FDA) pour le monitorage de la maladie de barytées peut être raisonnable pour le diagnos-
Crohn et son remboursement pour cette utilisa- tic initial de maladie de Crohn et dans les formes
tion devrait être disponible. minimes, du fait de leur sensibilité à détecter les

Tableau 3.1. Examens pour le diagnostic et l'évaluation des maladies inflammatoires de l'intestin.

Modalité Avantages Inconvénients Commentaires


Examens barytés Simples à obtenir et peu Limités à l'exploration Traditionnellement,
coûteux muqueuse et irradiation l'examen de choix, mais
désormais remplacé par
les nouvelles techniques
Entéroscanner Images en coupe, Irradiation et peut ne pas
informations détecter des modifications
extraluminales et muqueuses subtiles ou
acquisition rapide débutantes
Entéro-IRM Images en coupe, Coûteuse, acquisition lente des Parfois limitée par
informations images et peut ne pas détecter la disponibilité dans
extraluminales et pas des modifications muqueuses l'institution et l'expertise
d'irradiation subtiles ou débutantes de lecture
Échographie de contraste Pas d'irradiation et images Pas largement disponible et Méthode émergente qui
du grêle disponibles immédiatement opérateur-dépendante nécessite des études
complémentaires
Vidéocapsule endoscopique Inspection muqueuse Les observations peuvent
directe et très sensible être trop sensibles et peu
spécifiques ; rétention de la
capsule
Entéroscopie Comme la vidéocapsule, Invasive et pas bien étudiée
plus possibilité de biopsier
et d'intervenir pendant
l'endoscopie

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Partie 1. Diagnostic

lésions muqueuses précoces. Cependant, l'entéros- Using Ileocolonoscopy or a Combined Ileocolonoscopy-


canner et l'entéro-IRM sont considérés supérieurs CTE Score in the Embark Study. Paper presented at :
Digestive Disease Week. May 21, 2012 San Diego, CA.
car ils offrent un examen luminal, de la paroi et
extraluminal, et ils sont probablement plus sen- 2. Aggarwal  V, Day  AS, Connor  SJ, et  al. Multicenter
CE Study of Small Bowel CD Patients in Clinical
sibles pour détecter et caractériser l'inflammation Remission : Long- Term Follow-up and Correlation
active plus avancée. L'entéro-IRM et l'échographie With Faecal Biomarkers and Clinical Outcome.
de contraste sont plus intéressantes chez le sujet Presented at Digestive Disease Week. May 22, 2012.
jeune et quand on envisage une imagerie fréquente 3. Bernstein  CN, Boult  IF, Greenberg  HM, van der
afin d'éviter l'irradiation. Cependant, l'entéro-IRM Putten W, Duffy G, Grahame GR. A prospective ran-
est plus coûteuse que l'entéroscanner et l'échogra- domized com- parison between small bowel entero-
phie de contraste n'est pas largement disponible. clysis and small bowel follow-through in Crohn's
Disease. Gastroenterology. 1997 ; 113(2) : 390–398.
La vidéocapsule est excellente pour détecter des
lésions muqueuses subtiles mais manque de spé- 4. Hafeez R, Greenhalgh R, Rajan J, et al. Use of small
bowel imaging for the diagnosis and staging of
cificité. De plus, la vidéocapsule n'est pas indiquée CD--a survey of current UK practice. Br J Radiol.
en cas de maladie de Crohn sténosante et peut être 2011 ; 84(1002) : 508–517.
limitée par la nécessité de faire précéder cet exa- 5. Lee SS, Kim AY, Yang SK, et al. Crohn disease of the
men d'examens radiologiques. Enfin, l'entérosco- small bowel  : comparison of CT enterography, MR
pie est une modalité intéressante avec l'avantage enterography, and small-bowel follow-through as dia-
de la possibilité de faire des biopsies et d'intervenir gnostic techniques. Radiology. 2009 ; 251(3) : 751–761.
directement sur des sténoses. Cependant, son uti- 6. Allen PB, De Cruz P, Lee WK, Taylor S, Desmond PV,
lité dans la maladie de Crohn n'a pas été très bien Kamm MA. Noninvasive imaging of the small bowel
étudiée et elle est également limitée par son carac- in Crohn's Disease : the final frontier. Inflamm Bowel
Dis. 2011 ; 17(9) : 1987–1999.
tère invasif et ses effets indésirables potentiels.
Dans notre institution, nous préférons l'utilisa- 7. Malagò  R, D'Onofrio  M, Mantovani  W, et  al.
Contrast-enhanced ultrasonography (CEUS) vs.
tion de l'entéro-IRM pour évaluer les lésions de MRI of the small bowel in the evaluation of CD acti-
l'intestin grêle car cette technique est disponible, vity. Radiol Med. 2012 ; 117(2) : 268–281.
évite l'irradiation des scanners et des examens 8. Triester  SL, Leighton  JA, Leontiadis  GI, et  al. A
barytés, et fournit une information extrêmement meta-analysis of the yield of CE compared to other
précise sur l'intestin grêle et la présence de com- diagnostic modalities in patients with non-strictu-
plications extraluminales. Pour mesurer la réponse ring small bowel Crohn's Disease. Am J Gastroenterol.
au traitement, cette technique est aussi idéale car 2006 ; 101(5) : 954–964.
elle permet l'obtention imageries répétées dans le 9. Maiden L, Thjodleifsson B, Theodors A, Gonzalez J,
Bjarnason  I. A quantitative analysis of NSAID-
temps.
induced small bowel pathology by capsule enteros-
copy. Gastro­enterology. 2005 ; 128(5) : 1172–1178.
Références 10. Cheifetz AS, Kornbluth AA, Legnani P, et al. The risk
of retention of the capsule endoscope in patients with
1. Faubion W, Fletcher JG, DeVillers W, et al. Assessing known or suspected Crohn's Disease. Am J
CD Inflammatory Biomarker Diagnostic Accuracy Gastroenterol. 2006 ; 101(10) : 2218–2222.

12
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Question 4
Comment choisir entre le scanner et l'IRM pour mes patients
atteints de maladie de Crohn ? Les explorations barytées
conservent-elles un rôle ?
David H. Bruining, MD

Le boom de l'imagerie en coupe signes de maladie active incluent une augmenta-


tion de la stratification murale, un épaississement
L'imagerie en coupe a révolutionné l'évaluation de de la paroi intestinale, une augmentation de la
l'activité de la maladie de Crohn. C'est la consé- densité de la graisse mésentérique et la visuali-
quence de deux concepts clés de prise en charge sation de vasa recta engorgés (signe du peigne)
des maladies inflammatoires chroniques de l'in- (figure 4.1) [2]. Chez les sujets suspects d'être por-
testin. Le premier est que les symptômes ne sont teurs d'une maladie de Crohn, l'entéroscanner ou
fréquemment pas bien corrélés à l'activité de la l'entéro-IRM sont souvent utilisés pour aider à
maladie de Crohn. Beaucoup de causes peuvent confirmer le diagnostic et évaluer l'étendue de la
expliquer des symptômes chez les patients, dont maladie. Chez ceux chez lesquels le diagnostic est
des infections gastro-intestinales, l'intestin irri- établi, ces procédures peuvent évaluer l'activité de
table, la pullulation microbienne et/ou la diarrhée la maladie, la réponse au traitement, exclure des
aux acides biliaires. Étant donné les risques poten- complications pénétrantes (figure 4.2) et évaluer
tiels des traitements immunosuppresseurs, il est des sténoses. Plusieurs études ont démontré que
devenu impératif d'obtenir des mesures objectives l'entéro-IRM ou l'entéroscanner modifient la
de l'activité inflammatoire avant les escalades ou prise en charge thérapeutique chez jusqu'à 50  %
les modifications des stratégies thérapeutiques. des sujets porteurs de maladie de Crohn [3, 4]. Ces
Le deuxième concept est que l'imagerie en coupe méthodes d'imagerie ont grandement étendu l'ar-
avec la scannographie ou l'imagerie par réso- senal diagnostique disponible pour les cliniciens.
nance magnétique (IRM) complète l'endoscopie.
L'imagerie radiologique fournit une évaluation
de la maladie au-delà de la muqueuse (maladie Comment choisir entre
pariétale, complications perforantes et manifes- l'entéroscanner et l'entéro-IRM ?
tations extra-intestinales) et examine les régions
intestinales au-delà de ce qui peut être atteint par Les caractéristiques intrinsèques des examens
les méthodes endoscopiques usuelles [1]. L'entéro­ et celles des malades peuvent aider les soignants
scanner et l'entéro-IRM, de concert avec l'endos- à décider du choix de la modalité d'imagerie à
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copie, génèrent une évaluation plus précise et sélectionner. Des études ont désormais démon-
MICI : 49 questions cliniques incontournables

totale de la maladie de Crohn. tré une performance diagnostique similaire entre


l'entéroscanner et l'entéro-IRM pour détecter
l'inflammation de l'intestin grêle [5]. En com-
Applications de l'imagerie paraison à l'entéro-IRM, l'entéroscanner est plus
disponible, moins coûteux et a un accord inter­
L'entéroscanner et l'entéro-IRM sont devenus observateur supérieur. La qualité de l'image est
les gold standards de l'imagerie radiologique de meilleure et le temps d'acquisition des images
l'intestin grêle au cours de la maladie de Crohn. plus court. Cependant, l'entéro-IRM évite l'expo-
Ces deux techniques utilisent un grand volume sition aux radiations ionisantes, peut être réalisée
de produit de contraste oral neutre ou négatif afin sans danger au cours de la grossesse (mais il faut
d'augmenter la discrimination transmurale. Les éviter l'injection de gadolinium dans le premier

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Partie 1. Diagnostic

Figure 4.1. Entéroscanner montrant les caractéristiques d'une inflammation intestinale active


avec rehaussement et épaississement pariétal (flèche) chez un patient atteint d'une maladie
de Crohn iléocolique.

Figure 4.2. Entéro-IRM chez un patient atteint de maladie de Crohn montrant une maladie
pénétrante et la formation d'un phlegmon.

trimestre) et est préférée quand une maladie de ner comme première méthode d'examen chez les
Crohn péri-anale est suspectée. Aussi bien l'enté- patients avec un nouveau diagnostic de maladie
roscanner que l'entéro-IRM doivent être utilisés de Crohn, les patients dont l'état est sévère qui
avec précaution chez les malades souffrant de sont moins susceptibles de tolérer en théorie une
maladie rénale du fait du risque d'insuffisance procédure d'entéro-IRM qui est plus longue, ou
rénale (produit de contraste intraveineux) et du chez les individus qui ont des difficultés pour
risque de fibrose systémique néphrogénique (les éviter tout mouvement durant l'entéro-IRM (dou-
facteurs de risque incluent l'exposition au gado- leurs intenses, crampes ou tremblements). Je pré-
linium et l'insuffisance rénale). L'entéro-IRM est fère l'entéro-IRM chez les patients pédiatriques,
contre-indiquée chez les sujets porteurs de corps les jeunes patients (moins de 35  ans), surtout
étrangers métalliques, dont les dispositifs médi- s'ils ont déjà eu des expositions à des scanners,
caux cardiaques implantés. et chez ceux porteurs de maladie péri-anale (je
Le choix entre l'entéroscanner et l'entéro-IRM réalise l'entéro-IRM en même temps que l'IRM
est celui de la meilleure méthode d'imagerie pour du pelvis). Bien que les risques d'exposition aux
un patient donné. J'utilise souvent l'entéroscan- radiations ionisantes pour procédure médicale

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Question 4

soient incertains aux faibles doses, on doit assu-


mer dans l'intérêt de la sécurité publique que des
Conclusion
risques puissent exister [6, 7]. Chez la plupart des L'imagerie intestinale avec entéroscanner et
patients, quand des examens répétés de suivi sont entéro-IRM a beaucoup amélioré l'exploration de
nécessaires, ceux-ci devraient être réalisés avec l'intestin grêle au cours de la maladie de Crohn.
l'entéro-IRM si cet examen est disponible. L'entéroscanner reste une modalité solide, large-
Plusieurs méthodes de scoring en imagerie ont ment disponible, avec un meilleur accord interob-
été développées récemment, dont le score Magne- servateurs. L'entéro-IRM a démontré une efficacité
tic Resonance Index of Activity (MaRIA) qui similaire à l'entéroscanner pour détecter l'inflam-
comprend des évaluations d'étendue de la mala- mation de l'intestin grêle, avec le bénéfice d'éviter
die, l'épaisseur de la paroi, la prise de contraste les radiations ionisantes. Les caractéristiques des
relative, l'œdème et les ulcérations [8]. Le score patients peuvent aider à choisir le test d'imagerie
MaRIA est une mesure objective de l'activité de la le plus approprié.
maladie chez les sujets avec maladie luminale, et
la sévérité radiologique est bien corrélée à l'aspect
endoscopique. D'autres méthodes de scoring ont Références
été développées pour évaluer l'activité chez les 1. Samuel S, Bruining DH, Loftus E V Jr, et al. Endoscopic
sujets ayant une maladie de Crohn péri-anale, la skipping of the distal terminal ileum in Crohn's disease
récidive postopératoire, et l'évaluation des dégâts can lead to negative results from ileocolonoscopy. Clin
globaux de la maladie de Crohn. Ces méthodes Gastroenterol Hepatol. 2012 ; 10(11) : 1253–1259.
vont probablement devenir de plus en plus utili- 2. Booya F, Fletcher JG, Huprich JE, et al. Active Crohn
disease  : CT findings and interobserver agreement
sées et acceptées en pratique clinique. for enteric phase CT enterography. Radiology. 2006 ;
241(3) : 787–795.
3. Bruining  DH, Siddiki  HA, Fletcher  JG, et  al. Benefit
of computed tomography enterography in Crohn's
Reste-t-il une place disease : effects on patient management and physician
level of confidence. Inflamm Bowel Dis. 2012 ; 18(2)  :
pour les explorations barytées ? 219–225.
4. Higgins  PD, Caoili  E, Zimmermann  M, et  al. Com-
L'augmentation de l'utilisation des entéroscanner puted tomographic enterography adds information to
et entéro-IRM a correspondu à une réduction clinical management in small bowel Crohn's disease.
spectaculaire des études barytées dont le transit du Inflamm Bowel Dis. 2007 ; 13(3) : 262–268.
grêle. Cependant, les études barytées demeurent 5. Siddiki HA, Fidler JL, Fletcher JG, et al. Prospective com-
utiles dans certains cas. Cela concerne les patients parison of state-of-the-art MR enterography and CT ente-
rography in small-bowel Crohn's disease. Am J Roentgenol.
avec des anatomies postopératoires complexes et 2009 ; 193(1) : 113–121.
ceux présentant des contre-­indications à l'admi- 6. McCollough CH, Guimarães L, Fletcher JG. In defense
nistration d'agents intraveineux. Dans ces situa- of body CT. AJR Am J Roentgenol. 2009 ; 193(1) : 28–39.
tions, un transit du grêle de haute qualité peut 7. Brenner  DJ, Hall  EJ. Computed tomography—an
être extrêmement utile pour l'évaluation gastro- increasing source of radiation exposure. N Engl J Med.
2007 ; 357(22) : 2277–2284.
intestinale. Une autre préoccupation est qu'avec
8. Rimola J, Ordás I, Rodriguez S, et al. Magnetic reso-
la réduction du nombre d'examens utilisant le nance imaging for evaluation of Crohn's disease : vali-
contraste baryté, l'expertise radiologique va aussi dation of parameters of severity and quantitative index
décliner. of activity. Inflamm Bowel Dis. 2011 ; 17(8) : 1759–1768.

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Question 5
Quel est le rôle, à ce jour, de la vidéocapsule
endoscopique au cours de la maladie de Crohn ?
Neal C. Patel, MD, Rafiul S. Islam, MD, et Jonathan A. Leighton, MD

Il est bien établi que le diagnostic de maladie de une exploration complète de l'intestin grêle peut
Crohn de l'intestin grêle peut être difficile, en permettre de surveiller l'activité de la maladie et
particulier quand la maladie est située en amont d'évaluer la cicatrisation muqueuse après avoir
de l'iléon terminal. De plus, le diagnostic n'est initié un traitement.
pas fondé sur un simple test gold standard, mais La VCE a le potentiel d'être un outil important
la combinaison de l'interrogatoire, l'examen phy- pour l'évaluation de l'intestin grêle au cours de
sique, l'imagerie, l'endoscopie et l'histologie. la maladie de Crohn, car des résultats normaux
Les nouvelles méthodes d'imagerie de l'intestin d'une iléocoloscopie peuvent être insuffisants
grêle peuvent améliorer l'évaluation de la mala- pour exclure le diagnostic. De plus, alors que
die de Crohn de l'intestin grêle. L'imagerie en l'imagerie en coupe peut détecter une inflam-
coupe, incluant l'entéroscanner et l'entéro-IRM, mation transmurale, cet examen n'est pas aussi
permet d'évaluer l'inflammation transmurale de sensible que la vidéocapsule pour détecter une
l'intestin grêle ainsi que les fistules et ou abcès. atteinte muqueuse superficielle. La maladie de
Peut-être plus importante encore, la vidéocapsule Crohn a un schéma unique de progression de la
endoscopique (VCE) peut évaluer directement maladie, qui va d'une atteinte inflammatoire ini-
la muqueuse de l'intestin grêle et détecter une tiale superficielle jusqu'à une atteinte transmurale
inflammation muqueuse subtile qui peut être non extensive ; aussi, la maladie de Crohn débutante
visible avec les autres examens. Du fait de cette peut être manquée sur les examens en coupe, mais
capacité unique, la VCE a le potentiel de jouer beaucoup plus facilement diagnostiquée avec la
un rôle significatif dans l'évaluation des patients vidéocapsule. L'autre avantage de la VCE et qu'elle
atteints d'une maladie de Crohn ou de ceux chez permet une visualisation directe de la muqueuse
qui on la suspecte. de l'intestin grêle de manière relativement non
invasive. Il persiste néanmoins un débat sur son
rôle dans le diagnostic et la prise en charge de la
maladie de Crohn. Pour bien comprendre ces élé-
Importance de l'évaluation ments, le mieux est d'envisager les situations de
de l'intestin grêle maladie de Crohn suspectée comparativement à
celles de maladie de Crohn établie.
dans la maladie de Crohn
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MICI : 49 questions cliniques incontournables

Comme la maladie de Crohn peut affecter toute


partie du tractus gastro-intestinal, une évalua-
tion complète de l'ensemble de l'intestin grêle est
Utilité de la vidéocapsule
souvent nécessaire. Bien que l'iléon terminal soit endoscopique en cas de
le plus communément affecté, une atteinte isolée suspicion de maladie de Crohn
de l'intestin grêle proximal peut survenir qui ne
sera pas détectée par la coloscopie. Dans ces cas, Plusieurs études ont suggéré que la VCE peut être
la visualisation directe de la muqueuse de l'intes- utile chez les patients chez lesquels on suspecte
tin grêle peut être nécessaire pour un diagnostic une maladie de Crohn de l'intestin grêle et quand
précis de maladie de Crohn et pour déterminer l'iléocoloscopie et le transit du grêle ont été néga-
l'étendue et la gravité de la maladie. De plus, tifs. Cependant, les résultats ont été relativement

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Partie 1. Diagnostic

variables et les définitions comme les designs des


études n'étaient pas cohérents. Quoi qu'il en soit,
Utilité de la vidéocapsule
des études ultérieures ont aussi suggéré que la VCE endoscopique en cas de maladie
était plus sensible que d'autres méthodes radiolo- de Crohn établie
giques et endoscopiques. Beaucoup de ces études
ont également montré que la rentabilité diagnos- La VCE peut aussi avoir un rôle dans l'éva-
tique chez les patients avec suspicion de maladie luation et le monitorage de patients ayant une
de Crohn est améliorée si d'autres marqueurs maladie de Crohn de l'intestin grêle de diag­
inflammatoires sont présents ou s'il existe des nostic établi, en particulier quand les lésions
manifestations extra-intestinales. Quand des ano- ne peuvent pas être atteintes par iléocoloscopie.
malies sont vues en vidéocapsule, il faut prendre Il y a quatre sujets importants qui conduisent
en considération la chronicité des symptômes, les à utiliser la VCE chez ces malades  : 1. évalua-
signes d'inflammation chronique sur les examens tion de l'étendue de la maladie et de son acti-
de laboratoire, les manifestations extra-intesti- vité ; 2. détection de la récidive postopératoire ;
nales et les résultats de l'imagerie abdominale. Une 3. classification des colites indéterminées ; et 4.
étude a suggéré que la VCE a une sensibilité et une monitorage de la réponse au traitement et de la
spécificité de 93 % et 84 % respectivement chez les cicatrisation muqueuse.
patients chez lesquels une maladie de  Crohn de
l'intestin grêle est suspectée. De manière peut-être Évaluation de l'étendue
plus importante, il a aussi été montré que la vidéo-
de la maladie et de son activité
capsule a une valeur prédictive négative élevée
(96 %) pour la maladie de Crohn. Une des difficultés de l'utilisation de la VCE en
Une préoccupation concernant l'usage de la VCE cas de maladie de Crohn de diagnostic établi est
en cas de suspicion de maladie de Crohn est la faible le manque de méthode standardisée pour éva-
spécificité de cet examen. Bien que la rentabilité pour luer le degré de l'inflammation. Idéalement, un
détecter des anomalies de l'intestin grêle puisse être score validé d'activité endoscopique serait utile.
importante, dans notre expérience, beaucoup de Deux systèmes de score de VCE ont été publiés :
ces anomalies peuvent ne pas être pertinentes sur le le score de Lewis et le Capsule Endoscopy
plan clinique ou spécifiques de maladie de Crohn. Crohn's Disease Activity Index (CECDAI). Le
Par exemple, des anomalies muqueuses mineures CECDAI a été développé et validé pour l'utilisa-
peuvent être observées chez des sujets asymptoma- tion chez les patients ayant une maladie établie
tiques. D'autres causes comprennent la consomma- pour suivre de manière objective sa progression
tion d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), et son activité. Cependant, ces systèmes de sco-
la maladie cœliaque, des infections, l'ischémie, les ring n'ont pas été utilisés jusqu'ici en pratique
entérites radiques, les maladies auto-immunes et les clinique.
situations d'immunodéficience. La valeur prédic- La VCE peut jouer un rôle chez les patients qui
tive positive est estimée à environ 50 %, et la ques- ont à la fois une maladie de Crohn et un syndrome
tion de l'interprétation des anomalies détectées avec de l'intestin irritable pour aider à déterminer la
la vidéocapsule est donc posée. cause des symptômes. Cette modalité peut être
En cas de suspicion de maladie de Crohn, la utilisée comme un moyen pour évaluer l'inflam-
vidéocapsule a une sensibilité plus importante mation de l'intestin grêle chez les patients atteints
pour la détection d'une inflammation muqueuse de maladie de Crohn qui ne répondent pas aux
que toutes les autres méthodes d'imagerie ; cepen- traitements, en particulier si les explorations
dant, le manque de spécificité et le risque de réten- radiologiques et iléocoloscopique sont toutes
tion sont problématiques. Du fait de sa haute valeur deux négatives. Si l'examen par vidéocapsule est
prédictive négative, la VCE est probablement plus normal, la haute valeur prédictive négative de cet
utile pour exclure une maladie de Crohn que pour examen peut aider à modifier la prise en charge.
la confirmer. Il en résulte que le rôle exact de la Il est important de souligner, cependant, qu'on ne
VCE en cas de suspicion de maladie de Crohn reste connaît pas la rentabilité de cette approche ou son
un sujet de débat et d'incertitude. impact sur l'évolution clinique.

18
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Question 5

Un autre rôle potentiel de la VCE en cas de mala- Monitorage de la réponse


die de Crohn établie est de déterminer si l'atteinte thérapeutique et de la
de l'intestin grêle peut être à l'origine d'une ané-
mie par carence martiale ou de saignements gas-
cicatrisation muqueuse
tro-intestinaux. Environ 2 à 10 % des saignements Enfin, la VCE a le potentiel de jouer un rôle
gastro-intestinaux proviennent de l'intestin grêle. important dans le suivi de l'inflammation de
Notre méta-analyse a montré que, chez les patients l'intestin grêle après initiation d'un traitement
évalués pour saignement gastro-intestinal obscur, et afin de documenter la cicatrisation muqueuse.
la VCE a la plus haute valeur d'amélioration du De multiples études ont conclu que la VCE peut
diagnostic comparativement aux autres méthodes. détecter des anomalies muqueuses subtiles dans
l'intestin grêle qui peuvent être manquées par les
Détection de la récidive examens conventionnels. De plus, la haute renta-
bilité diagnostique de la VCE influence la prise
postopératoire en charge de la maladie et son évolution. En fait,
Il y a un bénéfice potentiel à utiliser la VCE pour des changements de thérapeutique de maladie de
évaluer les patients à risque de récidive de maladie Crohn ont été rapportés suite aux résultats de la
de Crohn postopératoire, en particulier si les lésions VCE dans un nombre significatif de cas. Nous
ne sont pas facilement accessibles par l'endoscopie. savons aussi que l'évaluation des symptômes peut
Le rôle de la vidéocapsule dans ce scénario n'est n'être qu'un médiocre indicateur de la sévérité et
cependant pas très clair. Certains auteurs suggèrent de l'étendue de la maladie, et que la réponse cli-
une amélioration significative de la rentabilité de la nique n'est pas toujours corrélée à la cicatrisation
vidéocapsule particulièrement pour les lésions en muqueuse. Il existe des preuves qu'une cicatrisa-
amont de l'anastomose chirurgicale qui ne seraient tion muqueuse après un an de traitement prédit
pas accessibles par endoscopie. Toutefois, d'autres une diminution de l'activité de la maladie ulté-
suggèrent que la VCE a une sensibilité plus faible rieure et de l'utilisation des traitements actifs. Si
que l'iléocoloscopie pour la détection des ulcères la cicatrisation muqueuse devient un critère de
préanastomotiques dans l'iléon néoterminal après jugement important, la VCE peut jouer un rôle
résection iléocolique. À ce stade, nous pensons que dans cette évaluation. Des études vont être néces-
l'iléocoloscopie reste la procédure de choix. La VCE saires pour évaluer la relation entre la réponse cli-
peut être une alternative raisonnable quand l'anasto- nique et la cicatrisation muqueuse déterminée par
mose n'est pas accessible par l'endoscopie ou quand la vidéocapsule.
le patient souhaite éviter des examens invasifs.

Classification des colites


indéterminées Conclusion
La vidéocapsule peut aussi jouer un rôle dans un Il existe des arguments montrant que la VCE
sous-groupe de patients qui ont une colite indé- a une grande rentabilité diagnostique pour les
terminée afin de déterminer s'ils ont une mala- lésions inflammatoires affectant la muqueuse de
die de Crohn ou une rectocolite hémorragique. l'intestin grêle du fait de sa capacité de visualiser
Deux petites études non contrôlées ont montré directement la muqueuse au-delà de ce que permet
que la VCE peut détecter une inflammation de l'endoscopie standard. Cependant, il est impor-
l'intestin grêle chez 29 à 40 % de ces patients. Si tant de se rappeler que la spécificité est une limite
une inflammation significative est observée dans et qu'il est essentiel de ne pas diagnostiquer pré-
l'intestin grêle, beaucoup de ces patients peuvent maturément une maladie de Crohn. Des facteurs
être classés comme ayant une maladie de Crohn. tels que la chronicité, la preuve d'une inflamma-
Une exploration par vidéocapsule négative éli- tion chronique, la progression de la maladie et les
mine une atteinte de l'intestin grêle. Des études symptômes doivent être pris en compte avant de
de suivi à long terme sont encore nécessaires pour retenir le diagnostic de maladie de Crohn sur la
confirmer ce rôle potentiel de la vidéocapsule. simple base de la vidéocapsule.

19
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Partie 1. Diagnostic

Du fait de sa haute valeur prédictive négative née. Des études prospectives plus étendues seront
décrite ci-dessus et de sa valeur prédictive posi- nécessaires pour confirmer ces hypothèses.
tive acceptable, la VCE peut idéalement être uti-
lisée comme un moyen d'exclure la maladie de Références
Crohn plutôt que de la diagnostiquer. La VCE
Doherty GA, Moss AC, Cheifetz AS. Capsule endoscopy
peut être particulièrement utile dans des cas for small-bowel evaluation of Crohn's disease. Gas-
sélectionnés de suspicion de maladie de Crohn trointest Endosc. 2011 ; 74(1) : 167–175.
quand les autres examens sont négatifs. La VCE Leighton  JA, Legnani  P, Seidman  EG. Role of capsule
peut aussi être utile pour évaluer les patients ayant endoscopy in inflammatory bowel disease : where we
une maladie de Crohn établie. La VCE peut être are and where we are going. Inflamm Bowel Dis. 2007 ;
13(3) : 331–337.
utilisée pour suivre dans le temps l'étendue et
Leighton  JA, Triester  SL, Sharma  VK. Capsule endos-
la sévérité de la maladie, évaluer la cicatrisation copy : a meta-analysis for use with obscure gastrointes-
muqueuse, détecter la récidive postopératoire, et tinal bleeding and Crohn's disease. Gastrointest Endosc
aider à clarifier des situations de colite indétermi- Clin N Am. 2006 ; 16(2) : 229–250.

20
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Question 6
Quels sont les examens nécessaires avant d'initier
un traitement biologique ?
Maria Laura Annunziata, MD, PhD, et David Rubin, MD

Les traitements biologiques actuels des maladies souvent comme une tuberculose extrapulmonaire
inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) et disséminée. Il en résulte que la recherche d'une
incluent l'infliximab et l'adalimumab qui ont été tuberculose latente est obligatoire chez les patients
approuvés en Amérique du Nord, en Australie et atteints de MICI avant de débuter un traitement
en Europe de l'Ouest. Le certolizumab pégol a été anti-tumor necrosis factor alpha (anti-TNFα).
approuvé aux États-Unis et en Suisse, et le natali- Les examens standard pour rechercher une
zumab aux États-Unis. tuberculose latente consistent en une évaluation
Bien que ces traitements aient une efficacité attentive des antécédents médicaux, un examen
démontrée pour l'induction et le maintien de la physique visant à voir s'il n'existe aucun signe et
réponse et de la rémission chez les patients atteints symptôme de tuberculose, une radiographie des
de MICI, ils sont aussi associés à un risque multiplié poumons et un test tuberculinique ou des dérivés
par quatre d'infections opportunistes (odds ratio de protéines purifiées (purified potrein derivatives
[OR], 4,4, intervalle de confiance [IC] 95 %, 1,2–17,1) [PPD]), ou un examen de libération de l'interfé-
[1], et un certain nombre d'examens sont recom- ron gamma récemment commercialisé (inter-
mandés avant de débuter le traitement (tableau 6.1). feron-gamma release assays [IGRA]). Les IGRA
mesurent la libération d'interféron gamma du
sang total (QuantiFERON-TB Gold®, Quest Dia-
gnostics ; et QuantiFERON TB Gold in-T®, Quest
Traitements anti-TNFα Diagnostics) sur les lymphocytes périphériques
après stimulation par les antigènes tuberculeux.
En particulier, la réactivation d'une tuberculose
Les IGRA ou le test tuberculinique peuvent être
latente pose un problème avec menace vitale d'ef-
utilisés pour rechercher une tuberculose latente
fet indésirable lié au traitement ; cela se présente
comme première ligne diagnostique au cours des
Tableau 6.1. Examens recommandés MICI. Pour les patients vaccinés par le bacille de
avant traitements biologiques. Calmette-Guérin (BCG), les IGRA peuvent être
un meilleur choix, car le BCG augmente le taux
Traitement Examens pour Test cutané de fausse positivité à la tuberculine. Les résultats
anti-TNFα tuberculose tuberculinique des PPD et IGRA sont influencés par les traite-
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latente (IDR) ments immunosuppresseurs, dont les corticoïdes


et les thiopurines, les anti-TNFα, ce qui conduit
MICI : 49 questions cliniques incontournables

Examens de
libération à une moindre positivité de ces tests [2]. Chez les
d'interféron γ individus à haut risque de tuberculose latente,
Radiographie l'European Crohn's and Colitis Organization
pulmonaire (ECCO) suggère de pratiquer un dépistage au
Examens pour AgHBs moment du diagnostic de MICI avant tout trai-
hépatite B
AbHBs tement immunosuppresseur, dont les corticoïdes
[3]. Cela s'applique particulièrement aux patients
Anti-HBc
ayant des facteurs de risque d'une maladie sévère
Traitement Examens pour le Anticorps qui ont un fort risque de recevoir un traitement
anti-intégrine virus JC anti-JC immunosuppresseur tôt dans leur évolution.

21
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Partie 1. Diagnostic

Tous les sujets qui ont un test cutané tubercu- est une contre-indication absolue. La vaccination
linique ≥  5  mm ou un test IGRA positif et qui contre la grippe avec le vaccin inactivé et la vac-
sont planifiés pour recevoir un traitement anti- cination contre le pneumocoque sont toutes deux
TNFα devraient recevoir une chimioprophylaxie recommandées avant et pendant le traitement
antituberculeuse avec isoniazide pour 9 mois. Le anti-TNFα [6].
traitement anti-TNFα doit être retardé d'au moins
4  semaines après avoir débuté cette chimiopro-
phylaxie. Cette période arbitraire peut être sujette
à variation en fonction du degré de la maladie. Natalizumab
Les sujets avec un test tuberculinique (< 5  mm)
ou IGRA négatif devraient aussi être traités pour En octobre 2013, il y avait 410  cas confirmés de
tuberculose latente s'il existe la moindre preuve leuco-encéphalopathie multifocale progressive
sur la radiographie des poumons d'une tubercu- (LEMP) chez des sujets traités par natalizumab
lose latente ou s'il existe un antécédent d'expo- pour sclérose en plaques ou maladie de Crohn
sition antérieure à la tuberculose. Le traitement [7]. La durée du traitement par natalizumab, l'uti-
empirique de la tuberculose latente doit aussi être lisation antérieure d'immunosuppresseurs et le
envisagé chez les sujets à haut risque (tels que les statut du virus JC (John Cunningham virus) sont
détenus, les sans-abri et les sujets nés dans des des facteurs de risque établis pour le développe-
pays à haute incidence), même si les tests tubercu- ment d'une LEMP chez les patients traités par
liniques sont négatifs. natalizumab. Environ 55 % de la population a des
Au cours du traitement anti-TNFα, il y a aussi tests positifs pour le virus JC, et l'incidence de la
un risque élevé de réactivation chez les sujets avec LEMP est d'environ 1 patient sur 1000 traités par
des antécédents d'infection au virus de l'hépa- natalizumab. Les patients avec les trois facteurs
tite  B (VHB) ou d'hépatite  B occulte. Avant de de risque et traités plus de 24 mois ont un risque
débuter un traitement anti-TNFα, la recherche estimé de LEMP de 11 pour 1000 [8]. Même si
de VHB doit être réalisée. La recherche adéquate la présence d'anticorps anti-JC n'est pas une
inclut transaminases, AgHBs, anticorps anti- contre-indication à l'utilisation de natalizumab,
VHB. Si l'anti-HBc est positif, une recherche de la séropositivité anti-JC doit être vérifiée avant ou
l'ADN du VHB est nécessaire. Les sujets AgHBs pendant le traitement en cas de status anticorps
positifs doivent être traités par un analogue inconnu.
nucléosidique. Les sujets AgHBs négatifs avec un Les sujets anti-JC négatifs peuvent potentielle-
anticorps anti-HBc positif (plus ou moins anti- ment être traités avec un risque minime, mais ils
AgHBs) doivent être suivis avec attention pendant peuvent toujours développer une LEMP du fait
le traitement anti-TNFα et des analogues nucléo- du potentiel d'une infection nouvelle au virus JC
sidiques doivent être débutés en cas d'apparition sous natalizumab, ou d'un résultat d'anticorps
d'un AgHBs ou ADN VHB [4]. faussement négatif (environ 3 %). Par conséquent,
En ce qui concerne l'hépatite  C, il existe des les patients avec une sérologie anti-JC négative
rapports sporadiques montrant que l'infliximab doivent être testés tous les 6 à 12 mois.
ne cause pas de réaction réactivation virale [5]. Une fois que les patients ont un test anti-JC
Le dépistage de l'infection par le virus d'Epstein-­ positif, ils doivent être considérés comme ayant
Barr ou par un cytomégalovirus latent n'est pas été exposés au virus JC pour ce qui est de leur
nécessaire avant de débuter un traitement anti- stratification de risque et il n'est plus nécessaire de
TNFα. Une infection à Clostridium difficile doit recommencer ces examens. Les tests d'anticorps
être écartée chez un patient ayant une forme anti-virus JC ne doivent pas être réalisés pendant
active de MICI avant de débuter le traitement au moins 2  semaines après un échange plasma-
anti-TNFα. Une infection antérieure par le virus tique du fait de la suppression des anticorps du
varicelle-zona n'est pas une contre-indication sérum.
aux anti-TNFα, mais les traitements biologiques Le risque de développer une LEMP est très bas
ne devraient pas être débutés pendant une phase durant les 12 premiers mois de traitement par
active de varicelle ou de zona ni en cas d'infec- natalizumab et, de ce fait, tout patient indépen-
tion active incluant un abcès [3]. Un sepsis actif damment du status d'anticorps anti-virus JC ou

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Question 6

d'un traitement immunosuppresseur peut poten- and management of opportunistic infections in inflam-
tiellement être traité en toute sécurité avec du matory bowel disease. J Crohns Colitis. 2009 ; 3(2) : 47–91.
4. Marzano  A, Angelucci  P, Andreone  P, et  al. Prophy-
natalizumab pour 12 mois. La décision de conti-
laxis and treatment of hepatitis B in immunocompro-
nuer le natalizumab ou de passer à une autre thé- mised patients. Dig Liver Dis. 2007 ; 39(5) : 397–408.
rapeutique disponible devrait être fondée sur un 5. Parke  FA, Reveille  JD. Anti-tumor necrosis factor
rapport bénéfice/risque pour chaque patient. agents for rheumatoid arthritis in the setting of chro-
nic hepatitis C infection. Arthritis Rheum. 2004 ; 51(5) :
Références 800–804.
6. Fiore  AE, Shay  DK, Haber  P, et  al. Prevention and
1. Toruner  M, Loftus EV Jr, Harmsen  WS, et  al. Risk control of influenza. Recommendations of the Advi-
factors for opportunistic infections in patients with sory Committee on Immunization Practices (ACIP),
inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2008 ; 2007. MMWR Recomm Rep. 2007 ; 56(RR-6) : 1–54.
134(4) : 929–936. 7. Medical Information. Biogen Idec Website. https://
2. Shahidi N, Fu YT, Qian H, Bressler B. Performance of inter- medinfo.biogenidec.com. Consulté le 4  novembre
feron-gamma release assays in patients with inflamma- 2013.
tory bowel disease : a systematic review and meta-analysis. 8. Bloomgren  G, Richman  S, Hotermans  C, et  al. Risk
Inflamm Bowel Dis. 2012 ; 18(11) : 2034–2042. of natalizumab-associated progressive multifocal
3. Rahier  JF, Ben-Horin  S, Chowers  Y, et  al. European leukoen- cephalopathy. N Engl J Med. 2012 ; 366(20) :
evidence-­based Consensus on the prevention, diagnosis 1870–1880.

23
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Question 7
Comment devrions-nous utiliser la protéine C réactive
et les marqueurs fécaux comme la lactoferrine
ou la calprotectine fécales chez nos patients ?
Severine Vermeire, MD, PhD, Marc Ferrante, MD, PhD, et Paul Rutgeerts, MD, PhD

Des marqueurs sont utilisés de manière commune Plus récemment, des marqueurs fécaux sont
au cours des maladies inflammatoires chroniques venus aider le clinicien. Ces marqueurs sont
de l'intestin (MICI) dans différentes situations intéressants concernant les MICI car les prélève-
cliniques incluant le bilan d'un patient avec une ments de selles sont facilement accessibles. Un
suspicion de MICI et le diagnostic différentiel certain nombre de protéines dérivées des poly-
avec d'autres maladies responsables de diarrhée nucléaires neutrophiles ont été étudiées, dont
chronique, de douleurs abdominales ou d'évacua- la lactoferrine fécale, le lysozyme, l'élastase, la
tions glairosanglantes. Une fois que le diagnostic myéloperoxydase et la calprotectine [5–7]. La
de MICI est établi, les biomarqueurs restent une plupart de ces marqueurs sont stables, résistants
partie des éléments de suivi pour mesurer l'acti- à la dégradation et faciles à utiliser car plusieurs
vité de la maladie et monitorer l'effet des traite- dosages commerciaux sont disponibles. La cal-
ments. À ce jour, il n'y a pas de marqueur gold protectine (S100A8/A9) (Aspen-Bio Pharma,
standard unique. Plusieurs biomarqueurs sont Inc.) est une protéine de liaison au calcium et au
donc utilisés, parmi lesquels la protéine C réactive zinc de la famille de la famille des protéines S100,
(CRP), la vitesse de sédimentation (VS) du sang et elle est l'un des marqueurs fécaux qui a été le
et la calprotectine fécale dans les selles sont pro- plus étudié. De plus, la calprotectine représente
bablement les plus utilisées. La CRP a beaucoup la majorité (60 %) des protéines cytolosiques des
d'avantages, et sa demi-vie courte en fait un très granulocytes. En conséquence, la présence de cal-
bon marqueur pour détecter et suivre l'activité de protectine dans les selles peut être perçue comme
la maladie [1–3]. La VS est la vélocité avec laquelle directement proportionnelle au recrutement des
les érythrocytes migrent à travers le plasma. Bien neutrophiles vers l'intestin.
que ce soit un bon marqueur de l'inflammation, la
VS a plusieurs inconvénients par rapport à la CRP,
car sa valeur dépend de conditions physiologiques
comme la concentration plasmatique et le nombre Diagnostic des MICI
et la taille des érythrocytes. Des pathologies telles
que l'anémie, la polycytémie et la thalassémie Dans le bilan diagnostique d'un patient sus-
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affectent également la VS. La demi-vie de la VS est pect d'être atteint de MICI, des biomarqueurs
MICI : 49 questions cliniques incontournables

aussi beaucoup plus longue en comparaison de la sont utiles pour prioriser d'autres explorations,
CRP, si bien que cela peut prendre plusieurs jours notamment l'endoscopie, ou pour décider de
avant qu'elle ne revienne à la normale. Enfin, la débuter ou d'intensifier un traitement. Une
VS est affectée par l'âge et commence à augmenter méta-analyse et plusieurs autres études ont
au-delà de l'âge de 40 ans [4]. D'autres marqueurs, démontré la haute précision du dosage de la
dont la leucocytose, la ferritine et la numération calprotectine pour diagnostiquer les MICI et,
plaquettaire, sont aussi utiles pour obtenir une plus spécifiquement, dans le diagnostic diffé-
description globale du processus pathologique et rentiel avec le syndrome de l'intestin irritable
de l'état inflammatoire. (SII) [7]. Dans la méta-analyse, 670 adultes ont

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Partie 1. Diagnostic

été inclus, parmi lesquels 215 (32  %) avait une fécaux et démontré la supériorité des marqueurs
MICI, et 371 enfants/­adolescents, parmi lesquels fécaux par rapport aux marqueurs sériques
226 (61 %) avaient une MICI [7]. L'utilisation de pour la discrimination entre MICI, SII et sujets
la calprotectine fécale a permis un diagnostic contrôles sains [12].
retardé chez moins de 10 % des patients du fait
d'un résultat faussement négatif et, chez 10  %
des patients, d'autres affections inflammatoires
ont été mises en évidence pour lesquelles une Mesure de la sévérité
endoscopie était requise. Les auteurs concluent de l'inflammation
que prendre la décision d'une coloscopie à par-
tir du dosage fécal de la calprotectine aboutirait Une fois que le diagnostic de MICI a été établi, les
à une réduction du nombre de coloscopies de marqueurs de l'inflammation devraient faire par-
67  % chez les adultes et 35  % chez les enfants. tie du suivi. Ils reflètent l'état général du patient
Une étude suédoise a estimé le possible bénéfice et l'activité de la MICI, mais ils peuvent aussi être
économique d'un dépistage pré-endoscopique utiles à l'évaluation des traitements. De manière
avec le dosage fécal de calprotectine [8]. En uti- générale, une CRP entre 10 et 40 mg/l indique une
lisant un taux seuil de 50 μ/g pour la positivité inflammation minime. L'inflammation sévère ou
du test, une réduction de 50 % des coloscopies, l'infection bactérienne génèrent typiquement des
ou de 2,12 millions de dollars (environ 1,57 mil- taux plus élevés de CRP, et des taux très élevés
lion d'euros), serait atteinte, et en utilisant une (> 200 à 250  mg/l) devraient conduire à suspec-
valeur seuil de 100  μ/g, cela aboutirait à une ter des complications sous forme d'abcès. Une
réduction du nombre de coloscopies de 67  %, limite de la CRP est le fait qu'elle est génétique-
soit 2,88 millions de dollars (environ 2,13 mil- ment influencée ; de ce fait, certains patients n'ont
lions d'euros). pas d'élévation de la CRP en réponse aux infec-
Cependant, les médecins doivent comprendre tions ou à l'inflammation. Chez les patients qui
que le dosage de la calprotectine ou de la lacto­ peuvent avoir une réponse augmentée de la CRP,
ferrine n'est pas spécifique des MICI et que des la CRP est uprégulée au cours de la plupart des
taux élevés sont aussi observés en cas de néo- maladies inflammatoires, et il y a une différence
plasies, d'abus d'anti-inflammatoires non sté- remarquable de CRP entre la maladie de Crohn et
roïdiens, d'infections et de polypes. Chez les la rectocolite hémorragique [13, 14]. La maladie de
enfants ou adolescents avec des symptômes Crohn est associée à une réponse CRP élevée et il
abdominaux et une diarrhée, un test positif y a une bonne corrélation (même si elle n'atteint
pour la calprotectine ou la lactoferrine en l'ab- pas 100 %) avec l'activité clinique de la maladie,
sence de coproculture positive devrait conduire l'inflammation endoscopique et l'inflammation
à une endoscopie. Le dosage de la lactoferrine histologique [15]. Au contraire, au cours de la rec-
fécale, une glycoprotéine de 76 kDa qui se lie au tocolite, la réponse CRP est en général modeste
fer, est aussi un composant majeur des granules ou absente. C'est important à garder à l'esprit
des neutrophiles et, encore une fois, ce mar- quand on se sert de l'activité CRP en pratique cli-
queur fécal a été montré augmenté au cours de nique. Il n'y a pas de bonne explication de cette
la maladie de Crohn et de la rectocolite hémor- différence, en particulier parce que des taux éle-
ragique en comparaison des patients ayant le SII vés d'IL-6, d'IL-1α ou de TNFα (stimulant la pro-
ou de sujets sains contrôles [9]. Le marqueur le duction de CRP par les hépatocytes) sont aussi
plus récent faisant également partie de la famille détectés dans la rectocolite hémorragique. Cepen-
S100 est le taux fécal de S100A12 (Nycomed dant, la concentration sérique d'IL-6 pourrait ne
Pharma  AS), antérieurement appelé Calgranu- pas atteindre les mêmes taux dans la rectocolite
line C ou EN-RAGE (Immunediagnostik  AG). hémorragique que dans la maladie de Crohn, et
Une précision excellente a été observée pour l'inflammation est limitée à la muqueuse dans la
la détection de l'inflammation au cours des rectocolite hémorragique, ce qui pourrait expli-
MICI [10, 11]. Plus récemment, des investiga- quer cette différence [16]. Les marqueurs fécaux se
teurs ont comparé directement la précision des sont aussi révélés bien corrélés au degré d'inflam-
marqueurs sériques CRP et VS aux marqueurs mation en endoscopie [17].

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Question 7

Prédiction de la rechute guin, alpha-1-glycoprotéine acide et VS) auraient


un résultat positif et pourraient représenter de
Les marqueurs peuvent avoir de la valeur pour meilleurs indicateurs d'inflammation. Les taux
prédire une rechute. Une étude française a suivi de calprotectine fécale étaient modérément aug-
des malades après induction de la rémission par mentés chez la plupart des patients, mais n'étaient
traitement médical et évalué les marqueurs biolo­ pas corrélés à la sévérité endoscopique, et celle-ci
giques toutes les 6  semaines [18]. Au cours du n'était associée à aucun des autres marqueurs bio-
temps, 38 des 71 patients (53 %) ont rechuté. Deux logiques.
marqueurs étaient prédictifs de la rechute  : CRP
> 20 mg/l et VS > 15 mm.
Récemment, une étude prospective belge a suivi
les taux de calprotectine fécale chez des patients
Conclusion
ayant une rectocolite hémorragique, en débutant Des biomarqueurs de l'inflammation mesurés
un traitement par infliximab [19]. Une diminu- dans le sérum ou le sang sont utiles et devraient
tion de la calprotectine fécale a été observée à faire partie du bilan des patients suspects de
partir de la deuxième semaine après l'initiation MICI. La CRP est le marqueur de choix dans le
de l'infliximab, et cela différenciait précocement sang, au moins pour la maladie de Crohn, et est
les patients qui ont développé une cicatrisation moins efficace dans la rectocolite hémorragique.
muqueuse de ceux qui n'ont pas répondu. Une Les marqueurs fécaux sont particulièrement inté-
valeur seuil de 50  μg/g prédisait une rémission ressants chez les malades présentant une diarrhée
profonde et durable chez tous les patients et a chronique, étant donné l'accès facile aux prélève-
montré que le suivi de la calprotectine fécale ments fécaux et leur spécificité pour détecter une
peut être un bon marqueur de la cicatrisation inflammation. Enfin, on ne doit pas oublier que,
muqueuse qui pourrait permettre une réduction dans le diagnostic des MICI, aucun marqueur ne
du nombre des endoscopies. remplacera l'endoscopie avec histopathologie, et
Le scénario le plus difficile pour le clinicien est que le diagnostic doit toujours inclure une combi-
quand les patients porteurs de MICI présentent naison de symptômes et de signes cliniques, avec
des symptômes simulant une rechute, alors que une mesure objective des lésions inflammatoires
tous les marqueurs de l'inflammation restent montrant une inflammation chronique avec les
normaux. Dans ce cas, il est difficile de savoir caractéristiques typiques de la maladie de Crohn
si les symptômes sont effectivement liés à l'in- ou de la rectocolite hémorragique (distorsion
flammation ou s'ils sont d'origine fonctionnelle. chronique de l'architecture, granulomes, cryptite,
Dans une étude australienne, à peu près 10 % des abcès cryptiques, etc.). La décision des examens
malades avaient une CRP normale, bien qu'ayant à effectuer doit être effectuée de manière indi-
une maladie de Crohn active en imagerie [20]. viduelle en prenant en compte leur facilité, leur
Les patients avec un taux bas ou normal de CRP coût, leur disponibilité et leur précision aussi bien
avaient plus souvent une maladie iléale pure (95 % que leurs qualités spécifiques (spécificité ou cor-
versus 53 %) et moins souvent une colite (0 % ver- rélations avec la sévérité de l'inflammation).
sus 24 %). Des résultats un peu différents ont été
observés dans une étude belge au cours de laquelle Références
28  sujets ayant une maladie de Crohn active
1. Ballou  SP, Kushner  I. C-reactive protein and the
(Crohn's Disease Activity Index [CDAI] >  150) acute phase response. Adv Intern Med. 1992 ; 37  :
mais un taux normal de CRP ont eu une colos- 313–336.
copie complète avec mesure du Crohn's Disease 2. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other
Endoscopy Index of Severity (CDEIS). Pratique- systemic responses to inflammation. N Engl J Med.
ment tous (93 % des patients) avaient des lésions 1999 ; 340(6) : 448–454.
endoscopiques, même si la majorité avait des 3. Pepys MB. C-reactive protein fifty years on. Lancet.
1981 ; 1(8221) : 653–657.
signes minimes (CDEIS < 6) [21]. Les auteurs ont 4. Osei-Bimpong A, Meek JH, Lewis SM. ESR or CRP ?
aussi examiné si d'autres marqueurs d'inflam- A comparison of their clinical utility. Hematology.
mation (calprotectine fécale, fibrinogène san- 2007 ; 12(4) : 353–357.

27
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Partie 1. Diagnostic

5. Langhorst  J, Elsenbruch  S, Mueller  T, et  al. ulcerative colitis. Hepatogastroenterology. 1997 ;


Comparison of 4 neutrophil-derived proteins in 44(13) : 90–107.
feces as indicators of disease activity in ulcerative 14. Saverymuttu  SH, Hodgson  HJ, Chadwick  VS,
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28
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Question 8
Mon patient traité par anti-TNFα a une éruption.
Que dois-je faire ?
Abrar A. Qureshi, MD, et Andrew C. Walls, MD

Alors qu'ils sont le plus souvent bien tolérés, les l'injection ou à la perfusion [1, 2]. Les réactions
inhibiteurs du TNFα (tumor necrosis factor alpha) aux injections se manifestent par de l'érythème,
ont un large spectre d'effets indésirables cutanés, du prurit, de la douleur ou un gonflement sur le
qui vont d'une réaction minime au point d'injec- site d'une injection récente ou passée. Le traite-
tion jusqu'à une desquamation totale potentielle- ment est symptomatique, avec de la glace, l'uti-
ment mortelle. Nous allons essayer de fournir les lisation limitée d'anti-inflammatoires non sté-
étapes clés du diagnostic et de la prise en charge roïdiens (AINS) pour le contrôle de la douleur,
initiale ainsi que les critères de décision pour ou un stéroïde topique qui peut être utilisé pour
demander l'aide d'un spécialiste. Le tableau  8.1 calmer l'inflammation locale. Les réactions aux
et la figure  8.1 fournissent une vue d'ensemble perfusions peuvent apparaître entre 2 heures et
des réactions cutanées potentielles et montrent le 14 jours après la perfusion. Les signes et symp-
large diagnostic différentiel ainsi que l'approche tômes incluent un rash urticarien, des flushs,
pour évaluer ces réactions. une fièvre ou des frissons, alors que des réac-
tions plus sévères peuvent produire des symp-
tômes respiratoires incluant un sifflement ou
une dyspnée. La majorité de ces réactions sont
Réactions au site d'injection minimes ou modérées et ne représentent pas
et au cours des perfusions une anaphylaxie vraie ou ne requièrent pas de
changer le traitement anti-TNF. Beaucoup de
La première étape pour déterminer la cause d'un ces réactions peuvent être résolues ou réduites
rash est de savoir s'il s'agit d'une réaction liée à en ralentissant le débit de perfusion. Si la

Tableau 8.1. Diagnostic différentiel d'un rash chez un patient sous anti-TNF.

Réaction au site d'injection, Bactérien


réaction à la perfusion
Aiguë, retardée Cellulite, érysipèle, abcès, folliculite, paronychie, acné
Psoriasiforme Viral
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Palmoplantaire, plaque, inversé, guttata, combinaisons Zona, herpès simplex, varicelle, molluscum contagiosum,
MICI : 49 questions cliniques incontournables

cytomégalovirus
Dermatite eczémateuse Fongique
Atopique, nummulaire, dishydrosique, étendue Pytiriasis versicolor, pinea corporis, candida, histoplasmose,
blastomycose, coccidiomycose
Lupus cutané Vascularite – réaction grave au médicament/desquamative
Malaire/photosensible, discoïde Érythème polymorphe/syndrome de Stevens-Johnson/
nécrolyse toxique épidermique
Granulomateuse Neutrophilique
Granulome annulaire, dermatite granulomateuse Pyoderma gangrenosum, syndrome de Sweet, hidradénite
interstitielle, sarcoïdose neutrophile eccrine

29
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Partie 1. Diagnostic

Rash
Pustules ou vésicules Modification des ongles, desquamation jaune
d’installation
récente

Lésions en cible Psoriasis pustulaire palmoplantaire


Mains/pieds Érythème polymorphe

Plaques roses sur les coudes, genoux, tibias Psoriasis en plaques

Membres Purpura, pétéchies, nodules, papules, bulles Vascularite

Sarcoïdes, pyoderma gangrenosum


Pustule, nodule ou ulcère douloureux Sweet versus infections

Photodistribué, malaire Lupus-like

Syndrome de Stevens-Johnson,
Desquamation ± atteinte muqueuse ou oculaire
Tronc/ensemble épidermolyse toxique
du corps
Papules roses éparses et plaques distribuées Psoriasis en goutte ou réaction
en gouttes d’eau eczémateuse numulaire

Lésions serpigineuses ou annulaires


Granulomes annulaires, teigne,
lupus discoïde
Pustules ou vésicules disséminées

Psoriasis pustuleux, infection virale


Intertrigo
ou fongique disséminée
Infectieux
(érythrasma versus candida)

Psoriasis inversé

Figure 8.1. Approche diagnostique d'un rash chez un patient sous anti-TNF.

­réaction persiste, il faut e­ nvisager un prétraite-


ment avec des antihistaminiques ou du paracé-
Rash psoriasiforme
tamol 90 minutes avant la perfusion. En cas de L'une des réactions cutanées les plus intrigantes
gêne respiratoire, la perfusion doit être stoppée avec les anti-TNFα est l'éruption psoriasiforme,
immédiatement et la respiration monitorée et car ces agents sont largement utilisés dans le trai-
traitée avec traitement antihistaminique, cor- tement du psoriasis [1–3]. Alors que la physio-
ticoïdes intraveineux ou épinéphrine si besoin. pathologie de ce processus n'est pas claire, il est
Si une réaction anaphylactique antérieure est probable que ces lésions ont deux causes  : 1) un
suspectée, une petite dose test peut être admi- véritable psoriasis qui a été démasqué par l'uti-
nistrée au début de la perfusion suivante. Si ce lisation de ces agents, et 2) une réaction cutanée
test est positif, un autre traitement que l'anti- psoriasis-like au traitement qui ne représente pas
TNF devrait être utilisé. Il faut noter que ces un vrai psoriasis. Les deux causes peuvent seule-
réactions tendent à apparaître chez des indivi- ment être distinguées par la réponse du patient à
dus qui ont développé des anticorps contre le l'optimisation de la dose d'anti-TNF (figure 8.2).
médicament et que cela peut s'accompagner Si les lésions régressent, le rash était probablement
d'une diminution de l'efficacité clinique. Les un véritable psoriasis, alors que celles qui sont
traitements immunosuppresseurs concomitants exacerbées par l'augmentation de la dose seraient
peuvent aider à diminuer la fréquence et la gra- liées au médicament lui-même.
vité de ces événements – aussi bien que la perte Des lésions psoriasiformes peuvent apparaître à
d'efficacité clinique  –, et les patients peuvent n'importe quel moment au cours du traitement et
bénéficier d'un traitement adjuvant avec du se présenter sous n'importe quel sous-type de pso-
méthotrexate ou de l'azathioprine si c'est appro- riasis, bien qu'il y ait une relative prépondérance
prié cliniquement. de la variante palmoplantaire pustulaire. Les

30
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Question 8

Patient avec rash Réaction médicamenteuse


psoriasiforme récent psoriasiforme, arrêter les
anti-TNF

À distinguer d’un eczéma

Prurit, absence de squames, Réaction psoriasiforme


histoire d’atopie Morphologie non spécifique
Pas d’amélioration,
aggravation
Optimiser l’anti-TNF : dose,
Suspicion d’eczéma Avis spécialisé pour biopsie stéroïdes topiques sur les
lésions actives

Traiter par topiques, demande Amélioration, résolution


d’avis spécialisé en cas
d’absence d’amélioration ou
d’aggravation
Adalimumab : 40 mg/semaine

Arrêter l’anti-TNF dans Infliximab : 10 mg/kg


les cas sévères /4 semaines
Certolizumab pégol : 400 mg Psoriasis traité de
/4 semaines manière optimale

Figure 8.2. Approche de la prise en charge d'un rash psoriasiforme chez un patient sous anti-TNF.

lésions psoriasiformes typiques sont des plaques dermatologue pour évaluer le besoin d'une biop-
bien définies roses, avec une limite blanche appa- sie de confirmation et un traitement adjuvant sys-
raissant avec une distribution caractéristique sur témique. La classification et la prise en charge de
le cuir chevelu (seulement dans les zones portant ces réactions psoriasiformes sont résumées dans
des cheveux), le tronc, le sacrum, la région péri- la figure 8.2.
anale, la région génitale et sur la face d'extension
des membres. De grandes plaques sur les coudes et
les genoux, les changements des ongles (piqueté, Réactions eczémateuses
épaississement ou séparation), des pustules du
tronc et l'absence de prurit permettent de le dis- De manière similaire aux lésions psoriasiques,
tinguer de l'eczéma. La maladie palmoplantaire se mais survenant moins fréquemment, un eczéma
présente de manière symétrique avec des squames peut aussi apparaître [1, 2]. Ces lésions peuvent
ou une hyperkératose des paumes et des plantes, apparaître très similaires aux lésions psoriasi-
souvent associés à des pustules évolutives. Le pso- formes mentionnées ci-dessus. L'eczéma dyshi-
riasis inverse siège volontiers aux aisselles, aux plis drosique, avec ses vésicules caractéristiques, peut
sous-mammaires et dans les régions péri-anales, être particulièrement difficile à distinguer (l'ab-
et peut simuler un candida ou un érythrasma. En sence de pustules et les changements au niveau
général, les lésions psoriasiques sont bien tolérées des ongles impliquent une réaction eczémateuse
et ne sont pas une indication pour arrêter le trai- croûteuse). Heureusement, le traitement initial
tement anti-TNFα. Un stéroïde topique puissant, de ces lésions est le même que pour les formes
comme le clobétasol propionate, peut être appli- psoriasiformes et elles diminuent habituellement
qué sur les lésions avec une bonne efficacité. Les avec l'utilisation de stéroïdes topiques. L'arrêt du
patients doivent utiliser ces corticoïdes une à deux traitement anti-TNF est rarement nécessaire pour
fois par jour pas plus de 2 semaines et poursuivre ce rash et toute suspicion d'eczéma qui ne répond
avec un médicament ne causant pas d'atrophie pas aux traitements topiques devrait être adres-
de la peau (traitement d'épargne cortisonique), sée à un dermatologue pour biopsie cutanée
comme le calcipotriène ou le tacrolimus. Si cela et poursuite de la prise en charge. Si l'un de ces
n'apporte pas une résolution satisfaisante, on peut rashs eczémateux est composé de petites papules
alors augmenter dans un premier temps la fré- bien limitées et groupées, il est aussi important
quence puis le dosage du traitement anti-TNF et, d'envisager une éruption lichen plan-like. Ces
dans l'expérience des auteurs, cela s'est révélé plus lésions peuvent prendre l'apparence classique du
efficace que de changer pour un autre anti-TNF. lichen plan comme des papules polygonales bril-
En cas d'éruption psoriasique sévère, le traite- lantes, aplaties et pourpres sur les plis de flexion
ment doit être stoppé, et le malade adressé à un de poignets ou bras. Des lésions en dentelle de la

31
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Partie 1. Diagnostic

muqueuse orale ou des ongles peuvent conforter parfois nécessaire pour une résolution clinique [2,
cette hypothèse diagnostique. À nouveau, un trai- 3]. En fonction de la sévérité de la vascularite, on
tement topique stéroïde doit être utilisé comme peut choisir de changer l'anti-TNF ; la reprise du
traitement initial et, en l'absence de lésions dou- même médicament ne devrait être faite qu'après
loureuses, le traitement anti-TNFα peut être une réintroduction très prudente car jusqu'à 75 %
maintenu. des patients peuvent avoir une réaction à nouveau.

Réactions lupus-like Infections


Des réactions cutanées lupus-like ont aussi été Étant donné que les patients sous anti-TNF sont
rapportées chez des patients sous traitement anti- relativement immunodéprimés, des lésions infec-
TNFα. Heureusement, ce processus est limité tieuses doivent toujours être envisagées dans le
au niveau de la peau et l'atteinte viscérale est diagnostic différentiel, surtout quand elles sont
rare [1–3]. Ces lésions prennent principalement solitaires ou localisées à une région unique du
deux aspects cliniques  : le classique érythème corps, douloureuses, évolutives, ou accompa-
malaire en aile de papillon avec photosensibilité gnées de fièvre. Des infections bactériennes, fon-
et la variante discoïde, avec des plaques érythéma- giques et virales ont toutes été décrites chez les
teuses ou des squames adhérentes habituellement patients sous anti-TNF, mais sont plus fréquentes
de la tête et du cou. Au total, cette réaction appa- chez les individus recevant un traitement immu-
raît chez moins de 1 % des patients sous anti-TNF. nosuppresseur concomitant ou des doses maxi-
Alors que des réactions minimes ne nécessitent males de traitement anti-TNF [1, 2]. Alors que des
pas l'arrêt du traitement si l'on suspecte une réac- infections cutanées mineures sont relativement
tion lupus-like, l'avis d'un rhumatologue ou d'un communes, des infections sévères nécessitant des
dermatologue est indiqué pour confirmer le dia- traitements intraveineux ou une hospitalisation
gnostic et évaluer la sévérité. surviennent chez environ 1,5  % des patients [1].
Généralement, toutes les infections devraient être
traitées avec les traitements appropriés et avec un
Vascularites arrêt transitoire de l'anti-TNFα jusqu'à résolution
de l'infection.
Les vascularites sont une autre réaction indé- La nature non spécifique des signes d'une infec-
sirable possible de ces traitements [1–3]. La pré- tion à Mycobacterium est une préoccupation parti-
sentation la plus fréquente est un purpura des culière dans cette population. Tout nodule violacé
membres inférieurs puis supérieurs, bien que la et douloureux, toute pustule ou tout ulcère, surtout
morphologie puisse aller de rougeurs non spé- en cas d'accompagnement par un signe systémique
cifiques jusqu'à des nodules ou des ulcères ou tel que de la toux, de la fièvre ou des adénopathies
des bulles nécrotiques. On doit particulièrement mérite un arrêt de l'anti-TNF et nécessite d'adres-
suspecter une vascularite si l'une de ces lésions ser en urgence le patient à un dermatologue ou un
est accompagnée de fièvre, de fatigue, d'arthral- spécialiste des maladies infectieuses pour évalua-
gies, de neuropathie périphérique, ou de douleur tion approfondie, car cela pourrait représenter une
pleurale ou abdominale. Dans la mesure où une infection cutanée à mycobactérie ou une infection
atteinte viscérale, particulièrement rénale, des fongique disséminée. Il est possible que ces lésions
nerfs périphériques, du système nerveux central représentent une sarcoïdose cutanée ou des der-
ou des poumons, n'est pas exceptionnelle, nous matoses neutrophiliques infectieuses, telles que le
recommandons d'arrêter le traitement anti-TNF Pyoderma gangrenosum ou le syndrome de Sweet,
avec des examens de laboratoire appropriés à la mais elles nécessitent une consultation auprès d'un
recherche d'atteinte systémique. Heureusement, spécialiste pour exclure une infection et obtenir
la plupart de ces vascularites se résolvent sponta- une biopsie [2, 3]. Le granulome annulaire et sa
nément avec un simple arrêt du traitement anti- variante, la dermatite granulomateuse intersti-
TNF ; cependant, l'initiation de corticoïdes est tielle, peuvent aussi se présenter de manière simi-

32
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Question 8

laire à une infection cutanée (avec un début brutal


de lésions en forme d'arc ou annulaires non squa-
Conclusion
meuses), mais ils sont sinon asymptomatiques. Les réactions cutanées potentielles de cette classe
Dans ce cas, la discussion de l'arrêt du traitement de médicaments sont larges, avec des superposi-
anti-TNF n'est pas nécessaire du fait de la présen- tions de tableaux cliniques, et elles sont incom-
tation clinique minime. Cependant, la confirma- plètement comprises. Heureusement, la majorité
tion par une biopsie cutanée est indiquée pour de ces réactions sont minimes ou modérées et ne
exclure une infection ou un autre processus. représentent pas des complications majeures du
traitement pour le patient. Un arrêt des anti-TNF
et la consultation d'un dermatologue pour biopsie
Érythème polymorphe, cutanée représentent une décision de sécurité dans
syndrome de Stevens-Johnson tout scénario cutané pour évaluer la cause et déci-
der si ces médicaments puissants peuvent ou non
et nécrolyse épidermique être poursuivis chez un individu. Nous espérons
toxique (NET) vous avoir fourni les éléments clés pour la prise en
charge initiale de ces lésions, le diagnostic diffé-
Enfin, l'érythème polymorphe, le syndrome rentiel et la capacité de reconnaître les effets secon-
de Stevens-Johnson et la nécrolyse toxique épi- daires plus graves.
dermique ont rarement été rapportés [1, 2].
L'érythème polymorphe est le moins sévère et le Références
plus facilement reconnu du groupe, se présentant
1. Kerbleski  JF, Gottlieb  AB. Dermatological complica-
comme des lésions en cible érythémateuses attei- tions and safety of anti-TNF treatments. Gut. 2009 ;
gnant classiquement les paumes. Le syndrome de 58(8) : 1033–1039.
Stevens-Johnson et la NET sont des réactions des- 2. Moustou  AE, Matekovits  A, Dessinioti  C, Anto-
quamatives non spécifiques, et tout rash étendu niou  C, Sfikakis  PP, Stratigos  AJ. Cutaneous side
desquamatif d'apparition récente, surtout en cas effects of anti-tumor necrosis factor biologic the-
d'atteinte oculaire ou muqueuse, nécessite l'ob- rapy : a clinical review. J Am Acad Dermatol. 2009 ;
61(3) : 486–504.
tention d'un avis spécialisé en urgence ainsi que 3. Hawryluk EB, Linskey KR, Duncan LM, Nazarian RM.
l'arrêt immédiat du traitement anti-TNF jusqu'à Broad range of adverse cutaneous eruptions in patients
ce qu'une évaluation approfondie puisse écarter ce on TNF-alpha antagonists. Journal Cutan Pathol.
diagnostic. 2012 ; 39(5) : 481–492.

33
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Question 9
Mon patient atteint de maladie de Crohn se plaint
d'arthralgies. Que dois-je faire ?
Richard Keating, MD

Un patient atteint de maladie de Crohn qui se plaint


de douleurs articulaires doit d'abord être interrogé
Caractéristiques
sur la localisation, le caractère (présence ou absence Après avoir isolé la région, la zone ou la structure
de signes inflammatoires), les signes musculos- affectée, il faut interroger le patient sur les carac-
quelettiques associés d'une spondyloarthropathie téristiques de son inconfort. S'agit-il d'une atteinte
séronégative, et une corrélation entre les douleurs aiguë, chronique ou à rechute ? Quels éléments
articulaires et l'activité de la maladie de Crohn. aggravent ou soulagent la douleur ? Les atteintes
périarticulaires (comme les ténosynovites) sont exa-
gérées par la résistance à l'utilisation. Par exemple,
Localisation la résistance à l'extension du poignet causera une
aggravation d'une ténosynovite de la face dorsale de
La localisation de la douleur est très importante l'avant-bras. Les processus articulaires s'aggravent
pour le diagnostic différentiel. Premièrement, est- habituellement quand l'articulation est utilisée ou
ce que le patient décrit une douleur véritablement quand une articulation est mobilisée dans les zones
articulaire, comme au niveau du genou, de la che- normales de mobilité. Est-ce que ces caractéris-
ville ou du poignet, ou décrit-il un processus péri- tiques du processus inflammatoire surviennent au
articulaire comme une ténosynovite (tendinite travail ? Les processus inflammatoires résultent de
de la coiffe des rotateurs au niveau de l'épaule ou combinaisons de gonflement, de douleurs et de sen-
tendinites des extenseurs au poignet) ? Deman- sibilité. Y a-t-il un épanchement articulaire ? Y a-t-il
der au patient de montrer avec le doigt la zone un érythème ou une chaleur au niveau d'une articu-
d'inconfort maximal. Les douleurs articulaires lation ? Le patient tient-il son articulation dans une
peuvent souvent être localisées alors que les dou- position fléchie (la flexion accommode le mieux un
leurs d'origine péri-articulaire sont plus diffuses épanchement articulaire et maximise le soulage-
et difficiles à montrer du doigt. Deuxièmement, ment de la douleur) ? La douleur inflammatoire des
identifier la zone affectée du corps. S'agit-il du articulations sacro-iliaques est habituellement uni-
squelette axial (colonne vertébrale et articulation latérale ou bilatérale et aggravée par l'immobilité,
sacro-iliaque) ou extra-axial (bras et jambes) ? telle que le sommeil nocturne, alors qu'elle s'amé-
Les articulations sacro-iliaques sont localisées liore avec l'activité et la mobilité. La sacro-iliite de
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haut au-dessus des fesses vers la ligne médiane. la maladie de Crohn est plus symptomatique au
MICI : 49 questions cliniques incontournables

Les arthrites associées à la maladie de Crohn moment du réveil, s'améliore avec l'exercice et est
peuvent atteindre les articulations sacro-iliaques perçue au niveau du bas du dos, des fesses et de la
et il est utile de demander au patient s'il souffre partie proximale des membres inférieurs.
d'un inconfort de cette région. La sacro-iliite peut
se manifester par des douleurs de fesses, de bas
du dos, de cuisses ou de hanche. Troisièmement, Spondyloarthropathies
l'atteinte est-elle monoarticulaire ou oligoarticu- séronégatives associées
laire (quatre articulations ou moins) ou polyarti-
culaire ? Enfin, quand il y a plus d'une région ou L'arthrite qui accompagne les maladies infec-
plus d'une articulation atteinte, le processus est-il tieuses chroniques de l'intestin (MICI) fait par-
symétrique ou asymétrique ? tie de la famille des spondyloarthropathies.

35
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Partie 1. Diagnostic

Les spondyloarthropathies négatives pour le fac- Les caractéristiques qui suggèrent fortement


teur rhumatoïde incluent l'arthrite psoriasique, une arthrite associée à la maladie de Crohn
les arthrites réactionnelles (antérieurement (arthrite entéropatique) incluent une arthrite
dénommées syndrome de Reiter), la spondylar- mono- ou oligoarticulaire des membres inférieurs
thrite ankylosante et les arthrites associées aux inflammatoires éventuellement associée à une
MICI (maladie de Crohn ou rectocolite hémor- sacro-iliite. On doit toujours rechercher une dac-
ragique). En conséquence, il est important de tylodite, une enthésite ou une spondyloarthropa-
rechercher les signes associés de spondyloarthro- thie associée.
pathie chez tous les malades atteints de MICI et Des douleurs hors de proportion avec les ano-
ayant des plaintes musculosquelettiques. Chaque malies observées à l'examen physique doivent
spondyloarthropathie peut se manifester par des toujours soulever la question d'une nécrose avas-
caractéristiques stéréotypiques comme une dac- culaire. Cette complication est assez commune au
tylite (un orteil ou un doigt gonflé qui s'étend sur cours des traitements corticoïdes, et particuliè-
plusieurs articulations), une uvéite, une atteinte rement commune au niveau de la hanche et des
psoriasiforme palmaire ou plantaire, des enthé- genoux. Les radiographies standard peuvent ne
sites ou une sacro-iliite. pas montrer de modification à la phase initiale du
processus et l'imagerie par résonance magnétique
(IRM) est plus sensible.
Activité de la maladie de Crohn Une imagerie par radiographie simple peut
être utile si les symptômes sont anciens (mois à
Enfin, il faut approcher toute plainte articulaire années) car cela permet suffisamment de temps
chez un patient porteur d'une maladie de Crohn pour le remodelage osseux. Le plus souvent, les
avec à l'esprit la corrélation entre les plaintes radiographies simples ne montrent pas de chan-
musculosquelettiques et l'activité de la maladie gement significatif car les arthrites associées aux
de Crohn. En général, l'activité de la maladie de MICI sont généralement non érosives sur le sque-
Crohn n'est pas bien corrélée à l'atteinte axiale lette extra-axial. Un outil utile pour détecter la
(rachis, articulations sacro-iliaques), mais peut présence d'arthropathies associées à la maladie
être corrélée aux atteintes articulaires périphé- de Crohn est la présence de sacro-iliite. La sacro-
riques. Il existe cependant des exceptions à cette iliite est facilement identifiée par scanner. La plu-
règle générale utile. part des patients atteints de maladie de Crohn ont
Je trouve plus simple de faire un diagnostic dif- eu des scanners abdominaux. Les images digitali-
férentiel après avoir d'abord catégorisé les plaintes sées peuvent être ajustées à la fenêtre osseuse et on
du patient dans une construction descriptive. Par peut cibler les différentes coupes sur les articula-
exemple : « Ce patient a une monoarthrite aiguë tions sacro-iliaques. Je cherche la présence d'éro-
du genou avec des éléments inflammatoires » ou sions, de sclérose (augmentation de la densité
« Ce patient a une douleur chronique, symétrique osseuse) ou même d'ankylose (fusion). Dans mon
de la région sacro-iliaque ». La description du expérience, la plupart des radiologues lisant les
processus et des symptômes permet de créer un scanners abdominaux pour MICI ne commentent
diagnostic différentiel plus précis que quand on se pas les articulations sacro-iliaques. Une IRM
borne à mentionner : « Ce patient a des douleurs abdominale est même plus sensible pour la détec-
articulaires ». J'intègre la structure ou localisation tion de sacro-iliites puisqu'elle montre la forma-
(articulation versus périarticulaire, axial versus tion d'œdème juxta-articulaire et l'inflammation.
extra-axial, nombre d'articulations/structures L'évaluation de laboratoire est souvent limi-
affectées, et symétrie), la présence ou l'absence de tée pour le diagnostic d'une arthrite associée à
caractéristiques inflammatoires, la présence ou la maladie de Crohn. La plupart des examens de
l'absence de signes associés aux spondylarthropa- laboratoire ne sont pas spécifiques. Un patient
thies (uvéite, sacro-iliite et dactylite) et la corréla- peut avoir une arthrite inflammatoire en l'absence
tion avec l'activité de la maladie de Crohn, ce qui d'élévation de la vitesse de sédimentation ou de la
aide à caractériser au mieux les plaintes muscu- protéine  C réactive. Le facteur rhumatoïde et les
losquelettiques. peptides cycliques citrullinés (cyclic citrullinated

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Question 9

peptides [CCP] ; un marqueur sérologique très spé- à la maladie de Crohn. Cette arthrite associée à la
cifique de la polyarthrite rhumatoïde) sont habi- maladie de Crohn est fréquemment monoarticu-
tuellement négatifs. Les anticorps antinucléaires laire ou pauci-articulaire, a une prédilection pour
peuvent être positifs mais ne sont pas spécifiques. les membres inférieurs, peut être migratoire et
La recherche de l'HLA-B27 est un test de dépistage peut être associée à une sacro-iliite ou aux autres
médiocre pour l'arthrite associée à la maladie de signes de spondyloarthropathies.
Crohn. Il est plus souvent trouvé dans le contexte
d'arthrite axiale que dans celui d'arthrite périphé- Références
rique et est d'une utilité diagnostique limitée.
On devrait toujours comprendre que les patients Fornaciari  G, Salvarani  C, Beltrami  M, Macchiono  P,
Stockbrügger  RW, Russel  MG. Musculoskeletal
atteints de la maladie de Crohn et ceux atteints de
manifestations in inflammabory bowel disease. Can
MICI en général ont souvent des plaintes muscu- J Gastroenterol. 2001 ; 15(6) : 399–403.
losquelettiques et que seuls 10 à 15 % auront des Inman  RD. Arthritis and enteritis—an interface of
arthrites véritablement liées à la maladie de Crohn. protean manifestations. J Rheumatol. 1987 ; 14(3)  :
Les patients souffrant de maladie de Crohn ont 406–410.
les mêmes troubles musculosquelettiques que la Gravallese EM, Kantrowitz FG. Arthritic manifestations
of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol.
population générale, dont des arthroses, les excès 1988 ; 83(7) : 703–709.
d'utilisation et des blessures mécaniques. Le clini- Scarpa R, del Puente A, D'A rienzo A, et al. The arthritis of
cien doit regarder les processus inflammatoires et ulcerative colitis : clinical and genetic aspects. J Rheu-
la localisation pour reconnaître l'arthrite associée matol. 1992 ; 19(3) : 373–377.

37
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Question 10
Mon patient avec anastomose iléo-anale a développé
une diarrhée et des besoins impérieux. Quel est
le diagnostic différentiel et comment dois-je l'évaluer ?
Quelle est la signification d'une iléite en amont du réservoir ?
Simon McLaughlin, MBBS, MD(Res)

L'anastomose iléo-anale est la procédure chirur- Un mauvais résultat fonctionnel survenant


gicale de choix dans la rectocolite hémorragique. immédiatement après la chirurgie suggère
Alors que la majorité des patients ont un excellent une cause iatrogène comme une poche de
résultat fonctionnel, une dysfonction du réservoir petit volume.
est commune et peut apparaître peu de temps 3. Que veut dire le patient quand il parle de diar-
après la chirurgie ou, au contraire, se développer rhée et de besoin impérieux ? Quelle est exacte-
plusieurs années après un bon fonctionnement ment la fréquence des selles durant la journée
transitoire de la poche. et la nuit ? Est-ce que le malade est capable de
Dans l'approche du patient avec anastomose se retenir ? La fréquence normale des selles
iléo-anale se plaignant de diarrhée et de besoin suite à une anastomose iléo-anale est de 4 à 8
impérieux, il est important d'obtenir une anam- dans une période de 24 heures, mais 50 % des
nèse complète et d'accéder aux rapports médicaux patients  auront besoin d'évacuer une ou plu-
antérieurs du patient. L'information clé à obtenir sieurs fois leur réservoir la nuit. La majorité des
du dossier médical est l'analyse histologique de patients seront capables de se retenir pour une
la pièce de colectomie. Quel était le diagnostic  : heure. Certains patients ont une attente irréa-
rectocolite hémorragique définitive ou colite liste du fonctionnement après anastomose iléo-
indéterminée ? Chez les patients atteints de colite anale et une clarification de cette fonction peut
indéterminée, le diagnostic de maladie de Crohn révéler qu'elle est en fait normale, nécessitant
doit être envisagé. alors uniquement une éducation du patient.
4. Chez les femmes, obtenir un interrogatoire sur
les antécédents obstétricaux est utile. Un anté-
cédent d'accouchement par voie basse trauma-
Information importante tique peut suggérer la possibilité d'une atteinte
à obtenir du patient du sphincter anal.
5. Y a-t-il des antécédents de saignement anal ? Le
1. Comment était la récupération postopératoire saignement est le signe le plus commun de la
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immédiate ? Le patient a-t-il eu besoin d'antibio- persistance d'une coiffe rectale avec inflamma-
MICI : 49 questions cliniques incontournables

thérapie prolongée ou de chirurgie supplémen- tion ou coiffite.


taire suggérant alors une fuite anastomotique ou 6. L'évacuation est-elle difficile et perçue comme
un sepsis pelvien ? Il est important de se rappeler incomplète ? Le patient évacue-t-il de petites
qu'un sepsis pelvien peut se présenter avec des quantités de selles avec nécessité de retourner à
symptômes de mauvais résultat fonctionnel de la selle peu de temps après la défécation ? Une
la poche à tout moment (même après plusieurs telle anamnèse suggère une sténose ou une obs-
années) après une anastomose iléo-anale. truction fonctionnelle à la sortie du réservoir.
2. Depuis combien de temps le patient a-t-il un 7. Interroger sur l'utilisation de médicaments
mauvais résultat fonctionnel de la poche ? anti-inflammatoires non stéroïdiens soit sur

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Partie 1. Diagnostic

prescription, soit par automédication. Ces fonction de la poche. Un coloscope pédiatrique


médicaments sont associés à un risque accru de ou un gastroscope est habituellement plus
pochite. confortable qu'un coloscope adulte car beau-
L'examen en consultation doit inclure un exa- coup de patients ont un certain degré de sténose
men digital de l'anus pour exclure une sténose de l'anastomose iléo-anale. Si une sténose est
de l'anastomose iléo-anale. Il faut insérer l'index identifiée à l'examen digital, celle-ci peut être
au-delà de l'anastomose sans avoir plus qu'une délicatement dilatée au doigt (habituellement
résistance minimale. Une pochoscopie rigide sous sédation consciente) ou en utilisant un bal-
utilisant un sigmoïdoscope rigide peut parfois lon par le canal opérateur de l'endoscope. Cer-
être utile ; cependant, la visibilité est souvent tains patients auront besoin d'une anesthésie
limitée et il est habituellement préférable de monitorée voire d'une anesthésie générale pour
réaliser une pochoscopie avec un endoscope tolérer ce geste.
flexible. Je trouve utile de réaliser la pochoscopie de
Les examens sanguins doivent inclure une manière structurée. L'anastomose iléo-anale
numération formule sanguine, un dosage de et toute zone de coiffe résiduelle doivent être
vitamine  B12, des folates, de la ferritine car les identifiées immédiatement au moment de l'in-
carences en fer et vitamine  B12 sont communes sertion de l'endoscope. La longueur de la coiffe
chez les patients avec une poche. Un dépistage de doit être mesurée (normale de 0,5 à 2 cm) et une
maladie cœliaque avec des anticorps antitrans- inflammation significative exclue. Les patients
glutaminase (et dosage pondéral des immuno- avec une longue coiffe rectale ou une inflam-
globulines A [IgA] pour exclure une carence en mation significative avec par ailleurs un aspect
Ig) doit aussi être envisagé. Les patients doivent normal de la poche ont une coiffite et doivent
également avoir une analyse des selles pour être traités avec des aminosalicylés topiques en
exclure les pathogènes entériques communs suppositoire deux fois par jour jusqu'à rémis-
dont Clostridium difficile. Les causes communes sion.
de dysfonction de la poche sont énumérées dans La taille du réservoir doit être estimée (un
le tableau 10.1. Un algorithme pour les investiga- réservoir en J de taille normale mesure environ
tions des fonctions de la poche est illustré sur la 20 cm de long). Les patients avec un petit réser-
figure 10.1. voir ont habituellement plus d'évacuations. L'as-
pect de la muqueuse de la poche doit être inspecté
(figure 10.2). L'inflammation le long des lignes de
suture ne doit pas être confondue avec une pochite
L'examen endoscopique (figure 10.3). Chez les patients avec des réservoirs
du réservoir (pochoscopie) en J, les deux lumières doivent être examinées. Le
faux chenal ne doit pas être trop long car un faux
Une pochoscopie avec un endoscope flexible chenal peut conduire à une évacuation incom-
doit être faite chez tout patient ayant une dys- plète. Enfin, l'iléon en amont de la poche doit
être inspecté pour exclure une inflammation au-
Tableau 10.1. Causes communes dessus de la poche (iléite prépoche). L'intubation
de dysfonction de la poche. d'environ 20 cm d'iléon doit être facilement pos-
sible. Les biopsies doivent être prises à distance de
Inflammatoires Non inflammatoires toute anastomose car ces dernières montreront
Pochite Poche de petit volume une inflammation.
Coiffite Sepsis pelvien La pochite est diagnostiquée quand il existe
Iléite d'amont de la poche Obstruction fonctionnelle
une inflammation diffuse dans le réservoir
de l'évacuation (figure  10.4). La plupart des patients atteints de
pochite répondront à 2 semaines de traitement par
Maladie de Crohn Infection fonctionnelle
ciprofloxacine 500 mg 2 fois par jour. Si ce traite-
Syndrome de la poche ment est inefficace, un traitement de 4 semaines
irritable
combinant ciprofloxacine 500 mg 2 fois par jour

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Question 10

Toucher rectal Sténose Dilater + bougies de Hegar


en cas de récidive ± cathéter
Médina/révision chirurgicale

Hypotonie sphinctérienne Physiologie anorectale et échographie

Anastomose « haute »
Pas de sténose Suspicion de muqueuse anorectale
résiduelle (coiffite)

Iléopochoscopie Pochite Voir l’agorithme de la pochite


et biopsies
Iléite d’amont
de la poche Traiter comme une pochite

Traiter comme une rectite/ou


Coiffite révision chirurgicale

Sténose de l’entrée
ou de la sortie Dilater ou révision chirurgicale
du reservoir

Defécographie Poche de petit volume Envisager une révision chirurgicale

Obstruction Cathéter Médina et essai de


fonctionnelle de rééducation par biofeedback
l’évacuation

IRM pelvienne Collection pelvienne/ Chirurgie appropriée


fuite anastomotique

Figure 10.1. Proposition d'algorithme pour explorer une dysfonction d'une poche.


(Reproduit de McLaughlin SD, Clark SK, Tekkis PP, Ciclitira PJ, Nicholls RJ. Review article : restorative proctocolectomy,
indications, management of complications and follow-up—a guide for gastroenterologists. Aliment Pharmacol Ther.
2008 ; 27(10) : 895–909.)

et métronidazole 500 mg 2 fois par jour est habi- logique peut être envisagé, mais les preuves de
tuellement efficace (figure 10.5). leur efficacité sont limitées [2].

Patient avec pochite résistante Iléite prépoche


aux antibiotiques
L'iléite prépoche est une inflammation en amont
Certains patients ont une pochite qui ne répond du réservoir dans l'iléon terminal (figure 10.6). Les
pas à la ciprofloxacine et au métronidazole. Chez causes d'iléite prépoche incluent les anti-inflam-
ces patients, un antibiogramme peut identifier un matoires non stéroïdiens (AINS), la maladie de
traitement antibiotique efficace [1]. Si c'est ineffi- Crohn et l'ischémie. Dans la plupart des cas, elle
cace, un traitement immunomodulateur ou bio­ est observée chez les malades présentant aussi

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Partie 1. Diagnostic

Figure 10.4. Pochite diffuse.

ciprofloxacine 500  mg 2  fois par jour et métro-


Figure 10.2. Poche en J saine. nidazole 500  mg est efficace chez la plupart des
patients. Cependant, certains patients peuvent
développer une pochite chronique dépendante des
antibiotiques et  alors avoir besoin de traitements
antibiotiques au long cours avec ciprofloxacine
(1 ou 2 fois par jour). Chez les patients prenant des
AINS, un aspect similaire peut être observé et l'ar-
rêt de ces médicaments est habituellement le seul
traitement nécessaire.
Quand la muqueuse de la poche est normale ou
quand l'inflammation à l'intérieur de la poche est
hétérogène avec des zones normales ou presque
normales et en association avec une  iléite pré-
poche, une maladie de Crohn doit être envisagée.
Clairement, s'il existe une muqueuse normale
entre la muqueuse enflammée et l'iléite prépoche,
le diagnostic de maladie de Crohn est probable.
Rarement, une ischémie peut provoquer un
aspect similaire et l'histologie aidera à différen-
cier ces causes.

Figure 10.3. Inflammation de la ligne de suture


(variante normale).
Les patients
avec une pochoscopie normale
une pochite qui s'étend en amont sur une courte Chez les patients avec une pochoscopie normale, le
distance (< 10  cm). Ces formes d'iléite prépoche diagnostic le plus commun inclut le sepsis pelvien
sont probablement analogues à l'iléite de reflux et l'obstruction fonctionnelle de l'évacuation du
et ne sont pas similaires à la maladie de Crohn de réservoir. Il y a aussi des cas de « poche irritable ».
l'intestin grêle. Un traitement de 4  semaines par Chez les patients avec un obstacle fonctionnel à

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Question 10

Pochite
premier épisode

Ciprofloxacine 500 mg × 2/j 14 j ou


Métronidazole 400 mg × 3/j 14 j

Pochite refractaire Rémission


Rechute rapide ou
absence de réponse
(exclure C. difficile/CMV)
Rémission

Ciprofloxacine 500 mg ×
2/j 14 j + métronidazole
Pas de réponse
400 mg × 2/j 14 j
Envisager un
autre diagnostic

Rechute rapide
Ou ≥ 3 épisodes par an Test de sensibilité des
(pochite chronique coliformes des selles
à rechutes)

28 j d’antibiothérapie
Traitement d’entretien adaptée (ex. : amoxicilline/clav.,
Ciprofloxacine 500 mg clarithromycine, céfoxime)
ou VSL #3 6 g/j (en cas de
muqueuse normale,
Rémission : Pas de réponse
répéter la pochoscopie)
envisager un Envisager
traitement – budésonide
d’entretien – iléostomie
Revoir et envisager
une réduction de posologie
de ciprofloxacine à 3 mois

Figure 10.5. Algorithme de traitement d'une pochite.


(Reproduit de McLaughlin SD, Clark SK, Tekkis PP, Ciclitira PJ, Nicholls RJ. Review article : restorative proctocolectomy,
indications, management of complications and follow-up—a guide for gastroenterologists. Aliment Pharmacol Ther.
2008 ; 27(10) : 895–909.)

l'évacuation du reservoir, une radiographie avec plète du réservoir et devrait permettre d'obtenir
opacification du  réservoir montrera l'évacuation une  résolution des symptômes. Une IRM pel-
incomplète qui cause les évacuations fréquentes. vienne identifiera le sepsis pelvien, en général dû à
L'intubation du réservoir avec un cathéter Médina une fuite sur l'anastomose iléo-anale. Ces patients
4 à 6  fois par jour facilitera l'évacuation com- ont alors besoin d'une évaluation chirurgicale.

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Partie 1. Diagnostic

Références
1. McLaughlin SD, Clark SK, Shafi S, et al. Fecal coliform
testing to identify effective antibiotic therapies for
patients with antibiotic-resistant pouchitis. Clin Gas-
troenterol Hepatol. 2009 ; 7(5) : 545–548.
2. McLaughlin  SD, Clark  SK, Tekkis  PP, Nicholls  RJ,
Ciclitira PJ. The bacterial pathogenesis and treatment
of pouchitis. Therap Adv Gastroenterol. 2010 ; 3(6)  :
335–348.
3. Shen B, Sanmiguel C, Bennett AE, et al. Irritable pouch
syndrome is characterized by visceral hypersensitivity.
Inflamm Bowel Dis. 2011 ; 17(4) : 994–1002.

Figure 10.6. Iléite en amont d'une poche.

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Question 11
À quelle fréquence une maladie cœliaque coexiste-t-elle
avec les MICI ?
Ciaran Kelly, MD, et Toufic Kabbani, MD

Les MICI et la maladie cœliaque g­ astro-intestinaux. Cependant, il peut y avoir des


manifestations extra-intestinales qui incluent des
peuvent-elles coexister ? déficits nutritionnels et des anomalies cutanées,
hépatiques, psychiatriques et métaboliques.
La maladie cœliaque et les maladies inflamma- Une anomalie cutanée qui devrait attirer l'at-
toires chroniques de l'intestin (MICI) peuvent tention sur la possibilité d'une maladie cœliaque
coexister et des études suggèrent qu'il y a un est la dermatite herpétiforme, qui est un rash
risque accru de maladie cœliaque chez les patients papulovésiculaire prurigineux symétrique qui
porteurs de MICI. Dans une petite étude de prédomine sur les faces d'extension du corps et
27 patients avec maladie de Crohn de diagnostic est associé à des dépôts d'IgA dans les papilles
récent, une maladie cœliaque histologiquement dermiques. Cette affection est pathognomonique
prouvée a été retrouvée chez 5  patients (18,5  %). de la maladie cœliaque mais n'affecte qu'une
De manière similaire, les patients porteurs de minorité de patients cœliaques (10  %). Parfois,
maladie cœliaque ont un risque accru à la fois de la dermatite herpétiforme peut être difficile à
rectocolite hémorragique et de maladie de Crohn. différencier d'autres maladies cutanées et une
Cependant, l'association entre maladie cœliaque consultation dermatologique avec des biopsies est
et rectocolite est plus forte (risque multiplié par souvent nécessaire. Pour que les biopsies soient
cinq). Des études récentes d'associations sur l'en- suffisantes, elles doivent être prélevées sur une
semble du génome au cours de la maladie cœliaque zone de peau non affectée adjacente aux cloques.
et de la rectocolite hémorragique ont montré une Les déficits nutritionnels, dont l'anémie fer-
superposition des gènes impliqués dans la réponse riprive, ne sont pas rares au cours des MICI,
inflammatoire cytokinique dans la région IL2/ mais sont une anomalie fréquente de la maladie
IL21. Cela suggère que le lien entre la maladie cœliaque. On doit aussi suspecter une maladie
cœliaque et les MICI pourrait être génétique. cœliaque chez les patients qui ont une éléva-
tion persistante des transaminases hépatiques.
Il faut aussi envisager de rechercher une maladie
Quand est-ce que je suspecte cœliaque chez les patients qui ont des fractures
spontanées, une ostéopénie ou une ostéoporose.
une maladie cœliaque
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Enfin, il doit être noté que la maladie cœliaque est


chez des patients ayant une MICI ? associée à différentes pathologies auto-immunes.
MICI : 49 questions cliniques incontournables

En conséquence, la maladie cœliaque doit être


Une maladie cœliaque devrait être suspectée chez envisagée chez les patients qui ont besoin de doses
les patients atteints de MICI qui ne répondent inhabituellement hautes d'hormones thyroï-
pas de manière attendue au traitement anti-­ diennes substitutives ou qui ont des symptômes
inflammatoire ou immunosuppresseur. Les gastro-intestinaux suggestifs dans le cadre d'un
symptômes de maladie cœliaque et de MICI diabète insulinodépendant ou bien de maladies
peuvent être superposables ; c'est pourquoi il est auto-immunes rhumatologiques ou thyroïdiennes.
difficile de diagnostiquer la maladie cœliaque uni- Enfin, la maladie de Crohn et la maladie
quement sur les symptômes. La maladie cœliaque cœliaque partagent certaines caractéristiques his-
se présente typiquement avec des symptômes tologiques communes telles que l'élargissement

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Partie 1. Diagnostic

des villosités, l'hyperplasie des cryptes et une aug-


mentation de la lymphocytose intraépithéliale de
Que faire si je suspecte
surface (figure 11.1). Cependant, une inflamma- une maladie cœliaque
tion multifocale active, des ulcérations et des gra- chez un patient atteint de MICI ?
nulomes bien formés restent les caractéristiques
histologiques les plus classiques de la maladie de Les examens sérologiques sont la première étape
Crohn (figure 11.2). d'approche du diagnostic de maladie cœliaque au
cours des MICI. Plusieurs sérologies sont dispo-
nibles avec des spécificités variables. Les anticorps
IgA antitransglutaminase tissulaire (IgA anti-
tTG) et les anticorps antipeptides désaminés (IgG-
DGP) ont des spécificités qui dépassent 95 %. Les
IgA anti-tTG sont plus utilisées que le IgG-DGP
mais peuvent être normaux chez les patients avec
déficit en IgA. D'un autre côté, les IgG-DGP sont
plus coûteuses et moins disponibles mais ne sont
pas affectées par les taux d'IgA. Des tests sérolo-
giques moins spécifiques incluant les IgA- et IgG-
antigliadine sont abandonnés du fait de leur haut
risque de fausse positivité.
Si les IgA anti-tTG ou les IgG-DGP sont posi-
Figure 11.1. Image au grossissement moyen
tifs ou si la suspicion de maladie cœliaque est
d'une muqueuse duodénale d'un patient
atteint de maladie de Crohn montrant un
élevée, même avec une sérologie normale, l'étape
raccourcissement et un élargissement des suivante doit être une endoscopie digestive haute
villosités, une hyperplasie des cryptes et une avec biopsies duodénales multiples (6 à 8). La
lymphocytose intraépithéliale de surface, classification de Marsh est utilisée pour mesu-
lésions communément observées au cours de rer l'inflammation intestinale et les lésions de la
la maladie cœliaque (hématoxiline éosine, maladie cœliaque, et elle inclut quatre catégories
grossissement original × 200). (de 0 à III). Marsh 0 est une apparence normale de
la muqueuse et des villosités intestinales. Marsh I
inclut une augmentation du nombre de lympho-
cytes intraépithéliaux : > 30 pour 100 entérocytes.
Cependant, cette lésion n'est pas spécifique et
peut être causée par beaucoup d'autres affections
telles que les ulcères gastroduodénaux, l'infection
à Helicobacter pylori, les anti-inflammatoires non
stéroïdiens, d'autres pathologies auto-immunes,
et la pullulation bactérienne de l'intestin grêle.
Marsh  II est rare et implique une augmentation
des lymphocytes avec hyperplasie des cryptes,
mais maintien d'une architecture villositaire
intacte. Les villosités trapues ou atrophiques
Figure 11.2. Images à plus faible grossissement sont les caractéristiques du stade Marsh  III et
d'un fragment biopsique séparé du même permettent en général le diagnostic de maladie
malade que la figure 11.1 montrant un aspect cœliaque active. Les biopsies multiples du duo-
plus classique de la maladie de Crohn avec dénum sont nécessaires car la maladie cœliaque
une inflammation active multifocale, des peut être hétérogène dans sa localisation. De plus,
ulcérations et un granulome non nécrotique des biopsies normales du bulbe duodénal peuvent
centré et bien formé (hématoxiline éosine, parfois être mal interprétées comme témoignant
grossissement original × 100). d'une maladie cœliaque du fait de la distorsion

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Question 11

de l'architecture des villosités par les glandes de


Brunner sous-jacentes et de la présence d'une
Comment devrais-je traiter
duodénite peptique. Enfin, les signes de la mala- et suivre une MICI une fois qu'un
die de Crohn duodénale peuvent être pris à tort diagnostic de maladie cœliaque
pour ceux de la maladie cœliaque et vice versa.
Cependant, pour un anatomopathologiste expé- est confirmé ?
rimenté, la nature de l'infiltrat inflammatoire
Le traitement de base de la maladie cœliaque est le
permettra habituellement de faire ce diagnostic
régime sans gluten à vie. Plus de 90 % des patients
différentiel.
souffrant de maladie cœliaque s'améliorent avec
Certains patients débutent un régime sans glu-
le régime sans gluten seul. L'amélioration clinique
ten avant la réalisation des tests de la maladie
survient habituellement en 1 à 2  semaines après
cœliaque. Dans de tels cas, la valeur prédictive
le début du régime et précède l'amélioration séro-
négative de la sérologie chute significativement
logique et la cicatrisation intestinale. Une fois le
après quelques semaines de régime sans gluten.
diagnostic établi, les patients doivent être adressés
Le typage HLA (human leukocyte antigen) recher-
à une diététicienne spécialisée pour l'éducation
chant les haplotypes DQ2 et DQ8 peut être utile
sur le régime sans gluten. Un suivi sérologique est
pour exclure de manière fiable le diagnostic de
recommandé tous les 3 à 6 mois jusqu'à norma-
maladie cœliaque quand ils ne sont pas détectés.
lisation, après quoi une surveillance annuelle est
Cependant, un résultat positif pour un HLA de
suffisante. Le besoin d'endoscopie de surveillance
ce type n'a qu'une valeur positive prédictive faible.
et de biopsie est controversé et n'est pas obliga-
Le diagnostic définitif nécessite souvent une
toire tant que le patient s'améliore cliniquement.
charge en gluten avec des biopsies duodénales si le
Beaucoup de patients vont continuer à avoir des
patient le souhaite et est capable de la tolérer. Une
anomalies sur la biopsie malgré l'absence de tout
approche détaillée du test de la charge en gluten
symptôme et une sérologie normale. C'est attendu
est illustrée sur la figure 11.3.

Probable
Sérologie
maladie
de base Positif
cœliaque
Négatif
Ce n’est pas Négatif
une maladie Typage HLA
cœliaque
Positif Patient
incapable de
poursuivre Positif
Gluten 3 g/j pour Biopsie Maladie
2 semaines duodénale coeliaque
Patient
capable
de poursuivre

Gluten 3 g/j pour


jusqu’à 6 semaines

Répéter la sérologie à Positif


la fin du test de charge

Négatif Maladie
cœliaque
Répéter la sérologie probable
2 à 6 semaines Positif
après le test de charge

Figure 11.3. Proposition d'algorithme modifié du test de provocation au gluten.


(Reproduit de Leffler D, Schuppan D, Pallav K, et al. Kinetics of the histological, serological and symptomatic responses to
gluten challenge in adults with coeliac disease. Gut. 2013 ; 62(7) : 996–1004, avec l'autorisation de BMJ Publishing Group Ltd.)

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Partie 1. Diagnostic

et aucune recommandation de changement thé- cœliaque reste actif. La figure  11.4 illustre une
rapeutique n'est recommandée à part de s'assurer approche de la stratégie du diagnostic de la mala-
que le patient comprend le régime sans gluten et die cœliaque.
y adhère. La maladie cœliaque réfractaire ne représente
Une administration quotidienne de multivita- que 2  % environ des cas de maladie cœliaque et
mines sans gluten est généralement recomman- 10 % des maladies cœliaques sans réponse. Dans la
dée aux patients atteints de maladie cœliaque maladie cœliaque réfractaire, une atrophie villosi-
sous régime sans gluten. Les suppléments en vita- taire sévère et une inflammation persistent malgré
mine D sont réservés aux patients avec carence en le régime sans gluten. Les études immunohisto-
vitamine  D. Une ostéodensitométrie est recom- chimiques des biopsies intestinales et les études
mandée un an après le début du régime sans gluten des lymphocytes T et/ou les études des récepteurs
chez les patients avec MICI et maladie cœliaque, des cellules  T peuvent déterminer si la maladie
des symptômes prolongés, ou une histoire d'ostéo- cœliaque réfractaire est de type I (absence de lym-
pénie, d'ostéoporose ou d'utilisation de corticoïdes phocytes T anormaux) ou de type II (présence de
systémiques. cellules T anormales). La maladie cœliaque réfrac-
taire de type I est une affection moins sévère qui
répond souvent au traitement par budésonide
entéroprotégé ou à la mésalamine à libération
Que faire si le régime intestinale. La maladie cœliaque réfractaire de
sans gluten n'est pas efficace type II a une haute mortalité car elle peut entraî-
ner une malabsorption sévère et évoluer vers un
pour mon patient ? lymphome associé à l'entéropathie. Elle peut être
traitée avec des corticoïdes systémiques et des
L'absence de réponse d'une maladie cœliaque
agents immunosuppresseurs, mais c'est souvent
au régime sans gluten peut être définie comme
inefficace.
la persistance de symptômes ou manifestations
cliniques suggestifs de maladie cœliaque active
malgré un régime sans gluten. Plusieurs affec-
tions peuvent simuler ou compliquer la mala- Quelles affections peuvent
die cœliaque. La première étape est de vérifier simuler une maladie cœliaque
l'adhérence du patient au régime sans gluten car
la non-compliance diététique est la cause la plus et une maladie de Crohn
fréquente pour la persistance des symptômes de l'intestin grêle ?
de la maladie cœliaque. Une autre étape impor-
tante et de reconfirmer le diagnostic initial de Plusieurs maladies de l'intestin grêle peuvent
maladie cœliaque, particulièrement la sérologie simuler les symptômes et les caractéristiques de
et les lésions histologiques avant l'introduction la maladie cœliaque ou de la maladie de Crohn.
du régime sans gluten. Si un doute quelconque Elles peuvent conduire au diagnostic de mala-
subsiste, les lames histologiques initiales doivent die cœliaque ne répondant pas au régime sans
être relues par un anatomopathologiste gas- gluten. Ces patients seront aussi moins souvent
tro-intestinal expérimenté. D'autres affections répondeurs au traitement standard de la mala-
peuvent conduire à une situation de résistance die de Crohn. Le déficit immunitaire commun
de la maladie cœliaque, dont la pullulation bac- variable (DICV) peut simuler cliniquement et his-
térienne du grêle et des intolérances aux disac- tologiquement la maladie de Crohn et la maladie
charides ou d'autres aliments, la colite micros- cœliaque. Il est facilement reconnu par la mesure
copique, l'insuffisance pancréatique, et les MICI du taux d'immunoglobulines sériques totales (IgA,
coexistantes. La répétition de biopsies de l'intes- IgG, IgM et sous-classes d'IgM et IgG). Les colites
tin grêle et la comparaison de ces biopsies avec microscopiques peuvent se présenter comme
celles obtenues avant le début du régime sans une diarrhée chronique et sont fortement asso-
gluten permettront de déterminer si le processus ciées à la maladie cœliaque. Les autres affections

48
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Question 11

Atrophie villositaire

Traiter comme
Revoir l’anapath.,
une maladie
envisager l’ENC
Négatif Doser les IgA Positif cœliaque
anti-TG

Pas de Réponse
Réponse faible
diagnostic sérologique
ou partielle
et clinique

Doser les IgA basses


Doser
immunoglobulines et IgG Faire
IgG-DGP
sériques normales HLA

IgG et IgA IgA et IgG Négatif


Positif
basses normales

Basse Faire Traiter comme


Doser une sprue
HLA
l’albuminémie réfractaire

Normale Positif Négatif

Schéma de Traiter comme


prise en charge une maladie ENC
de DICV cœliaque

Figure 11.4. Arbre décisionnel pour la maladie cœliaque résistante.


DGP : peptides désaminés de la gliadine ; DICV : déficit immunitaire commun variable ; ENC : entéropathie non cœliaque ;
Ig : immunoglobulines ; TG : transglutaminase. (Reproduit de Pallav K, Leffler DA, Tariq S, et al. Noncoeliac enteropathy :
the differential diagnosis of villous atrophy in contemporary clinical practice. Alimentary Pharmacology & Therapeutics.
2012 ; 35 : 380–390, avec l'autorisation de John Wiley and Sons.)

incluent la gastro-entérite à éosinophile, la duo-


dénite peptique (une cause commune d'erreur de
Quel risque la maladie cœliaque
diagnostic histologique), la sprue collagène et la ajoute-t-elle aux patients atteints
sprue tropicale. Les entéropathies non cœliaques de MICI ?
qui provoquent une atrophie villositaire incluent
l'entéropathie auto-immune (au cours de laquelle La principale conséquence pour les patients souf-
les anticorps anti-entérocytes sont parfois une aide frant à la fois de maladie cœliaque et de MICI
précieuse au diagnostic), les entéropathies postvi- est que le diagnostic peut être retardé du fait de
rales et les entéropathies médiées par l­'immunité. la superposition des signes et symptômes des
La négativité des sérologies antitransglutami- deux affections. La maladie cœliaque augmente
nases et des peptides désaminés de la gliadine chez les patients MICI le risque de déficits nutri-
au moment du diagnostic et avant le régime sans tionnels, dont la carence martiale, la carence en
gluten sont une indication forte pour considérer vitamines liposolubles comme la vitamine  D
d'autres causes que la maladie cœliaque chez les et en vitamines hydrosolubles dont les vita-
patients avec malabsorption et atrophie villosi- mines  B12 et B6. La maladie cœliaque non trai-
taire. La recherche des antigènes humains leuco- tée augmente le risque de lymphome intestinal
cytaires DQ2 et DQ8 peut être utile pour exclure (8  cas pour 10 000  patients années). Cependant,
le diagnostic de maladie cœliaque dans cette cir- ce risque diminue après une année de traitement
constance. et l'odds ratio est alors de 1,22 (IC  95  %, 1,13 à

49
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Partie 1. Diagnostic

1,32). Le risque sur toute la vie cumulée et chez Green PG, Cellier C, Celiac disease. N Engl JMed. 2007 ;
les apparentés aux premier et deuxième degrés 357(17) : 1731–43.
Leffler  DA, Kelly  CP, Update on the evaluation and
de maladie cœliaque est d'environ 8  % et 4  %
­diagnosis of celiac disease. Curr Opin Allergy Clin
respectivement. Les jeunes enfants des sujets à Immunol 2006 ; 6(3) : 191–6.
haut risque (apparentés des premier et deuxième Leffler  D, Celiac disease diagnosis and management : a
degrés d'une personne avec maladie cœliaque) 46-year old woman with anemia. JAMA 2011 ; 306(14) :
doivent avoir un test sérologique quels que soient 1582–92.
leurs symptômes. Un test ultérieur sera requis si Leffler  D, Schuppan  D, Pallav  K, et  al. Kinetics of the
histological, serological and symptomatic responses
des symptômes suggestifs apparaissent plus tard to gluten challenge in adults with celiac disease. Gut
dans la vie. Le dépistage des apparentés adultes 2013 ; 62(7) : 996–1004.
est plus controversé mais certainement indiqué Pallav  K, Leffler  DA, Tariq  S, et  al. Noncoeliac entero-
chez les patients symptomatiques ou les sujets pathy: the differential diagnosis of villous atrophy in
avec et des manifestations possibles de maladie contemporary clinical practice. Allment Pharmacol
cœliaque comme une carence martiale. Ther 2012 ; 35(3) : 380–90.

Références
Casella  G, D'incà  R, Oliva  L, et  al. Prevalence of celiac
disease in inflammatory bowel diseases  : an IG-IBD
multicentre study. Dig Liver Dis 2010 ; 42(3) : 175–8.

50
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Question 12
Quelles cibles doit-on viser dans le traitement médical
des MICI ?
Marc Ferrante, MD, PhD, et Gert Van Assche, MD, PhD

La cicatrisation muqueuse Cette partie subjective est au moins partiellement


responsable de la haute réponse au placebo obser-
est importante dans les essais vée dans plusieurs essais. Par exemple, dans l'essai
cliniques SONIC, un essai prospectif en double aveugle a été
conçu pour évaluer l'efficacité de l'infliximab et
La maladie de Crohn est une maladie progressive, de l'azathioprine seuls ou en combinaison chez les
et cela peut également s'appliquer à un moindre patients atteints de la maladie de Crohn active de
degré à la rectocolite hémorragique. Des cycles diagnostic relativement récent. Cet essai a montré
répétés d'activité clinique et de rémissions sont qu'un traitement anti-TNFα (tumor necrosis factor
observés chez la plupart des patients et il est pro- alpha) était plus efficace chez les patients avec des
bable que l'inflammation muqueuse chronique lésions endoscopiques initiales [1].
soit présente chez beaucoup de patients asymp-
tomatiques. L'inflammation muqueuse chronique
s'étend de manière transmurale au cours de la
maladie de Crohn et conduit aux complications Des essais cliniques
les plus fréquentes : les sténoses et les fistules. Ces à la pratique
complications nécessitent une chirurgie qui, à son
tour, peut conduire à une perte de fonction ou à la Pourquoi devriez-vous envisager de mettre en
nécessité d'une stomie permanente. Les éléments place l'évaluation endoscopique dans votre pra-
de preuve s'accumulent suggérant qu'au cours de tique clinique alors que vous avez fondé pen-
la rectocolite hémorragique comme de la maladie dant des années vos décisions sur les symptômes
de Crohn, la cicatrisation muqueuse peut changer et signes cliniques ? Pour les patients ayant des
l'histoire naturelle de la maladie en diminuant le symptômes persistants malgré un traitement
taux de rechute, les hospitalisations et le besoin médical adéquat, le seuil pour prendre la déci-
de chirurgie. De plus, la cicatrisation intestinale sion d'une endoscopie ou d'un examen d'image-
pourrait aussi éviter le développement sur le long rie est probablement bas. En effet, une diarrhée
terme de dommages structurels intestinaux au ou des douleurs abdominales peuvent être dues
cours de la maladie de Crohn et du cancer colorec- à l'inflammation mais peuvent aussi résulter de
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tal au cours de la rectocolite hémorragique. En désordres fonctionnels ou de sténoses. Si les symp-


conséquence des importants essais cliniques qui tômes persistants ne sont pas liés à une inflam-
MICI : 49 questions cliniques incontournables

ont permis de déterminer plusieurs agents biolo- mation, la chirurgie, les antispasmodiques ou
giques pour le traitement des MICI, le concept de les antidiarrhéiques sont probablement plus sûrs
cicatrisation muqueuse et la résolution des symp- et plus efficaces. Il existe aussi une controverse
tômes et signes cliniques ont été introduits en pra- plus importante sur le rôle de la coloscopie chez
tique clinique. L'expérience qui s'accumule d'essais les patients exempts de tout symptôme. Imaginez
randomisés contrôlés a elle aussi révélé que la par- le cas d'un patient ayant une maladie de Crohn
tie subjective des scores cliniques (fondés sur les qui vient pour sa première visite de suivi à votre
symptômes) pour juger l'activité de la maladie cabinet et vous assure qu'il n'a aucun symptôme et
de Crohn et la rectocolite hémorragique est plus va très bien depuis son dernier épisode 2 ans plus
importante qu'on ne le suspectait antérieurement. tôt. Allez-vous le convaincre de revenir faire une

53
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Partie 2. Traitement médical

i­léocoloscopie ? Supposons que vous et le patient de preuve concernant la notion que l'obtention
vous accordez pour vérifier la muqueuse au cours d'une cicatrisation muqueuse complète élimine
d'une endoscopie et que vous trouvez plusieurs le besoin d'une coloscopie de surveillance ; cepen-
ulcères iléaux. Quelle est l'étape suivante ? dant, les recommandations de la British Society
Malgré les informations d'essais cliniques qui of Gastroenterology sont un dépistage moins fré-
incluent des critères de jugement secondaires de quent chez ces patients.
cicatrisation muqueuse, aucune étude prospective
contrôlée n'a évalué l'impact sur l'évolution à long
terme d'une intensification du traitement médical
chez les patients en rémission symptomatique et
sans cicatrisation muqueuse. Toutes les preuves
Au-delà de l'endoscopie
en faveur du concept d'intensification thérapeu- Du fait du besoin d'une préparation colique com-
tique sont rétrospectives ou tirées indirectement plète, d'une sédation ainsi que du côté inconfor-
d'essais contrôlés. Dans un essai clinique récent table inévitable de la procédure, l'iléocoloscopie
avec l'adalimumab, la cicatrisation muqueuse a impose un désagrément significatif aux patients
été choisie comme critère de jugement principal souffrant de MICI. En conséquence, d'autres mar-
d'efficacité, et plus de patients ont eu une cicatri- queurs non invasifs d'inflammation intestinale
sation de tous les ulcères muqueux avec un an de comme la calprotectine fécale ou la lactoferrine
traitement anti-TNF. Cependant, la plupart de ces ont été évalués en remplacement de l'évaluation
patients étaient aussi en rémission clinique. En endoscopique. Ces biomarqueurs sont étroitement
pratique clinique de routine, l'endoscopie de suivi corrélés à l'activité endoscopique chez les patients
pour les patients atteints de maladie de Crohn avec rectocolite hémorragique et maladie de
parvenant à la rémission avec un traitement stan- Crohn. Comme les marqueurs fécaux sont déve-
dard ou nouveau ne peut pas être recommandée. loppés comme substituts de l'endoscopie et étant
Cependant, il est probablement approprié de véri- donné le rôle incertain de l'évaluation endosco-
fier les lésions endoscopiques avant de stopper un pique chez les patients asymptomatiques, il est
traitement efficace. trop tôt pour recommander une utilisation régu-
La sigmoïdoscopie flexible permet une évalua- lière des marqueurs fécaux dans cette situation.
tion fiable de la sévérité de la rectocolite hémor- Nous ne sommes personnellement pas de fer-
ragique et est habituellement bien tolérée. En vents adeptes du terme rémission profonde pour
conséquence, le seuil pour évaluer l'efficacité thé- définir le concept de rémission à la fois clinique
rapeutique de la rectocolite hémorragique est plus et endoscopique. La maladie de Crohn s'étend de
bas pour la plupart des thérapeutes. Toutefois, le manière transmurale chez la plupart des malades
niveau de preuve en faveur d'une intensification et il pourrait être plus approprié de réserver le
thérapeutique chez les patients avec rectocolite terme de rémission profonde à une cicatrisation
hémorragique et sans symptômes est aussi limité. transmurale. L'imagerie en coupe avec entéros-
Le dépistage de la dysplasie est une autre raison de canner et entéro-IRM ou échographie de l'iléon
réaliser une coloscopie au cours de la rectocolite dans des mains expertes permet d'évaluer de
hémorragique ou de la maladie de Crohn colique manière adéquate la maladie transmurale chez
asymptomatique. La plupart des recommanda- les patients souffrant de la maladie de Crohn,
tions publiées conseillent la surveillance endosco- mais des études prospectives sur l'impact du trai-
pique de la dysplasie chez les patients ayant une tement médical ne sont pas disponibles. Nous
maladie ancienne et cette procédure permet éga- recommandons l'imagerie en coupe au cours de la
lement la mesure de l'évaluation de la cicatrisa- maladie de Crohn au moment du diagnostic, chez
tion muqueuse. La découverte d'une cicatrisation les patients qui ont des symptômes persistants
muqueuse complète lors de la première coloscopie inexpliqués par l'endoscopie et dans la situation
de suivi permet-elle de se passer de la surveillance préopératoire (tableau  12.1). Du fait des préoc-
ultérieure ? La valeur de l'endoscopie de surveil- cupations concernant les excès des radiations
lance n'a pas été étayée par des essais de haut ionisantes associées à la scannographie spira-
niveau de preuve. À ce stade, il existe un défaut lée de l'abdomen, nous réservons le scanner aux

54
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Question 12

Tableau 12.1. Place de l'endoscopie et de l'imagerie en coupe au cours des maladies


inflammatoires chroniques de l'intestin.

Au diagnostic initial Pour le suivi du traitement Changement de prise en charge après


médical endoscopie et imagerie en coupe
Évaluation des symptômes Crohn ; signes, symptômes et CRP Chirurgie
→ iléocoloscopie
Iléocoloscopie au cours de la RCH et RCH : symptômes (saignements) Symptômes inexpliqués : non-réponse,
de Crohn + rectosigmoïdoscopie perte de réponse et complications
Endoscopie haute pour Crohn Récidive postopératoire
Imagerie en coupe pour Crohn Arrêt de médicaments
Biopsies des zones malades et saines
Crohn : maladie de Crohn ; RCH : rectocolite hémorragique.

urgences et avons déplacé notre stratégie vers l'en- Cairns SR, Scholefield JH, Steele RJ, et al. Guidelines for
téro-IRM ou l'IRM pelvienne dans les situations colorectal cancer screening and surveillance in mode-
rate and high risk groups (update from 2002). Gut.
électives ou semi-électives.
2010 ; 59 (5) : 666–689.
Nous sommes actuellement en train d'évaluer Cosnes J, Cattan S, Blain A, et al. Long-term evolution of
le paradigme « traiter la cible » au cours duquel disease behavior of Crohn's disease. Inflamm Bowel
des évaluations régulières et des ajustements par Dis. 2002 ; 8 (4) : 244–250.
étapes algorithmiques des traitements sont pro- Frøslie KF, Jahnsen J, Moum BA, Vatn MH, IBSEN Group.
posés jusqu'à ce qu'un but ou une « cible » soit Mucosal healing in inflammatory bowel disease  :
results from a Norwegian population-based cohort.
atteint. Cela a bien été décrit dans la polyarthrite Gastroenterology. 2007 ; 133 (2) : 412–422.
rhumatoïde [2]. La cible peut être aussi simple Louis  E, Mary  JY, Vernier-Massouille  G, et  al. Main-
que le contrôle des symptômes, mais il est plus tenance of remission among patients with Crohn's
probable qu'un score validé objectif de contrôle disease on antimetabolite therapy after infliximab the-
de la maladie comme la cicatrisation muqueuse rapy is stopped. Gastroenterology. 2012 ; 142 (1) : 63–70.
ou un marqueur intermédiaire d'inflammation R imola  J, Rodriguez  S, García-Bosch  O, et  al. Magnetic
resonance for assessment of disease activity and seve-
soit utile. Une telle approche nécessitera d'avoir rity in ileocolonic Crohn's disease. Gut. 2009 ; 58 (8) :
recours à beaucoup plus d'études mais sera utile 1113–1120.
aux décisions de prise en charge et pour harmoni- Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, et al. Scheduled main-
ser les objectifs de contrôle des MICI. tenance treatment with infliximab is superior to epi-
sodic treatment for the healing of mucosal ulceration
associated with Crohn's disease. Gastrointest Endosc.
Bibliographie 2006 ; 63 (3) : 433–442.
Baert F, Moortgat L, Van Assche G, et al. Mucosal healing Rutgeerts  P, Van Assche  G, Sandborn  WJ, et  al. Adali-
predicts sustained clinical remission in patients with mumab induces and maintains mucosal healing in
early-stage Crohn's disease. Gastroenterology. 2010 ; patients with Crohn's disease : data from the EXTEND
138 (2) : 463–468. trial. Gastroenterology. 2012 ; 142 (5) : 1102–1111. e2.

55
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Question 13
Y a-t-il un moment pour utiliser les acides 5-aminosalicyliques
dans la rectocolite hémorragique ?
Stephen B. Hanauer, MD

Les raisons pour envisager un traitement par toires et les lavements. En monothérapie ou en
acide 5-aminosalicylique (5-amino-salicylic acid combinaison avec la mésalamine orale, la plupart
[5-ASA]) sont les suivantes : des malades préfèrent une transition à une formu-
• addition de mésalamine topique ; lation orale comme traitement de prévention de la
• passage d'une forme topique à une forme orale rechute. S'il s'agit là d'un but pratique commun, il
de mésalamine ; n'y a pas de preuve d'efficacité de cette transition.
• passage d'une molécule à liaison azo à la mésa- En effet, alors que les essais cliniques démontrent
lamine ; l'efficacité de formulations orales dans la recto-
• sulfasalazine vers mésalamine ; colite étendue et distale, les essais comparant la
• balsalazide vers mésalamine ; mésalamine orale et topique dans la rectocolite
• diminution du nombre de comprimés de mésa- hémorragique distale montrent un bénéfice clair
lamine orale. pour la mésalamine topique seule ou en combi-
Il y a plusieurs moments pour changer les naison. Plus récemment, un traitement topique
5-ASA administrés au cours de la rectocolite de mésalamine combinée avec le traitement oral
hémorragique. En considérant que les 5-ASA sont a été montré plus efficace que la mésalamine
les principaux traitements de base de la rectocolite orale seule au cours de la rectocolite étendue. De
hémorragique minime à modérée et pour mainte- plus, dans mon expérience, les patients qui ont
nir la rémission, il est important de comprendre eu besoin de mésalamine topique pour obtenir
les différents systèmes de libération, les dosages et la rémission d'une rectocolite distale ont souvent
les effets secondaires potentiels. nécessité un certain degré de traitement topique
Malgré la variété des formulations de 5-ASA pour maintenir la rémission. En conséquence, le
orale (avec liaison azo, pH dépendantes et libé- changement entre mésalamine topique et mésa-
ration prolongée), il n'apparaît pas y avoir de lamine orale peut nécessiter une transition gra-
différence substantielle d'efficacité entre les for- duelle sur plusieurs mois et, comme mentionné,
mulations orales quand elles sont administrées en souvent des doses de 4 à 4,8  g par jour pour les
concentration égale de 5-ASA. Le 5-ASA est une formulations orales. En outre, certains essais
molécule d'usage facile avec une large fourchette démontrent le bénéfice de formulations avec liai-
de dose et relativement peu d'effets indésirables son azo pour la colite gauche (possiblement du
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à des doses cumulées quotidiennes allant jusqu'à fait d'une libération accrue de mésalamine dans le
8,8  g (4,8  g per os et 4  g par voie rectale). Alors côlon distal liée à la liquéfaction légère des selles
MICI : 49 questions cliniques incontournables

que les patients avec une activité de la maladie et à une sécrétion intestinale accrue associée à la
modérée, les patients traités par corticoïdes et les liaison azo). Cependant, dans mon expérience,
patients non répondeurs à de faibles doses (< 2,4 g cela a rarement été important et la limitation de
par jour) ont plus de chances de répondre à une dose des formulations azo diminue le potentiel
formulation orale de 4 à 4,8 g, cela ne nécessite pas d'augmentation du 5-ASA du fait de l'intolé-
de changer de formulation. rance à la partie sulfamide de la sulfasalazine ou
La considération principale quand on débute du nombre de comprimés pour le balsalazide ou
un traitement par 5-ASA pour rectocolite hémor- l'olsalazine.
ragique est l'étendue de la maladie. Les formu- Dans d'autres situations, il est difficile de
lations les plus efficaces de mésalamine pour la démontrer un bénéfice différentiel au fait de
proctite et la rectosigmoïdite sont les supposi- changer une formulation orale pour une autre,

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Partie 2. Traitement médical

hormis le cas des patients avec un effet secondaire lérance à une autre) n'ont pas été confirmés par
attribué à la liaison azo. Le plus souvent, il s'agit des études prospectives, à part des comparaisons
de patients avec un effet secondaire de la partie entre la sulfasalazine et l'olsalazine, le balsalazide
sulfamide (rash allergique, hémolyse ou anoma- ou la mésalamine, au cours desquelles la sulfasa-
lies du spermogramme) qui n'est pas associé à la lazine est moins bien tolérée mais supérieure au
mésalamine. Comme mentionné, les autres for- traitement comparatif, sans que cela soit statisti-
mulations azo ont la propriété d'augmenter la quement significatif.
sécrétion colique de manière dose-dépendante, Enfin, dans la mesure où les formulations actuel-
avec pour conséquence une augmentation de la lement disponibles de mésalamine vont de 400 mg
fréquence et du caractère liquide des selles. Le à 1200 mg par dose, le nombre de comprimés par
remplacement d'une formulation de mésalamine jour pour les patients recevant 4,8 g peut être réduit
peut améliorer la diarrhée. De plus, comme le pour améliorer la compliance chez des patients
5-ASA est la partie active de la sulfasalazine et sélectionnés. Il n'est plus nécessaire de diviser les
du balsalazide, il est important de considérer que doses de mésalamine puisque plusieurs études ont
1  g de sulfasalazine apporte environ 400  mg de démontré aussi bien l'efficacité que la tolérance
mésalamine et que chaque capsule de 750 mg de d'une administration quotidienne unique [1–5].
balsalazide apporte environ 280  mg de mésala-
mine (la dose quotidienne de 6,75  g est équiva-
lente à environ 2,4  g par jour de mésalamine). Références
J'envisage l'augmentation de dose jusqu'au maxi- 1. Ford  AC, Khan  KJ, Achkar  JP, Moayyedi  P. Effi-
mal recommandé de mésalamine (habituellement cacy of oral vs. topical, or combined oral and topical
4 à 4,8 g par jour en fonction de la formulation), 5-­a minosalicylates, in Ulcerative Colitis  : systematic
review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2012 ;
plutôt que de substituer une autre formulation 107(2) : 167–176.
pour les patients ayant une rectocolite hémorra- 2. Ford AC, Khan KJ, Sandborn WJ, Kane SV, Moayyedi P.
gique minime à modérée qui ne répondent pas à Once-Daily Dosing vs. Conventional dosing schedule
la mésalamine à des doses jusqu'à 2,4 g par jour, of mesalamine and relapse of quiescent ulcerative coli-
à la sulfasalazine à des doses jusqu'à 4 g par jour, tis  : systematic review and meta-analysis. Am J Gas-
ou au balsalazide à des doses jusqu'à 6,75  g par troenterol. 2011 ; 106(12) : 2070–2077.
3. Sonu I, Lin MV, Blonski W, Lichtenstein GR. Clinical
jour. Des rapports de cas de patients dont l'état pharmacology of 5-ASA compounds in inflammatory
s'améliore avec un médicament alors que d'autres bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 2010 ;
n'avaient pas marché ne prennent pas en considé- 39(3) : 559–599.
ration la dose ou la durée du traitement. La simple 4. Katz  S, Lichtenstein  GR, Safdi  MA. 5-ASA Dose-­
prolongation de la durée de traitement est l'expli- Response : Maximizing Efficacy and Adherence. Gas-
troenterol Hepatol (NY). 2010 ; 6(2 Suppl 3) : 1–16.
cation la plus vraisemblable de l'augmentation du
5. Cohen  RD. Review article  : evolutionary advances
nombre de répondeurs. D'autres cas cliniques de in the delivery of aminosalicylates for the treatment
patients dont l'état s'améliore avec une formula- of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2006 ;
tion (ou tolérant une formulation après une into- 24(3) : 465–474.

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Question 14
Quels traitements permettent-ils d'économiser des corticoïdes
dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique ?
Comment devrais-je prendre en charge un patient
corticodépendant ?
David Kotlyar, MD, Wojciech Blonski, MD, PhD, Joseph Gorodenker, MD,
et Gary R. Lichtenstein, MD

Les traitements corticoïdes restent une partie cru- aux corticoïdes [6]. Dans une étude cas contrôle
ciale du traitement des malades atteints de mala- de 76 patients avec MICI, le traitement corticoïde
die inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) était associé de manière indépendante à la perfo-
depuis les études initiales publiées sur ce sujet en ration (OR ajusté 7,68 ; IC 95 %, 1,48 à 39,81) [6].
1955 [1]. Malheureusement, certains patients vont De manière intéressante, dans une étude rétros-
soit ne pas répondre, soit devenir dépendants pective, les patients âgés de plus de 65 ans ont été
aux corticoïdes, avec une récidive immédiate des montrés comme porteurs d'un risque plus élevé
symptômes s'ils arrêtent la corticothérapie ou si de la corticothérapie et d'avoir une dose d'exposi-
la posologie est réduite. La définition de la cor- tion plus élevée que les sujets plus jeunes (52,4 %
ticodépendance a varié ; cependant, une défini- des patients versus 47,6 % avec une dose moyenne
tion récente largement acceptée est une rechute de 8,2  ±  10,5  mg versus 2,2  ±  3,4  mg, p  <  0,005
de symptômes liés à la MICI soit dans les 30 jours pour les deux) [7]. Cette population est à risque
après arrêt de la corticothérapie, soit survenant évident d'ostéoporose et, dans une étude, le risan-
pendant la réduction des doses de la corticothé- dronate a été montré utile pour limiter la perte
rapie, ce qui empêche l'arrêt du traitement corti- de densité minérale osseuse mesurée par absorp-
coïde pour plus d'un an [2]. tiométrie biphotonique (DEXA) (2,2  % de perte
L'utilisation de la corticothérapie pour traiter osseuse à la hanche chez les contrôles versus 0,8 %
les patients avec MICI active expose ces derniers des malades recevant des bisphosphonates) [8]. La
à des risques d'effets indésirables. Leur utilisa- hanche s'est avérée le site le plus sensible d'évalua-
tion est associée à la fois à des effets indésirables tion de la perte de masse osseuse par DEXA dans
à long et court terme qui peuvent même menacer cette étude [8].
le pronostic vital. Les complications de la corti- Une étude de cohorte a observé que, parmi les
cothérapie incluent les vergetures, l'ostéoporose, patients atteints de maladies de Crohn ou rec-
l'ostéonécrose, l'insulinorésistance, la prise de tocolite hémorragique recevant des corticoïdes,
poids, l'augmentation du risque coronarien et 84 % avaient une réponse complète ou partielle et
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d'accidents vasculaires cérébraux et une suscep- 16 % n'étaient pas répondeurs au traitement dans
MICI : 49 questions cliniques incontournables

tibilité accrue aux infections [3]. Une étude du les 30 premiers jours [1]. Cependant, dans l'année
Therapy, Ressource, Evaluation, and Assessment suivant l'initiation du traitement corticoïde, 28 %
Tool Registry a montré que les patients sous cor- des patients atteints de maladie de Crohn et 22 %
ticoïdes ont un risque élevé de mort avec un odds des patients ayant une rectocolite hémorragique
ratio (OR) de 2,10 (intervalle de confiance [IC], (RCH) étaient corticodépendants et 38  % des
1,15 à 3,83) et d'infection sévère avec un OR à 2,21 sujets Crohn et 29 % des RCH nécessitaient une
(IC, 1,46 à 3,34) [4]. Une deuxième étude a trouvé chirurgie [1].
que les patients traités par corticoïdes ont un taux Dans une évaluation de l'évolution clinique des
élevé d'infections postopératoires [5]. D'autres patients avec maladie de Crohn traitée par corti-
études ont montré un risque accru de perfora- coïdes, une étude récente a souligné que, parmi
tion colique au cours de l'exposition prolongée 196  patients avec maladie de Crohn  39 (36  %)

59
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Partie 2. Traitement médical

r­ estaient corticodépendants, et que 24 patients qui Pour les patients avec RCH réfractaire sévère, la
avaient une réponse complète avaient une rechute ciclosporine est aussi une option (2 à 4 mg/kg et
précoce à l'arrêt des corticoïdes et que 15 rechu- par jour), mais l'utilisation concomitante d'AZA
taient après une réponse partielle aux corticoïdes ou de 6-MP est nécessaire pour maintenir la
[2]. Les patients avec une MICI corticodépen- rémission [9].
dants devraient recevoir un traitement médical Pour la maladie de Crohn ou la RCH, une autre
spécifique pour tenter d'arrêter la corticothéra- option est l'infliximab, un anticorps monoclonal
pie tout en maintenant la rémission clinique [9]. dirigé contre le TNFα. Ce médicament doit être
Chez les patients avec MICI corticodépendants, initialement administré selon le schéma d'induc-
les médicaments les plus utilisés sont les immu- tion avec une perfusion sur 2 heures à la dose de
nomodulateurs tels que l'azathioprine (AZA) ou 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, suivi d'un rythme
la 6-mercaptopurine (6 MP) [9]. de maintien de perfusions toutes les 8  semaines
Nos recommandations, établies par l'Ameri- [9]. Si les symptômes réapparaissent plus préco-
can Gastroenterological Association (AGA), sont cement, les perfusions peuvent être administrées
d'initier un traitement par AZA ou 6MP quand éventuellement jusqu'à une toutes les 4 semaines.
une corticodépendance est diagnostiquée [9]. Si la récidive des symptômes est plus fréquente
Chez les jeunes hommes (< 36 ans), la substitution que toutes les 4  semaines, une augmentation de
par un anti-TNFα en monothérapie ou une plus posologie à 10 mg/kg toutes les 4 à 8 semaines est
courte utilisation d'immunomodulateur peut conseillée. Les perfusions doivent être faites dans
être  préférée du fait de la susceptibilité accrue des centres spécialisés de traitement ambulatoire
possible à certaines néoplasies hématologiques pour prendre en charge de manière optimale les
[10]. Une posologie de 1 à 1,5 mg/kg/jour pour la possibles réactions à la perfusion [9]. Les corti-
6MP et de 2 à 3 mg/kg/jour pour l'AZA est utile coïdes de deuxième génération, comme le budéso-
pour diminuer ou éliminer la nécessité d'une cor- nide, qui a un effet de premier passage rapide dans
ticothérapie associée [9]. le foie et les érythrocytes, diminuent le risque de
L'utilisation concomitante de mésalamine n'est survenue des effets secondaires systémiques.
pas recommandée chez les sujets avec maladie Récemment, l'étude SONIC (Study of Biolo-
de Crohn corticodépendants car ce traitement gical and Immuno-modulator-Naive Patients in
est inefficace pour améliorer les symptômes cli- Crohn's Disease) a montré un bénéfice significatif
niques et peut rarement y avoir une interaction de la monothérapie par anti-TNF, ou du traitement
potentielle négative avec ce traitement (comme anti-TNF combiné avec les immunosuppresseurs
des leucopénies) [11]. Avant de prescrire l'AZA ou chez les malades naïfs d'immunosuppresseurs et
la 6-MP, nous recommandons une numération d'anti-TNF et atteints de maladie sévère [12]. La
formule sanguine. Après le début du traitement, sévérité de la maladie a été évaluée par le Crohn's
cela devrait être répété toutes les 1 à 2 semaines Disease Activity Index (CDAI), et les patients
et pas moins souvent que tous les 3 mois [9]. Nous inclus avaient un CDAI de 220 à 450 (la rémis-
recommandons la mesure de l'activité enzyma- sion étant définie comme un score  <  150) [12].
tique de la thiopurine méthyltransférase (TPMT) Parmi les patients recevant le traitement combiné
chez tous les patients avant le début du traitement infliximab–AZA, 56,8  % étaient en rémission
par 6MP ou AZA dans le but de prévenir certains sans corticoïdes à la semaine  26 en comparai-
effets secondaires comme la myélosuppression son avec ceux recevant l'infliximab seul (44,4 %,
sévère [9]. p  =  0,02) [12]. En outre, les deux traitements
Pour les patients atteints de maladie de Crohn, étaient plus efficaces que la monothérapie par
le méthotrexate (MTX) peut être utilisé à la dose AZA (30 %, p < 0,01 et p = 0,006 respectivement),
de 15 à 25 mg par voie sous-cutanée ou intramus- et les résultats étaient globalement similaires à la
culaire une fois par semaine [9]. L'utilisation du 50e semaine [12]. Chez les patients recevant le trai-
MTX au cours de la RCH a été montrée inefficace tement combiné, à la semaine 26, 43,9 % avaient
pour l'induction ou le maintien de la rémission. atteint une cicatrisation muqueuse contre 30,1 %
Les patientes qui utilisent le MTX doivent évi- de ceux ayant reçu l'infliximab en monothérapie
ter une grossesse pendant le traitement dans la (p = 0,06) [12]. Les patients en monothérapie par
mesure où le MTX est un tératogène reconnu [9]. AZA avaient une c­icatrisation muqueuse dans

60
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Question 14

16,3 % des cas (p < 0,001, en comparaison avec la 2. Munkholm  P, Langholz  E, Davidsen  M, ­Binder  V.
combothérapie et p = 0,02 vis-à-vis de la mono- Frequency of glucocorticoid resistance and
dependency in Crohn's disease. Gut. 1994 ; 35(3)  :
thérapie infliximab) [12]. Les sujets porteurs
360–362.
d'une maladie de Crohn modérée à sévère, naïfs 3. Yang YX, Lichtenstein GR. Corticosteroids in Crohn's
d'immunomodulateurs et d'anti-TNFα pour- disease. Am J Gastroenterol. 2002 ; 97(4) : 803–823.
raient de ce fait bénéficier soit de la combothé- 4. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious
rapie, soit d'une monothérapie anti-TNF initiale, infections and mortality in association with therapies
bien que les effets avec un suivi plus prolongé de for Crohn's disease : TREAT registry. Clin Gastroen-
terol Hepatol. 2006 ; 4(5) : 621–630.
cette approche ne soient pas encore connus. 5. Aberra FN, Lewis JD, Hass D, Rombeau JL, Osborne B,
Cet enthousiasme pour la combothérapie Lichtenstein GR. Corticosteroids and immunomodu-
doit être tempéré cependant dans certains sous- lators : postoperative infectious complication risk in
groupes. Les hommes jeunes (< 35  ans) ont un inflammatory bowel disease patients. Gastroentero-
risque plus élevé de lymphome  T hépatosplé- logy. 2003 ; 125(2) : 320–327.
nique (LTHS) (risque de 1 pour 7000 à 1 pour 6. Navaneethan  U, Kochhar  G, Phull  H, et  al. Severe
disease on endoscopy and steroid use increase the risk
13 000 par an dans ce sous-groupe [10, 13, 14] et for bowel perforation during colonoscopy in inflam-
cette affection est habituellement létale) ; ils ont matory bowel disease patients. J Crohns Colitis. 2012 ;
aussi un risque accru de lymphomes liés au virus 6(4) : 470–475.
d'Epstein-Barr (risque de 1 pour 350 par an) [10]. 7. Juneja  M, Baidoo  L, Schwartz  MB, et  al. Geriatric
Dans cette population spécifique, le traitement inflammatory bowel disease  : phenotypic presen-
tation, treat-ment patterns, nutritional status, out-
initial par anti-TNF ou d'autres agents peut être
comes, and comorbidity. Dig Dis Sci. 2012 ; 57(9)  :
préféré [14]. Si des immunomodulateurs doivent 2408–2415.
aussi être utilisés, nous recommandons de limiter 8. Kriel MH, Tobias JH, Creed TJ, et al. Use of risedro-
la durée du traitement à 1 à 2 ans car la plupart des nate to prevent bone loss following a single course of
LTHS sont survenus après au moins 2 ans d'expo- glucocorticoids  : findings from a proof-of-concept
sition [14]. study in inflammatory bowel disease. Osteoporos Int.
2010 ; 21(3) : 507–513.
Les corticoïdes ont un large spectre d'effets 9. Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R, Tremaine W.
indésirables potentiels, principalement l'appa- American Gastroenterological Association.
rition d'infections sévères. Leur utilisation a été ­American Gastroenterological Association Institute
montrée comme augmentant la mortalité. Dans technical review on corticosteroids, immunomodula-
le traitement des malades avec MICI, le clinicien tors, and infliximab in inflammatory bowel disease.
doit faire des efforts pour éviter la corticothérapie Gastroenterology. 2006 ; 130(3) : 940–987.
10. Beaugerie  L. Inflammatory bowel disease therapies
au long cours et changer de manière appropriée and cancer risk  : where are we and where are we
son arsenal thérapeutique pour les immunomo- going ? Gut. 2012 ; 61(4) : 476–483.
dulateurs incluant l'AZA la 6-MP ou le MTX) ou 11. Bianchi Porro G, Cassinotti A, Ferrara E, Maconi G,
le traitement par infliximab chez les patients cor- Ardizzone S. Review article : the management of ste-
ticodépendants. Chez les hommes de 35  ans ou roid dependency in ulcerative colitis. Aliment
Pharmacol Ther. 2007 ; 26(6) : 779–794.
plus jeunes, des traitements alternatifs comme la
12. Colombel  JF, Sandborn  WJ, Reinisch  W, et  al.
monothérapie anti-TNFα, le MTX (dans la mala- Infliximab, azathioprine, or combination therapy for
die de Crohn) ou des traitements de durée plus Crohn's disease. New Engl J Med. 2010 ; 362(15)  :
limitée par immunomodulateurs peuvent être 1383–1395.
envisagés. 13. Kotlyar  D, Gisbert  JP, Lewis  JD, et  al. Overall inci-
dence of hepatosplenic T cell lymphoma in patients
with inflam- matory bowel disease on thiopurines : a
Références meta-analysis of three population based studies.
Gastroenterology. 2011 ; 140(5, suppl 1) : S-775.
1. Faubion Jr. WA, Loftus Jr. EV, Harmsen  WS, 14. Kotlyar DS, Osterman MT, Diamond RH, et al. A sys-
­Zinsmeister  AR, Sandborn  WJ. The natural history tematic review of factors that contribute to hepatosp-
of corticosteroid therapy for inflammatory bowel lenic T-cell lymphoma in patients with inflammatory
disease : a population-based study. Gastroenterology. bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 ; 9(1) :
2001 ; 121(2) : 255–260. 36–41.e1.

61
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Question 15
Quel est le rôle d'un traitement immunomodulateur
concomitant d'un traitement biologique au cours des MICI ?
Russell D. Cohen, MD

L'introduction des traitements biologiques parmi anti-infliximab (40  % versus 75  %, p  <  0,01),
les options thérapeutiques des maladies inflam- des titres plus bas d'anticorps anti-infliximab
matoires chroniques de l'intestin (MICI) à la (p  <  0,001), et des concentrations d'infliximab
fin des années 1990  a été un tournant dans la plus élevées (p < 0,001). Dans une autre analyse de
recherche du contrôle de ces situations souvent 53 patients atteints de maladie de Crohn, Farrell
difficiles avec rechutes. L'approbation initiale et al. ont aussi montré que le traitement immuno-
par la Food and Drug Administration (FDA) modulateur concomitant entraînait des taux plus
de l'infliximab a été fondée sur les résultats de faibles d'anticorps anti-infliximab [2]. Ce même
seulement 203  patients atteints de la maladie de groupe a alors conduit un essai en aveugle contre
Crohn ; les sous-groupes de patients n'étaient pas placebo sur l'impact de la prémédication avec
assez grands pour fournir des réponses solides 200 mg d'hydrocortisone avant la perfusion d'in-
à des questions importantes concernant les pré- fliximab chez 80 sujets avec maladie de Crohn, et
dicteurs de réponse et l'impact de traitements montré des pourcentages plus faibles d'anticorps
immunomodulateurs concomitants sur l'effica- anti-infliximab (26 % versus 42 %, p = 0,06) et des
cité (azathioprine, 6-mercaptopurine ou méthot- titres plus bas d'anticorps (1,6 versus 3,4  μg/ml ;
rexate). Cette question a été un sujet brûlant et des p = 0,02) sans différence d'infection ni de taux de
résultats récents fournissent des informations sur cancer.
l'impact de la combothérapie sur l'efficacité, l'im- Les grandes études ultérieures demandées par
munogénicité et la sécurité de ces traitements au la FDA pour l'indication du traitement d'entre-
cours des MICI. Dans la mesure où un traitement tien par l'infliximab et pour l'approbation des
combiné avec le natalizumab est contre-indiqué, autres traitements biologiques ont eu une puis-
cette revue se concentrera sur les traitements anti- sance statistique suffisante pour évaluer les
TNFα (tumor necrosis factor alpha) seulement. Les bénéfices et les risques des combothérapies. Ces
termes immunomodulateurs et immunosuppres- études ont toutes montré un bénéfice de dimi-
seurs sont utilisés de manière interchangeable car nution des taux d'anticorps antimédicaments
tous deux sont employés dans les études publiées. (tableau 15.1), dont la présence correspond habi-
La plus grande partie de l'information initiale tuellement à une perte de réponse, même si les
concernant le rôle des combothérapies par immu- taux globaux d'efficacité ne semblaient pas dif-
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nomodulateurs a été fournie par des investigateurs férer entre les patients recevant une monothéra-
indépendants conduisant des évaluations pros- pie et ceux recevant une combothérapie. Dans
MICI : 49 questions cliniques incontournables

pectives dans des sous-populations de malades. les essais ACCENT  I et ACCENT  II (A Crohn's
Baert et al. ont étudié 125 sujets atteints de mala- Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a
die de Crohn qui ont reçu un schéma d'induction New Long-Term Treatment Regimen) consacrés
d'infliximab (injection unique en cas de maladie à l'infliximab, les traitements immunomodu-
de Crohn luminale et 3 injections aux semaines 0, lateurs concomitants étaient associés à un taux
2 et 6 en cas de maladie de Crohn fistulisante), plus bas d'anticorps anti-infliximab et de réac-
suivi d'injections répétées seulement en cas de tions aux perfusions, mais cela n'impactait pas
rechute [1]. Ils ont montré que les patients rece- l'efficacité globale. Il y avait 276 patients atteints
vant un traitement immunomodulateur conco- de la maladie de Crohn dans l'étude CLASSIC II
mitant avaient une incidence moindre d'anticorps (Clinical assessment of Adalimumab Safety and

63
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Partie 2. Traitement médical

Tableau 15.1. Comparaison des taux d'anticorps antimédicaments chez les patients atteints
de maladie de Crohn sous anti-TNF en monothérapie versus combothérapie.

Étude Traitement n* Combothérapie Monothérapie


ACCENT I [8] Infliximab 288 8,2 % 17,5 %
ACCENT II [9] Infliximab 212 9,0 % 24,4 %
CLASSIC II [10] Adalimumab 269 0 % 3,8 %
PRECiSE I [11] Certolizumab pégol 331 4,0 % 10,2 %
PRECiSE II [12] Certolizumab pégol 213 2,3 % 11,9 %
ENACT 1 [13] Natalizumab 509 2,7 % 13,6 %
ENACT 2 [13] Natalizumab 166 0 % 10,2 %
n : nombre de patients chez qui les anticorps ont été testés.

Tableau 15.2. Comparaison des taux de réaction aux injections ou de réaction aux perfusions
en fonction de la présence d'anticorps antimédicaments au cours de la maladie de Crohn.

Étude Traitement Anticorps + Anticorps –


ACCENT I [8] Infliximab 16,5 % 8,4 %
ACCENT II [9] Infliximab 29,5 % 16,3 %
CLASSIC II [10] Adalimumab NR NR
PRECiSE I [11] Certolizumab pégol NR NR
PRECiSE II [12] Certolizumab pégol NR NR
ENACT 1 [13] Natalizumab 45,3 % 9,0 %
ENACT 2 [13] Natalizumab 19,4 % 7,3 %
NR : non rapporté.

efficacy Studied as Induction therapy in Crohn's d'injection reliées à la présence ou à l'absence de


disease) ; aucun d'entre eux n'a développé d'anti- traitement concomitant avec des immunomodu-
corps ­anti-adalimumab s'il recevait également des lateurs n'ont pas été rapportés au cours des essais
immunomodulateurs. Deux grands essais avec de maladie de Crohn traitée par adalimumab ou
le certolizumab pégol au cours de la maladie de certolizumab pégol.
Crohn, les études PRECiSE 1 (Pegylated Antibody Les résultats de ces études ont jusqu'ici été des
Fragment Evaluation in Crohn's Disease : Safety critères de jugement secondaires. L'étape suivante
and Efficacy), avec 661  patients, et PRECiSE  2, en recherche a été de conduire des essais cliniques
avec 668 patients, ont aussi montré une diminu- avec l'intention principale de comparer l'effica-
tion de 2,5 à 5 fois des titres des anticorps antimé- cité et la sécurité de la monothérapie à celle de
dicaments chez les patients recevant des immuno- la combothérapie avec un immunomodulateur.
modulateurs concomitants. L'étude pivot SONIC a comparé la monothéra-
Un autre bénéfice résultant du taux plus faible pie avec l'azathioprine (2,5  mg/kg), l'infliximab
d'anticorps antimédicaments chez les patients ou la combothérapie [3]. Il y avait un bénéfice
recevant la combothérapie d'un traitement clair en faveur de la combothérapie par rapport
biolo­gique et d'un immunomodulateur est que aux monothérapies par un seul des deux agents
la présence d'anticorps antimédicaments pré- pour les critères de jugements importants comme
disait le risque de réaction lors de la perfusion la rémission sans corticoïdes et la cicatrisation
dans les essais cliniques de la maladie de Crohn muqueuse (figure  15.1). Des anticorps anti-
(tableau  15.2). Les taux de réactions au point infliximab ont été trouvés chez seulement 0,9 %

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Question 15

Résultats à la semaine 26
Azathioprine Infliximab Combothérapie

100 % P < 0,001 vs aza


P = 0,022 vs ifx
P < 0,001 vs aza
80 % 56,8 % P = 0,055 vs ifx

60 % 44,4 % 43,9 %
30,6 % 30,1 %
40 %
16,5 %
20 %

0%
Rémission sans corticoïdes Cicatrisation muqueuse
Figure 15.1. Étude SONIC. Critère principal de jugement : rémission sans corticoïdes
à la semaine 26 et critère secondaire : cicatrisation muqueuse à la semaine 26 [3].
aza : azathioprine ; ifx : infliximab.

Rémission sans corticoïdes à la semaine 16

Azathioprine Infliximab Combothérapie


100 %
P = 0,032 vs aza
80 % P = 0,017 vs ifx

40 %
60 %
24 % 22 %
40 %

20 %

0%
Figure 15.2. Essai UC-SUCCESS. Critère principal de jugement : rémission sans corticoïdes
à la semaine 16 [4].
aza : azathioprine ; ifx : infliximab.

des malades sous combothérapie comparative- de l'impact d'arrêter l'agent concomitant après
ment à 14,6 % des malades sous infliximab seul. une période de combothérapie. Van Assche et al.
De même, les taux résiduels médians d'infliximab [5] ont randomisé 80  patients atteints de mala-
étaient de 1,6 μg/ml versus 3,5 μg/ml respective- die de Crohn inactive traités par combothéra-
ment (p < 0,001). pie avec infliximab 5  mg/kg et azathioprine,
Une étude similaire dans la rectocolite hémor- ­6-mercatopurine ou méthotrexate pour au moins
ragique (UC-SUCCESS) a trouvé que le bénéfice 6 mois afin qu'ils continuent ou stoppent l'immu-
de la combothérapie était même plus prononcé nomodulateur ; tous les malades continuaient
qu'au cours de la maladie de Crohn (figure 15.2), l'infliximab. Après 2 ans, il y avait autant de chan-
avec des anticorps anti-infliximab décelés chez gement de dose d'infliximab ou d'arrêt, les mêmes
seulement 3  % des patients sous combothérapie scores CDAI (Crohn's Disease and Activity Index)
comparativement à 19 % de malades sous inflixi- , les mêmes résultats endoscopiques et les mêmes
mab seul. Si l'on considère le nombre limité des effets indésirables (figure  15.3). Cependant, les
traitements biologiques approuvés dans la rec- malades qui arrêtaient l'azathioprine avaient
tocolite hémorragique, cela renforce l'argument eu par la suite une protéine  C réactive (CRP)
pour utiliser une combothérapie chez ces malades plus élevée et des taux résiduels d'infliximab plus
[3]. Une autre question, moins étudiée, a été celle bas ; ces taux plus bas étaient fortement corrélés

65
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Partie 2. Traitement médical

Immunosuppresseurs
Continués Arrêtés

100 %

80 % 60 % 60 % 62 % 64 % 61 %
55 %
60 %

40 % 27 %
22 %
20 %

0%
Changement Ifx arrêté Effets indésirables Cicatrisation
posologie ifx endoscopique
Figure 15.3. Résultats comparatifs de l'arrêt d'immunosuppresseurs au cours du traitement
d'entretien régulier par infliximab de la maladie de Crohn [5].
ifx : infliximab.

à la ­nécessité de changer le dosage d'infliximab et le patient. Les bénéfices de la combothérapie


(odds ratio [OR], 3,99 ; intervalle de confiance [IC] (particulièrement chez les malades naïfs) sont une
95 %, 1,53 à 10,11). On suppose qu'avec le temps efficacité supérieure (surtout dans la rectocolite
les patients avec des taux résiduels plus bas auront hémorragique) et des taux beaucoup plus bas de
une récidive clinique et endoscopique, à moins formation d'anticorps antimédicaments (ce qui
qu'ils ne soient traités par un autre médicament. est corrélé à la perte de réponse et aux réactions
Le point le plus important du débat a été la de perfusion). La question : « Que ferais-je si mon
sécurité. Aucun des essais cliniques susmention- patient développait une perte de réponse due à la
nés et ni les essais SONIC ou SUCCESS n'ont formation d'anticorps ? » est cruciale. Les risques
montré de taux accru d'infections ou de néopla- incluent une légère augmentation du risque d'in-
sies entre les sujets atteints de la maladie de Crohn fection et une légère augmentation du risque de
traités par monothérapie versus une combothé- lymphome. Les patients aux âges extrêmes et ceux
rapie avec un immunomodulateur. Cependant, qui ont déjà eu une infection opportuniste ou
des études de bases de données ont suggéré que un cancer devraient probablement mieux béné-
le risque d'infections augmente quand on ajoute ficier d'une monothérapie. L'option de débuter
des corticoïdes et/ou un immunomodulateur à une combothérapie chez tous les patients pour au
une monothérapie avec un anti-TNF. Le risque de moins 6 mois puis de stopper l'immunomodula-
lymphome s'est révélé plus élevé chez les patients teur chez les malades pour lesquels une rémission
MICI recevant des thiopurines (hazard ratio, a été obtenue a été une étape intermédiaire, mais
5,28 ; IC  95  %, 2,01 à 13,9) [6], mais on ne peut de manière décevante, des taux élevés de rechute,
pas dire la même chose des patients recevant une en dehors de l'essai publié, ont obligé à repenser
monothérapie anti-TNF. Il n'est pas clair non plus cette approche, surtout pour les malades réfrac-
si une combothérapie augmente le risque de lym- taires chez lesquels il a été difficile d'obtenir une
phome en comparaison à une thiopurine seule amélioration, ceux avec des effets sévères des cor-
au cours des MICI (standardized incidence ratio ticoïdes et ceux qui refusent le risque de rechute
[SIR], 1,7 ; IC 95 %, 0,5 à 7,1) [7]. Les taux d'inci- après avoir été finalement mieux.
dence de lymphomes T hépatospléniques sont
beaucoup trop bas pour permettre une évaluation
statistique appropriée de l'impact de la combothé-
Références
rapie versus les thiopurines seules. 1. Baert  F, Noman  M, Vermeire  S, et  al. Influence of
La décision de traiter une MICI avec une mono- immunogenicity on the long-term efficacy of inflixi-
mab in Crohn's disease. N Engl J Med. 2003 ; 348(7) :
thérapie anti-TNF ou une combothérapie avec 601–608.
une thiopurine ou du méthotrexate nécessite 2. Farrell  RJ, Alsahli  M, Jeen  YT, et  al. Intravenous
d'être soigneusement examinée par le thérapeute hydrocortisone premedication reduces antibodies to

66
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Question 15

infliximab in Crohn's disease  : a randomized a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 ;


controlled trial. Gastroenterology. 2003 ; 124(4)  : 7(8) : 874–881.
917–924. 8. Hanauer  SB, Feagan  BG, Lichtenstein  GR, et  al.
3. Colombel  JF, Sandborn  WJ, Reinisch  W, et  al. Maintenance infliximab for Crohn's disease  : the
Infliximab, azathioprine, or combination therapy ACCENT I ran-domised trial. Lancet. 2002 ;
for Crohn's disease. N Engl J Med. 2010 ; 362(15)  : 359(9317) : 1541–1549.
1383–1395. 9. Sands  BE, Anderson  FH, Bernstein  CN, et  al.
4. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, et al. Combination Infliximab maintenance therapy for fistulizing
therapy with infliximab and azathioprine is superior to Crohn's disease. N Engl J Med. 2004 ; 350(9)  :
monotherapy with either agent in ulcerative colitis. 876–885.
Gastroenterology. 2014 ; 146(2) : 392–400. 10. Sandborn  WJ, Hanauer  SB, Rutgeerts  P, et  al.
5. Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D'Haens G, Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's
et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn's disease : results of the CLASSIC II trial. Gut. 2007 ;
disease treated with scheduled infliximab mainte- 56(9) : 1232–1239.
nance : a randomized trial. Gastroenterology. 2008 ; 11. Sandborn  WJ, Feagan  BG, Stoinov  S, et  al.
134(7) : 1861–1868. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn's
6. Beaugerie  L, Brousse  N, Bouvier  AM, et  al. disease. N Engl J Med. 2007 ; 357(3) : 228–238.
Lymphoproliferative disorders in patients receiving 12. Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC, et al.
thiopurines for inflammatory bowel disease : a pros- Maintenance therapy with certolizumab pegol for
pective observational cohort study. Lancet. 2009 ; Crohn's disease. N Engl J Med. 2007 ; 357(3)  :
374(9701) : 1617–1625. 239–250.
7. Siegel  CA, Marden  SM, Persing  SM, Larson  RJ, 13. Sandborn  WJ, Colombel  JF, Enns  R, et  al.
Sands BE. Risk of lymphoma associated with combi- Natalizumab induction and maintenance therapy for
nation anti-tumor necrosis factor and immunomo- Crohn's disease. N Engl J Med. 2005 ; 353(18)  :
dulator therapy for the treatment of Crohn's disease : 1912–1925.

67
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Question 16
Comment optimisez-vous le traitement avec les thiopurines ?
Antony B. Friedman, MBBS, et Miles P. Sparrow, MBBS

Les thiopurines, la 6-mercaptopurine et (6MP) et 6-MMP 6-MMMP


son promédicament, l'azathioprine (AZA), sont des
TPMT TPMT
traitements bien établis d'induction, de maintien
et d'épargne cortisonique au cours des maladies AZA
Glutathion
6-MP
HPRT
6-TIMP
inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI).
Cependant, jusqu'à 60 % des malades ne répondent XO IMPDH
pas aux doses standard fondées sur le poids et la
durée de traitement par thiopurine, et jusqu'à 25 % 6-TU GMPS 6-TXMP

auront l'un des effets indésirables de ces médica- GMPS

ments. Considérant le manque relatif de traitements Apoptose


Inhibition
6-TGTP 6-TGMP
de Rac-1
d'entretien alternatifs pour les MICI, l'optimisation 6-TGDP
des thiopurines reste une priorité importante avant
que ces agents ne soient arrêtés pour inefficacité 6-TGN

ou intolérance. Afin d'optimiser la réponse d'un


patient aux thiopurines et de minimiser les effets Incorporation dans l’ADN
et inhibition de la réplication
indésirables, les cliniciens ont besoin de connais-
sances sur le métabolisme des thiopurines. Figure 16.1. Métabolisme des thiopurines.
AZA : azathioprine ; GMPS : guanosine
monophosphate synthétase ; HGPRT : hypoxanthine-
guanine phosphoribosyl-transférase ; IMPDH :

Pharmacologie des thiopurines inosine monophosphate déshydrogénase ; 6-MP :


6-mercaptopurine ; 6-TDGP : 6-thioguanine diphosphate ;
6-TGMP : 6-thiogiuanine monophosphate ; 6-TGN :
Les trois enzymes clés impliquées dans le méta- 6-thioguanine nucléotide ; 6-TGP : 6-thioguanine
bolisme des thiopurines sont la xanthine-oxydase triphosphate ; TPMT : thiopurine méthyl transférase ;
(XO), la thiopurine-S-méthyltransférase (TPMT) 6-TIMP : 6-thioinosine 5'monophosphate ; 6-TU :
6-thioguanine ; 6-TXMP : 6-thioxanthosine-
et l'hypoxanthine phosphoribosiltransférase
monophosphate ; XO : xanthine oxydase.
(HGPRT). Le catabolisme de la thiopurine par la
XO conduit à la production d'acide 6-thiourique
(6TU), un métabolite inactif. La méthylation de
6-MP via la TPMT résulte en la production de Pourquoi mon patient résiste-t-il
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6-méthylmercaptopurine (6MMP). Les taux de à une thiopurine ?


MICI : 49 questions cliniques incontournables

6MMP ne sont pas corrélés à l'efficacité et, quand


ils sont hauts, ils peuvent être associés à une hépato- L'échec à une thiopurine peut être divisé en deux
toxicité. Le métabolisme par l'HGPRT conduit à la catégories, chacune avec des options de prise en
production de 6-thioguanines nucléotides (6TGn), charge différentes :
les métabolites actifs responsables de l'efficacité des 1. maladie évolutive malgré l'utilisation de thio-
thiopurines mais aussi de la myélotoxicité quand la purines.
dose est suprathérapeutique (figure 16.1) [1]. 2. effets indésirables sous thiopurines.

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Partie 2. Traitement médical

Maladie évolutive malgré tableau 16.1, nous illustrons la prise en charge de


l'utilisation d'une thiopurine chacun de ces groupes.

Si un patient ne reçoit pas 2 à 2,5 mg/kg d'AZA ou Prise en charge pour les non-observants
1 à 1,5 mg/kg de 6-MP, augmenter la dose jusqu'à Les patients non adhérents ont des taux très bas
un niveau thérapeutique et réévaluer la réponse à ou indétectables à la fois de 6TGn et de 6MMP. La
4 semaines. Si le patient reçoit l'une de ces doses non-observance est surtout prévalente chez l'ado-
conventionnelles mais ne répond pas, il est alors lescent et les populations jeunes. Si on ne dispo-
temps de mesurer les métabolites des thiopurines. sait pas des mesures des métabolites, ces patients
seraient considérés de manière erronée en échec
Est-il possible de prédire les taux du traitement par thiopurines. L'éducation sur
des métabolites des thiopurines ? l'importance de l'adhérence au traitement est
recommandée.
Malheureusement non. De nombreuses études
ont montré que l'adaptation des thiopurines Prise en charge des métaboliseurs rapides
au poids n'est pas corrélée aux taux de 6TGn et Ce groupe a des taux bas de 6TGn et de 6MMP
6MMP. De plus, des études ont montré après malgré une dose adéquate en fonction du poids.
avoir analysé plus de 1800  patients avec dosage De multiples études ont montré une corrélation
de 6TGN, 6MMP et activités TPMT qu'il n'y avait faible ou une corrélation sans signification sta-
pas de corrélation entre la TPMT et les métabo- tistique entre la dose de thiopurine et les taux de
lites [2, 3]. Nous reconnaissons que si la mesure 6TGn. Ces patients ont simplement besoin d'une
de l'activité TPMT reste un examen utile pour augmentation appropriée de leur dose de thiopu-
détecter les sujets homozygotes déficients, elle n'a rines, puis de répéter le dosage des métabolites
pas de valeur pour prédire les taux de métabolites. après 4 semaines, avec un nouvel ajustement de la
dose si nécessaire.
Résultats des dosages
de métabolites Prise en charge des shunters
Les résultats des dosages de métabolites de thio- de thiopurines
purine permettent de classer les patients en quatre Ces patients ont des taux bas de 6TGn et des taux
groupes  : les non-observants, les métaboliseurs élevés de 6MMP avec un rapport de 6MMP sur
rapides (sous-dosés), les shunteurs de thiopu- 6TGn > 20. Ces patients ont un risque d'hépato-
rines et les réfractaires aux thiopurines. Dans le toxicité, si cette dernière n'est pas déjà présente.

Tableau 16.1. Métabolites des thiopurines – résultats, interprétation, action recommandée


et prévalence*.

Résultat des métabolites Interprétation Action recommandée Prévalence


approximative
Groupe 1 6TGn = 0 ou très bas (< 50) Non-observance Éducation du patient 10 %
6MMP = 0 ou très bas (< 50)
Groupe 2 6TGn = bas (< 260) Métaboliseurs Augmenter la dose 35 %
6MMP = bas (< 5700) rapides

Groupe 3 6TGn = bas (< 260) Shunters de la Ajouter de l'allopurinol et réduire 15 %


6MMP = haut (> 5700) thiopurine la dose à 25 % de la dose initiale
de thiopurine
Groupe 4 6TGn = haut (> 260) Réfractaires Changer de traitement 40 %
6MMP = haut (> 5700)
* Toutes les valeurs sont en pmole/par 8 × 108 globules rouges.
La fourchette thrapeutique de 6TGn est de 260 à 450 pmol/8 × 108 globules rouges (3). Alors que ceci est recommandé dans la
littérature, notre cible en pratique clinique est un taux supérieur à 300 pmol/8 × 108 globules rouges.

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Question 16

L'escalade de la dose de thiopurines conduit Effets indésirables


typiquement à une élévation de 6MMP sans aug- sous thiopurines
mentation de 6TGn. Ces patients bénéficient
de l'ajout d'allopurinol à des doses réduites de Nous divisons ces effets indésirables en deux
thiopurine, et jusqu'à 75 % obtiennent alors une catégories : idiosyncrasiques et dose-dépendants.
rémission sans corticoïdes. Nous recommandons Notre stratégie de prise en charge est la suivante.
l'utilisation de 100 mg d'allopurinol en combinai-
son avec une dose de début de 25  % de la dose Effets indésirables
originale de thiopurines au moment du dosage idiosyncrasiques
des métabolites. Afin de surveiller la leucopé-
nie, nous conseillons une numération formule Les effets idiosyncrasiques aux thiopurines
sanguine hebdomadaire pour 4  semaines après comme les nausées, vomissements, myalgies,
l'introduction de l'allopurinol, et par la suite arthralgies, la fatigue, la fièvre, les syndromes
aux semaines  6, 8 et 12, avant de revenir aux pseudogrippaux, peuvent affecter jusqu'à 25  %
intervalles usuels des examens sanguins. Après des patients. Si ces symptômes idiosyncrasiques
4 semaines, nous répétons le dosage des métabo- ne rentrent pas dans l'ordre en une semaine où
lites pour effectuer une éventuelle adaptation de sont gênants, nous recommandons l'arrêt du
la dose de thiopurines, avec pour cible un taux médicament en cause jusqu'à la résolution des
thérapeutique de 6TGn. Bien qu'elle soit utilisée symptômes, puis une tentative de reprise de
de plus en plus en pratique clinique, des études l'autre thiopurine avec un protocole d'escalade
prospectives sont nécessaires pour confirmer la de  dose toutes les 2  semaines jusqu'à ce que la
sécurité et l'efficacité de cette manœuvre [4]. dose thérapeutique soit obtenue. Il y a environ
50 % de chance que le patient tolère l'autre thio-
purine. Si le patient reste intolérant, nous envi-
Prise en charge des sujets réfractaires sageons alors l'utilisation d'une faible dose de
aux thiopurines
thiopurine additionnée de 100 mg d'allopurinol
Ces patients ont des taux thérapeutiques ou élevés (comme pour la prise en charge des shunteurs).
de 6TGn et une maladie toujours active. Si l'on Deux séries de cas publiées ont montré une effi-
suppose que tous les autres traitements conco- cacité de 80  % de cette manœuvre [4], bien que
mitants ont aussi été optimisés, ils nécessitent un des études méritent d'être faites pour confirmer
changement de classe thérapeutique pour obtenir sa sécurité et son efficacité.
la rémission. La pancréatite est un effet idiosyncrasique rare
(moins de 5  % des malades) qui habituellement
Quelle est la valeur des mesures survient dans les 2  semaines après le début du
traitement par une thiopurine. Pour poser le dia-
de métabolite de thiopurine gnostic de pancréatite aux thiopurines, le patient
en pratique clinique ? doit avoir des douleurs abdominales et non une
Une étude antérieure a illustré de manière élé- élévation isolée de l'amylase ou de la lipase. Au
gante le bénéfice de l'optimisation de la dose des moment du diagnostic de pancréatite, nous
thiopurines. Les auteurs ont mesuré les métabo- recommandons la cessation immédiate de l'agent
lites chez 63  patients consécutifs en échec d'une en cause. Nous pensons qu'il n'y a pas assez de
dose conventionnelle de thiopurine après plus de preuve pour conseiller un traitement avec l'autre
3 mois de traitement. Au total, 48 % des patients thiopurine et étiquetons ces malades comme into-
ont eu besoin d'une optimisation de leur dosage lérants aux thiopurines.
de thiopurine, ce qui a permis une améliora- Un autre effet indésirable très rare est la cho-
tion de l'évolution à court terme chez 87  % des lestase aiguë qui survient habituellement dans
malades qui auraient sinon été étiquetés comme les 4 premières semaines de traitement avec une
en échec des thiopurines [5]. Cela souligne l'uti- thiopurine. Cet effet n'est pas lié à un taux élevé
lité des mesures de métabolites pour éviter les de 6MMP et la cessation de la thiopurine est indi-
diagnostics erronés d'échecs thérapeutiques aux quée. Quand la fonction hépatique s'améliore,
thiopurines. nous essayons prudemment l'autre thiopurine.

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Partie 2. Traitement médical

Effets indésirables Conclusion


dose-dépendants
Il y a trois classes d'effets dose-dépendants  : la L'échec des thiopurines est une situation fré-
myélosuppression, l'hépatotoxicité et les symp- quente. Il est important de minimiser ces échecs
tômes non spécifiques comme des nausées et thérapeutiques et de maximiser le gain thérapeu-
vomissements, des myalgies, des arthralgies et tique avec ces médicaments. Cela peut être obtenu
la fatigue. Si votre patient développe l'un de ces en employant des méthodes simples comme le
effets indésirables sous une dose complète de changement de thiopurine, la mesure des taux de
thiopurine après plus de 4  semaines de traite- métabolites puis l'adaptation de la dose et l'ajout
ment, nous recommandons la mesure des taux de d'allopurinol chez les patients appropriés. Ces
métabolites de thiopurine dans la mesure où ces stratégies simples permettent aux cliniciens de
symptômes peuvent être causés par des taux éle- continuer d'utiliser des thiopurines de manière
vés soit de 6TGn, soit de 6MMP. efficace avec une chance accrue de succès sur une
Dans notre pratique, nous définissons la myé- proportion significative de malades.
losuppression comme un taux total de globules
blancs <  3000. Avant de réduire la dose, nous Références
recommandons la mesure des métabolites des 1. Chouchana  L, Narjoz  C, Beaune  P, Loriot  M.A, Roblin  X.
thiopurines. La plupart des épisodes de myélo- Review article : the benefits of pharmacogenetics for improv-
suppression sont dus à des taux élevés de 6TGn ; ing thiopurine therapy in inflammatory bowel disease.
Aliment Pharmacol Ther 2012 ; 35(1) : 15–36.
cependant, une minorité de patients avec myélo- 2. van Egmond R, Chin P, Zhang M, Sies C.W, ­Barclay M.L.
suppression sont des shunters de thiopurines avec High TPMT enzyme activity does not explain drug
des taux de 6MMP > 15 000 pmol/8 × 108 globules resistance due to preferential 6-methylmercaptopu-
rouges. rine production in patients on thiopurine treatment.
L'hépatotoxicité dose-dépendante se manifeste Aliment Pharmacol Ther 2012 ; 35(10) : 1181–9.
3. Osterman M.T, Kundu R, Lichtenstein G.R, Lewis J.D.
habituellement par une transaminite. Une tran-
Association of 6-thioguanine nucleotide levels and
saminite persistante a une prévalence globale inflammatory bowel disease activity : a meta-analysis.
de 5 % parmi tous les utilisateurs de thiopurine Gastroenterology 2006 ; 130(4) : 1047–53.
et est souvent un marqueur des shunteurs de 4. Smith  M.A, Blaker  P, Marinakl  A.M, Anderson  S.H,
thiopurine. Nous recommandons la mesure des Irving P.M, Sanderson J.D. Optimising outcome on thio-
métabolites et, s'il s'agit de shunteurs, l'ajout de purines in inflammatory bowel disease by co-­prescription
of allopurinol. J Crohns Colitis 2012 ; 6(9) : 905–12.
100 mg d'allopurinol avec une diminution de la 5. Haines M.L, Ajlouni Y, Irving P.M, et al. Clinical use-
dose de thiopurine, en ciblant une concentration fulness of therapeutic drug monitoring of thiopurines
de 6TGn entre 260 et 450 pmole/par 8 × 108 glo- in patients with inadequately controlled inflammatory
bules rouges. bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011 ; 17(6) : 1301–7.

72
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Question 17
Combien de temps attendez-vous avant de déclarer un échec
thérapeutique avec azathioprine ou 6-mercaptopurine,
et envisagez-vous d'arrêter ces traitements après une certaine
période ?
Julián Panés, MD, PhD, et Elena Ricart, MD, PhD

Affirmer l'échec thérapeutique : [5]. Enfin, une étude plus récente par Sandborn
et  al. [6] suggère que le temps de réponse des
temps nécessaire à l'effet patients traités par AZA pourrait même être
complet plus court, entre 4 et 8  semaines. Cependant,
l'absence d'un véritable bras placebo (sans traite-
Les médecins estiment habituellement que l'une ment avec AZA dans une étude, et augmentation
des limites de l'utilisation de l'azathioprine (AZA) mineure des taux de réponse entre les semaines 6
et de la 6-mercatopurine (6-MP) dans la prise en et 8) limite l'interprétation des résultats, suggé-
charge des maladies inflammatoires chroniques rant qu'une proportion des sujets pourrait même
de l'intestin (MICI) actives est leur début d'action avoir un effet thérapeutique plus rapide, mais une
retardé. Une méta-analyse Cochrane [1] a mon- période entre 3 et 4 mois est nécessaire pour obte-
tré que l'administration d'AZA ou de 6-MP pen- nir l'effet maximal, et l'échec thérapeutique ne
dant 17  semaines ou plus longtemps augmentait devrait pas être déclaré avant ce délai.
les taux de réponse et, sur la base de cette obser-
vation, il a été recommandé que l'efficacité des
traitements par thiopurines au cours des MICI
ne devrait pas être évaluée avant 3 à 5 mois pour
obtenir l'effet maximal [2, 3]. Cependant, les
Dose et compliance
études sur lesquelles cette recommandation est Avant de conclure à un échec d'un traitement
fondée ont des limites méthodologiques, notam- par thiopurine, une analyse précise du dosage et
ment de faibles effectifs, des designs cross-over de la compliance doit être entreprise. Un certain
(plans d'études croisées) inadéquats et l'utilisa- nombre d'essais randomisés contrôlés ont montré
tion de critères de jugement non validés. De plus, qu'au cours de la maladie de Crohn, la dose effi-
dans certaines études, le critère de jugement prin- cace d'AZA est de 2 à 3 mg/kg et par jour, et de
cipal n'a été mesuré qu'à des intervalles longs, ce 1,5 mg/kg et par jour pour la 6-MP [7]. Quoi qu'il
qui ne permet pas d'estimation précise du temps en soit, il peut y avoir une ample variabilité inte-
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nécessaire pour obtenir l'effet maximal. Par rindividuelle et certains patients peuvent bénéfi-
MICI : 49 questions cliniques incontournables

exemple, dans l'étude de Present et  al. [3] pour cier d'une dose d'AZA aussi basse que 1 mg/kg et
laquelle le temps médian de réponse était calculé par jour. Il n'y a pas de raison pour débuter le trai-
à 3,1 mois, les patients étaient évalués à des inter- tement avec des doses faibles pour les augmenter
valles de 3 mois. De plus, l'étude National Coope- progressivement, ce qui conduirait immanqua-
rative Crohn's Disease Study (NCCDS) [4] montre blement à une action retardée. En effet, les effets
un délai d'action beaucoup plus court, avec une indésirables allergiques sont indépendants de la
réduction maximale du CDAI (Crohn's Disease dose, les effets non allergiques sont dépendants
Activity Index) en réponse à l'AZA observée après de la dose cumulée, et des faibles doses initiales
9 semaines de traitement. Une autre étude a aussi ne feraient que retarder l'apparition de ces événe-
montré un effet significatif de l'AZA à 8 semaines ments (mais aussi du bénéfice thérapeutique).

73
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Partie 2. Traitement médical

Utilité de mesurer les taux Les traitements par thiopurine


de 6-thioguanine chez les peuvent-ils être arrêtés ?
non-répondeurs à l'azathioprine Il n'existe pas de réponse définitive à cette ques-
L'AZA est convertie en 6-MP qui peut être méthy- tion. Dans une étude ouverte, Bouhnik et al. ont
lée par la thiopurine-méthyltransférase, puis oxy- observé que, chez les patients ayant une maladie
dée par la xanthine oxydase en acide thiourique, de Crohn, le maintien du traitement par AZA au-
ou catabolisée en 6TGn par l'HGPRT (hypoxan- delà de 4 ans n'était pas associé à un bénéfice sup-
thine-guanine phosphoribosyl-transférase). Les plémentaire [15]. Cependant, cette étude suivait
concentrations intracellulaires de 6TGn sont un schéma rétrospectif, avait un effectif réduit, et
corrélés aux taux sanguins de ce métabolite et les un nombre significatif de patients sont sortis de
mesures de ce métabolite ont été proposées pour l'étude, ce qui ne laissait qu'un petit nombre de
suivre le traitement par thiopurine [8]. Bien que patients toujours dans l'étude à 5 ans. Cette étude
les patients répondant aux thiopurines tendent à montrait un risque de rechute à 12 mois et 5 ans
avoir des taux de 6TGn érythrocytaires plus éle- de 11 % et 32 % pour ceux continuant le médica-
vés, quelques études ne montrent pas de corréla- ment, et de 38 % et 75 % respectivement pour ceux
tion entre les taux de 6TGn et la réponse clinique arrêtant le médicament. Une étude ultérieure en
[9], et son utilisation pour le suivi fait l'objet de double aveugle d'arrêt de non-infériorité au cours
débat. Cependant, les mesures de 6TGn chez les de la maladie de Crohn a été faite par Lemann
patients avec réponse inadéquate peuvent ser- [16] et a montré que l'arrêt de l'AZA n'était pas
vir deux objectifs : s'assurer de la compliance du équivalent au maintien du traitement ; cette étude
patient et confirmer l'échec thérapeutique si des a donc recommandé de continuer le traitement
concentrations adéquates de 6TGn sont observées. au-delà de 3,5  ans. Cependant, l'interprétation
de ces résultats peut être compliquée du fait qu'il
s'agissait d'une étude de non-infériorité au cours
de laquelle l'hypothèse nulle (le placebo est infé-
rieur à l'AZA) n'était pas rejetée, et cela n'est pas
Arrêter le traitement par équivalent à la démonstration de la supériorité du
azathioprine ou 6-mercaptopurine traitement par l'AZA.
Les conséquences de l'arrêt des thiopurines
L'arrêt de ces traitements doit principalement être dans la rectocolite hémorragique ont aussi été
envisagé pour des raisons de sécurité. Les traite- évaluées dans différentes études. Les taux de
ments par thiopurine induisent un risque accru de rechute dans les groupes avec arrêt de traitement
certaines infections, dont les pneumonies, le zona, ont été habituellement le double de ceux avec
le cytomégalovirus, la fièvre  Q et Listeria mono- une poursuite du traitement. Une étude initiale a
cytogenes, et ces complications surviennent même montré des taux de rechute de 61 % contre 31 %
en l'absence de leucopénie [10]. En outre, le trai- [17], et une deuxième étude de 87 % versus 35 %
tement par AZA ou 6-MP est associé à un risque [18] chez ceux arrêtant et continuant le traite-
potentiel de développer des lymphomes [11] et des ment respectivement. Dans une étude récente
lymphomes  T hépatospléniques [12]. Une étude incluant des sujets avec rectocolite hémorra-
française de cohorte récente a établi que le hazard gique traités par AZA pour un temps médian de
ratio ajusté pour les maladies lymphoprolifératives 47 mois, l'arrêt du traitement était associé à des
entre les patients recevant pour des MICI des thio- taux cumulés de rechute de 35  % à 1  an, et de
purines et ceux n'en ayant jamais reçu était de 5,28 49 %, 59 %, 61 %, 65 % à 2, 3, 4 et 5 ans respec-
et, de manière plus importante, que le risque n'était tivement [19]. Globalement, ces études montrent
pas augmenté chez les patients qui avaient arrêté le que l'arrêt de l'A ZA chez les patients avec MICI
médicament [13]. Un autre risque des thiopurines qui ont une maladie stable et une rémission pro-
est que leur exposition est associée à un risque longée avec ces traitements est associé à des taux
accru de cancer de la peau non mélanome [14]. élevés de rechute.

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Question 17

Chez quels patients Références


1. Prefontaine  E, Macdonald  JK, Sutherland  LR.
dois-je envisager d'arrêter Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of
les thiopurines ? remission in Crohn's disease. Cochrane Database
Syst Rev. 2010 ; 6 : CD000545.
Pour des raisons de sécurité, une attention par- 2. Pearson  DC, May  GR, Fick  GH, Sutherland  LR.
ticulière doit être portée à l'arrêt des thiopurines Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn
pour la population des personnes âgées atteintes disease. A meta-analysis Ann Intern Med. 1995 ;
123(2) : 132–142.
de MICI. Dans l'étude française CESAME, l'in-
cidence des lymphomes pour 1000  personnes- 3. Present  DH, Korelitz  BI, Wisch  N, Glass  JL,
Sachar  DB, Pasternack  BS. Treatment of Crohn's
année était de 0,37 chez les patients < 50 ans, 2,58 disease with 6-mercaptopurine. A long-term, rando-
pour les patients de 50 à 65 ans, et de 5,41 chez les mized, double-blind study. N Engl J Med. 1980 ;
patients âgés de plus de 65 ans [13]. En accord avec 302(18) : 981–987.
ces résultats, une méta-analyse [11] rapportait un 4. Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr, et al. National
risque multiplié par 4 de lymphomes chez les Cooperative Crohn's Disease Study : results of drug
patients atteints de MICI traités par thiopurine, treatment. Gastroenterology. 1979  ; 77(4  Pt 2) :
et l'importance du risque dans la fourchette du 847–869.
risque estimé par l'étude française ; de plus, elle 5. Ewe K, Press AG, Singe CC, et al. Azathioprine com-
observait un risque différent en fonction de l'âge bined with prednisolone or monotherapy with pred-
nisolone in active Crohn's disease. Gastroenterology.
et estimait que le nombre de patients-années de 1993 ; 105(2) : 367–372.
suivi sous traitement avec thiopurines nécessaire 6. Sandborn WJ, Tremaine WJ, Wolf DC, et al. Lack of
pour un cas supplémentaire de lymphome allait effect of intravenous administration on time to res-
de 4357 chez les patients âgés de 20 à 29 ans à 335 pond to azathioprine for steroid-treated Crohn's
chez les patients âgés de 70 à 79 ans. disease. North American Azathioprine Study Group.
En termes de risque de rechute, deux études ont Gastroenterology. 1999 ; 117(3) : 527–535.
analysé les prédicteurs au cours de la maladie de 7. Gisbert  JP, Linares  PM, McNicholl  AG, Maté  J,
Crohn avec des résultats très similaires. L'une des Gomollón F. Meta-analysis : the efficacy of azathio-
prine and mercaptopurine in ulcerative colitis.
études montrant un haut risque de rechute après
Aliment Pharmacol Ther. 2009 ; 30(2) : 126–137.
5 ans d'arrêt (65 %) a identifié comme facteurs indé-
8. Dubinsky MC. Optimizing immunomodulator the-
pendants de rechute une protéine C réactive (CRP) rapy for inflammatory bowel disease. Curr
> 20 mg/l, un taux d'hémoglobine < 12 g/dl, un taux Gastroenterol Rep. 2003 ; 5(6) : 506–511.
de neutrophiles ≥ 4 × 109/l [20]. Les patients n'ayant 9. Gupta  P, Gokhale  R, Kirschner  BS. 6-mercaptopu-
aucun de ces critères avaient un risque nettement rine metabolite levels in children with inflammatory
diminué de rechute à 5 ans (39 %). Dans une autre bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001 ;
étude [16], les prédicteurs indépendants de rechute 33(4) : 450–454.
étaient la CRP  ≥  20  mg/l, l'hémoglobine <  12  g/ 10. Glazier  KD, Palance  AL, Griffel  LH, Das  KM. The
dl et le temps passé sans corticoïde < 50 mois. De ten-year single-center experience with 6-mercapto-
manière intéressante, dans la dernière étude, la pré- purine in the treatment of inflammatory bowel
disease. J Clin Gastroenterol. 2005 ; 39(1) : 21–26.
sence de lésions muqueuses au moment de l'arrêt du
traitement n'avait pas de valeur prédictive. 11. Kandiel  A, Fraser  AG, Korelitz  BI, Brensinger  C,
Lewis  JD. Increased risk of lymphoma among
En pratique, tout patient exprimant un désir inflammatory bowel disease patients treated with
d'arrêter le traitement par AZA devrait être azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut. 2005 ;
informé de poursuivre au moins 36 à 42 mois le 54(8) : 1121–1125.
traitement et si la CRP, l'hémoglobine et les valeurs 12. Kotlyar  DS, Osterman  MT, Diamond  RH, et  al. A
leucocytaires sont normales, et si le patient a été systematic review of factors that contribute to hepa-
en rémission sans corticoïdes pour une longue tosplenic T-cell lymphoma in patients with inflam-
période, l'arrêt du traitement peut être envisagé. matory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol.
2011 ; 9(1) : 36–41.e1.
Chez tout patient de plus de 65 ans atteignant ces
critères, l'arrêt des thiopurines doit être envisagé 13. Beaugerie  L, Brousse  N, Bouvier  AM, et  al.
Lymphoproliferative disorders in patients receiving
même s'il n'est pas demandé par le patient.

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Partie 2. Traitement médical

thiopurines for inflammatory bowel disease : a pros- 17. Hawthorne  AB, Logan  RF, Hawkey  CJ, et  al.
pective observational cohort study. Lancet. 2009 ; Randomised controlled trial of azathioprine with-
374(9701) : 1617–1625. drawal in ulcerative colitis. BMJ. 1992 ; 305(6844)  :
14. Peyrin-Biroulet L, Khosrotehrani K, Carrat F, et al. 20–22.
Increased risk for nonmelanoma skin cancers in 18. George J, Present DH, Pou R, Bodian C, Rubin PH.
patients who receive thiopurines for inflammatory The long-term outcome of ulcerative colitis treated
bowel disease. Gastroenterology. 2011 ; 14(5) : 1621– with 6-mercaptopurine. Am J Gastroenterol. 1996 ;
1628 e1-5. 91(9) : 1711–1714.
15. Bouhnik  Y, Lémann  M, Mary  JY, et  al. Long-term 19. Cassinotti A, Actis GC, Duca P, et al. Maintenance
follow-up of patients with Crohn's disease treated treatment with azathioprine in ulcerative colitis  :
with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet. outcome and predictive factors after drug with-
1996 ; 347(8996) : 215–219. drawal. Am J Gastroenterol. 2009  ; 104(11)  :
16. Lémann  M, Mary  JY, Colombel  JF, et  al. A rando- 2760–2767.
mized, double-blind, controlled withdrawal trial in 20. Treton  X, Bouhnik  Y, Mary  JY, et  al. Azathioprine
Crohn's disease patients in long-term remission on withdrawal in patients with Crohn's disease maintai-
azathioprine. Gastroenterology. 2005  ; 128(7)  : ned on prolonged remission : a high risk of relapse.
1812–1818. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 ; 7(1) : 80–85.

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Question 18
Quels sont les meilleurs patients pour une approche
« top-down » (utilisation de traitement anti-TNF avant les
corticoïdes ou un échec prouvé aux thiopurines orales) ?
Quels patients devraient débuter par une combothérapie
(immunomodulateur et anti-TNF) ?
Sonia Friedman, MD

La maladie de Crohn est une maladie chronique ment 6000 patients ayant une maladie de Crohn,
progressive destructrice qui peut aboutir au déve- incluant plus de 16 129 patients-années d'exposi-
loppement de complications telles que sténoses, tion à l'infliximab, n'a pas révélé de risque accru
fistules et abcès avec le temps. Le traitement tra- de mortalité ou de cancers associés à l'infliximab.
ditionnel qui suit l'algorithme « step-up » (par Le risque d'infection sévère avec l'infliximab seul
paliers) avec les corticoïdes initiaux suivis pro- ou en combothérapie avec un immunomodula-
gressivement d'immunosuppresseurs puis de trai- teur était similaire avec un risque d'augmenta-
tement anti-TNFα (tumor necrosis factors alpha) tion multiplié par deux dans les deux situations.
quand la maladie de Crohn devient plus sévère Le taux d'infections sévères était augmenté de
n'améliore pas l'histoire naturelle de la maladie. manière marquée tant que les corticoïdes étaient
Cependant, les traitements précoces par anti- ajoutés à un des régimes thérapeutiques, et les
TNFα peuvent modifier l'histoire de la maladie en corticoïdes sont le seul traitement associé à un
réduisant le nombre de chirurgies et d'hospitalisa- risque accru de mortalité [2]. Les autres risques
tions et en favorisant une meilleure qualité de vie documentés dans la littérature incluent une inci-
du patient. Pour ces raisons, ces dernières années, dence accrue de lymphomes non hodgkiniens
les stratégies de traitement de la maladie de Crohn chez les patients sous thiopurines et possiblement
sont devenues plus agressives, avec un but de cica- sous anti-TNFα, avec un risque accru de lym-
trisation muqueuse complète. Les spécialistes des phome  T hépatosplénique chez les patients sous
maladies inflammatoires chroniques de l'intestin thiopurine et sous combothérapie. Cependant,
(MICI) débutent fréquemment des combothéra- le risque absolu de lymphome T hépatosplénique
pies associant immunomodulateurs et anti-TNF chez les patients recevant des thiopurines en com-
chez les patients appropriés dans la mesure où de bothérapie est extrêmement bas (1 sur 21 947) [3].
plus en plus d'informations sont disponibles sur En regard de l'efficacité de la combothérapie
les bénéfices d'une telle combothérapie précoce. pour les patients ayant une maladie de Crohn
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Le risque de la combothérapie semble tout à fait modérée à sévère, les faibles risques semblent
MICI : 49 questions cliniques incontournables

acceptable mis en regard de l'efficacité accrue. Les acceptables au vu des bénéfices du traitement. La
dernières analyses poolées d'infections, de can- démonstration la plus spectaculaire de l'efficacité
cers et de la mortalité chez les patients atteints de de la combothérapie dans la maladie de Crohn est
MICI traités par immunomodulateurs et inflixi- l'essai SONIC (Study of Biological and Immuno-
mab n'ont pas montré d'augmentations de risques modulator-Naive Patients in Crohn's Disease)
d'infections sévères ou de cancers chez les mala- [4]. Les auteurs ont randomisé 508  patients
dies sous infliximab versus placebo. Il y avait une atteints d'une maladie de Crohn active et une
augmentation minime des infections et des can- durée médiane moyenne de maladie de 2,4  ans
cers avec les immunomodulateurs [1]. Le registre et ayant reçu l'un de ces trois traitements  : aza-
TREAT (Crohn's Therapy, Resources, Evalua- thioprine (AZA) seule, infliximab seul ou com-
tion, and Assessment Tool) qui suit prospective- bothérapie d'infliximab plus AZA. Les patients

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Partie 2. Traitement médical

n'avaient jamais reçu de traitement anti-TNF ou Un tel traitement précoce avec un anti-TNF
d'immunosuppresseurs. Le critère de jugement est plus efficace que quand il est utilisé chez les
principal de cette étude était la rémission sans patients ayant une maladie plus ancienne. Des
corticoïde à la semaine  26. À ce moment-là, il y analyses de sous-groupes d'essais contrôlés contre
avait significativement plus de maladies en rémis- placebo de l'adalimumab et du certolizumab
sion dans le groupe combothérapie que dans le pégol ont suggéré que les patients ayant une mala-
groupe monothérapie infliximab (56,8  % versus die de Crohn précoce pourraient avoir une effi-
44,4 % ; p = 0,02) ou le groupe monothérapie avec cacité plus grande des traitements anti-TNF que
l'AZA (30 % ; p < 0,001). Des résultats similaires ceux ayant une maladie ancienne [6, 7].
ont été obtenus à 1  an. De manière plus impor- La toxicité et des considérations de coût vont
tante encore, il y avait plus de réponses complètes probablement limiter l'utilisation de la combothé-
avec cicatrisation muqueuse (définie par un score rapie chez des patients non sélectionnés. Dans ce
Mayo de 0 à 1) chez les patients recevant la com- cas de figure, comment déterminer quels patients
bothérapie (43,9 %) en comparaison à ceux rece- sont susceptibles de développer une progression
vant l'infliximab (30,1 %) ou l'AZA (16,5 %). Ces de la maladie et devraient recevoir la combothéra-
résultats démontrent de manière convaincante la pie ? Plusieurs études ont examiné les facteurs qui
supériorité de la combothérapie sur la monothé- peuvent aider à prédire une maladie plus agressive.
rapie AZA ou infliximab chez les patients traités Une étude rétrospective chez des patients atteints
relativement tôt dans l'évolution de la maladie et de maladie de Crohn a identifié plusieurs facteurs
qui étaient préalablement naïfs de ces médica- de risque de maladie compliquée avec des risques
ments. de handicap dans les 5 ans du diagnostic de 85,2 %
Dans une étude comparant de manière directe [8]. Les facteurs indépendants présents au moment
les stratégies « step-up » versus « top-down » chez du diagnostic et associés de manière significative à
des patients atteints de la maladie de Crohn, ce risque de maladie handicapante à 5 ans étaient
133 sujets naïfs d'immunomodulateurs et d'anti- la nécessité initiale d'utiliser les corticoïdes (odds
TNF avec une maladie de Crohn modérée à ratio [OR], 3,1 ; intervalle de confiance [IC] 95 %,
sévère ont été randomisés pour recevoir soit des 2,2 à 4,4), l'âge < 40 ans (OR, 2,1 ; IC 95 %, 1,3 à
corticoïdes, soit 3 doses d'induction d'infliximab 3,6) et la présence de lésions péri-anales (OR, 1,8 ;
puis un traitement d'entretien par AZA [5]. Les IC 95 %, 1,2 à 2,8). Les valeurs prédictives positives
patients qui ne toléraient pas l'AZA recevaient pour une maladie handicapante chez les patients
du méthotrexate (MTX). Les patients du groupe ayant deux ou trois facteurs de prédiction étaient
corticoïdes augmentaient leur traitement à l'AZA de 0,91 et 0,93 respectivement.
puis à 3 perfusions d'infliximab si besoin. Les La sévérité des ulcérations observées au cours de
critères de jugement de cette étude étaient la la coloscopie a aussi été associée à un risque accru
rémission définie par un CDAI (Crohn's Disease de résection intestinale. Dans une étude rétros-
Activity Index)  >  150 et l'arrêt des corticoïdes pective de 102 patients, ceux avec des ulcérations
ainsi que l'absence de résection intestinale aux profondes à la coloscopie avaient besoin de plus
semaines  26 et 52. Les résultats étaient impres- de résections coliques que les patients sans ulcère
sionnants. À la semaine 26, 60 % des patients du (risque relatif [RR], 5,43 ; IC  95  %, 2,64 à 11,18)
groupe infliximab (induction) + AZA (maintien) [9]. Le risque de colectomie chez les patients avec
étaient en rémission sans corticoïde, sans chirur- des ulcérations coliques à 1, 3 et 8 ans était respec-
gie versus 35,9  % dans le groupe conventionnel. tivement de 20 %, 26 % et 42 %. Cette étude est
À 52 semaines, les résultats étaient 61,5 % contre particulièrement importante dans la mesure où la
42,2 % respectivement. Les patients dans le groupe cicatrisation muqueuse a été associée à un risque
combothérapie avaient aussi plus de cicatrisation diminué d'hospitalisation et de chirurgie et est un
muqueuse. Il n'y avait pas de différence dans le prédicteur de la rémission sans corticoïdes chez
taux d'effets indésirables entre les deux groupes. le patient ayant une maladie à un stade précoce.
À 52 semaines, pratiquement 100 % des patients En plus de prédicteurs cliniques et endosco-
étaient soit sous AZA soit sous MTX contre 73 % piques, des marqueurs sérologiques et génétiques
des patients du groupe conventionnel. peuvent aider à identifier les patients à risque

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Question 18

Maladie de Crohn précoce


(modérée à sévère)

Risque élevé de progression


rapide vers des lésions
intestinales et une incapacité

Fistule complexe
Ulcération profonde à l’endoscopie
Âge jeune (< 40 ans)
Anatomie à haut risque
OUI Maladie active et intense NON

Corticoïdes +
Immunomodulateur + anti-TNF
immunomodulateur

Échec de réponse
Immunomodulateur + anti-TNF

Figure 18.1. Indications du traitement « top-down » au cours de la maladie de Crohn.

plus élevé de développer des complications liées Références


à la maladie. Dans une population pédiatrique, la
1. Lichtenstein  GR, Rutgeerts  P, Sandborn  WJ, et  al.
progression de la maladie inflammatoire vers une A  pooled analysis of infections, malignancy, and
maladie sténosante ou pénétrante a été associée mortality in infliximab- and immunomodulator-
de manière significative à la présence et à l'inten- treated adult patients with inflammatory bowel
sité de la réponse immune sérologique à des anti- disease. Am J Gastroenterol. 2012 ; 107(7) : 1051–1063.
gènes microbiens. En combinant des marqueurs 2. Lichtenstein GR, Cohen RD, Feagan BG, et al. Safety
of infliximab and other Crohn's disease therapies  :
sérologiques et génétiques tels que les mutations
TREAT registry data. Presented at  : Digestive
du gène NOD2, on pourrait identifier des patients Disease Week. May 1-5, 2010 New Orleans, LA.
ayant un risque élevé de progression [10]. 3. Kotlyar  DS, Osterman  MT, Diamond  RH, et  al.
En prenant en compte cette information sur A  systematic review of factors that contribute to
l'efficacité accrue de la combothérapie avec une hepatosplenic T-cell lymphoma in patients with
augmentation minime du risque et l'importance inflammatory bowel disease. Clin Gastroneterol
Hepatol. 2011 ; 9(1) : 36–41 e1.
de traiter rapidement avec pour but la cicatrisa- 4. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab,
tion muqueuse, nous devrions pouvoir nous repo- azathioprine, or combination therapy for Crohn's
ser sur des données solides de la littérature pour disease. N Engl J Med. 2010 ; 362(15) : 1383–1395.
débuter une combothérapie dans les cas néces- 5. D'Haens G, Baert F, van Assche G, et al. Early combi-
saires. Les patients qui ont une maladie de début ned immunosuppression or conventional manage-
précoce (< 40 ans) et des localisations à haut risque ment in patients with newly diagnosed Crohn's
disease  : an open randomised trial. Lancet. 2008 ;
(atteinte de l'intestin antérieur, maladie étendue, 371(9613) : 660–667.
atteinte péri-anale), une maladie sévère (perte de 6. Stoinov S, Honiball PJ, Rutgeerts P, et al. Certolizumab
poids, albumine basse et/ou hémoglobine basse), pegol for the treatment of Crohn's disease. N Engl J
une corticodépendance ou une corticorésistance, Med. 2007 ; 357(3) : 228–238.
des ulcérations profondes à l'endoscopie ou des fis- 7. Colombel  JF, Sandborn  WJ, Rutgeerts  P, et  al.
Adalimumab for maintenance of clinical response and
tules complexes devraient pouvoir bénéficier d'une
remission in patients with Crohn's disease  : the
combothérapie précoce (figure 18.1). La combothé- CHARM trial. Gastroenterology. 2007 ; 132(1) : 52–65.
rapie par infliximab et azathioprine est plus effi- 8. Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I, Gendre JP,
cace que les monothérapies seules chez les patients Cosnes J. Predictors of Crohn's disease. Gastroentero-
ayant une maladie précoce, et les patients qui vont logy. 2006 ; 130(3) : 650–656.
en tirer le plus grand bénéfice sont ceux qui ont une 9. Allez  M, Lemann  M, Bonnet  J, Cattan  P, Jian  R,
Modigliani  R. Long term outcome of patients with
maladie de Crohn depuis moins de 2 ans.

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Partie 2. Traitement médical

active Crohn's disease exhibiting extensive and deep sion among chil- dren with Crohn's disease  :
ulcerations at colonoscopy. Am J Gastroenterol. immune responses predict disease progression. Am
2002 ; 97(4) : 947–953. J Gastroenterol. 2006 ; 101(2) : 360–367.
10. Dubinsky  MC, Lin  YC, Dutridge  D, et  al. Serum
immune responses predict rapid disease progres-

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Question 19
Quand est-il approprié de passer à une autre molécule
biologique ?
David Rubin, MD, et Adam E. Mikolajczyk, MD

Les traitements biologiques sont en général réser- Comme toute protéine perfusée ou injectée,
vés aux sujets ayant une maladie de Crohn ou tous les agents biologiques ont le potentiel de
une rectocolite hémorragique modérée à sévère générer une réponse immune, et cette immu-
chez lesquels les autres traitements convention- nogénicité peut être associée à des réactions aux
nels ont échoué. Les patients qui répondent aux médicaments ou à une perte de réponse. Bien que
traitements biologiques bénéficient d'une amé- cela ait été le mieux décrit avec l'infliximab, cela
lioration de leurs symptômes cliniques, d'une été observé avec tous les agents biologiques dispo-
meilleure qualité de vie, de moins de handicap, nibles, quel que soit leur caractère « humanisé » ou
fatigue, dépression, de moins de chirurgies et non. De nombreuses stratégies pour minimiser
d'hospitalisations. Le premier agent biologique l'immunogénicité ont été décrites et recomman-
approuvé pour la maladie de Crohn a été l'inflixi- dées, dont des doses progressives pour induire
mab, un anticorps immunoglobuline  G1 (IgG1) une tolérance du système immunitaire, l'adjonc-
chimérique contre le TNFα (tumor necrosis fac- tion de traitement d'entretien et l'utilisation de
tor alpha) qui est maintenant aussi approuvé traitement immunomodulateur concomitant. Il a
pour le traitement de la rectocolite hémorragique été montré que le traitement le plus efficace pour
modérée à sévère. Par la suite, l'anticorps huma- diminuer l'apparition d'anticorps était de passer
nisé certolizumab et l'anticorps complètement au traitement d'entretien et que les immunomo-
humanisé adalimumab ont été approuvés comme dulateurs concomitants diminuaient la formation
­anti-TNFα injectables pour le traitement de la d'anticorps de manière faible mais significative
maladie de Crohn active et l'adalimumab a aussi (à peu près 10 %) [1].
reçu l'autorisation pour la rectocolite hémor- Cependant, malgré les efforts, la perte de
ragique. Récemment, un autre anticorps IgG1 réponse au traitement biologique est un pro-
complètement humanisé contre le TNFα, le goli- blème commun avec les traitements anti-TNF.
mumab, a été approuvé pour le traitement de la ­Seulement un tiers des malades qui répondent ini-
rectocolite hémorragique modérée à sévère. tialement à l'infliximab, l'adalimumab ou au cer-
Un autre traitement biologique, le natalizumab, tolizumab pégol seront encore en rémission à un
un anticorps IgG4 dirigé contre la sous-unité α4 an de traitement. Comment évaluer les malades
de α4β1 et α4β7 des leucocytes a été approuvé qui ont perdu la réponse au traitement et quand
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en monothérapie pour le traitement de la mala- faut-il choisir un autre traitement (figure 19.1) ?


die de Crohn modérée à sévère en cas d'échec Les réponses sont différentes pour ceux qui ont
MICI : 49 questions cliniques incontournables

ou d'intolérance aux anti-TNFα. Le natalizu- répondu initialement au traitement et qui sont


mab s'oppose au recrutement des leucocytes au intolérants au traitement et pour ceux qui ont été
site de la m
­ aladie par un mécanisme différent de des non-répondeurs primaires. Les patients qui
celui des traitements anti-TNFα. Un autre inhi- ont été initialement répondeurs à leur premier
biteur du trafic des leucocytes, le védolizumab, a traitement anti-TNFα et qui ont démontré une
récemment été approuvé dans la rectocolite et la perte de réponse doivent être évalués avec préci-
maladie de Crohn. Le védolizumab agit spécifi- sion. S'agit-il d'une véritable perte de réponse à
quement contre les intégrines α4β7 et affecte de ce traitement, ou cette perte de réponse était-elle
ce fait MADCAM1 mais pas VCAM ; il est prin- liée à une affection, une sténose ou un syndrome
cipalement ciblé sur l'intestin et n'affecte pas la de l'intestin irritable ? Si l'inflammation active
surveillance immune du système nerveux central. est toujours présente et qu'il n'y a pas d'infection,

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Partie 2. Traitement médical

Réponse aux
anti-TNF

Oui Non

Continuer les Choisir un autre moyen


perfusions de contrôle de la
maladie : méthotrexate,
d’entretien
natalizumab, chirurgie ?

Perte de réponse

Réévaluer à la recherche
d’une inflammation active

Oui Non

Infection ? Sténose ?

Oui Non Oui Non

Résection Chercher une intolérance au


La traiter Mesure des taux
médicamenteux et lactose, une maladie
anticorps résiduels cœliaque, etc. Envisager un
traitement de l’intestin irritable

Médicament Médicament
mesurable, indétectable,
anticorps anticorps
indétectables mesurables

Envisager un Envisager Changement pour un


changement l’augmentation
de classe de dose autre anti-TNF
thérapeutique d’anti-TNF ou
(anti-intégrine, une
etc.) diminution
d’intervalle

Figure 19.1. Proposition d'algorithme d'évaluation de la perte de réponse à un traitement


anti-TNF.

l'explication possible de cette perte de réponse médicaments pour déterminer si ces taux sont
secondaire inclut le développement d'anticorps dans la fourchette qui peut être associée ou non à
antimédicaments, une clairance accrue du médi- une médiane de réponse plus longue. Des concen-
cament, ou une perte de réponse au mécanisme trations supérieures d'infliximab (> 12  μg/ml) à
du traitement (échappement mécanistique). En 4 semaines après une perfusion ont été montrées
d'autres termes, la non-réponse ou la perte de comme étant associées à une médiane de réponse
réponse a-t-elle une explication mécanistique ou plus longue, mais les analyses plus récentes se sont
pharmacocinétique ? concentrées sur des taux résiduels  > 3  μg/ml  [2].
Avec l'infliximab et, plus récemment, l'adali- En fait, des taux résiduels d'infliximab détec-
mumab, une perte secondaire d'efficacité peut tables (définis comme le taux précédant la future
désormais être évaluée en mesurant les taux de perfusion) sont associés à des taux plus élevés de

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Question 19

rémission, d'amélioration endoscopique, et des Afif et al. [7] ont analysé rétrospectivement une
taux plus bas de colectomie que lorsque les taux approche de la perte de réponse à l'infliximab. Ils
résiduels sont indétectables au cours de la recto- ont montré que 86 % des patients sans ATI et avec
colite hémorragique [3]. des concentrations suprathérapeutiques d'inflixi-
Une mesure précoce des taux de médica- mab (définis comme un taux résiduel indétectable
ments peut aussi prédire la poursuite de la ou un taux à la 4e  semaine  < 12  μg/ml) dévelop-
réponse au traitement. Une analyse post-hoc paient une réponse partielle ou complète quand
de l'étude ACCENT  I (A Crohn's Disease Clini- on augmentait la dose. Cependant, si des ATI
cal Trial Evaluating Infliximab in a New Long- étaient détectables, seulement 17  % des patients
Term Treatment Regimen) utilisant des courbes répondaient à une augmentation de dose, alors que
ROC a identifié le taux résiduel d'infliximab à 92 % avaient une réponse partielle ou complète en
la 14e  semaine  > 3,5  μg/ml, ce qui prédisait une changeant pour un autre médicament anti-TNF.
réponse soutenue, avec une sensibilité de 0,54, une Plus récemment, un nouveau dosage d'inflixi-
spécificité de 0,72, une valeur prédictive positive de mab et d'adalimumab utilisant une approche de
0,39 et une valeur prédictive négative de 0,82 chez décalage de mobilité a été commercialisé. Cette
des patients souffrant de maladie de Crohn [4]. De approche permet de mesurer le médicament et les
plus, chez des sujets ayant une rectocolite hémor- anticorps simultanément. La signification du fait
ragique, des taux résiduels d'infliximab de 2,4 à de détecter à la fois les médicaments et les anti-
6,8 à la semaine 30 et de 3,6 à 8,1 à la semaine 54 corps n'a pas été encore clarifiée.
étaient associés à des chances plus élevées de L'utilisation de toutes les données mentionnées
réponse clinique, de rémission clinique et de cica- ci-dessus peut aider à prendre des décisions de
trisation muqueuse [5]. prise en charge :
Une perte secondaire de réponse peut être éva- • si un patient ne répond pas à son anti-TNF
luée de manière plus approfondie en mesurant les mais qu'il y a un taux résiduel mesurable, cela
anticorps anti-TNF, qui peuvent être la cause d'un suggère que la non-réponse peut être due à un
taux indétectable d'infliximab. Les taux sériques échappement mécanistique, et une classe de
élevés d'anticorps antibiothérapies (ou antidrug traitement différente doit être envisagée. Par
antibodies [ADA]) ont été montrés comme étant exemple, une anti-intégrine ou un autre médi-
associés à une durée plus courte de réponse au cament émergeant non anti-TNF pourrait alors
cours de la maladie de Crohn [2]. Mais tous les avoir sa place ;
ADA ne sont pas les mêmes. Récemment, dans • si le taux résiduel d'anti-TNF n'est pas mesu-
une étude de 57  patients traités par infliximab, rable et qu'il n'y a pas d'ADA mesurables, alors
des anticorps anti-infliximab (ATI) transitoires une manipulation pharmacocinétique avec une
(28 %) et persistants (72 %) ont été identifiés [6]. augmentation de dose ou une diminution d'in-
Le taux médian d'ATI à la première mesure était tervalle des perfusions devrait être essayé pour
de 15  U/ml (interquartile range [IQR] 11 à 28) pallier ce problème ;
et n'était pas significativement différent entre • si le taux résiduel d'anti-TNF n'est pas mesu-
les patients avec des ATI transitoires ou persis- rable et qu'il y a des taux bas d'ADA, une aug-
tants. Cependant, les patients avec des ATI per- mentation de dose peut être envisagée pour pal-
sistants développaient des taux d'ATI plus élevés lier les anticorps transitoires ;
(médiane 22 U/ml ; IQR, 14 à 46) en comparaison • si le taux résiduel d'anti-TNF n'est pas détec-
des patients avec les ATI transitoires (médiane table et qu'il y a de hauts titres d'ADA, le rem-
17 U/ml ; IQR 10 à 28). Il y avait disparition des placement de l'anti-TNF devrait être envisagé
anticorps transitoires chez 60 % des patients avec pour éviter l'apparition d'anticorps persistants ;
une augmentation de dose ou l'ajout d'immuno- • si le patient a une intolérance au premier anti-
suppression (azathioprine ou méthotrexate) et ces TNF ou si la manipulation pharmacocinétique
anticorps ont disparu spontanément chez 40  % a échoué, on doit envisager un autre médica-
des patients [6]. De nouveaux dosages d'anticorps ment au sein de la classe des anti-TNF.
pourraient refléter des valeurs absolues diffé- Ces approches adaptées au cas par cas des
rentes, mais le principe sera le même. traitements biologiques font actuellement l'objet

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Partie 2. Traitement médical

d'études dans l'essai prospectif TAXIT (Trough De manière similaire, dans une étude prospec-
Level Adapted Infliximab Treatment) [8] qui vise tive d'arrêt de l'infliximab, les patients qui étaient
à maintenir un taux résiduel d'infliximab entre 3 traités avec une combothérapie d'infliximab et
et 7  μg/ml et à ne pas utiliser les taux de médi- d'azathioprine et qui étaient en rémission cli-
caments pour évaluer la perte de réponse, mais à nique stable pour au moins un an et sans corti-
adapter la dose de médicaments chez des malades coïdes pour au moins 6  mois ont été autorisés à
stables pour éviter cela. arrêter l'infliximab [10]. Au cours du suivi d'à peu
près 2 ans, environ 50 % des patients ont eu une
rechute. Les auteurs ont rapporté que la reprise de
l'infliximab était efficace chez 88 % des patients.
Des patients peuvent-ils être La théorie a été émise que le traitement antérieur
autorisés à changer d'anti-TNF avec la combothérapie et l'utilisation poursui-
vie de l'azathioprine pourraient avoir protégé le
de manière élective patient du développement d'anticorps antimédi-
pour leur « convenance » ? caments et de la perte secondaire de réponse.
Plus récemment, une étude a suggéré que les
En général, il n'est pas recommandé que les taux de médicament mesurés tôt et la mesure des
patients qui sont stables changent leur traitement ADA pouvait prédire le succès après une pause de
anti-TNF. Dans un essai prospectif de change- traitement.
ment de l'infliximab pour l'adalimunab, le nombre
de patients qui a rechuté était si important que
l'étude a été arrêtée avant d'être terminée [9]. Cela
souligne ce qui a aussi été vu en rhumatologie  : Conclusion
chaque fois qu'un nouveau traitement anti-TNF
est essayé, le taux de réponse est plus bas qu'avec Pour les patients qui répondent initialement au
l'anti-TNF précédent. traitement anti-TNF et perdent secondairement
la réponse, une évaluation clinique attentive est
essentielle et l'utilisation des dosages de médica-
ments peut guider les décisions de prise en charge.
Après une pause, le même anti- La diminution empirique de l'intervalle ou l'aug-
TNF peut-il être redémarré ? mentation de dose des perfusions ou injections
peut être une première étape, mais des mesures
Chez des patients qui ont eu une pause de médi- tenant compte des taux de médicaments et d'anti-
caments intentionnelle ou non, la question se pose corps apparaissent comme une méthode émergente
du risque éventuel de sensibilisation et de clai- prudente et une source potentielle d'économie. Des
rance accrue du médicament en cas de reprise de traitements biologiques émergents avec des méca-
l'anti-TNF. Cependant, Baert et al. [2] ont montré nismes d'action différents et la disponibilité des
que redémarrer l'infliximab après une pause d'une dosages de divers médicaments amélioreront nos
médiane de 18 mois pouvait être fait sans danger et évaluations et prises en charge de ces patients.
avec succès chez 90 % des malades (9/12 patients
avec une histoire de complète absence de réponse
à l'infliximab ont regagné une réponse clinique/ Références
biolo­gique). Un taux d'infliximab d'environ 1. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, et al. Incidence and
10,8 μg/ml mesuré peu de temps après la reprise importance of antibody response to infliximab after
du médicament prédisait une réintroduction effi- maintenance or episodic treatment in Crohn's
cace, alors que des taux de moins de 0,25  μg/ml disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 ; 2(7)  :
542–553.
prédisaient un second épisode de non-réponse.
2. Baert  F, Noman  M, Vermeire  S, et  al. Influence of
De plus, l'apparition d'ATI tôt après la reprise du immunogenicity on the long-term efficacy of inflixi-
médicament était corrélée au développement de mab in Crohn's disease. N Engl J Med. 2003 ; 348(7) :
réactions à la perfusion. 601–608.

84
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Question 19

3. Seow  CH, Newman  A, Irwin  SP, Steinhart  AH, ric antibody concentrations in patients with
Silverberg MS, Greenberg GR. Trough serum inflixi- inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol.
mab  : a predictive factor of clinical outcome for 2010 ; 105(5) : 1133–1139.
infliximab treatment in acute ulcerative colitis. Gut. 8. Individualized infliximab treatment using thera-
2010 ; 59(1) : 49–54. peutic drug monitoring  : A prospective controlled
4. Vermeire  S, Gils  A. Value of drug level testing and trough level adapted Infliximab Treatment trial.
antibody assays in optimising biological therapy. In : Presented at DDW. May 22, 2012 Abstract 1159.
Frontline Gastroenterol.. 2012 : 1–3 00. 9. Van Assche G, Vermeire S, Ballet V, et al. Switch to
5. Reinisch W, Feagan B, Rutgeerts P, et al. Infliximab adalimumab in patients with Crohn's disease
concentration and clinical outcome in patients with controlled by maintenance infliximab : prospective
ulcerative colitis. AGA Abstracts ; S-114:566. randomised SWITCH trial. Gut. 2012  ; 61(2)  :
6. Vande Casteele  N, Gils  A, Singh  S, et  al. Antibody 229–234.
response to infliximab and its impact on pharmaco- 10. Louis  E, Mary  JY, Vernier Massouille  G, et  al.
kinetics can be transient. Am J Gastroenterol. 2013 ; Maintenance of remission among patients with
108(6) : 962–971. Crohn's disease on antimetabolite therapy after
7. Afif W, Loftus Jr. EV, Faubion WA, et al. Clinical uti- infliximab therapy is stopped. Gastroenterology.
lity of measuring infliximab and human anti-chime- 2012 ; 142(1) : 63–70. e5.

85
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Question 20
Quels sont les risques des traitements biologiques et comment
les communiquez-vous aux patients ?
L. Campbell Levy, MD, et Corey A. Siegel, MD

Les traitements biologiques pour les maladies Les fréquences rapportées de ces événements
inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) varient beaucoup. Le registre TREAT (Crohn's
peuvent être bénéfiques quand les autres traite- Therapy, Resources, Evaluation, and Assessment
ments ont échoué, minimisent l'utilisation des Tool), qui est un grand registre sponsorisé par l'in-
corticoïdes, et améliorent l'histoire naturelle de dustrie incluant plus de 3000 personnes traitées par
la maladie. Trois médicaments anti-TNF (tumor infliximab, a révélé un risque accru d'infections
necrosis factor), l'infliximab, l'adalimumab et (odds ratio [OR], 1,9 ; intervalle de confiance [IC],
le certolizumab pégol, sont actuellement dispo- 1,34 à 2,70) et un risque non significatif de lym-
nibles. Le natalizumab, un bloqueur d'adhérence phome (OR, 1,3 ; IC, 0,36 à 5,03). Dans une analyse
leucocytaire, est aussi disponible. Les bénéfices de multivariée, le risque d'infection était attribué à un
ces traitements sont enthousiasmants ; cependant traitement corticoïde concomitant ou à l'utilisation
il existe des effets indésirables rares mais sérieux. de morphiniques et il n'y avait pas de risque d'in-
Il est essentiel pour les cliniciens de com- fection attribuable à l'infliximab [2]. Au contraire,
prendre les risques et bénéfices de ces traitements dans une étude de population suédoise, un risque
et d'être capable de les communiquer de manière de lymphome était estimé à 2  %, et dans l'étude
efficace à leurs patients. Nous analysons ici les monocentrique de la Mayo Clinic, il était rapporté
résultats disponibles en matière de risques et de 1 % de risque mortel attribuable à l'infliximab [3, 4].
bénéfices  des traitements biologiques, et propo- Une revue systématique de la littérature incluant
sons des outils pratiques pour aider à mettre ces plus de 1700  patients traités par infliximab dans
résultats en perspective et les transmettre claire- 6 études a fourni une estimation résumée décrivant
ment aux malades. un risque annuel de lymphome de 0,2 % (2/1000)
et un risque de décès par sepsis lié à l'infliximab
de 0,4 % (4/1000) (tableau 20.1) [5]. Une méta-ana-
lyse du risque de lymphome non hodgkinien avec
Que savons-nous des risques les anti-TNF prédisait un chiffre plus bas à 0,061 %
des traitements biologiques ? (soit 6,1/10 000), ce qui est approximativement
3 fois plus que le chiffre attendu dans la population
La grande majorité des informations sur les effets générale, et 1,7 fois plus qu'un groupe de patients
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indésirables des traitements biologiques pro- traités par 6-mercaptopurine (6-MP) ou azathio-
viennent de l'infliximab car il a été autorisé par la prine (AZA) [6].
MICI : 49 questions cliniques incontournables

Food and Drug Administration (FDA) longtemps Le lymphome  T hépatosplénique est une affec-
avant les autres. Bien que les effets secondaires tion décrite récemment, pratiquement ­ toujours
majeurs des traitements biologiques soient extra- mortelle, chez des patients souffrant de maladie
polés à partir de notre expérience avec l'inflixi- de Crohn traités par immunomodulateurs et anti-
mab, ces risques sont très probablement dus à TNF. Au moins 11  cas ont concerné des  malades
un effet de classe. Les effets indésirables associés traités par immunomodulateurs seuls et 19 cas rece-
à l'infliximab vont d'effets minimes à des effets vaient une combothérapie [7]. Les patients avaient
menaçant le pronostic vital. Les infections sévères tendance à être jeunes (âge moyen dans le milieu
et les lymphomes ont suscité le plus d'inquiétude, de la vingtaine) et pratiquement tous étaient des
y compris une mention d'alerte [1]. hommes. Du fait de l­'incertitude sur le nombre de

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Partie 2. Traitement médical

Tableau 20.1. Effets secondaires graves des anti-TNF au cours de la maladie de Crohn.

Événement Fréquence estimée


Lymphome non hodgkinien (de base) 0,02 % (2 pour 10 000)*
Lymphome non hodgkinien sous immunomodulateur 0,04 % (4 pour 10 000)**
Lymphome non hodgkinien sous anti-TNF 0,06 % (6 pour 10 000)***
Lymphome T hépatosplénique Inconnue
Décès dû au sepsis 0,4 % (4 pour 1000)†
Tuberculose 0,05 % (5 pour 10 000)‡
Adapté de Siegel CA. Comprehensive approach to patient risk. Risk versus benefit of biologics and immune suppressants. In: Targan S,
Shanahan F, Karp L, eds. Inflammatory Bowel Disease: Translating Basic Science into Clinical Practice. London : Wiley-Blackwell ; 2010.
* Fréquence des lymphomes non hodgkinniens (LNH) dans les registres de surveillance épidémiologiques, tous âges.
** Fréquence des LNH chez les patients atteints de maladie de Crohn sous immunomodulateurs, d'après Kandiel A, Fraser AG, Korelitz
BI, et al. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine.
Gut. 2005 ; 54(8) : 1121–1125.
*** Fréquence des LNH chez les patients atteints de maladie de Crohn sous anti-TNF, d'après Siegel CA, Marden SM, Persing SM, et al.
Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodula- tor therapy for the treatment of Crohn's
disease : a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 7(8) : 874–881.

Estimation d'après la méta-analyse deSiegel et al., 2005.

Données électroniques, Janssen, Inc.

patients dans ce groupe d'âge ayant reçu des immu- lose (voir tableau 20.1), la fréquence de ces affections
nomodulateurs et des anti-TNF, il n'est pas possible est inconnue et probablement trop basse pour être
d'estimer le taux de survenue. Il apparaît rare mais mesurée de manière adéquate. Quand on informe le
le problème est bien réel, nécessitant davantage d'at- patient, il est raisonnable de simplement expliquer
tention. Nous devrions informer les malades de ce que ces événements sont rares et surviennent pro-
risque, insister sur sa rareté, et prendre une décision bablement moins fréquemment que les sepsis.
fondée sur chaque cas individuel pour déterminer si Le natalizumab a été associé à une maladie neuro­
le traitement biologique est nécessaire et si le traite- dégénérative, la leuco-encéphalopathie multifocale
ment immunomodulateur concomitant est requis. progressive (LEMP), liée au virus JC (John Cunnin-
L'incertitude sur les résultats concernant les gham virus). Le virus JC est ubiquitaire dans l'environ-
risques des agents biologiques n'est pas limitée nement et environ 50 % des patients ayant une MICI
aux larges variations des estimations dans la litté- sont positifs. Si l'on envisage ces médicaments, les
rature. Les facteurs de risque d'infections sévères malades devraient avoir une sérologie anti-JC et être
parmi les personnes recevant de l'infliximab sont informés sur les risques de développer une LEMP. Si
inconnus. Les rôles joués par d'autres médica- la sérologie est négative, leurs risques sont très faibles
ments associés, les comorbidités et l'effet de la (estimés à moins de 0,11 pour 1000). Cependant, si la
durée du traitement doivent être définis. De plus, sérologie est positive, le risque augmente significative-
les estimations actuelles des risques sont princi- ment à 2 pour 1000 dans les deux premières années de
palement des risques annuels. Les risques sur la traitement et jusqu'à 11 pour 1000 (environ 1 %) après
totalité de la vie sont inconnus et il n'est pas clair 2 ans de traitement [8]. Le natalizumab peut être un
si les risques sont ou non cumulatifs. Reconnaître traitement efficace pour la maladie de Crohn, mais il
ces incertitudes est important lorsqu'on transmet doit être utilisé en toute sécurité et de manière appro-
les résultats de manière appropriée. priée chez des patients négatifs pour le virus JC.
D'autres effets secondaires potentiels rares mais
sérieux associés à l'infliximab, dont l'insuffisance
cardiaque congestive, l'insuffisance hépatique, des Peser les bénéfices et les risques
tumeurs solides, des lupus induits, des pancytopé-
nies et la tuberculose, méritent aussi une attention Pour le thérapeute, savoir si les bénéfices sont
particulière au moment où l'on aborde le concept de véritablement supérieurs aux risques est le plus
traitement biologique. À l'exception de la tubercu- souvent beaucoup plus complexe qu'il y paraît.

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Question 20

Avec cela en tête, un modèle d'analyse de décision


a été développé pour aider à comprendre l'équilibre
Communiquer les risques
entre les risques et les bénéfices de l'infliximab aux patients
pour la maladie de Crohn [5]. Les essais cliniques
simulés de 200 000  patients hypothétiques com- La communication des risques est difficile. Pour
paraient l'infliximab avec un traitement standard aider les patients à gagner de la perspective, il
incluant la chirurgie, les immunomodulateurs peut être utile de rappeler les risques rencontrés
et les corticoïdes. Malgré une augmentation des dans la vie quotidienne et les risques inhérents
lymphomes et des décès dus au sepsis, la qualité des MICI. Par exemple, le risque au cours de la vie
de vie globale était plus élevée dans le bras inflixi- de développer un lymphome dans la population
mab du fait de la grande proportion de sujets qui générale est de 1/50 [12]. Environ 1  patient sur
avaient une amélioration clinique (sur la base 5 souffrant de maladie de Crohn va avoir besoin
d'un taux de réponse de 60 % et de 20 % de rémis- d'une chirurgie au cours de la première année du
sion à la fin d'une année, comme observé dans diagnostic, et 4 sur 5 auront besoin d'une chirur-
l'essai ACCENT  I [A Crohn's Disease Clinical gie sur 20 ans de maladie. Dans la mesure où ces
Trial Evaluating Infliximab in a New Long-Term risques font partie des risques de la vie et du dia-
Treatment Regimen]) [9]. gnostic de MICI, ils sont souvent mieux accep-
Le caractère unique de chaque patient rend les tés. Assumer en toute conscience les risques des
affirmations génériques du type : « Les bénéfices traitements est perçu comme un risque optionnel,
sont supérieurs aux risques » inappropriées car et même un petit excès de risque peut apparaître
chaque patient a un niveau différent de symp- rebutant au malade.
tômes et un seuil différent de perception sur le Le cadrage est une présentation non intention-
niveau de risque qu'il est désireux de prendre. Les nelle (parfois intentionnelle) des connaissances
facteurs qui affectent le seuil de risque acceptable de manière à influencer une décision. De manière
par les patients ont été décrits dans une étude non surprenante, les patients changent leurs pré-
récente. Quand la sévérité de la maladie aug- férences quand les risques sont cadrés en chiffres
mente et que les bénéfices espérés du traitement absolus (par exemple « une réduction de 2  % du
augmentent, il n'est pas surprenant de voir que les risque » pour décrire une diminution du risque de
patients accepteront des risques plus élevés que 4  % à 2  %) par rapport à des risques relatifs de
ceux qui ont été rapportés dans la littérature pour réduction (« une réduction de 50 % du risque »). Il
les lymphomes, les décès dus à des infections et la faut faire attention à éviter de cadrer et à présen-
LEMP [10]. ter les résultats de manière la plus précise possible.
En considérant que les patients adaptent leur Présenter des risques en chiffres absolus sur un
seuil de risque en fonction de la situation clinique, dénominateur commun est probablement le plus
il est important que leur perception des risques et efficace et donner une fourchette d'incertitude est
bénéfices soit exacte. Une étude évaluant la com- approprié. Des petits moyens pratiques pour pré-
préhension par les malades des traitements bio­ senter les risques sont proposés au tableau 20.2.
logiques a montré qu'ils tendaient à sous-estimer
les risques et à surestimer les bénéfices de l'inflixi- Tableau 20.2. Aspects pratiques pour
mab. De manière plus préoccupante, quand un la présentation de risques à des patients.
hypothétique nouveau traitement avec un risque
de lymphome et de mort voisin de celui de l'in- 1. Reconnaissez l'incertitude des connaissances
fliximab était décrit aux malades, plus des deux 2. Présentez les connaissances en risques absolus (x sur
tiers d'entre eux exprimaient qu'ils refuseraient ce 100, 1000, 10 000)
traitement. Un tiers de ces patients avaient été ou 3. Essayez de garder des dénominateurs identiques
étaient actuellement traités par infliximab [11]. 4. Évitez le cadrage
Communiquer les risques et bénéfices et s'assurer
5. Présentez les risques dans le contexte d'autres
que les patients les comprennent est de la respon- risques de la vie ou de la maladie
sabilité du clinicien, et des approches nouvelles
semblent nécessaires pour s'assurer que cela est 6. Ne noyez pas les patients avec trop de résultats.
Concentrez-vous sur l'information principale
fait de manière plus efficace.

89
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Partie 2. Traitement médical

Conclusion disease : the Mayo clinic experience in 500 patients.


Gastroenterology. 2004 ; 126(1) : 19–31.
5. Siegel CA, Hur C, Korzenik JR, Gazelle GS, Sands BE.
Comme de plus en plus d'agents biologiques sont Risks and benefits of infliximab for the treatment of
autorisés pour le traitement des MICI et comme Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 ;
ils sont utilisés plus tôt dans l'histoire de la mala- 4(8) : 1017–1024.
die, comprendre les risques devient de plus en 6. Siegel  CA, Marden  SM, Persing  SM, Larson  RJ,
plus important. Impliquer nos malades dans le Sands BE. Risk of lymphoma associated with combi-
choix approprié des traitements et s'assurer que nation anti- tumor necrosis factor and immuno­
les risques sont communiqués de manière claire modulator therapy for the treatment of Crohn's
Disease : a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol.
devient de plus en plus essentiel au fur et à mesure
2009 ; 7(8) : 874–881.
que les algorithmes thérapeutiques évoluent. Pour
7. Kotlyar  DS, Osterman  MT, Diamond  RH, et  al. A
délivrer de manière optimale cette information au systematic review of factors that contribute to
patient, nous devons analyser avec attention les hepato­splenic T-cell lymphomna in patients with
preuves disponibles, nous efforcer de les mettre inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol
en perspective pour nos malades, nous concentrer Hepatol. 2011 ; 9(1) : 36–41. e1.
sur les effets les plus graves des agents biologiques, 8. Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al. Risk
éviter le cadrage et inviter les patients à s'impliquer of natalizumab-associated progressive multifocal
dans les décisions fondées sur leurs préférences. leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2012 ; 366(20) :
1870–1880.
9. Hanauer  SB, Feagan  BG, Lichtenstein  GR, et  al.
Références Maintenance infliximab for Crohn's disease  : the
ACCENT I randomised trial. Lancet. 2002 ;
1. Remicade (infliximab) for IV injection (prescribing
359(9317) : 1541–1549.
information). 2014. Disponible à : http://www.remi-
cade.com/ shared/product/remicade/prescribing- 10. Johnson FR, Ozdemir S, Mansfield C, et al. Crohn's
information.pdfConsulté le 31 janvier 2014. disease patients' risk-benefit preferences  : serious
adverse event risks versus treatment efficacy.
2. Lichtenstein  GR, Feagan  BG, Cohen  RD, et  al.
Gastroenterology. 2007 ; 133(3) : 769–779.
Serious infections and mortality in association with
therapies for Crohn's disease : TREAT registry. Clin 11. Siegel  CA, Levy  LC, Mackenzie  TA, Sands  BE.
Gastroenterol Hepatol. 2006 ; 4(5) : 621–630. Patient perceptions of the risks and benefits of
infliximab for the treatment of inflammatory bowel
3. Ljung  T, Karlén  P, Schmidt  D, et  al. Infliximab in
disease. Inflamm Bowel Dis. 2008 ; 14(1) : 1–6.
inflammatory bowel disease : clinical outcome in a
population based cohort from Stockholm County. 12. SEER : Surveillance Epidemiology and Ends Results
Gut. 2004 ; 53(6) : 849–853. database. National Cancer Institute Web site.
http://seer.can-cer.gov. Consulté le 2 mai 2007.
4. Colombel JF, Loftus Jr. EV, Tremaine WJ, et al. The
safety profile of infliximab in patients with Crohn's

90
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Question 21
Quand dois-je envisager un traitement anti-intégrine pour
mon patient ayant une MICI ? Quelle est la compréhension
actuelle de la leuco-encéphalopathie multifocale progressive
et des tests pour le virus JC ?
Nitsan Maharshak, MD, et Scott E. Plevy, MD

Le natalizumab, un anticorps monoclonal  IgG4 fiés pour administrer le natalizumab. Les patients
(immunoglobuline  G4) humanisé anti-α4 inté- doivent consentir à participer au programme
grine, a été autorisé par la Food and Drug TOUCH après une éducation sur les risques d'in-
Administration (FDA) a pour le traitement de la fections opportunistes, particulièrement la LEMP.
­sclérose en plaques et de la maladie de Crohn. La Les patients sont informés des signes et symptômes
sous-unité α4 est exprimée à la surface de tous de la LEMP et sont éduqués à rapporter l'apparition
les leucocytes sauf les neutrophiles et forme un de tout nouveau symptôme neurologique et chan-
hétérodimère composé des intégrines α4β1 ou gement de traitement. Le natalizumab est admi-
α4β7. Le natalizumab inhibe l'adhésion des leu- nistré par voie intraveineuse, 300  mg toutes les
cocytes à leurs récepteurs respectifs médiée par 4  semaines. L'étiquetage doit mentionner qu'il ne
α4  : VCAM1 (vascular cell adhesion molecule-1) doit pas être utilisé en combinaison avec un immu-
exprimé sur l'épithélium vasculaire (interaction nosuppresseur quel qu'il soit. Les patients sont éva-
α4β1) et la domiciliation muqueuse MAdCAM1 lués 3 et 6 mois après la première perfusion et par
(mucosal addressin cell adhesion molecule-1) pré- la suite tous les 6 mois. L'absence d'amélioration de
sente de manière spécifique sur l'endothélium l'activité de la maladie après 3 mois doit conduire à
vasculaire du tractus gastro-intestinal (interac- l'arrêt du traitement. Toutes les infections opportu-
tion α4β7). De manière mécanistique, l'inhibi- nistes graves ou atypiques doivent être rapportées
tion d'α4β1 est responsable de l'efficacité dans la dans le programme.
sclérose en plaques et la maladie de Crohn et est
aussi responsable d'un effet indésirable grave non
anticipé  : la leuco-encéphalopathie multifocale
progressive (LEMP) [1, 2]. Quelle est la compréhension
Le natalizumab est autorisé dans le traitement actuelle de la leuco-
des patients ayant une maladie de Crohn modérée encéphalopathie multifocale
à sévère qui n'ont pas répondu ou ont perdu leur
réponse au traitement immunosuppresseur et anti- progressive et des dépistages
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TNF (tumor necrosis factor) [3]. En réalité, du fait du virus JC ?


MICI : 49 questions cliniques incontournables

du risque de LEMP, nous ne choisissons que rare-


ment le natalizumab chez les patients qui n'ont pas Du fait du risque de LEMP, il est impératif de
répondu à au moins deux anti-TNF, avec au moins stratifier le risque chez les patients sur la base des
un an de combothérapie avec un immunosup- connaissances actuelles. La LEMP est la consé-
presseur (azathioprine [AZA], 6-mercaptopurine quence de la réactivation de l'infection latente
[6-MP], ou méthotrexate) [4]. Le natalizumab est au virus polyoma JC. La LEMP est une maladie
disponible aux États-Unis dans un programme de rare et sévère démyélinisante du système nerveux
distribution restreint dénommé TOUCH (Tysabri central (SNC) qui n'a pas de traitement actuelle-
Outreach Unified Commitment for Health) [5]. ment et qui entraîne la mort chez à peu près 20 %
Dans ce programme, les prescripteurs, les pharma- des malades, et des séquelles liées à l'atteinte du
cies et les centres de perfusion doivent être certi- SNC chez la plupart des survivants. L'incidence

91
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Partie 2. Traitement médical

de la LEMP a été estimée de manière formelle à immunosuppressives du fait du risque accru de


un malade pour 1000 traités par natalizumab. LEMP. Parmi les patients ayant préalablement
Cette estimation a été faite avant que les facteurs été exposés à des médicaments immunosuppres-
de risque de LEMP ne soient largement recon- seurs, le risque de LEMP est 3 à 4 fois plus élevé
nus et alors que l'expérience longitudinale avec le que chez les malades naïfs d'immunosuppresseurs
natalizumab était encore limitée. Actuellement, [7]. Il n'y a pas de preuve que certains immuno-
l'incidence globale de la LEMP chez les malades suppresseurs spécifiques, la durée de leur utili-
traités par natalizumab approche 1/800. Avant sation, ou la période sans traitement après arrêt
le natalizumab, la LEMP était observée exclusi- de l'immunosuppresseur et avant l'initiation du
vement chez les patients sévèrement immunodé- natalizumab influencent le risque de LEMP de
primés ; tout particulièrement, elle faisait partie manière plus importante. En conséquence, avant
des infections opportunistes chez les patients d'initier un traitement par natalizumab et tout au
porteurs du VIH. Depuis l'arrivée des traitements long du traitement, il est important de s'enquérir
antirétroviraux très efficaces (HAART pour des affections prédisposantes (par exemple VIH,
highly active antiretroviral therapy), l'incidence cancers, ou immunosuppresseurs concomitants).
de la LEMP chez les patients VIH positifs a dimi- Les recommandations sont que les corticoïdes
nué de manière spectaculaire. La LEMP a aussi soient diminués après le début du natalizumab et
été décrite chez les patients traités avec d'autres ils devraient être arrêtés complètement dans les
immunosuppresseurs, incluant des cas récents de 6 mois. D'autres traitements immunosuppresseurs
lupus érythémateux traités par rituximab (anti- doivent être arrêtés avant de débuter le natalizu-
corps monoclonal anti-CD20) qui déplète en cel- mab. Il n'est pas dans notre pratique usuelle de res-
lules B, et chez les malades psoriasiques traités par pecter une période de wash-out avant de débuter
efalizumab (anti-CD11a) [6], qui inhibe le trafic le natalizumab car les patients atteints de maladie
leucocytaire et a été secondairement supprimé du de Crohn candidats à ce traitement sont par défi-
marché. Les étapes exactes conduisant à la réac- nition malades de manière aiguë et sévère, et la
tivation du virus polyoma JC et à l'établissement LEMP n'est pas une complication survenant dans
de l'infection du SNC ne sont pas complètement la première année du traitement par natalizumab.
comprises, mais il est clair que le natalizumab et
d'autres immunosuppresseurs bloquent le proces-
sus normal de la surveillance immune dans le cer- Durée du traitement
veau qui évite le développement de la LEMP chez par natalizumab
les sujets immunocompétents. La plupart des cas de LEMP surviennent après
la première année du traitement. La plus grande
augmentation de l'incidence survient après la
Facteurs de risque de la leuco- deuxième année. Les résultats actuels démontrent
une incidence globale de LEMP à 2 pour 1000
encéphalopathie multifocale avec une apparition chez 3,7 pour 1000  patients
progressive avec le natalizumab traités plus de 24 mois [7].

Les données cumulées de la littérature sur la sclé-


rose en plaques et la maladie de Crohn ont mis en Portage du virus JC
évidence trois facteurs de risque importants pour Le facteur de risque le plus important de dévelop-
la LEMP qui impactent fortement la sélection des pement d'une LEMP est l'exposition à l'agent étio-
patients pour initier le natalizumab. logique, le virus polyoma JC. Tous les patients qui
ont développé une LEMP et qui ont pu être testés
étaient porteurs du virus JC [8]. Environ 50 à 55 %
Immunosuppression préalable de la population saine est porteuse du virus JC,
Les recommandations concernant le natalizu- avec une prévalence augmentée chez les hommes
mab par la FDA sont de ne pas délivrer de trai- [9] et un taux de séroconversion dépendant de
tements concomitants avec d'autres médications l'âge de 1 à 2 % par an.

92
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Question 21

Chez les patients porteurs des trois facteurs de taux de faux négatifs de 2,5 %, ce qui explique pro-
risque, l'incidence de LEMP est augmentée à 11 bablement le seul cas de patient séronégatif qui a
pour 1000 patients, à l'inverse du risque pour les développé une LEMP [10]. En conséquence, nous
patients qui ne sont pas porteurs du virus, pour testons le portage pour le virus JC avant d'initier le
lesquels l'incidence est estimée de 0 à 0,11 pour traitement par natalizumab car ce résultat affecte
1000 patients traités. grandement le rapport risque/bénéfice. Si le nata-
lizumab est initié, nous re-testons dans les six pre-
miers mois pour exclure un résultat faussement
Aspects pratiques négatif aussi bien qu'une nouvelle séroconversion.
Nous continuerons à surveiller la sérologie du virus
de la stratification du risque JC de manière annuelle car 1 à 2  % des patients
chez les patients ayant une auront une séroconversion chaque année [10]. Les
maladie de Crohn risques qu'un patient développe une LEMP en l'ab-
sence d'exposition au virus JC sont négligeables à
Dans la mesure où le natalizumab est un traite- nuls. À l'opposé, un patient atteint de la maladie de
ment de deuxième ligne, tous les patients atteints Crohn qui a été traité par natalizumab pour plus de
de la maladie de Crohn ont été exposés à des trai- 2 ans et a été exposé au virus JC est à risque élevé
tements immunosuppresseurs avant l'utilisation de développer une LEMP. Généralement, dans
du natalizumab. Les deux facteurs qui varient chez notre pratique, le risque de LEMP est supérieur au
les patients sont le portage du virus JC et la durée bénéfice pour les patients exposés et nous les avi-
du traitement. La FDA a approuvé un kit ELISA sons dans la plupart des cas de ne pas débuter le
(enzyme-linked immunosorbent assay) commer- traitement par natalizumab. La figure 21.1 illustre
cial (Stratified JVC Antibody ELISA® ; Focus Dia- le schéma habituel que nous suivons pour stratifier,
gnostics) pour rechercher les anticorps antivirus traiter et suivre les patients atteints de la maladie de
JC au début de l'année 2012. Ce kit sensible a un Crohn traités par natalizumab.

Patients avec maladie de Crohn active

Échec des immunosuppresseurs


et anti-TNF

Chercher des anticorps anti-VJC

– Débuter le natalizumab +

Risque bas de LEMP Évaluer la réponse Risque minime à modéré de LEMP


thérapeutique tous
Chercher des anticorps les 3 mois
anti-VJC après 1 an

+
Risque bas de LEMP Risque moyen de LEMP

Chercher des anticorps


Envisager l’arrêt du natalizumab
anti-VJC après 2 ans
+
Risque bas de LEMP Haut risque de LEMP

Chercher des anticorps anti-VJC Envisager l’arrêt du natalizumab ou


tous les ans une pause thérapeutique

Figure 21.1. Stratification du risque et suivi des patients atteints de maladie de Crohn traités par
natalizumab.
Le traitement doit être arrêté si la maladie ne s'améliore pas, si le risque de développer une leuco-encéphalopathie
multifocale progressive (LEMP) dépasse le bénéfice attendu du traitement de la maladie de Crohn, ou si une LEMP est
suspectée. Chez les patients avec signes neurologiques, il faut réaliser rapidement une IRM cérébrale avec contraste et
adresser le malade à une consultation de neurologie. VJC : virus JC.

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Partie 2. Traitement médical

Les patients ayant la maladie de Crohn dans peuvent inclure des symptômes neurocomporte-
notre pratique étaient traités de manière efficace mentaux progressifs, tels que des troubles moteurs,
avec le natalizumab pour plus d'un an avant la du langage ou de la vision ou des crises convulsives
disponibilité des tests pour le virus JC. Ce scéna- [8]. Chez les patients avec de nouveaux symptômes
rio est courant au cours de la sclérose en plaques. neurologiques, nous avons un seuil extrêmement
Si un patient recevant du natalizumab sur le long bas pour redoser la sérologie du virus JC, obtenir
terme a des tests négatifs pour l'exposition au une imagerie par résonance magnétique (IRM)
virus JC, nous continuons ce traitement efficace. cérébrale et rapidement adresser le malade pour
Cependant, la discussion sur le rapport risque/ une consultation de neurologie si une incertitude
bénéfice est compliquée si le patient a été exposé. persiste. Si une LEMP est suspectée, le natalizu-
La décision de continuer ou d'arrêter le médica- mab doit être arrêté. Si une LEMP est diagnos-
ment à ce stade doit être prise au cas par cas. Par tiquée, un échange plasmatique doit être initié
exemple, nous avons rencontré des cas sélectionnés pour retirer le natalizumab du sang, ce qui permet
où il n'existait aucune autre option thérapeutique une reconstitution immune plus précoce et peut-
incluant des essais cliniques ou une chirurgie rai- être une meilleure évolution [8, 13]. Si un gastro-
sonnable, et dans ce cas le rapport risque/bénéfice entérologue s'apprête à utiliser le natalizumab, il
du natalizumab a été discuté avec les patients expo- doit avant cela contacter un neurologue local, et
sés au virus JC. Le scénario pour les malades ayant des protocoles pour l'initiation rapide d'échanges
une sclérose en plaques d'une tentative de pause du plasmatiques doivent être instaurés.
traitement après 1 à 2 ans est de plus en plus utilisé.
Cependant, dans la sclérose en plaques, des pauses
de traitement sont souvent mal tolérées du point de
vue de l'activité de la maladie, avec un risque signi-
ficatif de rechute jusqu'à 70 %, habituellement dans
Nouveaux traitements ­
les six premiers mois [11]. Le principe des pauses anti-intégrines
thérapeutiques est le fait que l'arrêt du natalizumab
De nouveaux traitements anti-intégrines sont en
pour environ 6 mois pourrait permettre la recons-
développement. Un agent intéressant qui a été
titution immune et la réapparition de cellules T de
récemment autorisé par la FDA pour les MICI
surveillance dans le SNC, permettant alors de « res-
est le védolizumab, un anticorps IgG4 spécifique-
taurer » le risque de LEMP au niveau de celui des
ment dirigé contre l'intégrine  α4β7 et qui, de ce
patients recevant le traitement au début [12]. Cette
fait, est spécifique pour le tractus gastro-intestinal.
notion est soutenue par l'observation qu'après
Cet agent a été étudié dans la rectocolite hémor-
3 mois, il y a une chute des concentrations sériques
ragique et la maladie de Crohn avec une effica-
de natalizumab à moins de 1 μg/ml, ce qui permet
cité et une sécurité favorables. La spécificité de ce
la désaturation des α4-intégrines sur les leucocytes
traitement permet d'éviter le risque des infections
circulants [13]. Cependant, les données de la litté-
du SNC associées au virus JC et, jusqu'ici, dans les
rature sont trop limitées pour établir de manière
essais cliniques et le suivi, il n'y a pas eu de cas de
définitive si cette approche est efficace pour dimi-
LEMP [14, 15]. Le védolizumab et d'autres futurs
nuer le risque de LEMP. Chez de rares patients
traitements spécifiques des intégrines de l'intestin
traités avec succès par natalizumab, il peut être
pourraient modifier de manière significative les
raisonnable de considérer une pause thérapeutique
approches décrites au-dessus.
sous couvert d'une corticothérapie de 6 mois avant
la reprise du traitement.

Indice de suspicion élevé Conclusion


de LEMP chez un malade traité Le natalizumab est un traitement efficace de
par natalizumab la maladie de Crohn dans les situations d'échec
de toutes les autres options. Malgré le risque de
La plupart du temps, les manifestations cliniques LEMP, avec ses complications mortelles ou forte-
de LEMP sont subaiguës (semaines à mois) et ment débilitantes, si l'on pratique bien une stra-

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Question 21

tification du risque du patient, que celui-ci est 7. Sørensen PS, Bertolotto A, Edan G, et al. Risk strati-
coopératif et que le suivi est étroit, le risque de fication for progressive multifocal leukoencephalo-
pathy in patients treated with natalizumab. Mult
LEMP peut être limité de manière significative.
Scler. 2012 ; 18(2) : 143–152.
Le développement de traitements alternatifs anti-­
8. Clifford  DB, De Luca  A, Simpson  DM, Arendt  G,
intégrines dans un futur proche pourrait modifier Giovannoni  G, Nath  A. Natalizumab-associated
notre approche et permettre l'incorporation de ce progressive multi- focal leukoencephalopathy in
mécanisme dans la prise en charge des MICI. patients with multiple sclerosis  : lessons from 28
cases. Lancet Neurol. 2010 ; 9(4) : 438–446.
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2. Bosani M, Ardizzone S, Porro GB. Biologic targeting antibodies : implications for PML risk stratification.
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3. Sandborn WJ, Colombel JF, Enns R, et al. Natalizumab Natalizumab drug holiday in multiple sclerosis  :
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Position Statement of the World Congress of study in very active relapsing remitting multiple
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when to stop, which drug to choose, and how to predict
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Question 22
Est-il parfois approprié d'arrêter un traitement anti-TNF
chez un patient stable ?
Edouard Louis, MD, PhD

Les maladies inflammatoires chroniques de l'in- patients (souvent dominées par la peur de compli-
testin (MICI) sont des affections inflammatoires cations ou la présence d'effets secondaires chro-
chroniques à rechute du tractus gastro-intestinal niques minimes), la grossesse et le coût. Parmi
avec une possibilité de développer des dommages les effets secondaires chroniques minimes, les
tissulaires (incluant une fibrose et des sténoses) lésions cutanées peuvent affecter jusqu'à un cin-
ainsi que des lésions pénétrantes, des fistules et quième des malades traités par anti-TNF [1]. Ils
des cancers de l'intestin grêle et du côlon. De ce ne sont habituellement pas suffisamment sévères
fait, le but du traitement n'est plus simplement pour justifier l'arrêt du traitement, mais peuvent
d'obtenir une réponse ou même une rémission influencer la qualité de vie. Malgré le fait qu'il n'y
clinique mais un état de rémission biologique et a pas de risque accru de malformations avec les
tissulaire idéalement associé à l'absence de pro- traitements anti-TNF, les anti-TNF IgG1 (immu-
gression de la maladie. Toutes les décisions thé- noglobulines G1 ; infliximab et adalimumab) sont
rapeutiques dans les MICI, soit d'escalade soit de transportés de manière active à travers le placenta
désescalade de traitement, doivent être prises en à partir de la 20e  semaine de grossesse et une
prenant ceci en compte. quantité significative de ces anti-TNF a été détec-
Les traitements anti-TNFα (tumor necrosis tée dans le sang de nouveau-nés, restant parfois
factor alpha), incluant infliximab, adalimumab détectable plusieurs mois après la naissance  [2].
et certolizumab pégol pour la maladie de Crohn Dans ce contexte, un nouveau-né est décédé d'une
et infliximab et adalimumab pour la rectocolite infection mycobactérienne disséminée après la
hémorragique, ont été utilisés dans des essais cli- vaccination par le bacille de Calmette et Guérin
niques et en pratique de routine depuis plus de (BCG) [3]. En ce qui concerne le coût, les anti-
10 ans. Ils ont été associés à des bénéfices sur le TNF se sont révélés potentiellement efficaces
long terme comme la rémission clinique prolon- pour le traitement des MICI, mais les analyses
gée, la cicatrisation muqueuse, la cicatrisation de de sensibilité ont souligné le fait que la rentabi-
fistule, une diminution du nombre d'hospitalisa- lité était influencée par la durée de traitement et
tions, une diminution du nombre de chirurgies, que traiter au-delà de 4  ans pouvait ne pas être
une augmentation de la qualité de vie, et la capa- rentable selon les critères et seuils usuels pour ce
cité de travailler et de réaliser les activités de la diagnostic [4].
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vie quotidienne. On leur attribue généralement Au total, la décision d'arrêter ou de continuer


un profil de sécurité raisonnablement bon et, glo- un traitement anti-TNF est un compromis qui
MICI : 49 questions cliniques incontournables

balement, un rapport risque/bénéfice favorable. intègre toutes les considérations mentionnées au-
Les risques les plus importants sont les infec- dessus. Un élément important de ce compromis
tions opportunistes, principalement la tubercu- est le risque de rechute après arrêt de l'anti-TNF et
lose (incidence d'environ 1 pour 1000  patients la possibilité de retraiter les patients avec rechute.
par année) et les lymphomes (moins de 1 pour Il n'existe pas de données sur ce sujet dans la rec-
1000 patients traités). tocolite hémorragique, ce qui rend la décision de
Malgré ce rapport bénéfice/risque favorable, l'arrêt des anti-TNF difficile dans cette maladie,
des raisons existent pour envisager l'arrêt du au cours de laquelle une rechute peut se manifester
traitement chez les patients atteints de MICI. par une colite grave nécessitant une colectomie.
Les principales raisons sont les préférences des Pour la maladie de Crohn, on peut distinguer les

97
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Partie 2. Traitement médical

formes avec fistules péri-anales et celles de mala- dans la mesure où on manque de données sur le
die luminale. Pour la maladie péri-anale, il n'y a risque de colite fulminante et de colectomie, ainsi
pas d'études prospectives d'arrêt des anti-TNF qu'au cours de la maladie de Crohn avec fistule
publiée. Cependant, les évaluations à long terme péri-anale complexe du fait de la difficulté de faire
de la maladie péri-anale chez les malades traités cicatriser complètement ces fistules complexes.
de manière continue par anti-TNF tendent à mon- Cependant, en raison des contraintes de coûts
trer la persistance de trajets fistuleux enflammés et de raisons spécifiques telles que la grossesse
chez une grande proportion d'entre eux [5]. Pour ou des intolérances minimes, il est important
la maladie de Crohn luminale, un essai prospec- de déterminer le risque personnel de rechute du
tif du GETAID (Groupe d'études thérapeutiques patient. Il semble que ce risque puisse être éva-
des affections inflammatoires du tube digestif) lué en fonction du degré de la rémission obtenue,
s'est intéressé au risque de rechute après l'arrêt particulièrement pour la maladie de Crohn lumi-
de l'infliximab chez les patients en rémission nale ; il sera plus bas chez les patients ayant obtenu
stable sans corticoïdes et qui avaient été traités une rémission profonde, incluant non seulement
au moins un an par une combothérapie avec un la rémission clinique mais aussi biologique et la
immunosuppresseur [6]. Cette étude a révélé un cicatrisation des tissus.
taux de rechute après un an d'environ 50 %. Arrê- Dans ma pratique, j'avise généralement les
ter l'anti-TNF n'est pas une stratégie globalement patients de continuer le traitement anti-TNF
conseillée du fait du risque de rechute chez ces quand il est efficace et bien toléré. Si le patient
patients comparativement au risque de 10 % chez ou le payeur me demande d'envisager un arrêt
les malades continuant le traitement. Cependant, du traitement pour l'une des raisons mention-
cette étude a aussi montré que les patients pou- nées au-dessus, je propose d'évaluer l'activité de
vaient être stratifiés en fonction de leur risque de la maladie en mesurant la CRP plasmatique, la
rechute est qu'un sous-groupe de patients repré- calprotectine fécale, et en faisant une iléocolosco-
sentant 25 % de la cohorte totale avait un risque pie et/ou une imagerie par résonance magnétique
plus acceptable de rechute d'à peu près 10 % par (IRM). Si ces examens indiquent une inflamma-
an. Parmi les facteurs associés à un faible risque tion tissulaire persistante, mon avis est de ne pas
de rechute qui peuvent aider à sélectionner les arrêter l'anti-TNF du fait du risque de rechute pré-
patients pour une telle désescalade thérapeutique coce élevé. Dans les autres cas, j'accepte d'essayer
figurait la cicatrisation muqueuse, la normalisa- d'arrêter l'anti-TNF et propose un suivi étroit
tion de la protéine C réactive (CRP), le taux de cal- du patient avec mesure répétée de la CRP et/ou
protectine fécale, et une hémoglobine haute. Un de la calprotectine fécale tous les 3 mois. En cas
autre aspect important de cette étude est que les d'augmentation confirmée de ces marqueurs, je
patients avec rechute peuvent être efficacement et propose soit de réévaluer les lésions par endosco-
en toute sécurité retraités en reprenant le schéma pie et/ou IRM, soit simplement de redémarrer le
d'infliximab programmé. Environ 90  % d'entre traitement anti-TNF.
eux étaient en rémission 2 à 4 mois après la reprise
de l'infliximab et aucun d'entre eux n'a déve- Références
loppé d'anticorps ou de réactions à la perfusion
d'infliximab. Cette rémission était aussi soutenue 1. Fidder  H, Schnitzler  F, Ferrante  M, et  al. Long-term
safety of infliximab for the treatment of inflammatory
dans le temps est une perte secondaire de réponse
bowel disease : a single-centre cohort study. Gut. 2009 ;
était d'environ 6 % par an avec un délai médian de 58(4) : 501–508.
suivi de 2 ans [7]. 2. Kane  SV, Acquah  LA. Placental transport of immu-
Au total, on peut conclure que le rapport noglobulins  : a clinical review for gastroenterologists
risque/bénéfice des anti-TNF au cours des MICI who prescribe therapeutic monoclonal antibodies to
reste favorable au fil du temps. La majorité des women during conception and pregnancy. Am J Gas-
troenterol. 2009 ; 104(1) : 228–233.
patients rechutant précocement à l'arrêt des anti- 3. Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G, et al. Mainte-
TNF, cela n'est pas une stratégie à conseiller à nance of remission among patients with Crohn's disease
tous. Je suis particulièrement opposé à arrêter un on antimetabolite therapy after infliximab therapy is
anti-TNF au cours de la rectocolite hémorragique stopped. Gastroenterology. 2012 ; 142(1) : 63–70, e5.

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Question 22

4. Bodger  K, Kikuchi  T, Hughes  D. Cost-effectiveness remission with infliximab : how long should patients
of biological therapy for Crohn's disease  : Markov be treated ? Aliment Pharmacol Ther. 2005 ; 22(11–12) :
cohort analyses incorporating United Kingdom 1107–1113.
patient-level cost data. Aliment Pharmacol Ther. 6. Karmiris  K, Bielen  D, Vanbeckevoort  D, et  al. Long-
2009 ; 30(3) : 265–274. term monitoring of infliximab therapy for perianal
5. Domènech  E, Hinojosa  J, Nos  P, Garcia-Planella  E, fistulizing Crohn's disease by using magnetic reso-
Cabré  E, Bernal  I. Gassull MA Clinical evolution of nance imaging. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 ; 9(2) :
luminal and perianal Crohn's disease after inducing 130–136.

99
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Question 23
Quand l'algorithme de traitement avec le méthotrexate
doit-il être envisagé au cours de la maladie de Crohn ?
De petites doses de méthotrexate ont-elles une place
pour des raisons d'immunogénicité ?
Hilary Steinhart, MD

Au cours des dernières décennies, les traitements


immunosuppresseurs ont été utilisés de manière
Traitement de la maladie
de plus en plus fréquente dans la prise en charge de Crohn active
de la maladie de Crohn. Les deux classes princi-
pales d'immunosuppresseurs sont les analogues L'AZA et la 6-MP ont un délai long d'installation de
des purines (azathioprine [AZA] et 6-mercapto- leur efficacité maximale (en moyenne 3 à 4 mois)
purine [6-MP]) et le méthotrexate (MTX), anta- et il en résulte qu'ils peuvent ne pas être très utiles
goniste de l'acide folique. En général, il y a deux chez les patients souffrant de symptômes modérés à
éléments clés de décision pour choisir d'utiliser sévères et ayant besoin d'une action thérapeutique
un immunosuppresseur chez un patient atteint de rapide. Le MTX apparaît avoir un délai d'action
maladie de Crohn. Le premier est de décider si un légèrement plus rapide, avec une efficacité clinique
tel agent est nécessaire ou indiqué dans une situa- observée dans un délai aussi court que 6 semaines.
tion clinique donnée. Le second est de décider s'il L'étude du North American Crohn's Study Group a
faut utiliser un analogue des purines ou le MTX. démontré que l'administration de 25 mg de MTX
une fois par semaine pendant 16 semaines était effi-
cace pour obtenir une rémission clinique chez des
malades souffrant de maladie de Crohn corticoré-
Quand un immunosuppresseur sistants et permettre la réduction des corticoïdes
[1]. Dans cette étude, la proportion des patients en
est-il indiqué au cours rémission et sans corticoïdes à 16 semaines de MTX
de la maladie de Crohn ? était d'environ 40  %. C'était approximativement
2 fois la proportion des malades traités par placebo
En général, les immunosuppresseurs sont indi- et qui étaient à des doses plus fortes de corticoïdes
qués pour le traitement de la maladie de Crohn au début de l'étude. Même si le critère d'efficacité
chronique active, particulièrement s'il existe une principal était jugé à 16 semaines de traitement, une
corticorésistance ou une corticodépendance. Ils réponse thérapeutique pouvait être observée à la
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sont aussi indiqués pour le maintien de la rémis- sixième semaine du traitement [1].
MICI : 49 questions cliniques incontournables

sion clinique, particulièrement chez les patients Étant donné la possibilité d'un délai d'action
qui ont eu besoin d'un traitement d'induction par plus rapide, je recommande souvent l'utilisation
corticoïdes ou chez les patients qui ont obtenu une de 25 mg de MTX une fois par semaine chez les
rémission sans corticoïdes après avoir été placés patients ayant des symptômes de maladie active
sous un traitement immunosuppresseur. Il existe chez lesquels les autres agents d'induction (par
aussi des preuves que les immunosuppresseurs exemple les corticoïdes) ne doivent pas être uti-
peuvent augmenter l'efficacité clinique des anti- lisés soit parce que des tentatives antérieures
TNFα (tumor necrosis factor alpha), possiblement démontraient leur manque d'efficacité, soit parce
par la réduction de leur immunogénicité et la que les patients avaient eu une intolérance ou une
formation d'anticorps bloquant l'activité des anti- toxicité avec ces médicaments. Dans le cas où le
TNF qui en résultent. patient est suffisamment malade pour nécessiter

101
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Partie 2. Traitement médical

un traitement corticoïde d'induction, j'utilise sou- Dans la mesure où nous n'avons pas de données
vent un analogue des purines tel que l'AZA plutôt spécifiques sur l'utilisation du MTX en tant que
que le MTX, sauf si le patient a eu un manque de traitement d'entretien chez les malades nécessitant
réponse, ou en cas d'intolérance ou de toxicité lors un traitement d'induction par corticoïdes, nous
d'un traitement antérieur par une thiopurine. devons extrapoler les résultats obtenus avec l'uti-
Les doses de MTX supérieures à 15 mg ne sont lisation des analogues des thiopurines. Générale-
pas absorbées de manière fiable quand elles sont ment, je recommande l'utilisation d'AZA comme
administrées per os et, de ce fait, la voie parentérale premier choix de traitement d'entretien pour
doit être utilisée pour des posologies supérieures les patients qui ont eu besoin de plusieurs cures
nécessaires à l'induction. Le MTX administré par d'induction par corticoïdes. Cependant, chez les
voie sous-cutanée a des propriétés pharmacociné- jeunes hommes chez lesquels il existe un risque
tiques similaires à la voie d'injection intramuscu- accru de lymphome (particulièrement la forme T
laire ; il en résulte que la voie sous-cutanée est la hépatosplénique, très agressive), je vais souvent
voie préférée d'administration parentérale pour utiliser le MTX pour maintenir une rémission sans
des raisons de confort et son côté pratique. corticoïdes car il apparaît que le risque accru de
lymphome est lié à l'utilisation des analogues des
thiopurines, alors que celle du MTX n'est pas asso-
Maintien de la rémission ciée à un risque accru de lymphome. Cependant,
de la maladie de Crohn chez les jeunes femmes qui ne sont pas capables
ou désireuses de se soumettre à une contraception
Chez les patients ayant eu besoin de corticoïdes efficace ou qui peuvent envisager une grossesse
systémiques pour l'induction de la rémission d'une dans les 2 à 3 ans qui suivent, je vais éviter l'utili-
maladie active, je recommande typiquement l'utili- sation du MTX du fait de son risque d'avortements
sation d'un analogue des thiopurines, particulière- spontanés et de malformations fœtales.
ment chez les patients qui ont requis plusieurs cures Pour les patients atteints de maladie de Crohn
de corticoïdes sur des délais relativement courts (par chronique active chez lesquels un traitement par
exemple de 1 à 2 ans) et chez ceux avec des critères l'induction par MTX a été efficace avec ou sans
cliniques prédictifs de mauvais pronostic ou de mala- corticorésistance, l'utilisation d'un traitement
dies plus agressives (par exemple âge jeune, maladies d'entretien par 15 mg toutes les semaines entraîne
iléocoliques). Il existe des arguments de la littérature un taux accru de rémission et un moindre besoin
montrant que les analogues des thiopurines per- de corticoïdes [3]. Bien que la voie intramuscu-
mettent d'obtenir des taux plus élevés de rémission laire ait été utilisée dans l'étude du North Ame-
sans corticoïdes en comparaison à l'absence de trai- rican Crohn's Study Group [3], l'administration
tement. Cependant, des études plus récentes ont sous-cutanée peut être choisie à la place de la voie
suggéré que l'effet bénéfique n'est peut-être pas aussi intramusculaire et, pour certains patients ayant
important qu'on ne le pensait initialement. Malheu- des fonctions d'absorption de l'intestin grêle nor-
reusement, il n'y a pas beaucoup de preuves d'effi- males, une administration orale peut être essayée.
cacité du MTX dans des indications similaires. Une Cependant, il faut savoir que l'absorption du
étude italienne a tenté de comparer l'utilisation de MTX oral à la dose de 15 mg ou au plus peut ne
l'AZA et du MTX au cours d'un essai où l'investiga- pas être optimale. En général, je recommande une
teur était aveugle [2]. Le MTX était administré par période d'au moins un an d'administration paren-
voie intraveineuse pour 3 mois puis per os, et tous térale avant d'envisager de passer à la forme orale.
les patients recevaient un traitement d'induction
par corticoïdes. Bien que les investigateurs aient
conclu qu'il n'y avait pas de différence de rapidité
d'action, l'utilisation d'un schéma d'induction avec Utilisation du méthotrexate
des corticoïdes peut avoir influencé toute différence avec un agent biologique
potentielle entre les deux groupes. De plus, les taux
de rémission prolongée sans corticoïdes – critères de La nécessité d'utiliser un immunosuppresseur
jugement de grand intérêt pour les patients et les cli- quand on traite un patient atteint de la maladie de
niciens – n'étaient pas rapportés [2]. Crohn avec un traitement anti-TNF tel que l'in-

102
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Question 23

fliximab ou l'adalimumab fait l'objet d'un débat


considérable. Il est prouvé qu'un traitement immu-
Conclusion
nosuppresseur donné de manière concomitante Les analogues des thiopurines et le MTX sont tous
avec un anti-TNF réduit la formation d'anticorps deux efficaces dans le traitement de la maladie de
dirigés contre l'anti-TNF et résulte en des taux Crohn et dans des conditions cliniques similaires.
circulants plus élevés du médicament. Les effets Quand la maladie est plus active et que l'on n'uti-
sur la production d'anticorps et les taux sériques lise pas de corticoïdes pour induire la rémission, le
de médicaments peuvent être observés à la fois MTX peut être préféré. Des faibles doses de MTX
avec les analogues des thiopurines et le MTX. oral sont un moyen efficace de réduire l'immu-
Il n'est pas certain que cette diminution d'immu- nogénicité des anticorps anti-TNF et d'augmenter
nogénicité et cette augmentation de la concen- les concentrations sériques de ces médicaments ;
tration de principe actif dans le sérum aient des cependant, il n'existe pas de preuves directes
­conséquences cliniques significatives en termes de d'amélioration clinique à ce jour.
bénéfices cliniques, mais l'étude SONIC (Study of
Biological and Immuno-modulator-Naive Patients
Références
in Crohn's Disease) suggère que la combothérapie
AZA et infliximab améliore l'efficacité clinique de 1. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, et al. Methotrexate
l'infliximab [4]. Des études similaires de combo- for the treatment of Crohn's disease. The North ­American
Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med. 1995 ;
thérapie MTX et infliximab ou adalimumab n'ont 332(5) : 292–297.
jamais été réalisées au cours de la maladie, ou bien 2. Ardizzone  S, Bollani  S, Manzionna  G, Imbesi  V,
n'ont montré aucune amélioration des résultats Colombo  E, Bianchi Porro  G. Comparison between
quand la dose totale de MTX (25 mg par semaine) methotrexate and azathioprine in the treatment of
était donnée en même temps que l'infliximab [5]. chronic active Crohn's disease : a randomised, investi-
gator-blind study. Dig Liver Dis. 2003 ; 35(9) : 619–627.
Quoi qu'il en soit, je suis suffisamment satisfait
3. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, et al. A compari-
par les preuves scientifiques que des petites doses son of methotrexate with placebo for the maintenance
de MTX réduisent l'immunogénicité de l'inflixi- of remis- sion in Crohn's disease. North American
mab et entraînent une augmentation des concen- Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med.
trations sériques de médicaments ; j'utilise de 2000 ; 342(22) : 1627–1632.
petites doses de MTX oral (12,5 mg par semaine) 4. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Inflixi-
mab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's
en combinaison avec l'infliximab quand l'AZA disease. N Engl J Med. 2010 ; 362(15) : 1383–1395.
n'est pas une option du fait de manque d'efficacité, 5. Feagan  BG, McDonald  JWD, Panaccione  R, et  al. A
de la toxicité ou de l'intolérance [6]. randomized trial of methotrexate in combination with
L'immunogénicité semble moins fréquente inflix- imab for the treatment of Crohn's disease. Gut.
avec l'anti-TNF complètement humanisé qui est 2008 ; 57S2 : A66.
l'adalimumab, et quand j'utilise l'adalimumab, 6. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Therapeu-
tic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-
j'emploie moins souvent un immunosuppresseur tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody
de manière concomitante. Cependant, j'envisage combined with low-dose weekly methotrexate in
un traitement immunosuppresseur concomitant rheumatoid arthri- tis. Arthritis Rheum. 1998 ; 41(9) :
chez les patients qui ont arrêté un traitement anti- 1552–1563.
TNF et qui doivent le reprendre à nouveau, qu'il
s'agisse de l'infliximab ou de l'adalimumab. Dans
ce cas précis, mon immunosuppresseur préféré
est une faible dose orale de MTX.

103
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Question 24
Quels sont les bénéfices relatifs de la ciclosporine et de
l'infliximab dans la rectocolite hémorragique sévère ?
Comment choisissez-vous entre les deux options ?
Seamus J. Murphy, MD, PhD, et Asher Kornbluth, MD

Les corticoïdes intraveineux (IV) ont été le trai- après la sortie de l'hôpital. Ces effets secondaires
tement de la rectocolite hémorragique (RCH) sévères, heureusement rares, qui peuvent appa-
aiguë grave pendant plus de 50 ans. Les patients raître à court terme incluent l'insuffisance rénale,
ne répondant pas à ce traitement (à peu près 40 %) des infections et des crises comitiales, particuliè-
doivent être identifiés tôt pour que la discussion rement en cas d'hypercholestérolémie ou d'hypo-
concernant le traitement (ciclosporine IV, inflixi- magnésémie. Plus fréquents mais moins sévères,
mab, ou chirurgie) puisse débuter rapidement. les effets indésirables comprennent une hyper-
tension, des paresthésies, une hypertrichose, des
céphalées, des anomalies des fonctions hépatiques,
une hyperkaliémie et une hyperplasie des gencives.
Ciclosporine Les patients ayant des taux bas de cholestérol (100
à 120 mg/dl, soit environ 3 mmol/l) doivent débu-
La ciclosporine IV est un traitement efficace de la ter avec des doses plus basses de ciclosporine (nous
RCH grave. De nombreuses séries ont répliqué le utilisons 2 mg/kg dans cette situation), et les taux
taux de réponse de 80 % observé à la phase aiguë de ciclosporine et de cholestérol doivent être sui-
rapporté initialement par Lichtiger et al. en 1994 vis de manière quotidienne. Nous n'utilisons pas
chez des patients corticorésistants [1]. Nous débu- la ciclosporine chez les patients ayant des taux de
tons la ciclosporine en perfusion continue à la cholestérolémie plus basse.
dose de 4 mg/kg par jour, mais savons que d'autres Le passage à la forme orale de ciclosporine
groupes ont utilisé des doses plus faibles avec un avant la sortie de l'hôpital se fait avec un double-
taux similaire de succès. Quelle que soit la dose ment de la dose IV que le patient recevait à la fin
initiale de départ, une adaptation de dose sur la du traitement IV (soit environ 8 mg/kg de traite-
base des concentrations de ciclosporine sériques ment oral en deux doses journalières) en ciblant
est faite chez tous les malades après 48  heures. généralement des taux résiduels de ciclosporine de
Nous visons généralement des taux thérapeu- 200 à 250 mg/dl. En outre, nous initions ou conti-
tiques de ciclosporine entre 200 et 400  mg/dl nuons un traitement avec une thiopurine (6-mer-
pendant la phase IV. Le temps médian de réponse captopurine [6-MP] ou azathioprine [AZA]) et
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est de 4 jours, et les facteurs prédictifs d'échec de débutons un sevrage hebdomadaire progressif de
MICI : 49 questions cliniques incontournables

réponse à la ciclosporine incluent une fièvre per- corticoïdes. L'absence de résultat avec la diminu-
sistante, une tachycardie, une protéine C réactive tion de la corticothérapie et de la ciclosporine en
(CRP) élevée, une hypoalbuminémie et des ulcé- 4 à 6  mois est considérée comme un échec. Les
rations coliques profondes. patients qui ont déjà été traités sans succès avec
La ciclosporine ne doit être utilisée que par des une dose adéquate de thiopurine avant la ciclo­
médecins familiers de son utilisation et qui ont sporine ont moins de chances d'obtenir une rémis-
accès au suivi du dosage. Les contre-indications à sion à long terme après l'arrêt de la ciclosporine.
son utilisation comprennent les infections actives, Pendant les intervalles de triple immunosup-
l'hypertension non contrôlée, l'insuffisance rénale pression avec les corticoïdes, la ciclosporine et
et les patients qui semblent ne pas pouvoir être com- une thiopurine, nous donnons aussi une prophy-
pliants aux visites médicales fréquentes nécessaires laxie contre les infections à Pneumocystis jiroveici

105
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Partie 2. Traitement médical

(carinii) avec du triméthoprime–sulfaméthoxa- Les bénéfices véritables à long terme de l'inflixi-


zole une fois par jour (d'autres donnent ce même mab dans cette situation demeurent inconnus. Si
traitement 3 fois par semaine). En termes d'effets des patients ont été préalablement intolérants ou
indésirables sévères, nos observations sont que les n'ont pas répondu à une thiopurine, l'infliximab
complications infectieuses sont liées au traitement peut être le traitement préféré car une grande
à forte dose de corticoïdes (habituellement pendant partie de la « stratégie ciclosporine » repose sur la
la phase initiale de la ciclosporine IV) plutôt qu'aux transition avec une thiopurine permettant l'arrêt
concentrations sériques de ciclosporine. Quoi qu'il de la ciclosporine après 3 à 6 mois. Au contraire,
en soit, la dose de 2 mg/kg peut être aussi efficace l'infliximab peut être continué en traitement
et représenter une alternative plus sûre. d'entretien chez les patients qui répondent en
monothérapie.

Infliximab
Les essais contrôlés concernant le rôle de l'inflixi- Infliximab ou ciclosporine
mab chez les patients avec RCH grave corticoré- en traitement de sauvetage ?
sistante sont peu nombreux. En 2005, Järnerot
et al. [2] ont rapporté des résultats sur 45 malades Il n'y a pour l'instant pas d'essai comparatif pour
corticorésistants avec colite fulminante au 3e jour guider la décision thérapeutique, mais cela va
ou colite sévère du 6e au 8e jour. Les patients ont changer dans un futur proche. Les résultats de
été randomisés pour recevoir une dose unique deux essais importants comparant la ciclosporine
d'infliximab 5 mg/kg ou un placebo. Au 90e jour, et l'infliximab chez les malades réfractaires aux
29 % des patients traités par infliximab avec colite corticoïdes avec colites graves sont attendus. Les
grave avaient eu une colectomie versus 67 % des résultats de l'essai CYSIF (CYcloSporine versus
patients traités par placebo. Chez les patients InFliximab), conduit en Europe par le GETAID
avec les colites fulminantes, 47  % de ceux trai- (Groupe d'études thérapeutiques des affections
tés par infliximab ont eu une colectomie versus inflammatoires du tube digestif), indique une
69  % de ceux ayant reçu le placebo. Un suivi à réponse similaire entre la ciclosporine 2  mg/kg
long terme de ces patients a suggéré un bénéfice avec des doses ajustées pour obtenir des concen-
continu de l'administration d'une seule perfusion trations de 150 à 250 ng/ml et l'infliximab 5 mg/
d'infliximab même après 3 ans, avec un taux de kg, les deux groupes atteignant une réponse de
colectomie plus bas avec l'infliximab en compa- 85  % [4]. Des infections sévères sont survenues
raison des malades traités par placebo (50 % ver- chez 5 des 55 malades traités par ciclosporine et 4
sus 76 % respectivement) [3]. Cependant, le plus des 56 malades traités par infliximab. Les taux de
grand bénéfice de l'infliximab survenait dans les réponse étaient similaires dans les deux groupes
trois premiers mois. En fait, 5 patients du groupe au 98e  jour parmi les malades traités par ciclo­
infliximab ont eu besoin d'une colectomie pen- sporine orale versus infliximab avec les schémas
dant la période de suivi à long terme (entre 3 mois d'induction et de maintien usuels de ces médica-
et 3 ans) en comparaison de seulement 2 dans le ments (40 % et 46 % respectivement) [5].
groupe placebo. Il est possible qu'une perfusion Si les malades sont traités avec succès par
unique d'infliximab n'ait que simplement retardé ­ciclo­sporine  IV puis orale mais rechutent dans
la colectomie chez les patients traités, augmentant un deuxième temps, il y a souvent une hésitation
alors le nombre de patients nécessitant une colec- à envisager un nouveau traitement par ciclos-
tomie plus tard. Cependant, l'infliximab n'est porine  IV. Nous avons utilisé cette stratégie et
plus que rarement administré sous forme de per- observé que, chez 32 patients qui avaient rechuté
fusion unique ; il est le plus souvent donné en trois dans un délai moyen de 24 mois après la rémission
perfusions d'induction aux semaines 0, 2 et 6. Une obtenue par ciclosporine, 44 % évitaient la colec-
étude rétrospective de colites graves traitées par tomie à 3  ans avec un deuxième cycle de ciclos-
infliximab a rapporté un taux de colectomie de porine [6]. Les prédicteurs d'un taux plus élevé de
50 % à 5 ans [4] ; 40 % des malades de cette série colectomie chez ces malades étaient l'hypoalbu-
avaient eu plus d'une perfusion. minémie et la présence de Clostridium difficile.

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Question 24

Utilisation immédiate et retardée Parmi 11  patients, nous avons retrouvé un taux
de rémission sans corticoïdes chez plus de 64  %
séquentielle de la ciclosporine à un an, sans effets indésirables sévères quand
et de l'infliximab ces deux médicaments ont été utilisés de cette
manière [9]. L'utilisation retardée de la ciclospo-
Si vous ne pouvez pas choisir entre la ciclospo- rine après échec de l'infliximab, quant à elle, n'a
rine IV et l'infliximab, pourquoi ne pas utiliser résulté qu'en 25 % (2 patients sur 8) de rémission
les deux ? L'utilisation séquentielle de l'un de ces sans corticoïdes.
deux médicaments en cas d'échec du premier
médicament a été étudiée. Nous avons apporté
notre expérience chez 19 patients avec colite grave
qui étaient traités par de la ciclosporine suivie
Conclusion
d'infliximab (10  patients), ou infliximab suivi Pour le patient avec une RCH grave, nous déter-
de ciclosporine (9  patients), chaque médicament minons rapidement (à peu près au 3e  jour) si le
étant utilisé dans les 30 jours après l'autre [7]. Les patient a connu un échec avec les corticoïdes IV.
taux de rémission à un an étaient bas dans les S'il n'a pas encore connu d'échec avec une thio-
deux groupes (40 % et 33 % respectivement). Des purine, nous débutons le traitement IV par ciclo­
effets indésirables sévères sont survenus chez 3 sporine en espérant obtenir une réponse décisive
malades (16 %), dont un décès dû à une septicémie. en 5 à 7 jours. Chez les patients chez qui cela n'est
D'autres groupes ont rapporté des observations pas obtenu, une colectomie est indiquée. Si un
similaires. Le groupe français GETAID a rap- patient n'a préalablement pas répondu ou a perdu
porté un taux de survie sans colectomie à 3 mois sa réponse à l'infliximab (plus d'un mois avant
de 61 % et à 12 mois de 41 % chez 86 patients [8]. cette admission), nous utilisons aussi la ciclo­
Dans cette série, il y avait une grande variation sporine comme traitement de sauvetage après les
dans le moment de l'utilisation du deuxième trai- corticoïdes IV. Si le patient a déjà reçu sans succès
tement après échec du premier (de 7 à 163 jours). une thiopurine, nous optons pour l'infliximab.
Un décès et 9  infections ont été rapportés [8]. L'infliximab est aussi notre premier choix chez le
Nous pensons que l'utilisation immédiate (dans patient ayant une RCH modérée à sévère qui ne
les 30 premiers jours) séquentielle de ces deux nécessite pas une hospitalisation d'urgence et qui
médicaments quel que soit l'ordre n'est pas recom- peut en toute sécurité être suivi en ambulatoire
mandée. Les taux d'infliximab sériques sont typi- avec la possibilité d'attendre 1 à 2 semaines l'amé-
quement détectables pendant 8 semaines après la lioration sous infliximab.
perfusion, et donc si la ciclosporine est adminis-
trée pendant cette période, il existe un potentiel Références
d'immunosuppression synergique (en plus de
1. Lichtiger  S, Present  DH, Kornbluth  A, et  al. Cyclo­
l'utilisation concomitante des corticoïdes) et de
sporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid
toxicité accrue. La demi-vie de la ciclosporine IV therapy. N Engl J Med. 1994 ; 330(26) : 1841–1845.
est d'environ 6 heures, avec un temps d'élimina- 2. Järnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, et al. Infliximab
tion de 10 à 27  heures. Bien que la ciclosporine as rescue therapy in severe to moderately severe ulce-
puisse être absente du sérum chez les malades rative colitis : a randomized, placebo-controlled study.
recevant de l'infliximab, les effets immunosup- Gastroenterology. 2005 ; 128(7) : 1805–1811.
3. Gustavsson A, Järnerot G, Hertervig E, et al. Clinical
presseurs des deux agents utilisés de manière trial : colectomy after rescue therapy in ulcerative coli-
séquentielle de cette manière restent inconnus. tis - 3-year follow-up of the Swedish-Danish control-
C'est pourquoi notre recommandation est que, led infliximab study. Aliment Pharmacol Ther. 2010 ;
dans une période d'un mois, soit la ciclosporine 32(8) : 984–989.
soit l'infliximab, mais pas les deux, doit être uti- 4. Lees  CW, Heys  D, Ho  GT, et  al. A retrospective ana-
lisé pour les malades atteints de colite grave. lysis of the efficacy and safety of infliximab as rescue
therapy in acute severe ulcerative colitis. Aliment Phar-
L'utilisation séquentielle d'infliximab (au macol Ther. 2007 ; 26(3) : 411–419.
moins un mois après l'arrêt de l'autre médica- 5. Laharie D, Bourreille A, Branche J, et al. Ciclosporin
ment) apparaît une stratégie plus acceptable. versus infliximab in patients with severe ulcerative

107
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Partie 2. Traitement médical

colitis refractory to intravenous steroids  : a parallel, refractory ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepa-
open-label randomised controlled trial. Lancet. 2012 ; tol. 2008 ; 6(10) : 1112–1116.
380(9857) : 1909–1915. 8. Leblanc S, Allez M, Seksik P, et al. Successive treatment
6. Sauk J, Present DH, Kornbluth A, et al. Outcomes After with cyclosporine and infliximab in steroid-refractory
Retreatment with Cyclosporine a (CsA) in Hospitalized ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2011 ; 106(4)  :
Ulcerative Colitis (UC) Patients : A 7-Year Review from a 771–777.
Single Institution. Gastroenterology. 2009 ; 136(5) : A-87. 9. Katz J, Maser EA, Ullman TA, et al. Cyclosporine and
7. Maser  EA, Deconda  D, Lichtiger  S, Ullman  T, Pre­ infliximab as delayed salvage therapy for each other in
sent DH, Kornbluth A. Cyclosporine and infliximab as patients with steroid-refractory ulcerative colitis. Gas-
rescue therapy for each other in patients with steroid- troenterology. 2009 ; 136(5, Suppl 1) : A-655.

108
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Question 25
Comment traitez-vous une pochite ? Que faites-vous
pour les pochites récurrentes ou réfractaires ?
Bo Shen, MD

La pochite est la complication la plus fréquente Idéalement, les patients avec des symptômes
après colectomie et anastomose iléo-anale chez persistants (plus de 5 à 7  jours) malgré un trai-
les patients ayant une rectocolite hémorragique. tement antidiarrhéique doivent être évalués avec
La pochite a été considérée de manière tradition- une pochoscopie et des biopsies. La pochoscopie
nelle comme une situation liée aux altérations de est l'approche diagnostique de première ligne de
la composition du microbiote commensal. Cette la pochite pour les raisons suivantes.
notion repose sur l'observation clinique que la • Les études ont montré que la sévérité des symp-
majorité des patients avec des épisodes initiaux de tômes n'était pas corrélée au degré d'inflammation
pochite répondent favorablement à des traitements endoscopique et histologique. Un diagnostic fondé
antibiotiques à large spectre et sur le fait que des seulement sur des symptômes pour la pochite
pathogènes bactériens, fongiques ou viraux n'ont n'est pas fiable. Les patients avec une population
été observés que chez une petite partie des malades. microbienne de l'intestin grêle, des intolérances
alimentaires ou un syndrome de la poche irritable
peuvent avoir une pochoscopie normale.
Symptômes et évaluation • La pochoscopie est un bon examen pour per-
mettre le diagnostic ou exclure d'autres situa-
diagnostique tions inflammatoires de la poche (par exemple
la maladie de Crohn de la poche et la coiffite) ou
Les patients ayant une pochite se présentent
des désordres mécaniques (sténose de la poche).
souvent avec un nombre accru de selles molles
• Les aspects endoscopiques observés par
ou liquides, des besoins impérieux, survenant le
pochoscopie peuvent aider à différencier les
jour ou la nuit, un inconfort pelvien et des sen-
causes de pochites telles que l'utilisation d'anti-­
sations d'évacuation incomplète. Cependant, ces
inflammatoires non stéroïdiens, l'ischémie et la
symptômes ne sont pas spécifiques de pochite ;
stase fécale du fait d'une obstruction d'aval.
ils peuvent être présents chez des patients atteints
• Les biopsies endoscopiques peuvent montrer
de maladie de Crohn de la poche, de coiffite, ou
des aspects spécifiques de certaines affections
d'un syndrome de la poche irritable. Il faut sou-
telles que des granulomes non mucineux et non
ligner qu'un malaise général, une perte de poids,
caséeux de maladie de Crohn, une apoptose
une fièvre, des nausées et vomissements, des éva-
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cryptique augmentée et une lymphocyte intraé-


cuations sanglantes ne sont pas une présentation
pithéliale pour la pochite auto-immune, et des
MICI : 49 questions cliniques incontournables

typique de pochite. C'est pourquoi les patients


inclusions virales de cytomégalovirus (CMV)
avec des symptômes systémiques doivent être
en cas de pochite à CMV.
évalués à la recherche d'une maladie de Crohn
de la poche, d'un sinus anastomotique associé
à la chirurgie, d'un abcès et d'obstructions. Les
patients avec évacuations sanglantes doivent Traitement de la pochite aiguë
être évalués à la recherche d'une coiffite. Cepen-
dant, le  diagnostic fondé sur les symptômes de Le traitement de première ligne de la pochite aiguë
la pochite conventionnelle n'est pas totalement est l'utilisation de métronidazole (500  mg 2 à
fiable, même chez les malades qui répondent à un 3 fois par jour pendant 14 jours) ou de ciprofloxa-
traitement antibiotique empirique. cine (500  mg 2  fois par jour pendant 14  jours).

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Partie 2. Traitement médical

Ces traitements se sont avérés efficaces chez la fréquentes d'échec de la poche pouvant entraîner
majorité des malades souffrant d'épisodes rares une ablation de la poche ou une stomie de diver-
de pochite (moins de 3 à 4  épisodes par an). Ce sion permanente. Les patients ne répondent habi-
groupe de patients est souvent étiqueté porteur de tuellement pas à un traitement conventionnel de
pochite sensible aux antibiotiques. Dans d'autres 2  semaines de monothérapie par antibiotiques.
cas, la pochite aiguë peut être traitée avec 500 mg Il est important d'exclure des facteurs associés
de métronidazole 2 fois par jour pendant 14 jours, à la maladie réfractaire. La coproculture et une
ou 500 à 1000  mg d'amoxicilline 2  fois par jour recherche d'antibiorésistance peuvent aider à
pendant 14  jours. Les patients avec des épisodes identifier les antibiotiques efficaces. La mésala-
de pochite aiguë peuvent être traités avec des anti- zine, les corticoïdes, les immunomodulateurs et
biotiques. Pour les patients avec des symptômes les anti-TNF (tumor necrosis factors) sont des trai-
persistants ou des signes de déshydratation, une tements potentiellement efficaces de cette situa-
fièvre, des nausées et vomissements, une pochos- tion.
copie et des évaluations de laboratoire (numéra- Au cours de la dernière décennie, nous avons
tion formule sanguine, ionogramme, créatinine, progressivement compris que les pochites pré-
coproculture, examen parasitologique des selles sentent un spectre large de maladies allant de
et recherche de Clostridium difficile) sont néces- la pochite aiguë sensible aux antibiotiques à la
saires. PCRA avec des schémas physiopathologiques,
des phénotypes cliniques, des profils évolutifs
et pronostiques différents. Du point de vue phy-
siopathologique, les pochites peuvent être clas-
Traitement des pochites sifiées en trois grandes catégories  : (1) associées
récidivantes au microbiote, (2) auto-immunes ou médiées par
l'immunité, et (3) associées à une ischémie. Les
Le traitement des patients avec pochite récidi- pochites associées au microbiote peuvent être
vante ou réfractaire peut être difficile. La pré- sous-classées en dysbiotiques (changement des
sentation clinique typique de pochite récidivante bactéries commensales) et pochites associées à
est un patient avec une pochite aiguë répondant un pathogène. La présence de pathogènes tels que
aux antibiotiques mais avec une rechute rapide en C. difficile, Campylobacter et CMV peut contri-
quelques jours ou semaines après l'arrêt des anti- buer à des rechutes ou à la résistance de pochites.
biotiques. Les patients souffrant de pochites réci- Bien que les patients avec une pochite associée à
divantes ont souvent besoin d'un traitement de une dysbiose répondent habituellement aux anti-
prévention de la rechute pour maintenir la rémis- biotiques, ceux ayant une pochite associée à un
sion. Les traitements d'entretien incluent des pro- pathogène ont besoin d'une thérapie ciblée. En
biotiques (par exemple VSL#3) et de petites doses opposition avec les pochites associées à une dys-
d'antibiotiques (par exemple ciprofloxacine ou biose, les patients ayant une pochite associée à
rifaximine). Cependant, cela soulève la question un pathogène ont souvent des symptômes systé-
des effets indésirables, de la résistance bacté- miques (comme de la fièvre, une perte de poids,
rienne et de la surinfection à C. difficile chez les des malaises généraux) en plus de symptômes non
patients recevant des antibiotiques au long cours. spécifiques de pochites (par exemple augmenta-
Des traitements oraux ou topiques par mésala- tion de la fréquence des évacuations, consistance
mine peuvent être utilisés alternativement. molle des selles, besoins impérieux et inconti-
nence).
Dans notre pratique clinique, nous avons ren-
contré un taux croissant de patients avec pochite
Traitement de la pochite à C. difficile. Nous avons observé certains phéno-
réfractaire mènes intrigants de la pochite à C. difficile  : (1)
une infection à C. difficile peut être présente chez
La pochite réfractaire, ou pochite chronique des malades sans côlon ; (2) les patients avec une
réfractaire aux antibiotiques (PCRA), est diffi- infection à C. difficile avaient souvent eu une expo-
cile à soigner et représente une des causes les plus sition antérieure au métronidazole et certains ont

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Question 25

même développé l'infection alors qu'ils en rece- pria sur les biopsies muqueuses de la poche. Les
vaient ; (3) la présentation clinique des patients patients peuvent ne pas avoir d'élévation conco-
avec des recherches positives dans les selles vont mitante des IgG4 dans le sérum. La description de
de patients porteurs asymptomatiques à des mala- la pochite à IgG4 peut éclairer le rôle de l'immu-
dies fulminantes et même mortelles ; et (4) la sen- nité à cellules B dans la pathogénie de la pochite
sibilité du test EIA (enzyme immune assay) et du chronique et peut apporter de nouvelles cibles
test PCR (polymerase chain reaction) variait énor- pour les traitements futurs.
mément. Les patients symptomatiques avec une Le rôle de l'ischémie dans la pathogénie de la
infection à C. difficile, particulièrement ceux avec pochite a longtemps été débattu. Cliniquement,
des symptômes systémiques, devraient être traités nous avons des patients avec une inflammation
de manière agressive avec des traitements tels que endoscopique asymétrique de part et d'autre de
125 à 250 mg de vancomycine orale 4 fois par jour la ligne de suture sur le corps de la poche. Ces
pendant 14 à 30 jours ou 200 mg de fidaxomicine patients ont typiquement un indice de masse
2 fois par jour pendant 10 à 14 jours. Malgré ces ­corporelle élevé, avec une histoire de chirurgies
efforts, des rechutes ou des maladies réfractaires abdominales multiples ou de thrombose portomé-
à C. difficile sont fréquentes. Nous avons débuté sentérique. Bien que l'aspect endoscopique suggère
l'utilisation de transplantations microbiennes la présence d'ischémie, les aspects histologiques
fécales chez ces malades. typiques de colite ischémique, tels que les hémor-
Certains patients avec PCRA peuvent avoir ragies sous-muqueuses et les pertes de cryptes,
des troubles auto-immun ou médiés par l'immu- sont souvent absents chez ces malades. Au lieu de
nité dans d'autres organes, tels qu'une thyroïdite cela, les patients avec une pochite d'allure isché-
auto-immune, un psoriasis, ou une polyarthrite mique peuvent avoir des dépôts extracellulaires
rhumatoïde. Nous spéculons que certains patients d'hématoïdine sur les biopsies [14]. Ces patients
atteints de PCRA peuvent avoir des processus avec une pochite d'allure ischémique se présentent
étiopathogéniques liés à des processus médiés par cliniquement comme des PCRA et une interven-
l'immunité. Nous pensons que ces PCRA auto- tion chirurgicale est en général nécessaire.
immunes incluent la cholangite sclérosante primi-
tive (CSP), la maladie du greffon contre l'hôte, et la
pochite à immunoglobuline G4 (IgG4). La PCRA
est commune chez les patients atteints de CSP, Conclusion
chez lesquels il existe souvent un long segment
d'entérite associé à la pochite diffuse. Dans notre Les patients avec une pochite aiguë peuvent être
pratique clinique, nous utilisons souvent 3 mg de traités avec succès par des antibiotiques oraux. La
budésonide 3 fois par jour et 3 mg de budésonide pochoscopie et les examens de laboratoire sont
1 fois par jour pour le traitement au long cours. nécessaires chez les malades avec des symptômes
Récemment, nous avons observé des patients persistants, particulièrement ceux avec des symp-
avec une PCRA clinique qui avaient des signes his- tômes systémiques. L'infection à Clostridium est
tologiques sur les biopsies de poche typiques de ceux un défi important et doit être prise en compte
observés au cours de la réaction du greffon contre dans les diagnostics différentiels. La vancomy-
l'hôte intestinal, comme une lymphocytose intra­ cine peut être envisagée comme traitement de
épithéliale et une augmentation de l'apoptose des première ligne. Pour les patients avec une pochite
cryptes. Ces patients avaient des désordres immuns chronique réfractaire aux antibiotiques, une éva-
systémiques associés. Nous les avons traités de luation attentive recherchant une surinfection
manière empirique avec du budésonide oral ou des bactérienne ou virale, des désordres immuns, ou
immunomodulateurs (tels que la 6-­mercaptopurine une ischémie peut résulter en un traitement ciblé.
et le méthotrexate) avec un certain succès.
La pochite associée à IgG4 a été décrite récem- Références
ment par notre groupe. Les patients avec une 1. Madden  MV, McIntyre  AS, Nicholls  RJ. Double-
pochite à IgG4 ont typiquement des signes de blind crossover trial of metronidazole versus placebo
PCRA. En outre, il y a une infiltration de plas- in chronic unremitting pouchitis. Dig Dis Sci. 1994 ;
mocytes exprimant des IgG4 dans la lamina pro- 39(6) : 1193–1196.

111
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Partie 2. Traitement médical

2. Shen B, Achkar JP, Lashner BA, et al. A randomized 10. McLaughlin SD, Clark SK, Shafi S, et al. Fecal coli-
clinical trial of ciprofloxacin and metronidazole to form testing to identify effective antibiotic therapies
treat acute pouchitis. Inflamm Bowel Dis. 2001 ; 7(4) : for patients with antibiotic-resistant pouchitis. Clin
301–305. Gastroenterol Hepatol. 2009 ; 7(5) : 545–548.
3. Mowschenson  PM, Critchlow  JF, Peppercorn  MA. 11. Barreiro-de Acosta  M, García-Bosch  O, Souto  R,
Ileoanal pouch operation : long-term outcome with et al. Efficacy of infliximab rescue therapy in patients
or without diverting ileostomy. Arch Surg. 2000 ; with chronic refractory pouchitis  : a multicenter
135(4) : 463–465. study. Inflamm Bowel Dis. 2012 ; 18(5) : 812–817.
4. Hurst  RD, Chung  TP, Rubin  M, Michelassi  F. The 12. Shen BO, Jiang ZD, Fazio VW, et al. Clostridium diffi-
implications of acute pouchitis on the long-term cile infection in patients with ileal pouch-anal anasto-
functional results after restorative proctocolectomy. mosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 ; 6(7) : 782–788.
Inflamm Bowel Dis. 1998 ; 4(4) : 280–284. 13. Shen B, Remzi FH, Fazio VW. Fulminant Clostridium
5. Madiba TE, Bartolo DC. Pouchitis following restora- difficile-associated pouchitis with a fatal outcome.
tive proctocolectomy for ulcerative colitis : incidence Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009 ; 6(8) : 492–495.
and therapeutic outcome. J R Coll Surg Edinb. 2001 ; 14. Shen B, Bennett AE, Navaneethan U, et al. Primary
46(6) : 334–337. sclerosing cholangitis is associated with endoscopic
6. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Oral bacte- and histologic inflammation of the distal afferent
riotherapy as maintenance treatment in patients limb in patients with ileal pouch-anal anastomosis.
with chronic pouchitis  : a double-blind, placebo- Inflamm Bowel Dis. 2011 ; 17(9) : 1890–1900.
controlled trial. Gastroenterology. 2000 ; 119(2)  : 15. Navaneethan  U, Venkatesh  PG, Bennett  AE, et  al.
305–309. Impact of budesonide on liver function tests and gut
7. Mimura  T, Rizzello  F, Helwig  U, et  al. Once daily inflammation in patients with primary sclerosing
high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining cholangitis and ileal pouch-anal anastomosis.
remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut. J Crohns Colitis. 2012 ; 6(5) : 536–542.
2004 ; 53(1) : 108–114. 16. Navaneethan  U, Bennett  AE, Venkatesh  PG, et  al.
8. Nicholls RJ. Review article : ulcerative colitis—surgi- Tissue infiltration of IgG4 + plasma cells in sympto-
cal indications and treatment. Aliment Pharmacol matic patients with ileal pouch-anal anastomosis.
Ther. 2002 ; 16(Suppl 4) : 25–28. J Crohns Colitis. 2011 ; 5(6) : 570–576.
9. Shen B, Fazio VW, Remzi FH, et al. Comprehensive 17. Shen B, Plesec TP, Remer E, et al. Asymmetric endos-
evaluation of inflammatory and non-inflammatory copic inflammation of the ileal pouch  : a sign of
sequelae of ileal pouch-anal anastomosis. Am ischemic pouchitis ? Inflamm Bowel Dis. 2010 ; 16(5) :
J Gastroenterol. 2005 ; 100(1) : 93–101. 836–846.

112
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Question 26
Quel est le rôle des probiotiques chez mes patients
ayant une MICI ?
Fergus Shanahan, MD

Je n'utilise pas de manière routinière des pro- • Tous les probiotiques ne sont pas les mêmes. Les
biotiques chez les patients atteints de maladie différences d'efficacité doivent être anticipées et
de Crohn ou de rectocolite hémorragique. Pour l'extrapolation des résultats obtenus avec une
remettre cette affirmation dans son contexte, souche à une autre est erronée.
je n'ai aucune thérapeutique de routine chez ces • Actuellement, il n'y a pas de preuve d'efficacité
patients. Ces situations médicales sont beaucoup d'un probiotique dans la maladie de Crohn
trop complexes et hétérogènes pour avoir des soit pour l'induction de la rémission, soit pour
stratégies thérapeutiques fixées, des algorithmes le maintien d'une rémission induite par un
ou des pratiques de routine. Bien avant que le ­traitement médical ou chirurgical.
concept de médecine personnalisée ne devienne à • Il n'y a pas de preuve suffisante en faveur de
la mode, la prise en charge optimale des maladies l'utilisation en routine de probiotiques dans
inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) l'induction de la rémission de la rectocolite
nécessitait de s'investir dans des suivis à long hémorragique. Cependant, une efficacité de la
terme, la connaissance détaillée de chaque situa- préparation VSL#3 a été mise en avant à partir
tion clinique, et une approche flexible de cette d'essais cliniques de puissance statistique insuf-
affection en perpétuel changement. fisante. En outre, l'Escherichia coli Nissle 1917 a
Le concept de probiotique n'est qu'une part été montré aussi efficace que la mésalamine.
d'une histoire beaucoup plus vaste de la contribu- • Le maintien de la rémission d'une rectoco-
tion du microbiote dans la pathogénie des MICI. lite hémorragique est un espoir plus que pro-
La plupart des stratégies thérapeutiques actuelles metteur de stratégie probiotique. E. coli Nissle
visent à supprimer ou modifier la réponse immune 1917 est aussi efficace que la mésalamine pour
de l'hôte, alors que peu d'attention est accordée le maintien de la rémission chez les malades
aux stratégies modifiant le microbiote. Ce dernier ayant une rectocolite hémorragique minime à
est devenu l'une des zones de recherche médicale ­modérée.
les plus florissantes, comme cela peut se voir non • Le plus haut niveau de preuve de l'efficacité des
seulement dans les journaux scientifiques, mais probiotiques dans la rectocolite hémorragique
également dans les magazines et la presse grand est le maintien de la rémission chez les patients
public. Les patients réclament de l'information en souffrant de pochite, bien que les résultats ne
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permanence sur les stratégies diététiques, dont les soient pas uniformes à ce sujet.
approches probiotiques, et les cliniciens doivent • Certains des produits probiotiques, mais pas
MICI : 49 questions cliniques incontournables

être armés pour répondre à ces questions avec des tous, peuvent avoir un rôle dans la prise en
connaissances solides dans le domaine, en tenant charge de situations pathologiques telles que
compte des controverses et perspectives. la diarrhée associée aux antibiotiques, dont
les infections à Clostridium difficile ou le syn-
drome de l'intestin irritable, qui sont courants
Ce que le clinicien doit savoir même chez les patients souffrant de MICI en
rémission. En effet, les preuves d'efficacité de
Les affirmations qui suivent en matière de probio- probiotiques sont plus grandes dans les enté-
tiques et MICI semblent consensuelles et raison- rites infectieuses et le syndrome de l'intestin
nables [1–4]. irritable que dans les MICI.

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Partie 2. Traitement médical

• Le potentiel des probiotiques nécessite une peuvent au contraire être antagonistes. Quatriè-
meilleure connaissance des interactions entre mement, alors que les doses optimales nécessaires
l'hôte et le microbiote en cas de bonne santé et de toutes les sources probiotiques sont loin d'être
de maladie, dont des variations microbiennes certaines, la consommation de tout probiotique
dans différents sous-types de maladie. Ce n'est devrait être limitée à une fois par jour car les aug-
qu'avec une telle information que des designs de mentations de posologies en matière de bactéries
probiotiques et des critères de sélection pour- sont habituellement logarithmiques, et doubler ou
ront être affinés et personnalisés. tripler une dose est probablement inefficace pour
• Une amélioration des connaissances des méca- créer une différence significative. De plus, chez
nismes impliqués dans l'action probiotique per- l'adulte, les probiotiques ne colonisent le côlon que
met d'espérer des découvertes de probiotiques. rarement et doivent toujours être poursuivis pour
Dans ce contexte, des composants de probio- que leur effet perdure. Cinquièmement, les probio-
tiques et des métabolites avec des activités anti- tiques ne sont pas des médicaments et il faut plutôt
inflammatoires et antimicrobiennes ont été s'attendre à des effets modestes. Gérer les attentes
identifiés. des patients, particulièrement en relation avec la
• De plus, de nouveaux probiotiques ont passé le réversion de maladies chroniques, est toujours
cap de la preuve de concept. Certains probio- difficile. J'explique à mes patients que les facteurs
tiques et catégories d'aliments ont été modifiés de risque de MICI surviennent probablement tôt
génétiquement pour libérer localement des dans la vie. En particulier, l'influence du micro-
cytokines anti-inflammatoires et des facteurs biote sur le risque de maladie apparaît probable-
cytoprotecteurs pour la muqueuse enflammée. ment lorsque le système immunitaire se développe
chez le nourrisson. Les tentatives de contrer cela
à l'âge adulte peuvent n'être que futiles. Enfin, et
c'est probablement le plus important, beaucoup
Ce que les patients doivent savoir de patients cherchent seulement à optimiser leur
microbiote intestinal et, dans ces cas, devraient
Les patients trouvent de manière générale le
être informés qu'un probiotique devrait être un
concept de probiotiques attractif et cherchent à en
supplément et non le substitut à une alimentation
savoir plus. Ils possèdent souvent des informations
diversifiée, qui est le déterminant le plus impor-
seulement partiellement exactes ou imprécises,
tant de la composition du microbiote intestinal.
habituellement issues d'Internet ou de publicités
Pour dire les choses de manière simple, la variabi-
concernant des « aliments sains ». Plusieurs points
lité alimentaire n'est pas seulement le piment de la
doivent être soulignés. Premièrement, la chose la
vie, mais sa base.
plus importante à dire aux malades en quête d'in-
formations et à ceux qui cherchent à prendre un
probiotique est que tous les probiotiques ne sont
pas identiques. La spécificité de souches pour des D'abord ne pas nuire
actions probiotiques in vitro et in vivo différentes
a été montrée dans plusieurs études, dont des dif- On connaît depuis longtemps la sécurité d'emploi
férences dans des études comparatives faites chez des probiotiques des genres Lactobacillus et Bifido-
les humains. Cela implique que seules des souches bacterium, mais l'expérience avec d'autres probio-
probiotiques ayant une efficacité prouvée dans une tiques est beaucoup plus restreinte. Le risque zéro
application appropriée doivent être utilisées. Deu- n'existe pas, particulièrement dans un contexte
xièmement, la variabilité de l'efficacité des probio- d'immunodéficience et d'autres formes de suscep-
tiques peut aussi résulter d'un manque de contrôle tibilité individuelle. En outre, des considérations
de qualité uniforme des produits probiotiques. de sécurité ne devraient pas être limitées à l'acti-
Cela signifie que les consommateurs doivent être vité biologique des constituants probiotiques d'un
conseillés de choisir un fabricant réputé. Troi- produit commercial. Le risque de contaminants
sièmement, les patients ne doivent pas mélanger microbiens est probablement plus important. Les
différents probiotiques ni supposer qu'ils auraient consommateurs devraient exercer leur liberté,
alors des effets additifs ou synergiques. Les effets particulièrement lorsqu'ils visitent les rayons des

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Question 26

magasins alimentaires. Les patients peuvent limi- disease. Gastroenterol Clin North Am. 2012 ; 41(4)  :
ter les risques et éviter les étiquetages inexacts s'ils 821–842.
2. Shanahan  F, Dinan  TG, Ross  P, Hill  C. Probiotics in
sélectionnent les produits de compagnies établies
transition. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 ; 10(11)  :
depuis longtemps et de bonne réputation. 1220–1224.
3. Shanahan F. The gut microbiota-a clinical perspective
Références on lessons learned. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
2012 ; 9(10) : 609–614.
1. Fedorak  R, Demeria  D. Probiotic bacteria in the pre- 4. Shanahan F. A commentary on the safety of probiotics.
vention and the treatment of inflammatory bowel Gastroenterol Clin North Am. 2012 ; 41(4) : 869–876.

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Question 27
Quelle est votre approche de première ligne pour le diagnostic
et le traitement des patients ayant une maladie
de Crohn péri-anale ?
Natalie Nesmith, MD, et David A. Schwartz, MD

La maladie de Crohn péri-anale et plus spécifi- La création de cette feuille de route virtuelle
quement fistulisante est l'une des complications pour le patient ayant une maladie péri-anale est
les plus sérieuses pour les patients souffrant de importante avant de débuter le traitement car plu-
cette maladie. Si elle n'est pas traitée d'emblée de sieurs études ont démontré que si l'on ne reconnaît
manière agressive, elle peut souvent affecter de pas précisément et ne traite pas tous les processus
manière négative la qualité de vie des malades du (abcès et fistule), cela peut entraîner la transfor-
fait de la douleur et de l'incontinence. Dans les mation d'une fistule simple en une fistule com-
pires cas, elle peut même aboutir à une proctecto- plexe et/ou en une fistule récidivante avec abcès
mie. Pour éviter ces risques potentiels, nous trai- [2]. Une fois qu'une fistule devient complexe, les
tons les patients souffrant de maladie de Crohn chances de sa fermeture complète sont fortement
avec lésion péri-anale en utilisant une approche réduites [2]. De ce fait, à partir du moment où des
« top-down » et une stratégie multimodale (radio- trajets complexes existent, le but du traitement
logie, chirurgie et médecine) (figure 27.1). devient principalement le contrôle des symp-
Quand un patient se présente avec une fistule tômes (cessation du drainage purulent) et non la
possible, nous débutons en réévaluant sa mala- fermeture complète avec fibrose du trajet. Donc,
die péri-anale. Les fistules doivent être divisées en résumé, il peut n'y avoir qu'une seule oppor-
en fistules complexes et simples pour planifier tunité pour obtenir la fermeture d'une fistule.
le traitement. Une fistule simple est superficielle, L'imagerie par échographie endorectale et IRM
intersphinctérienne ou trans-sphinctérienne avec augmente les chances d'accomplir cet objectif.
un orifice unique. Elle n'est jamais associée à un À ce stade, nous adressons le patient au chirur-
abcès ni connectée à une structure adjacente. Une gien pour un examen sous anesthésie. En utilisant
fistule complexe est une fistule qui atteint plus de une feuille de route imaginaire, le chirurgien peut
sphincter anal (trans-sphinctérienne haute, extra- s'assurer que tous les abcès sont drainés et que des
ou suprasphinctérienne), a des orifices mul- sétons sont mis en place dans tous les trajets fis-
tiples, un trajet en fer à cheval (qui croise la ligne tuleux avant le début du traitement. Des études
médiane soit en avant soit en arrière), est associée rétrospectives ont montré que la mise en place de
à un abcès péri-anal et/ou se connecte à une struc- ces sétons avant de débuter l'infliximab diminue
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ture adjacente telle que le vagin ou la vessie. le risque de rechute de manière très efficace (44 %
MICI : 49 questions cliniques incontournables

Une analyse fine du processus fistulisant est versus 79 %) [3]. Les sétons agissent en évitant la
faite grâce à l'examen physique, mais il est éga- fermeture prématurée de l'orifice cutané secon-
lement important d'avoir recours à l'imagerie par daire des fistules (c'est-à-dire avant que la fistule
résonance magnétique (IRM) ou l'échographie ne devienne inactive) (figure 27.2).
endorectale. L'examen physique n'est pas très pré- Une fois que le drainage a été obtenu, il est temps
cis dans cette situation du fait de la douleur, de de débuter le traitement médical. Du fait des risques
l'induration et des processus de cicatrisation asso- évolutifs associés à la maladie de Crohn péri-anale,
ciés à la maladie de Crohn péri-anale. Des études nous utilisons les anti-TNFα (tumor necrosis factors
ont montré que l'IRM et l'écho-endoscopie sont alpha) au début ainsi que des immunomodulateurs
très précises pour évaluer la maladie de Crohn (azathioprine [AZA] ou 6-mercaptopurine [6-MP])
péri-anale [1]. et un antibiotique (ciprofloxacine ou métronidazole)

117
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Partie 2. Traitement médical

1. Anamnèse et examen physique


2. Endoscopie pour évaluer l’activité de la maladie
de Crohn
3. Imagerie (échoendoscopie ou IRM) pour
préciser l’atteinte péri-anale

Fistule simple* sans Fistule simple* avec atteinte


Fistule complexe**
inflammation rectale inflammatoire rectale

1. Évaluation chirurgicale
Antibiotiques et Antibiotiques et
2. Antibiotiques,
azathioprine/6-MP azathioprine/6-MP,
azathioprine/6-MP
Envisager anti-TNF et anti-TNF
et anti-TNF

Échec Succès Échec Succès Échec Succès

1. Fistulotomie
2. Envisager colle biologique, Continuer Traiter Continuer Envisager le Continuer
plug ou lambeau d’avancement l’entretien par comme une l’entretien par tacrolimus chez l’entretien par
3. Si 1 ou 2 échouent, azathioprine/6-MP azathioprine/6-MP des malades azathioprine/6-MP
traiter comme
fistule complexe
et anti-TNF et anti-TNF selectionnés et anti-TNF
une fistule complexe

Figure 27.1. Algorithme de traitement.


* Fistule simple : une fistule superficielle, intersphinctérienne ou transsphinctérienne basse avec un orifice unique ; elle
n'est jamais associée à un abcès ni connectée à une structure adjacente. ** Fistule complexe concerne plus de sphinter
(intersphinctérienne haute ou extrasphinctérienne ou suprasphinctérienne), a des orifices mutiples ou en fer à cheval
(croise la ligne médiane en avant ou en arrière), ou est associée à un abcès et/ou connectée à une structure adjacente
comme le vagin ou la vessie.

(voir figure 27.1). Comme dans l'approche top-down dié pendant 1 an [5]. Les 195 patients qui étaient
utilisant les anti-TNF avant les corticoïdes ou en cas considérés répondeurs (≥ 50  % de réduction des
d'échec prouvé aux thiopurines pour la maladie de fistules productives) à la semaine  14 du schéma
Crohn luminale, cette approche top-down modifiée d'induction initiale de 5  mg/kg d'infliximab
vise à traiter la maladie fistulisante agressivement aux semaines 0, 2 et 6 ont été randomisés pour
dès le départ avec le maximum de traitements dis- recevoir toutes les 8 semaines soit de l'infliximab
ponibles pour obtenir la cicatrisation et éviter les 5 mg/kg, soit un placebo. À la semaine 54, 36 %
complications qui peuvent survenir au cours de la des patients qui étaient en traitement d'entretien
maladie chronique péri-anale. Des études ont mon- par infliximab avaient une cessation complète
tré que les traitements anti-TNFα avec infliximab, du drainage de toutes les fistules contre 19 % des
adalimumab ou certolizumab pégol permettent le malades recevant le placebo (p= 0,009) [5].
tarissement des fistules chez 50 à 60 % des malades La cicatrisation des fistules a été étudiée comme
traités [4–7]. Parmi les répondeurs initiaux, 30 à critère de jugement secondaire dans l'étude de
40 % maintiennent un résultat de cessation de drai- maintien de la rémission CHARM (Crohn's Trial
nage de fistule au terme de 6 mois de certolizumab of the Fully Human Antibody Adalimumab for
pégol et de plus d'un an avec l'infliximab et l'adali- Remission Maintenance) [6]. La fermeture com-
mumab [4–7]. plète des fistules à la semaine  56 était observée
Dans l'essai ACCENT  II (A Crohn's Disease chez 33 % des malades traités (en combinant les
Clinical Trial Evaluating Infliximab in A New malades recevant 40 mg par semaine ou toutes les
Long-Term Treatment Regimen), le maintien de 2 semaines) en comparaison de 13 % des malades
la rémission des fistules par infliximab a été étu- recevant le placebo (p= 0,016). La réponse était

118
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Question 27

Figure 27.2. A. Fistules trans-sphinctériennes typiques avant traitement. B. Sans mise en place


de séton avant un traitement anti-TNF, on obtient une fermeture prématurée des orifices cutanés
et de la formation d'abcès. C. La mise en place d'un séton avant le traitement médical évite la
formation d'abcès en permettant le drainage de la fistule jusqu'à la fin de l'inflammation.

durable. Chez les malades chez lesquels une fer- ou métronidazole) en attendant l'efficacité d'un
meture de fistule était observée à la semaine 26, immunomodulateur en cas de maladie de Crohn
tous ont maintenu ce résultat à la semaine 56 [6]. avec fistules péri-anales [8]. Un essai prospectif
Enfin, un essai randomisé contrôlé a évalué les ouvert chez 52  patients avec fistules a comparé
effets du certolizumab pégol sur la fermeture de la ciprofloxacine ou le métronidazole seul pour
fistules [7]. Les participants avec des fistules pro- 8 semaines à des malades en train de passer à, ou
ductives ont reçu un traitement d'induction de cer- recevant déjà de l'AZA à la dose de 2 à 2,5 mg/kg/
tolizumab aux semaines  0, 2 et 4. Les répondeurs jour. Bien que les résultats à la 8e semaine fussent
à 6  semaines étaient randomisés pour recevoir un similaires entre les deux groupes, ceux qui ont
traitement d'entretien supplémentaire par certolizu- été maintenus sous AZA avaient plus de réponse
mab pégol ou placebo. À la semaine 26, les malades à la 20e semaine que ceux qui n'en recevaient pas
du bras certolizumab pégol avaient une réponse (48 % versus 15 % respectivement ; p= 0,03).
de 36 % et 100 % de fermeture de fistule, en com- Habituellement, les fistules s'arrêtent d'être pro-
paraison de 17 % de réponses dans le bras placebo ductives en 2 à 6 semaines de traitement anti-TNFα.
(p= 0,038). Les résultats de ces études suggèrent que Cependant, dans notre pratique, nous u ­ tiliserons
l'infliximab, l'adalimimab et le certolizumab pégol l'imagerie avec écho-endoscopie pour détermi-
ont des effets bénéfiques similaires dans la maladie ner quand retirer les sétons. L'écho-­endoscopie
de Crohn péri-anale (36 % infliximab versus 19 % et l'IRM ont montré que le trajet interne des fis-
placebos, 33 % certolizumab pégol versus 13 % pla- tules persiste longtemps après que la fistule a cessé
cebo, et 36 % certolizumab pégol versus 17 % pla- d'être productive. De ce fait, nous laissons en place
cebo), bien que l'étude avec le certolizumab pégol ait les sétons jusqu'à ce que l'écho-endoscopie montre
été deux fois plus courte que les deux autres. l'inactivité des trajets fistuleux.
Une autre approche commune, en particu- Des arguments supplémentaires supportant
lier chez les malades avec des fistules simples, cette approche ont été apportés par un essai pros-
est d'utiliser les antibiotiques (ciprofloxacine pectif récent sur l'intérêt de l'IRM pour déterminer

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Partie 2. Traitement médical

la cicatrisation des trajets fistuleux chez les patients 4. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab
sous anti-TNF [9]. Cette étude a démontré que la for the treatment of fistulas in patients with Crohn's
disease. N Eng J Med. 1999 ; 340(18) : 1398–1405.
cicatrisation des fistules profondes prend plus de
temps qu'il n'est nécessaire pour obtenir leur assè- 5. Sands  B, Van Deventer  S, Bernstein  C. Long-term
treatment of fistulizing Crohn's disease : response to
chement. De plus, l'étude a montré une variabilité infliximab in ACCENT II trials through 54 weeks.
significative dans la cicatrisation des fistules parmi Gastroenterology. 2002 ; 122 : A81.
les patients recevant le traitement. L'IRM a été utili- 6. Colombel  JF, Sandborn  WJ, Rutgeerts  P, et  al.
sée dans cette étude pour déterminer quels patients Adalimumab for maintenance of clinical response and
nécessitaient une augmentation de traitement (ada- remission in patients with Crohn's disease  : the
limumab augmenté à 40 mg toutes les semaines si CHARM trial. Gastroenterology. 2007 ; 132(1) : 52–65.
l'inflammation persistait sur l'IRM) pour obtenir 7. Schreiber S, Lawrance IC, Thomsen O, Hanauer SB,
l'amélioration de la cicatrisation des fistules [9]. Bloomfield  R, Sandborn  WJ. Randomised clinical
Nous avons montré dans une étude rétrospective trial  : certolizumab pegol for fistulas in Crohn's
disease - subgroup results from a placebo-controlled
[10] et dans un petit essai randomisé prospectif [11] study. Aliment Pharmacol Ther. 2011 ; 33(2) : 185–193.
que l'utilisation de l'écho-endoscopie pour guider
8. Dejaco  C, Harrer  M, Waldhoer  T, Miehsler  W,
le traitement améliorait les chances de succès à Vogelsang  H, Reinisch  W. Antibiotics and azathio-
long terme en utilisant une combinaison de traite- prine for the treat- ment of perianal fistulas in
ments médicaux et chirurgicaux. Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2003 ;
18(11–12) : 1113–1120.
9. Ng  SC, Plamondon  S, Gupta  A, et  al. Prospective
Références evaluation of anti-tumor necrosis factor therapy
1. Schwartz  DA, Wiersema  MJ, Dudiak  KM, et  al. A guided by mag- netic resonance imaging for Crohn's
comparison of endoscopic ultrasound, magnetic reso- perineal fistulas. Am J Gastroenterol. 2009 ; 104(12) :
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2001 ; 121(5) : 1064–1072. of endoscopic ultrasound to guide combination
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Ferrara A. Twenty-year review of the surgical mana- Crohn's perianal fistulas. Inflamm Bowel Dis. 2005 ;
gement of perianal Crohn's disease. Dis Colon 11(8) : 727–732.
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3. Regueiro M, Mardini H. Treatment of perianal fistu- Rosen  M, Schwartz  DA. A randomized prospective
lizing Crohn's disease with infliximab alone or as an trial of endo- scopic ultrasound to guide combination
adjunct to exam under anesthesia with seton place- medical and surgical treatment for Crohn's perianal fis-
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120
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Question 28
Comment prendre en charge un patient ayant une MICI
et une infection à Clostridium difficile ?
David G. Binion, MD

Il n'est pas rare de rencontrer une maladie inflam- sont devenus apparents dans les années 2000. Les
matoire chronique de l'intestin (MICI), une mala- résultats de notre centre ont démontré une aug-
die de Crohn ou une rectocolite hémorragique en mentation significative du nombre de patients
poussée et au cours de laquelle on découvre par avec MICI infectés entre 2001 et 2005 [3]. Plus
ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) ou important encore, il y avait eu une augmentation
PCR (polymerase chain reaction) une positivité à disproportionnée du pourcentage de MICI par
Clostridium difficile. Il y a quelques années, C. dif- rapport au nombre total d'infections à C. difficile
ficile était considéré comme un facteur peu contri- survenant dans notre institution. Le pourcentage
butif aux poussées de MICI, mais ce n'est plus le cas. de sujets ayant une MICI au sein du nombre total
Il est essentiel que les cliniciens connaissent le rôle d'infections à C. difficile est monté de 4  % en
potentiel de C. difficile dans la détérioration inat- 2004 à 16 % en 2005. Rodemann et al. ont aussi
tendue d'une MICI stable en rémission ainsi que sa observé que les patients ayant une MICI repré-
contribution potentielle à une poussée réfractaire ne sentaient un nombre disproportionné des indi-
répondant pas à l'escalade d'immunosuppresseurs. vidus contractant C. difficile [4]. Ces expériences
C. difficile est un pathogène entérique respon- de centres ont aussi été confirmées à l'échelle
sable d'un spectre de maladies allant de diar- nationale par le National Inpatient Sample, qui a
rhées minimes à des colites fulminantes, pouvant montré que les patients ayant une MICI avaient
conduire à des sepsis et potentiellement à la mort. significativement plus de morbidité et de morta-
Les maladies associées à C. difficile ont doublé en lité résultant de l'infection à C. difficile [2]. Les
Amérique du Nord ces cinq dernières années [1]. infections à C. difficile survenaient chez 4,6  %
Les patients ayant une MICI ont un risque accru des patients ayant une MICI suivis dans notre
d'acquisition de C. difficile et un risque accru de institution 2005, et 10  % des patients atteints
morbidité et de mortalité dues à ce pathogène [2]. de MICI dans notre institution ont eu un épisode
Dans la mesure où les symptômes de maladie asso- documenté d'infection à C.  difficile au cours de
ciée à C. difficile peuvent simuler ceux des MICI, il leur vie [3].
est essentiel que les cliniciens identifient de manière
agressive la co-infection avec ce pathogène chez les
patients porteurs de MICI en poussée. C. difficile
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doit être traité avec des antibiotiques visant la bac-


térie, et l'utilisation d'immunosuppresseurs non Impact de Clostridium difficile
MICI : 49 questions cliniques incontournables

spécifiques pour traiter la poussée de colite dans


le cadre d'une infection bactérienne du côlon peut sur la MICI
aggraver le processus pathologique.
Parmi les patients qui avaient une infection
documentée à C. difficile et pendant les années
2004 et 2005, 60  % ont dû être hospitalisés et
Le spectre de Clostridium 20 % ont dû avoir une colectomie du fait d'une
difficile au cours des MICI colite réfractaire [3]. L'infection apparaît donc
synergique avec la rechute de MICI et à la fois
L'augmentation des infections à C. difficile et leur l'infection et la rechute qui en résulte néces-
impact accru chez les patients ayant une MICI sitent un traitement.

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Partie 2. Traitement médical

Diagnostic de Clostridium cyclique (5-ASA) ou d'infliximab était aussi asso-


ciée à l'infection à C. difficile.
difficile chez les patients ayant L'aspect endoscopique classique de C. diffi-
une MICI cile est une colite pseudomembraneuse, qui peut
être observée chez jusqu'à 50  % des sujets sains
Le diagnostic de C. difficile est fait en routine qui contractent l'infection, mais dans la popu-
par méthode ELISA sur les selles à la recherche lation MICI, cet aspect pseudomembraneux est
de la présence de toxines A et/ou B. Bien que ces rarement observé, ce qui rend l'identification de
mesures soient très spécifiques pour la présence l'infection plus difficile [3]. Dans notre cohorte
de l'infection, leur sensibilité est limitée. Dans de MICI avec C. difficile en 2005, des pseudo-
notre expérience durant l'année 2005, la première membranes n'ont été identifiées chez aucun des
analyse de selle a été capable de détecter 54 % des malades ayant eu une coloscopie ou qui ont eu
malades avec infection documentée [3]. La réa- besoin d'une intervention chirurgicale. En outre,
lisation de quatre recherches dans les selles aug- l'aspect histologique classique d'éruption fibri-
mentait le taux de détection à environ 90 %. Il est nopurulente n'était pas observé en histologie.
de ce fait essentiel de répéter les recherches sur En conséquence, la recherche de la présence de
plusieurs spécimens afin de détecter l'infection. la toxine dans les selles est essentielle pour faire
Du fait de ces limites, d'autres approches diagnos- le diagnostic et doit guider l'initiation du traite-
tiques utilisant la PCR pour la présence de C. dif- ment.
ficile sont apparues. La précision de ces tests est
augmentée par rapport à la détection ELISA, mais
des résultats limités sont disponibles actuellement
en ce qui concerne leur précision chez les malades
Traitement de Clostridium
atteints de MICI. difficile chez les patients atteints
Parmi les patients atteints de MICI qui ont de MICI
contracté une affection C. difficile en 2005, nous
avons observé que 61  % avaient une exposition Le principe clé d'un traitement efficace de C. diffi-
documentée aux antibiotiques dans les 2  mois cile implique l'utilisation limitée des antibiotiques
précédents, parmi lesquels l'exposition aux qui- à large spectre, qui altèrent la flore intestinale et
nolones (ciprofloxacine) était la plus fréquente [3]. favorisent la croissance du pathogène. Le traite-
Par conséquent, 39 % des patients ayant une MICI ment de C. difficile a promu l'utilisation du métro-
et une infection à C. difficile ont développé l'infec- nidazole et les études d'il y a 10 ans montraient un
tion sans avoir été exposés à des antibiotiques à succès de 90 % avec cet antibiotique [5]. Des résul-
large spectre, ce qui bouleverse le dogme des fac- tats plus récents ont suggéré que 50 % des cas ne
teurs de risque traditionnels pour la contraction répondront pas cliniquement à cet agent [6]. Dans
de cette infection. De même, la vaste majorité des l'expérience de notre institution, les taux d'hospi-
patients atteints de MICI (78 %) n'étaient pas hos- talisation pour C. difficile sont restés stables pen-
pitalisés mais ambulatoires au moment de l'infec- dant les années 2004 à 2006, alors que le taux de
tion à C. difficile, ce qui suggère à nouveau qu'une colectomie chutait. Cela a correspondu au passage
MICI est par elle-même un facteur de risque d'in- à la vancomycine orale comme traitement majeur
fection à C. difficile. pour C. difficile [7].
Parmi les patients MICI qui ont finalement Enfin, l'infection à C. difficile va fréquemment
développé une infection à C. difficile, 91 % avaient entraîner une exacerbation concomitante de la
une histoire de colite (rectocolite hémorragique colite de la MICI sous-jacente. Cela va nécessi-
ou maladie de Crohn avec atteinte colique) [3]. ter l'utilisation d'agents immunosuppresseurs
Une analyse par régression logistique multiva- pour traiter la colite. La modification des doses
riée a démontré qu'un antécédent de colite était de corticoïdes intraveineux (IV) peut être envi-
significativement associé au développement d'in- sagée dans ce contexte, car ces agents sont par-
fection à C. difficile. L'utilisation prolongée d'un ticulièrement efficaces pour contrôler la réponse
immunosuppresseur mais pas d'acide aminosali- humorale, tandis que la clairance de l'infection à

122
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Question 28

C. difficile nécessite une réponse anticorps contre l'iléostomie est essentielle pour faire le diagnos-
la toxine A de C. difficile. De ce fait, l'utilisation tic. D'autres scénarios cliniques uniques au cours
de 50 mg d'hydrocortisone IV toutes les 8 heures desquels C. difficile peut émerger incluent l'infec-
(au lieu de 100 mg toutes les 8 heures) est devenue tion d'un segment exclu du gros intestin, comme
notre approche préférée pour traiter les poussées le segment exclu d'une poche de Hartman ou des
de MICI chez les patients hospitalisés avec C. segments en aval d'une iléostomie sur baguette.
difficile [7]. La réduction des taux de colectomie Dans ces circonstances, il est essentiel d'utiliser
pour les malades infectés par C. difficile dans la vancomycine (500  mg dans 100  ml de sérum
notre institution entre les années 2004 et 2006 a physiologique toutes les 6 heures) pour apporter
été parallèle à une tentative délibérée de limiter l'antibiothérapie dans la zone d'intestin qui n'est
et de réduire les dosages des corticoïdes IV chez plus en continuité avec celle apportant les médi-
tous les malades ayant une infection à C. difficile caments d'origine orale.
documentée ou suspectée et qui nécessitaient une
hospitalisation pour le traitement de leur colite.
Chez les individus chez lesquels on n'observe pas
une amélioration rapide malgré le traitement
antibiotique approprié contre C. difficile, un trai-
Conclusion
tement anti-TNFα avec infliximab a aussi été Les patients ayant une MICI ont un risque cru
utilisé. Enfin, l'utilisation d'agents probiotiques, d'acquisition de C. difficile, et un risque accru de
dont Saccharomyces boulardii et des souches de colectomie et de mortalité résultant de cette infec-
lactobacilles, peut être envisagée, mais des résul- tion. Le sous-groupe de patients atteints de MICI
tats spécifiques manquent en ce qui concerne qui peuvent avoir le risque le plus élevé sont les
l'efficacité de ces agents dans la population MICI malades avec une colite sous-jacente soit de Crohn
affectée par C. difficile. soit de rectocolite hémorragique. Un index de
En outre, le maintien d'une alimentation orale suspicion élevé de cette infection chez les patients
(si possible) de ces patients atteints de MICI est souffrant de MICI et d'une poussée est essentiel
important car le microbiote intestinal d'amidons car la majorité des patients acquièrent l'infection
non digérés dans la lumière digestive pour mainte- en dehors d'une hospitalisation, et environ 40 %
nir sa viabilité. De plus, la suppression des apports peuvent ne pas avoir eu d'exposition à des anti-
oraux peut conférer un avantage à la croissance de biotiques à large spectre dans les mois précédant
bactéries anaérobies, dont C. difficile. l'épisode. La recherche répétée de toxines dans les
selles est essentielle pour confirmer le diagnostic
chez la majorité des patients atteints de MICI. Le
Situations cliniques spécifiques traitement peut débuter par du métronidazole,
mais en l'absence de réponse clinique en 48 heures
concernant Clostridium difficile ou en cas de présentation sévère nécessitant une
au cours des MICI hospitalisation, il faut envisager l'utilisation de
la vancomycine comme premier traitement de C.
Les patients MICI peuvent avoir des scénarios difficile. Enfin, une rechute concomitante de la
uniques d'infection à C. difficile. Cela peut inclure MICI accompagne souvent l'infection et cela va
des infections de l'intestin grêle (entérites à C. nécessiter l'utilisation d'agents immunosuppres-
difficile) [8]. Nous l'avons rencontré en tant que seurs incluant les corticoïdes et l'infliximab en
complication précoce chez des patients ayant eu addition aux antibiotiques chez les malades hos-
une colectomie comme traitement initial d'une pitalisés avec une forme sévère.
colite fulminante ou comme l'une des parties de
la procédure durant une anastomose iléo-anale en Références
J. Les patients peuvent souffrir de fièvre, de dou-
1. McDonald  LC, Owings  M, Jernigan  DB. Clostridium
leurs abdominales, ou d'une diminution de débit difficile infection in patients discharged from US
de stomie. Le scanner révèle des anses dilatées, un short-stay hospitals, 1996–2003. Emerg Infect Dis.
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123
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Partie 2. Traitement médical

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2375–2386.

124
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Question 29
Mon patient a une cholangite sclérosante primitive
et une rectocolite hémorragique. L'acide ursodésoxycolique
a-t-il un rôle ?
Elizabeth J. Carey, MD, et Keith D. Lindor, MD

La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une 7β de l'acide chénodésoxycholique. Le mécanisme


maladie hépatique cholestatique, probablement exact de son action bénéfique n'est pas complète­
médiée par l'immunité, caractérisée par une inflam- ment connu, mais beaucoup d'effets ont été observés,
mation chronique des canaux biliaires intra- et dont un effet immunomodulateur, un effet cytopro-
extrahépatiques. Avec le temps, l'inflammation pro- tecteur direct, un effet choléritique en augmentant le
gressive et la fibrose des canaux biliaires conduisent flux biliaire, et un effet cytoprotecteur indirecte en
à une cirrhose et ses complications  : hypertension remplaçant les acides biliaires hydrophobes.
portale, altération des fonctions de synthèse, et décès L'efficacité de l'AUDC dans la cirrhose biliaire
ou nécessité d'une transplantation hépatique. Même primitive a conduit à spéculer que ce médicament
en l'absence de dysfonction hépatique, les patients pourrait aussi avoir un bénéfice au cours de la CSP.
atteints de CSP ont une qualité de vie affectée avec Plusieurs essais pilotes initiaux ont trouvé que
des épisodes d'ictère et de cholangite. l'AUDC améliorait les anomalies biologiques (tran-
Environ 80 % des patients avec CSP ont égale- saminases, phosphatases, gamma-GT et bilirubine
ment une maladie inflammatoire chronique de totale), mais ces essais avaient un suivi trop court
l'intestin (MICI), la plupart d'entre eux une rec- pour déterminer si l'AUDC entraînait un béné-
tocolite hémorragique (RCH). La CSP et la RCH fice clinique. Les essais randomisés contrôlés plus
sont des affections associées à un risque accru de grands utilisant 13 à 15  mg/kg par jour d'AUDC
cancer. Le risque cumulé sur la vie de développer un ont confirmé une amélioration des profils biochi-
cholangiocarcinome est de 5 à 10 % au cours de la miques, mais ont échoué à montrer un bénéfice
CSP, ce qui est 1 500 fois plus que dans la population sur la survie, le besoin de transplantation du foie,
générale. Les patients ayant une RCH ont un risque ou la progression histologique [1]. Les experts sont
de cancer colorectal lié à la durée et à la sévérité de tombés d'accord sur le niveau de preuve insuffisant
la maladie : 2 % après 10 ans et 9 % après 20 ans de pour recommander les petites doses d'AUDC (13 à
maladie. Les patients avec CSP et RCH ont un haut 15 mg/kg par jour) pour les patients ayant une CSP.
risque de cancer colorectal avec un odds ratio de 4,6 Encouragés par l'amélioration biologique, des
en comparaison de ceux atteints de RCH isolée. investigateurs ont cherché à déterminer si des
En tenant compte de la morbidité et de la mor- doses plus élevées d'AUDC pouvaient conduire à
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talité de la CSP, les traitements pour ralentir ou un bénéfice clinique. Un essai en double aveugle
MICI : 49 questions cliniques incontournables

traiter cette maladie sont absolument nécessaires. contre placebo utilisant 20  mg/kg par jour a
Malheureusement, ils manquent. montré que l'AUDC avait une efficacité sur la
biochimie, l'aspect cholangiographique et l'amé-
lioration histologique. Un autre petit essai a porté
L'acide ursodésoxycholique sur 31  malades qui ont reçu des petites doses
(10 mg/kg par jour), des doses standard (20 mg/
dansle traitement de la cholangite kg par jour) et des fortes doses (30  mg/kg par
sclérosante primitive jour) d'AUDC pendant 2  ans. Une amélioration
des paramètres de laboratoire a été observée, de
L'acide ursodésoxycholique (AUDC) est un acide même que la stabilisation ou l'amélioration de
biliaire synthétique hydrophile qui est l'épimère l'histologie. Cependant, ces deux études étaient

125
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Partie 2. Traitement médical

trop petites (26 et 31  patients respectivement) pectives chez l'homme ont apporté des résultats
pour mesurer les bénéfices sur la survie. Une conflictuels. Deux rapports ont suggéré un effet
étude plus grande de 219  malades utilisant des de chimioprévention de l'AUDC sur le dévelop-
doses de 17 à 23 mg/kg par jour d'AUDC n'a pas pement de néoplasies ou dysplasies coliques, alors
montré de bénéfice significatif sur la survie ou de qu'un troisième essai n'a trouvé aucun effet. Une
réduction du besoin de transplantation du foie [2]. étude croisée initiale chez 59 patients avec CSP et
Les auteurs reconnaissaient que l'étude n'avait pas RCH a trouvé que ceux qui avaient reçu de l'AUDC
la puissance statistique suffisante pour détecter une avaient moins souvent une dysplasie colique (odds
différence dans un des critères principaux de juge- ratio, 0,14). La dose moyenne d'AUDC était de
ment (décès ou transplantation du foie). Une forte 9 à 10 mg/kg par jour et les patients avaient reçu
dose d'AUDC était bien tolérée dans ces études. le médicament pendant une durée moyenne de
Un essai pivot de fortes doses d'AUDC a été 3,5 ans. Le groupe de la Mayo Clinic à R ­ ochester
publié en 2009 [3]. Dans cette étude multicentrique, a alors publié ses résultats évaluant un groupe
150 patients atteints de CSP ont été randomisés pour de malades avec CSP et RCH (n = 85) dans leur
recevoir une forte dose d'AUDC (28 à 30 mg/kg par essai CSP-AUDC (13 à 15  mg/kg par jour) [4].
jour) versus placebo. Le critère principal du juge- Ils ont confirmé un risque plus bas de néoplasie
ment était le temps jusqu'au premier échec (décès, colique et de dysplasie dans le groupe AUDC, avec
transplantation, atteinte du niveau seuil pour une un risque relatif de 0,26. Ces patients recevaient
transplantation, développement de varices œso- l'AUDC depuis une médiane de 42 mois.
phagiennes, cholangiocarcinome, ou progression À l'opposé, une étude de cohorte historique n'a
jusqu'à la cirrhose). Cet essai a été arrêté de manière montré aucun bénéfice de l'AUDC sur le dévelop-
précoce quand il a été observé que le groupe traité pement de dysplasies et néoplasies colorectales.
avait une évolution clinique moins bonne que le Le groupe AUDC recevait ce traitement depuis
groupe placebo. C'est survenu malgré une amélio- en moyenne 3,4 ans ; la dose moyenne n'était pas
ration biochimique notée dans le groupe traité. fournie, mais les auteurs rapportaient qu'il n'exis-
L'essai d'AUDC à forte dose a changé l'utilisa- tait pas d'effet dose-réponse significatif.
tion de l'AUDC au cours de la CSP. Avant cette Dans une tentative pour voir si des doses plus
publication, beaucoup de cliniciens pensaient fortes d'AUDC permettaient un effet chimiopro-
que, même s'il n'était pas prouvé qu'il était effi- phylactique plus fiable, les résultats avec de hautes
cace, l'AUDC était au moins sans danger et qu'il doses (28 à 30  mg/kg par jour d'AUDC) ont été
pouvait bénéficier à leurs patients ayant une CSP. évalués et revus [5]. De manière surprenante, les
Depuis cette publication, l'utilisation de fortes fortes dose d'AUDC étaient associées à un risque
doses d'AUDC au cours de la CSP ne peut plus être accru de néoplasie colique en comparaison du
justifiée. Des doses basses et moyennes, bien qu'il placebo (hazard ratio : 4,44), ce qui constitue un
n'ait pas été montré qu'elles soient dangereuses, ne argument supplémentaire contre l'utilisation de
sont pas non plus justifiées actuellement du fait de l'AUDC dans la chimioprophylaxie du cancer
l'absence de donnée montrant un bénéfice. colorectal.

L'acide ursodésoxycholique Conclusion


pour la chimioprophylaxie Les fortes doses d'AUDC sont associées à une évo-
du cancer colorectal lution moins bonne et ne peuvent pas être recom-
mandées ni pour le traitement de la CSP ni pour la
Des études animales et in  vitro ont suggéré que chimioprophylaxie de ceux ayant une RCH conco-
l'AUDC inhibait la carcinogenèse colique. Il a mitante. Bien qu'il n'ait pas été montré délétère, un
été émis l'hypothèse que l'AUDC, en réduisant traitement par dose faible et moyenne d'AUDC n'a
la concentration intracolique des acides biliaires pas de bénéfice clair sur la progression de la CSP
secondaires, pourrait conduire à des taux plus ni sur la chimioprophylaxie du cancer colorectal et
bas de dysplasies et néoplasies. Des études rétros- n'est donc pas actuellement recommandé.

126
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Question 29

Références primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2009 ;


50(3) : 808–814.
1. Lindor KD. Ursodiol for primary sclerosing cholangi- 4. Pardi  DS, Loftus EV Jr, Kremers  WK, Keach  J,
tis. Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeoxy- ­Lindor  KD. Ursodeoxycholic acid as a chemopreven-
cholic Acid Study Group. N Engl J Med. 1997 ; 336(10) : tive agent in patients with ulcerative colitis and pri-
691–695. mary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2003 ;
2. Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS, et al. High- 124(4) : 889–893.
dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing 5. Eaton  JE, Silveira  MG, Pardi  DS, et  al. High-dose
­cholangitis : a 5-year multicenter, randomized, control- ursodeoxycholic acid is associated with the develop-
led study. Gastroenterology. 2005 ; 129(5) : 1464–1472. ment of colorectal neoplasia in patients with ulcerative
3. Lindor  KD, Kowdley  KV, Luketic  VA, et  al. High- colitis and primary sclerosing cholangitis. Am J Gas-
dose ursodeoxycholic acid for the treatment of troenterol. 2011 ; 106(9) : 1638–1645.

127
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Question 30
Quelle est la prise en charge optimale
de la rectosigmoïdite de RCH ?
Douglas C. Wolf, MD

La rectocolite hémorragique (RCH) distale et tests peuvent n'être utiles qu'au cours des pous-
moyenne est une forme de RCH caractérisée par sées. Il y a une tendance à ce que les proctites
l'inflammation du côlon distal sur environ 25 cm. ulcéreuses et les rectosigmoïdites s'étendent vers
Elle affecte une surface colique plus importante l'amont et progressent pour atteindre une surface
que la rectite qui n'atteint que le rectum seul plus grande du côlon. Dans l'étude de cohorte
(environ 15 cm). La rectosigmoïdite n'est pas aussi norvégienne IBSEN (Inflammatory Bowel South-
étendue que la colite gauche qui atteint environ 40 Eastern Norway), 28 % des malades avec une
à 50 cm de côlon jusqu'à l'angle colique gauche, ou proctite isolée voyaient leur maladie s'étendre au
la pancolite qui atteint le côlon du rectum jusqu'à cours des 5 ans de suivi [2]. Les facteurs de risque
au-delà de l'angle colique gauche. La rectocolite d'extension ne sont pas clairement identifiés, mais
hémorragique est localisée au rectum et au côlon la possibilité d'une extension est une considéra-
sigmoïde environ une fois sur trois, atteint le tion importante chez les patients qui ont été dans
côlon gauche une fois sur trois et le côlon dans sa une situation stable sous traitement et présentent
totalité (pancolite) une fois sur trois [1]. Ces élé- une rechute.
ments décrivent l'extension physique de l'inflam- La prise en charge de la proctosigmoïdite de
mation colique, mais cela ne reflète pas l'activité RCH inclut le spectre des traitements disponibles
de la colite. L'activité d'une proctosigmoïdite peut pour la RCH étendue. Un régime alimentaire
être minime, modérée, sévère ou en rémission. n'a pas de rôle significatif dans le contrôle de
Les symptômes de la RCH reflètent typique- l'inflammation, mais peut aider à l'amélioration
ment à la fois l'étendue de la maladie et sa sévérité. de certains symptômes. Des traitements locaux
Les symptômes sont habituellement plus limités topiques administrés par le rectum sont utilisés
chez les patients avec proctosigmoïdite que chez et sont plus souvent efficaces au cours de la rec-
ceux avec une atteinte plus étendue (par exemple tosigmoïdite que de la pancolite de RCH. La base
pancolite). Typiquement, les symptômes rectaux du traitement de la proctosigmoïdite est la mésa-
sont les plus sévères. Ces symptômes peuvent lamine ou l'acide 5-aminosalicyclique (5-ASA).
inclure des saignements rectaux, une diarrhée, Un suppositoire de mésalamine est idéal pour
des évacuations glaireuses et un ténesme. Comme les patients avec une maladie limitée au rectum
au cours de la pancolite ulcéreuse, des manifesta- car un suppositoire couvre bien jusqu'à 10  cm.
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tions extra-intestinales peuvent survenir. Les autres traitements pour la proctosigmoïdite


Pour établir un diagnostic précis, l'évaluation comprennent les lavements de mésalamine, les
MICI : 49 questions cliniques incontournables

et/ou le traitement d'une proctosigmoïdite, une lavements de cortisone ou d'hydrocortisone, des


coloscopie ou une sigmoïdoscopie sont néces- mousses plus épaisses de corticoïdes qui sont plus
saires. Des visites de suivi doivent être régu- simples à retenir et utiles chez les malades qui
lières, même quand le malade est en rémission. souffrent d'un ténesme marqué ou de difficultés
L'intervalle entre deux visites devrait être entre à retenir les lavements. Le Cortifoam® (non dis-
6 et 12 mois et plus court pour les patients ayant ponible en France [NdT]) couvre 20  cm, ce qui
des symptômes plus actifs. Les analyses de labo- est plus qu'un suppositoire mais pas autant qu'un
ratoire périodiques incluent numération formule lavement (figure  30.1). À partir du moment où
sanguine, chimie sanguine standard, vitesse de les symptômes les plus sévères de proctite s'amé-
sédimentation (VS) et protéine C réactive (CRP). liorent, on peut utiliser plus facilement les lave-
Si la VS et la CRP sont normales, les deux autres ments. Bien que le Cortifoam® et le Cortenema®

129
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Partie 2. Traitement médical

Tableau 30.1. Traitements topiques de la


proctosigmoïdite cryptogénétique.

Suppositoires de Suppositoires
mésalamine d'hydrocortisone
Lavement
(40 cm) Lavements de mésalamine Lavements
d'hydrocortisone
Mousse d'hydrocortisone

efficace que le traitement oral. Quand on utilise


Mousse le traitement oral, la simplification des schémas
(20 cm) d'administration pendant la phase d'induction de
la rémission d'une proctosigmoïdite, en particu-
Suppositoire lier pendant la phase de maintien de la rémission
(10 cm) sur le long terme, aide à promouvoir le bon suivi
du traitement et à optimiser les résultats. De tels
Figure 30.1. Extension de la libération de schémas simplifiés incluent les administrations
principe actif par les traitements topiques. une seule ou deux fois par jour, alors que ces
médicaments ont été antérieurement utilisés 3 à
(non disponibles en France [NdT]) soient des 4 fois par jour. Plusieurs études ont montré que
traitements topiques administrés par le rectum, la mésalamine une fois par jour est efficace aussi
ce sont toujours des corticoïdes et une absorption bien pour l'induction de la réponse que pour la
avec des effets indésirables de corticoïdes peut rémission et le maintien du contrôle de la mala-
survenir. C'est l'une des raisons pour lesquelles les die [4, 5]. Le traitement topique peut être efficace
lavements corticoïdes devraient être utilisés uni- pour prévenir la rechute chez les malades avec
quement quand les lavements de mésalamine sont proctite ou colite gauche [6]. Une minorité de
inefficaces. L'efficacité des lavements de mésa- proctosigmoïdites sont réfractaires à toute forme
lamine est équivalente ou plus importante que de mésalamine et imposent l'utilisation de corti-
celle des corticoïdes. Que le patient ait une mala- coïdes oraux et/ou rectaux, de 6-mercaptopurine
die localisée au rectum ou, comme cela survient ou d'azathioprine, ou d'un traitement anti-TNF [7].
de manière caractéristique, que le rectum soit le En outre, le budésonide à libération étendue est
site le plus affecté par la maladie, traiter la mala- aussi efficace dans des formes minimes à modé-
die rectale de manière plus agressive permet des rées de RCH distale.
bénéfices thérapeutiques plus nets. Il est bon de Une petite minorité de rectosigmoïdites sont
savoir qu'une proctosigmoïdite est la partie la pire véritablement réfractaires au traitement médical
d'une pancolite et qu'on peut souvent contrôler et peuvent nécessiter une colectomie avec soit
une pancolite apparemment réfractaire simple- une iléostomie, soit une anastomose iléo-anale.
ment par l'ajout d'un traitement topique. Une résection segmentaire du rectosigmoïde n'est
Les formes orales de mésalamine sont sou- jamais une option. Il est impératif que le gastro-
vent mieux acceptées que les traitements rectaux entérologue ait essayé tout l'éventail des traite-
(tableau  30.1). Une étude a montré que le traite- ments oraux et topiques avant d'envisager une
ment combinant la mésalamine rectale et orale chirurgie. Deux pièges sont à prendre en compte :
conduisait à une réponse plus rapide que le trai- vérifier Clostridium difficile par une PCR (poly-
tement oral ou rectal seul [3]. Que l'on ait initié merase chain reaction) et tout faire pour exclure
le traitement par une monothérapie rectale ou une maladie de Crohn en obtenant des biopsies
par une combinaison avec un traitement oral par iléales, en instaurant une vidéocapsule endosco-
mésalamine, on essaie habituellement d'arrêter pique et en réalisant des examens sérologiques.
le traitement rectal sur le long terme, bien que Bien que la dysplasie et le cancer du côlon soient
l'utilisation de traitement rectal sur le long terme associés à la RCH, ces complications surviennent
soit acceptable pour certains patients et plus beaucoup moins fréquemment avec les maladies

130
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Question 30

moins étendues ; il n'y a pas d'augmentation d'inci- cholangite sclérosante primitive associée pour
dence significative de cancer du côlon chez les lesquels une surveillance annuelle est indiquée.
malades avec proctosigmoïdite en comparaison à
la population générale. Cependant, on doit garder à
l'esprit que l'atteinte visible ou histologique diminue Références
souvent avec des traitements efficaces. Un patient 1. Langholz  E. Current trends in inflammatory bowel
traité de manière efficace pour une pancolite peut disease : the natural history. Therap Adv Gastorenterol.
paraître avoir une forme beaucoup plus limitée de 2010 ; 3(2) : 77–86.
2. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I, et al. Ulcerative coli-
RCH, telle qu'une rectosigmoïdite, une rectite, ou un tis and clinical course : results of a 5-year population-
aspect normal. Souvent, un anatomopathologiste based follow-up study (the IBSEN study). Inflamm
expérimenté peut identifier une telle colite inactive. Bowel Dis. 2006 ; 12(7) : 543–550.
Le danger ici est que le fait de connaître l'histoire 3. Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, et al. A double-blind
du malade, notamment la présentation initiale plus comparison of oral versus rectal mesalamine versus
sévère et plus étendue, est essentiel pour comprendre combi- nation therapy in the treatment of distal ulce-
rative colitis. Am J Gastroenterol. 1997 ; 92(10) : 1867–
la véritable extension de la RCH ou de la proctosig- 1871.
moïdite, le risque de cancer du côlon et le besoin 4. Kamm  MA, Sandborn  WJ, Gassull  M, et  al. Once-
d'une stratégie de surveillance coloscopique. daily, high-concentration MMX mesalamine in
active ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007 ;
132(1) : 66–75.
5. Lichtenstein GR, Kamm MA, Boddu P, et al. Effect of
Conclusion once- or twice-daily MMX mesalamine (SPD476) for
the induction of remission of mild to moderately active
La proctosigmoïdite est une forme plus limitée de ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 ;
5(1) : 95–102.
RCH et habituellement moins sévère. Cependant, 6. Ford  AC, Khan  KJ, Sandborn  WJ, Hanauer  SB,
elle peut parfois être sévère et imposer une colec- Moayyedi  P. Efficacy of topical 5-aminosalicylates in
tomie. Le traitement médical est similaire à celui preventing relapse of quiescent ulcerative colitis  : a
des autres formes plus étendues de RCH, sauf que meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 ; 10(5) :
les traitements topiques sont beaucoup plus utiles 513–519.
et efficaces. Une surveillance du type de celle 7. Kornbluth A, Sachar DB, Practice Parameters Commit-
tee of the American College of Gastroenterology. Ulce-
nécessaire pour risque élevé de cancer du côlon rative colitis practice guidelines in adults  : American
n'est habituellement pas indiquée pour une proc- College of Gastroenterology, Practice Parameters Com-
tosigmoïdite, à l'exception des malades ayant une mittee. Am J Gastroenterol. 2010 ; 105(3) : 501–523.

131
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Question 31
Ma patiente a un antécédent de cancer du sein et est en
rémission de cette affection. Elle souffre aussi d'une maladie
de Crohn. Puis-je la traiter par azathioprine ou infliximab ?
Que faire en cas d'antécédent familial de lymphome ou de
leucémie ? Cela devrait-il influencer la prise en charge ?
Remo Panaccione, MD

L'utilisation d'immunosuppresseurs comme les rête ces agents. Il existe de plus en plus de preuves
antimétabolites des purines (azathioprine [AZA], que le même risque existe pour les anti-TNFα.
6-mercaptopurine [6-MP] et méthotrexate La deuxième circonstance est un risque accru
[MTX]) et les anti-TNF (tumor necrosis factor ; de développer un mélanome sous anti-TNFα [3].
infliximab, adalimumab et certolizumab pégol) Chez les patients atteints de MICI qui développent
chez les patients avec antécédents de cancers un mélanome, j'arrête le traitement anti-TNFα et
d'organes solides et de cancers hématologiques envisage des traitements alternatifs.
est une question courante soulevant quelques La troisième circonstance concerne les femmes
controverses. traitées par des antimétabolites des purines et qui
Les antimétabolites des purines et le MTX ont un risque accru de développer des dysplasies
ont tous deux été associés au développement de du col utérin [4]. Je recommande que toutes ces
tumeurs d'organes solides. Cependant, il faut femmes soient vaccinées contre le human papil-
regarder la littérature de manière critique avant lomavirus (HPV), comme souligné par l'Ameri-
d'affirmer que cette association est une contre- can College of Obstetrics and Gynecology pour
indication à l'utilisation de ces médicaments les patients immunodéprimés. Un risque accru
pour traiter quelqu'un souffrant de maladie est possible chez les patientes ayant une leucopé-
inflammatoire chronique de l'intestin (MICI). Le nie persistante et, de ce fait, je recommande que
risque de développer une tumeur solide semble la leucocytose soit maintenue dans la fourchette
être plus important dans la population des trans- normale [5].
plantés qui reçoivent des immunosuppresseurs L'AZA et la 6-MP ont été associés à un risque
multimodaux. En général, la littérature n'indique accru de développer des cancers hématologiques
pas de manière constante le risque de tumeur chez les malades MICI et non MICI. Il apparaît
solide chez les malades recevant de l'A ZA ou de un risque accru de développement de lymphomes
la 6-MP pour des maladies auto-immunes ou chez les patients traités par les antimétabolites des
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inflammatoires [1]. purines [6].


MICI : 49 questions cliniques incontournables

Cependant, plusieurs circonstances particu- Le développement de lymphomes est un élé-


lières nécessitent de l'attention. La première est ment important en raison de la nature immu-
qu'il semble y avoir un risque accru de ­développer nosuppressive des anti-TNFα. La plupart des
des cancers de la peau non mélanomes (carci- lymphomes associés aux anti-TNFα sont des lym-
nome basocellulaire et épithélioma) sous anti- phomes non hodgkiniens avec un temps d'appari-
métabolites des purines seuls [2]. Les patients qui tion moyen de 10 à 21 mois [7].
reçoivent des antimétabolites de purines doivent Les rapports de pharmacovilance de lymphomes
donc être conseillés de se protéger des expositions avec les anti-TNFα ont indiqué des taux d'environ
solaires et devraient subir un examen cutané 0,02 à 0,03 événement pour 100 patients-années (le
annuel par un dermatologue. Chez les patients qui taux attendu dans la population normale âgée de
développent plus d'un cancer non mélanome, j'ar- 65 ans dans la base de données SEER [­ Surveillance

133
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Partie 2. Traitement medical

Epidemiology and End Results] est de 0,07 pour n'était pas affectée par le traitement par infliximab [11].
100 patients-années). Parmi les indications, l'inci- En fait, la plupart des experts pensent que le risque
dence de lymphomes dans les essais cliniques a de développer une tumeur d'organe solide avec anti-
été estimée à 0,11  cas pour 100  patients-années TNFα est extrêmement bas (au point que les traite-
(versus 0 chez les patients traités par placebo) [7]. ments anti-TNFα sont maintenant étudiés en tant
Le taux global de cancer dans les bras infliximab que traitements adjuvants dans beaucoup de cancers
des essais cliniques est estimé à 0,65  cas pour d'organes solides).
100 patients-années. C'était 5 fois plus par rapport La ligne de base est que je traiterais une patiente
aux patients traités par placebo, mais similaire à ayant un antécédent de cancer du sein en rémis-
la population générale. L'odds ratio de lymphomes sion depuis 5 ans ou plus soit avec un antiméta­
dans la polyarthrite rhumatoïde traitée par anti- bolite des purines, soit avec un anti-TNFα. Chez
TNFα comparativement aux contrôles dans les les patientes ayant une histoire actuelle de cancer
essais cliniques a été estimé à 2,1 (intervalle de ou récente (moins de 5  ans), je commence habi-
confiance [IC] 95 %, 0,55 à 8,4) [8]. Devant l'une tuellement le traitement en conjonction avec l'opi-
des deux seules études de population MICI exa- nion d'un oncologue.
minant l'incidence de lymphomes chez les patients
sous thiopurines et infliximab, l'incidence des Références
lymphomes était augmentée chez les patients qui
1. Masunaga  Y, Ohno  K, Ogawa  R, Hashiguchi  M,
avaient pris un seul de ces médicaments ou les Echizen H, Ogata H. Meta-analysis of risk of mali-
deux. Le ratio standardisé d'incidence (RSI) était gnancy with immunosuppressive drugs in inflam-
de 0,3 pour l'utilisation passée de thiopurines (IC matory bowel disease. Ann Pharmacother. 2007 ;
95 %, 0,2 à 0,4) et 1,4 pour l'utilisation actuelle (IC 41(1) : 21–28.
95  %, 1,2 à 2,7). Parmi les malades actuellement 2. Long  MD, Herfarth  HH, Pipkin  CA, Porter  CQ,
Sandler RS, Kappelman MD. Increased risk for non-
sous anti-TNFα, le RSI était de 5,5 pour l'utilisa-
melanoma skin cancer in patients with inflamma-
tion passée de thiopurine (IC 95 %, 4,5 à 6,6) et 4,4 tory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 ;
pour ceux utilisant actuellement des thiopurines 8(3) : 268–274.
(IC 95 %, 3,4 à 5,4). Le cas le plus fréquent de ce 3. Long  MD, Martin  CF, Pipkin  CA, Herfarth  HH,
type de lymphome était le lymphome B à grandes Sandler RS, Kappelman MD. Risk of melanoma and
cellules (44 %), le lymphome folliculaire (14 %) et nonmelanoma skin cancer among patients with
inflammatory bowel disease. Gastroenterology.
la maladie de Hodgkin (12 %) [9]. 2012 ; 143(2) : 390–399.
Le registre TREAT (Crohn's Therapy, Resources, 4. Kane  S, Khatibi  B, Reddy  D. Higher incidence of
Evaluation, and Assessment Tool) fondé par ­Johnson abnormal Pap smears in women with inflammatory
& Johnson a démontré des taux similaires de déve- bowel disease. Am J Gastroenterol. 2008 ; 103(3)  :
loppement de tout type de cancer ou de lymphome 631–636.
parmi les patients recevant de l'infliximab et ceux 5. Disanti W, Rajapakse RO, Korelitz BI, Panagopoulos G,
Bratcher  J. Incidence of neoplasms in patients who
n'en recevant pas [10]. L'incidence globale de tumeurs develop sustained leukopenia during or after treat-
solides (0,42 versus 0,45 événement pour 100 patients- ment with 6-mercaptopurine for inflammatory bowel
années), de cancers de la peau non mélanomes (0,16 disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006  ; 4(8)  :
versus 0,18  événement pour 100  patients-années) 1025–1029.
et de lymphome (0,05 versus 0,06 événement pour 6. Kandiel  A, Fraser  AG, Korelitz  BI, Brensinger  C,
Lewis  JD. Increased risk of lymphoma among
100 patients-années) était similaire chez les patients
inflammatory bowel disease patients treated with
traités par infliximab et ceux qui recevaient les autres azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut. 2005 ;
traitements uniquement, respectivement. 54(8) : 1121–1125.
Une étude de deux revues systématiques récentes 7. Subramaniam  K, D'Rozario  J, Pavli  P. Lymphoma
d'essais cliniques avec les immunomodulateurs et and other lymphoproliferative disorders in inflam-
les anti-TNFα dans les MICI a fourni une incidence matory bowel disease  : a review. J Gastroenterol
Hepatol. 2013 ; 28(1) : 24–30.
plus élevée de cancers chez les patients recevant des 8. Lopez-Olivo  MA, Tayar  JH, Martinez-Lopez  JA,
immunomodulateurs versus pas d'immunomodula- et al. Risk of malignancies in patients with rheuma-
teur (1,84/100 patients-années versus 0/100 patients- toid arthritis treated with biologic therapy : a meta-
années respectivement) [11]. L'incidence des cancers analysis. JAMA. 2012 ; 308(9) : 898–908.

134
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Question 31

9. Herrinton LJ, Liu L, Weng X, Lewis JD, Hutfless S, the TREAT registry. Am J Gastroenterol. 2012 ;
Allison JE. Role of thiopurine and anti-TNF therapy 107(9) : 1409–1422.
in lymphoma in inflammatory bowel disease. Am J 11. Lichtenstein GR, Rutgeerts P, Sandborn WJ, et al. A
Gastroenterol. 2011 ; 106(12) : 2146–2153. pooled analysis of infections, malignancy, and mor-
10. Lichtenstein  GR, Feagan  BG, Cohen  RD, et  al. tality in infliximab- and immunomodulator-treated
Serious infection and mortality in patients with adult patients with inflammatory bowel disease. Am
Crohn's disease : more than 5 years of follow-up in J Gastroenterol. 2012 ; 107(7) : 1051–1063.

135
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Question 32
Mon patient vient d'avoir une résection sigmoïdienne pour
diverticules. Le compte-rendu d'anatomopathologie mentionne
« colite chronique ». Une colite associée à la diverticulose
est-elle un type de MICI et mon patient a-t-il besoin d'un
traitement pour éviter la récidive postopératoire d'une colite ?
Matthew J. Hamilton, MD, et Sonia Friedman, MD

Les colites associées aux diverticules sont un scé- La littérature suggère qu'un spectre de sévé-
nario clinique intéressant parfois rencontré par rité de la maladie puisse exister parmi les cas de
les praticiens. L'incidence de la maladie diverti- CSAMD, mais le fait clinique caractéristique est
culaire est très élevée dans les sociétés occiden- que l'inflammation est détectée en coloscopie dans
tales, avec une prévalence estimée à 50 à 60  % des zones de diverticulose, habituellement le côlon
après l'âge de 50 ans. La majorité des patients sont sigmoïde [3]. Un autre fait caractéristique est que
asymptomatiques, alors que quelques-uns ont des l'inflammation est confinée à la zone de diverticu-
saignements et une diverticulite. Une entité cli- lose ; le rectum doit être normal à l'endoscopie et
nique associée reconnue de plus en plus fréquem- en histologie, et le côlon en amont des diverticules
ment est la colite segmentaire associée à la mala- doit aussi être normal. L'inflammation caractéris-
die diverticulaire (CSAMD) [1]. Le patient évoqué tique de cette affection est localisée dans les zones
dans cette question peut effectivement avoir une interdiverticulaires (entre les diverticules) et non
CSAMD et nous allons donc aborder les manifes- au niveau des orifices diverticulaires eux-mêmes,
tations cliniques de ce désordre, son diagnostic et comme c'est observé dans la diverticulite. Il existe
son traitement, et aussi montrer que les CSAMD deux scénarios moins fréquents, où l'on peut
peuvent être un sous-type de maladie inflamma- observer de l'inflammation à la fois à l'intérieur
toire chronique de l'intestin (MICI). et autour des diverticules : la CSAMD sévère et le
La CSAMD a été décrite pour la première fois patient ayant une rectocolite hémorragique asso-
dans la littérature il y a une vingtaine d'années. ciée à des diverticules du côlon sigmoïde. Cette
Depuis cette époque, plusieurs études rétrospec- dernière situation se distingue par un rectum
tives ont déterminé la prévalence et les manifesta- anormal permettant le diagnostic de rectocolite
tions cliniques de cette affection. En considérant hémorragique. L'aspect endoscopique de l'inflam-
les diverses populations de patients étudiées, la mation peut être variable, mais 4 types différents
prévalence de la CSAMD est d'environ 1 à 2  % ont été décrits. Le plus fréquent et le plus minime
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chez les patients avec diverticules et peut être apparaît en endoscopie comme des zones rouges
MICI : 49 questions cliniques incontournables

observée sur 1/400  coloscopies environ [2]. La sans relief, souvent observées sur les crêtes des
présentation clinique de la CSAMD peut égale- haustrations coliques (figure  32.1). Le deuxième
ment être déduite à partir de ces études. Le groupe aspect est une forme ressemblant à la rectocolite
d'âge de patients affectés est parallèle à celui de hémorragique avec une perte de la trame vascu-
la diverticulose en général. Les patients étudiés laire, un érythème et des érosions (figure 32.2). Il y
sont trop peu nombreux pour déterminer si les a aussi une forme simulant la maladie de Crohn où
patients avec CSAMD ont une histoire familiale l'on peut observer des ulcérations isolées au sein
de MICI ou d'autres maladies inflammatoires. d'une muqueuse apparaissant par ailleurs nor-
Les patients diagnostiqués comme porteurs de male. Le dernier type, auquel nous avons déjà fait
CSAMD au moment d'une coloscopie peuvent allusion, est la CSAMD sévère où l'on peut obser-
avoir des symptômes de diarrhée, rectorragies, ver un œdème sévère, un érythème et des ulcéra-
douleurs abdominales isolées ou associées. tions dans une zone de diverticules.

137
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Partie 2. Traitement médical

ainsi que des cellules immunes, dont des lympho-


cytes et des plasmocytes dans la lamina propria. Il
peut y avoir des anomalies d'architecture, comme
des cryptes branchées. Les granulomes ne sont
pas une lésion CSAMD et leur présence devrait
conduire à rechercher une maladie de Crohn. Il
est également important de noter que l'histologie
peut être normale chez jusqu'à 50 % des patients
ayant une forme minime de CSAMD.
Les examens sanguins ne fournissent en géné-
ral pas d'aide au diagnostic des CSAMD ; les taux
de leucocytes, de globules rouges et de plaquettes
sont habituellement normaux ainsi que la pro-
Figure 32.1. Image endoscopique d'une forme téine C réactive dans la plupart des études pros-
minime de colite segmentaire associée à la pectives [2].
maladie diverticulaire avec des points rouge Les patients qui sont symptomatiques et avec
cerise dans une zone de diverticulose. un diagnostic de CSAMD après coloscopie sont
de bons candidats pour un traitement médical. La
littérature disponible suggère qu'un traitement à
base d'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) oral ou
topique est efficace pour traiter les formes non
sévères de CSAMD. Les symptômes s'améliorent
habituellement dans un délai de 6  semaines et
moins de 50 % de ces patients auront une rechute
[4, 5]. Il n'existe pas de données en ce qui concerne
la récidive postopératoire de CSAMD, mais tant
que le patient a des diverticules toujours en
place, les risques de récidive sont possibles pour
cette affection chronique. Les patients ayant une
CSAMD sévère (sur la base des symptômes et de
l'aspect endoscopique) peuvent avoir besoin d'un
traitement supplémentaire par corticoïdes pour
Figure 32.2. Image endoscopique d'une colite obtenir la rémission. Il est aussi possible que ce
ulcéreuse de CSAMD. groupe de patients ne réponde pas de manière
adéquate aux divers traitements médicaux et
Les caractéristiques endoscopiques sont proba- puisse être candidat à une chirurgie de résection
blement les plus utiles pour faire le diagnostic de de la zone affectée. Si l'on en croit la littérature, il
CSAMD, mais l'histologie permet le diagnostic ne semble pas que les patients avec CSAMD déve-
de confirmation ; il est donc essentiel de faire des loppent des complications pénétrantes, comme
biopsies à la fois dans les zones d'inflammation des abcès ou des fistules, qui peuvent être obser-
et autour, en particulier le rectum [3]. Une preuve vés au cours de la maladie de Crohn et des diver-
histologique d'inflammation doit être confinée ticulites aiguës compliquées [3].
dans la zone de diverticulose, et l'inflammation Les CSAMD représentent un sous-type de
présente dans le rectum ou dans la zone proxi- MICI sur la base de plusieurs des éléments clés de
male est en général beaucoup plus évocatrice d'un cette affection. Les aspects endoscopique et his-
autre type de MICI. Si l'inflammation est confi- tologique peuvent ne pas être distingués de ceux
née à la zone de diverticules, l'aspect histologique des MICI dans la zone diverticulaire. L'inflamma-
peut ressembler à celui d'une MICI non spécifique tion répond au même noyau de traitements utili-
avec un infiltrat aigu, incluant des polynucléaires sés dans les MICI incluant le 5-ASA (par exemple
neutrophiles à l'intérieur et autour des cryptes, mésalamine). La cytokine inflammatoire TNFα

138
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Question 32

est élevée dans les CSAMD et un cas clinique a La CSAMD est une inflammation chronique de
décrit un malade traité avec succès par infliximab l'intestin qui est probablement un type de MICI ;
[6]. Enfin, les symptômes et signes de CSAMD de ce fait, ce patient a un petit risque de rechute
peuvent récidiver une fois qu'un patient a été en dans le futur.
rémission, ce qui confirme la nature chronique de
cette affection. Références
On a spéculé pour savoir ce qui pourrait pro-
1. Tursi  A. Segmental colitis associated with diverticu-
voquer l'inflammation observée au cours des losis : complication of diverticular disease or autono-
CSAMD, mais il n'y a pas d'études définitives mous entity ? Dig Dis Sci. 2011 ; 56(1) : 27–34.
dans ce domaine. Les diverticules du côlon sig- 2. Imperiali G, Meucci G, Alvisi C, et al. Segmental coli-
moïde peuvent être le siège d'une stase fécale tis associated with diverticula  : a prospective study.
et des changements du microbiote avoisinant Gruppo di Studio per le Malattie Infiammatorie Intes-
tinali (GSMII). Am J Gastroenterol. 2000 ; 95(4) : 1014–
pourraient fournir le foyer de l'inflammation. Il
1016.
n'est pas établi si ces patients ont des anomalies 3. Tursi A, Elisei W, Brandimarte G, et al. The endoscopic
génétiques sous-jacentes les prédisposant à cette spectrum of segmental colitis associated with diverti-
inflammation chronique ou si des facteurs envi- culosis. Colorectal Dis. 2010 ; 12(5) : 464–470.
ronnementaux tels que le tabac pourraient aggra- 4. Imperiali  G, Terpin  MM, Meucci  G, Ferrara  A,
ver les CSAMD. Minoli  G. Segmental colitis associated with diverti-
cula : a 7-year follow-up study. Endoscopy. 2006 ; 38(6) :
610–612.
5. Freeman  HJ. Natural history and long-term clinical
behavior of segmental colitis associated with diverti-
Conclusion culosis (SCAD syndrome). Dig Dis Sci. 2008 ; 53(9)  :
2452–2457.
6. Hassan  C, Zullo  A, Ierardi  E, Burattini  O, De Fran-
Le patient du cas clinique avait probablement une cesco  V, Morini  S. Tumour necrosis factor alpha
CSAMD au moment de l'opération, qui aurait downregula- tion and therapeutic response to inflixi-
pu répondre à un traitement par 5-ASA ou sté- mab in a case of segmental colitis associated with
roïdes (si nécessaire) pour induire la rémission. diverticula. Gut. 2006 ; 55(4) : 589–590.

139
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Question 33
Quel est le meilleur traitement médical des MICI
chez les sujets âgés ? Les anti-TNFα sont-ils sans danger
dans cette population ?
Darrell S. Pardi, MD, et Edward V. Loftus Jr, MD

Bien que les maladies inflammatoires chroniques définitif de MICI chez une personne âgée. Ces
de l'intestin (MICI) soient généralement consi- affections incluent la diverticulite, la colite isché-
dérées comme des infections survenant chez les mique, les colites induites par les médicaments
jeunes adultes, 10 à 15 % des patients sont âgés de (par exemple les anti-inflammatoires non stéroï-
plus de 60 ans au moment du diagnostic. Parmi diens [AINS]), la colite microscopique, la colite
ces patients plus âgés, la majorité sont diagnosti- radique et la diarrhée infectieuse.
qués de 60 à 70  ans (65  %), et moins le sont de
70 à 80 ans (25 %) et de 80 à 90 ans (10 %). Une
détermination précise de l'incidence des MICI
chez les sujets âgés peut être difficile du fait du Traitement
diagnostic différentiel avec les colites infectieuses
et ischémiques. Dans une cohorte de popula- Les buts des traitements des MICI chez les sujets
tion, l'incidence de la maladie de Crohn chez âgés sont les mêmes que chez les patients plus
les sujets au-delà de 60  ans était de 3 à 11 pour jeunes, avec l'induction et le maintien d'une
100 000  patients-années, et pour la rectocolite rémission, la maximisation du statut fonction-
hémorragique, l'incidence était de 4 à 16 pour nel, la minimisation des effets indésirables des
100 000  patients-années comparativement à l'in- médicaments et la prévention des complications
cidence globale d'environ 12 pour 100 000 à la fois de la maladie. L'algorithme thérapeutique des
pour la maladie de Crohn et la rectocolite hémor- MICI chez les personnes âgées est similaire à celui
ragique. des patients plus jeunes à quelques exceptions
La présentation clinique des MICI chez les notables près. Dans la mesure où les sujets âgés
sujets âgés est similaire à celle des patients plus tendent à avoir plus de comorbidités et peuvent
jeunes, bien que les patients âgés tendent à avoir à recevoir plus de médicaments que les patients plus
délai diagnostique plus long et puissent avoir des jeunes, il faut connaître les effets des traitements
évolutions plus sévères du fait de comorbidités, des MICI sur les autres maladies et les interac-
de diagnostics erronés et de présentation retar- tions entre médicaments, car c'est de plus en plus
dée. Ces facteurs peuvent participer à la mortalité important chez les sujets âgés.
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accrue chez les patients âgés rapportée dans cer- Chez les sujets âgés atteints de rectocolite
MICI : 49 questions cliniques incontournables

taines études. hémorragique, les limitations physiques (par


exemple du fait d'une arthrite) et la prévalence
accrue d'incontinence fécale rendent parfois le
traitement topique inenvisageable. Dans de tels
Diagnostic différentiel des MICI cas, et pour les colites plus étendues, les amino-
chez les personnes âgées salicylés oraux sont le traitement de première
ligne pour les formes minimes à modérées de la
Plusieurs affections peuvent simuler les MICI, maladie. Il n'y a pas de preuve d'une efficacité et
dont beaucoup sont plus fréquentes chez les d'une tolérance différentes des aminosalicylés
patients âgés. Aussi, il faut bien considérer le dia- chez les sujets âgés en comparaison à des sujets
gnostic différentiel avant de porter un diagnostic plus jeunes.

141
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Partie 2. Traitement médical

Chez les patients qui ne répondent pas aux ami- analyse de l'efficacité et de la sécurité n'a été faite
nosalicylés et chez ceux avec une colite sévère, dans ce sous-groupe. Quelques résultats sur la
les corticoïdes oraux ou intraveineux sont sou- sécurité des médicaments anti-TNF chez les sujets
vent utilisés, typiquement suivis d'un traitement âgés sont discutés. Mais il y a peu de résultats sur
par azathioprine (AZA) ou 6-mercaptopurine ces aspects concernant le MTX, l'AZA ou la 6-MP,
(6-MP) pour maintenir la rémission. Les sujets bien qu'il soit probable que la toxicité de ces médi-
âgés atteints de rectocolite hémorragique qui ne caments soit plus élevée chez les personnes âgées
répondent pas aux corticoïdes sont souvent trai- que chez les sujets plus jeunes.
tés par infliximab, qui est efficace pour induire et
maintenir la rémission. Les questions posées par
la sécurité de ces médicaments chez les personnes
âgées sont abordées ci-après. Sécurité des anti-TNFα
Pour les patients ayant une rectocolite hémor- chez les sujets âgés
ragique qui sont réfractaires à l'infliximab, une
colectomie doit être envisagée. Bien que les risques Les essais pilotes des anti-TNFα dans les MICI
d'effets secondaires péri-opératoires soient signi- autorisaient les inclusions des sujets âgés, même
ficativement plus élevés chez les patients âgés si relativement peu l'ont été ; de ce fait, il y a très
en comparaison aux sujets jeunes, ces risques peu de résultats randomisés contrôlés sur l'effica-
ont diminué au fil du temps. L'opération la plus cité et la sécurité de ces traitements chez les sujets
­réalisée en cas de colite réfractaire est la proc- âgés porteurs de MICI.
tocolectomie totale avec anastomose iléo-anale. Dans une étude d'observation rétrospective
Cependant, du fait d'un risque accru d'inconti- portant sur les infections opportunistes chez les
nence fécale et d'autres complications postopéra- sujets avec MICI, l'utilisation de corticoïdes, d'im-
toires chez les sujets âgés, une coloproctectomie munomodulateurs et d'infliximab a été associée à
ou une colectomie subtotale avec iléostomie ter- un risque accru d'infections opportunistes [1]. Dans
minale sont souvent réalisées chez ces sujets. cette étude, le plus grand âge (> 50 ans en compa-
Chez les patients ayant une maladie de Crohn, raison de patients de 24 ans ou plus jeunes) était
le bénéfice thérapeutique des aminosalicylés n'est aussi un facteur de risque indépendant pour le
pas clair, bien qu'il existe des éléments suggérant développement d'infections opportunistes (odds
une efficacité minime de la sulfasalazine chez les ratio [OR] 3,0 ; intervalle de confiance [IC] 95 %,
patients avec colite isolée. Dans les formes iléales 1,2 à 7,2). Dans une autre grande étude rétrospec-
ou iléocæcales minimes à modérées, un traite- tive de 500  patients traités par infliximab pour
ment par budésonide est efficace pour l'induc- maladie de Crohn, 5 décès étaient attribuables à
tion mais pas pour le maintien de la réponse. Le l'infliximab [2] et 4 de ces 5 patients étaient âgés
budésonide a une toxicité moindre que les sté- de plus de 65  ans. Cependant, un âge plus élevé
roïdes conventionnels, bien que le risque d'effets que la médiane était associé à un risque diminué
secondaires liés aux corticoïdes avec le budéso- d'infection sévère (OR 0,35 ; IC 95 %, 0,12 à 1,05).
nide puisse être accru chez les sujets âgés. Quand L'association entre l'âge et le risque d'effets
l'inflammation est située en dehors de la région indésirables chez les patients traités avec un
iléocæcale, des formes orales conventionnelles anti-TNFα (infliximab et adalimumab) a été
ou parentérales de corticoïdes ou des traite- évaluée de manière formelle dans un essai mul-
ments anti-TNFα (infliximab, adalimumab, ou ticentrique italien incluant 95 malades de plus de
certolizumab pégol) sont souvent utilisés pour 65  ans atteints de rectocolite hémorragique ou
l'induction. Pour le maintien de la rémission sans de maladie de Crohn [3]. Chez ces patients âgés,
corticoïdes, une immunosuppression par métho- 11 % ont développé des infections sévères et 10 %
trexate (MTX), AZA, 6-MP ou anti-TNFα est sont morts, en comparaison à un taux d'infec-
indiquée. Bien que beaucoup des études qui ont tions sévères de 2,6 % et à un taux de décès de 1 %
évalué l'efficacité et la sécurité de ces traitements chez les patients de moins de 65  ans traités par
aient permis l'inclusion de patients plus âgés, il y anti-TNFα. Ces différences de risque d'infections
avait relativement peu de patients âgés et aucune sévères et de mortalité étaient toutes deux signi-

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Question 33

ficatives (p= 0,004 et p< 0,0006 respectivement).


Cette étude a aussi inclus un groupe contrôle de
Conclusion
sujets atteints de MICI plus âgés ne prenant pas de Les MICI peuvent survenir chez des sujets âgés
traitement biologique. Dans ce groupe, 0,5 % ont et la considération du diagnostic différentiel est
développé une infection sévère et 2 % sont morts, particulièrement importante pour établir des
ce qui est significativement moins que dans le diagnostics corrects et décider du traitement le
groupe de sujets âgés traités par des agents bio- plus approprié. Les considérations thérapeutiques
logiques (p= 0,00001 et p= 0,005 respectivement). chez les patients âgés sont similaires à celles des
Dans une étude similaire comparant 89 sujets patients plus jeunes, avec quelques exceptions. Les
atteints de MICI âgés de 60  ans ou plus à traitements biologiques anti-TNF ont un risque
178  patients plus jeunes traités par infliximab accru d'effets indésirables chez les personnes
ou adalimumab, un âge plus avancé était asso- âgées. Cependant, ce risque accru doit être mis
cié à tout effet indésirable (hazard ratio, 1,7 ; IC en balance avec le risque des autres traitements
95 %, 1,1 à 2,8) (D.S. Pardi, communication per- médicaux et de la chirurgie, de même qu'avec
sonnelle). Dans cette étude, un âge plus avancé le risque de sous-traiter un patient par crainte
était aussi associé à des effets indésirables graves d'effets indésirables. Comme chez les patients
(p= 0,01) et à des infections sévères (p= 0,03). plus jeunes, une discussion approfondie sur les
Il existe une littérature sur la sécurité des médi- risques et bénéfices est nécessaire avant d'utili-
caments anti-TNFα chez les sujets âgés souffrant ser ces médicaments chez des patients âgés et un
de polyarthrite rhumatoïde. Dans une grande suivi précis de la toxicité est essentiel pendant le
étude, les patients de plus de 65 ans traités par anti- traitement.
TNFα avaient 3 fois plus de risques que les sujets
de moins de 65  ans d'être hospitalisés pour une
infection (14,2 pour 100 personnes-années versus Références
4,8 pour 100  personnes-années). Dans une autre
1. Toruner  M, Loftus Jr. EV, Harmsen  WS, et  al. Risk
étude du Kaiser Permanente Northern California factors for opportunistic infections in patients with
System, l'incidence des infections sévères chez les inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2008 ;
patients âgés traités par anti-TNFα était de 10,4 % 134(4) : 929–936.
en comparaison à 5,4  % chez les patients plus 2. Colombel  JF, Loftus Jr. EV, Tremaine  WJ, et  al. The
jeunes [4]. safety profile of infliximab in patients with Crohn's
De ce fait, bien que les résultats sur la sécurité disease  : the Mayo Clinic experience in 500 patients.
Gastroenterology. 2004 ; 126(1) : 19–31.
des médicaments anti-TNF chez les patients âgés 3. Cottone M, Kohn A, Daperno M, et al. Advanced age
soient encore limités à ce stade, les preuves exis- is an independent risk factor for severe infections and
tantes montrent un risque accru de complications mortality in patients given anti-tumor necrosis factor
chez les personnes âgées recevant ces traitements. therapy for inflammatory bowel disease. Clin Gas-
Cependant, cette observation doit être mise en troenterol Hepatol. 2011 ; 9(1) : 30–35.
4. Toh  S, Li  L, Harrold  LR, et  al. Comparative safety of
balance avec les risques des traitements médicaux
infliximab and etanercept on the risk of serious infec-
alternatifs et de la chirurgie chez les patients plus tions  : does the association vary by patient characte-
âgés, de même qu'avec les risques de progression ristics ? Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012 ; 21(5)  :
de la MICI du fait d'un traitement insuffisant. 524–534.

143
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Question 34
Mon patient atteint de maladie de Crohn a un abcès iléal.
Quels sont la prise en charge appropriée et le bon moment
pour les traitements médicaux et chirurgical ?
Lind A. Feagins, MD, et Sunanda V. Kane, MD

La maladie de Crohn est caractérisée par une médicaments actifs contre les bacilles entériques
inflammation transmurale de la paroi intestinale. à Gram négatif aérobies et facultatifs, les strep-
En conséquence, la maladie est souvent compli- tocoques entériques à Gram positif et les bacilles
quée de fistules, de perforations et d'abcès. Les anaérobies. La durée du traitement antibiotique
abcès intra-abdominaux apparaissent chez 10 à dépend de l'efficacité de la procédure de drainage.
28  % des patients ayant une maladie de Crohn. Pour qu'un abcès soit bien drainé, les antibio-
Cela peut être une circonstance révélatrice de la tiques doivent être continués pendant au moins 3
maladie ou apparaître au cours de son évolution à 7 jours. Si l'abcès n'est pas drainé efficacement
soit spontanément soit comme une complication ou si une amélioration clinique adéquate n'est pas
de la chirurgie. La combinaison d'un abcès abdo- observée en 3 à 5  jours, une durée plus longue
minal avec une maladie de Crohn active pose un d'antibiotiques est nécessaire et la réalisation de
problème thérapeutique particulier pour le méde- nouveaux examens morphologiques doit être faite
cin qui doit tenir compte des bénéfices d'utiliser pour s'assurer qu'il ne persiste pas de collection
des immunosuppresseurs et des risques d'immu- non drainée.
nosuppression en présence d'une infection abdo-
minale sévère. De manière traditionnelle, les
abcès au cours de la maladie de Crohn étaient pris Drainage percutané
en charge par une chirurgie précoce qui compre-
Ces dernières décennies, les drainages percutanés
nait souvent un drainage externe, une résection
(évacuation et mise en place d'un cathéter de drai-
intestinale et la création de stomies de dérivation
nage) pour les abcès liés à la maladie de Crohn sont
chez ces patients en contexte aigu. De nos jours, les
apparus comme traitement de première ligne ou
abcès abdominaux sont souvent traités initialement
comme une mesure temporaire chez un malade
par des antibiotiques et un drainage percutané, avec
sévèrement malade ou dénutri en préparation à
une chirurgie de résection de l'intestin malade
une chirurgie élective. Des séries rétrospectives
réalisée plus tard si nécessaire par une méthode
de patients avec des abcès de Crohn spontanés ou
élective, en un seul temps opératoire.
postopératoires ont montré que le drainage per-
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cutané peut être fait de manière efficace chez 74 à


100 % des cas, bien que 20 % aient besoin de plus
MICI : 49 questions cliniques incontournables

Prise en charge initiale d'une procédure de drainage percutané. De plus,


avec un traitement initial par drainage percutané,
Le traitement des abcès abdominaux au cours la chirurgie précoce est souvent évitée. Pour les