Mikrotubulus - Asosiasi Protein sebagai Target Pada

Kanker Kemoterapi
Abstrak

Senyawa alami dan sintetis yang mengganggu dinamika

mikrotubulus adalah salah satu agen kemoterapi kanker yang paling
sukses dan banyak digunakan. Namun, kurangnya penanda handal yang
memprediksi sensitivitas kanker untuk agen ini dan perkembangan
resistensi tetap menjadi isu yang sering dibicarakan. Ada banyak bukti
bahwa kelompok protein seluler yang terkait dan mengubah dinamika
mikrotubulus dapat menentukan sensitivitas sel kanker untuk mikrotubulus
agen penargetan dan berperan dalam resistensi sel tumor untuk agen ini.
Kelompok protein ini tumbuh protein mikrotubulus (MAP) termasuk produk
onkogen, penekan tumor, dan regulator apoptosis, menunjukkan bahwa
perubahan dinamika mikrotubulus mungkin salah satu peristiwa penting
dalam tumorigenesis dan perkembangan tumor. Ulasan ini adalah untuk
mengintegrasikan pengetahuan pada protein yang tampaknya tidak
berhubungan yang berbagi fungsi umum dan memeriksa relevansinya
dengan terapi mikrotubulus-penargetan dan menyoroti interaksi MAPS-
tubulin-obat sebagai jalan baru untuk penemuan obat baru. Berdasarkan
bukti yang ada, mengusulkan bahwa kanker pendekatan terapi
mikrotubulus-penargetan rasional idealnya mencakup profiling proteomik
dari MAPS tumor sebelum pemberian / agen destabilisasi mikrotubulus-
menstabilkan dalam kombinasi dengan agen yang memodulasi ekspresi
relevant MAPs.

Pendahuluan

Ketidakstabilan dinamis adalah properti penting dan tak terpisahkan

dari mikrotubulus. Properti ini terbukti terutama selama perakitan dari
spindel bipolar dan pemisahan kromosom diduplikasi di mitosis. Beberapa
senyawa alami dan sintetis yang mengganggu dinamika mikrotubulus, dan
karenanya memblokir mitosis, saat ini digunakan sebagai agen
kemoterapi kanker. Sensitivitas variabel kanker yang berbeda dan akuisisi
sering menjadi perlawanan, Hal ini telah mendorong pencarian faktor
selular dan mekanisme yang menentukan efektivitas agen mikrotubulus-
penargetan. Pemahaman yang lebih baik dari faktor-faktor seperti,
mekanisme, dan peran mereka dalam memberikan perlawanan terhadap
agen mikrotubulus-penargetan sangat penting untuk penggunaan rasional
sangat efektif, sering beracun, mikrotubulus menargetkan agen untuk
kemoterapi kanker. Dalam ulasan ini, kami mensintesis pengetahuan yang
tersedia pada sekelompok tampaknya berbeda dari protein yang,
berdasarkan mengikat mikrotubulus, tidak hanya mempengaruhi
sensitivitas sel kanker untuk mikrotubula penargetan.

Mikrotubulus

Mikrotubulus adalah komponen penting dari sitoskeleton dan

memainkan peran penting dalam banyak proses seluler, termasuk
pembelahan sel, motilitas sel, perdagangan intraseluler, dan pemeliharaan
bentuk sel. Terdiri dari heterodimers ah-tubulin, mikrotubulus secara
intrinsik polimer yang dinamis, dan properti dinamis sangat penting untuk
perakitan gelendong mitosis dan lampiran serta gerakan kromosom
sepanjang poros. Penekanan dinamika mikrotubulus oleh obat
mikrotubulus-penargetan, seperti alkaloid Vinca dan taxanes, dapat
terlibat gelendong pos pemeriksaan mitosis, menangkap progresi siklus
sel pada mitosis dan akhirnya mengarah ke apoptosis. Obat ini, yang
digunakan secara luas sebagai agen kemoterapi kanker, umumnya
mengikat salah satu dari dua kelas situs di tubulin, domain Vinca dan situs
paclitaxel. Oleh karena itu, upaya bersama yang berkelanjutan untuk
mengidentifikasi, desain, dan mengembangkan agen yang mengikat ini
dan situs lain di tubulin dan mengubah dinamika mikrotubulus dengan
toksisitas minimal untuk jaringan normal. Selain keterlibatan langsung
mereka dalam proses fisik mitosis, mikrotubulus juga berfungsi sebagai
perancah untuk molekul sinyal. Dengan demikian, modifikasi
berkelanjutan dari sinyal rute dan perubahan sifat perancah mikrotubulus
tampaknya merupakan dua proses utama dalam respon apoptosis
diinduksi oleh agen mikrotubulus-campur.

Pengaturan seluler dari Dinamik mikrotubulus

Perilaku dinamis intraseluler dari mikrotubulus diatur oleh

keseimbangan antara kegiatan mikrotubulus-menstabilkan dan
mikrotubulus-mendestabilisasi protein yang mencakup, dalam berbagai
jenis sel, keluarga MAPS, tau, onkoprotein stathmin / onkoprotein 18,
tumor penekan BRCA1 dan pVHL (sindrom von Hippel-Lindau) protein
dan inhibitor apoptosis protein, survivin, dan lain-lain (Gambar. 1). Protein
yang tampaknya tidak berhubungan berbagi fitur umum yaitu,
mengandung tubulin yang mengikat domain. Sedangkan perubahan
fosforilasi beberapa protein ini bertanggung jawab untuk sel perubahan
siklus-spesifik dari jaringan mikrotubulus, perubahan tingkat ekspresi lain
tampaknya berkorelasi dengan agresivitas dari berbagai kanker manusia
dan / atau sensitivitas mereka untuk mikrotubulus menargetkan agen
kemoterapi. Properti ini dari MAP mengikat tubulin dan mengubah
dinamika mikrotubulus dalam konteks sensitivitas tumor ke agen
mikrotubulus-penargetan memberikan kesempatan memanipulasi interaksi
MAP-tubulin untuk mempengaruhi interaksi tubulin-obat dan hasil klinis
dalam kemoterapi kanker.
 .

Gambar 1. Organisasi mikrotubulus mengikat / domain mengubah di MAPS. Domain

mikrotubulus-binding (hitam) lokal di NH2 ujung dari MAP1A dan MAP1B dan domain
yang mirip diselingi dengan mengulangi 18-amino-acid (putih) di isoform dari MAP2 dan
Tau (61) akan ditampilkan. Mikrotubulus-mendestabilisasi wilayah (hitam; residu asam
amino 46-145 di wilayah α-heliks) dari stathmin (62), γ-tubulin mengikat domain dari
BRCA1 (40), BIR domain survivin (63), mikrotubulus-menstabilkan domain (amino asam
residu 95-123 di wilayah heliks) VHL (64), dan domain mikrotubulus motor Eg5 (65).
OP18, onkoprotein 18

MAPS

MAPS adalah kelompok dari protein yang mengikat dan

menstabilkan mikrotubulus. Sedangkan MAP4 dinyatakan seragam,
isoform dari MAP1 dan MAP2 disajikan terutama dalam neuron, dan
MAP7 dibatasi untuk sel-sel epitel . Ekspresi menyimpang dari MAPS dan
relevansinya dengan fenotip tahan dari berbagai penyakit berbahaya ke
agen mikrotubulus-penargetan telah didokumentasikan.
 Tau. Tau adalah salah satu MAP yakni kelompok protein
mikrotubulus yang paling diselidiki secara luas. Hal ini ditemukan terutama
di neuron, di mana isoform terfosforilasi yang mengikat tubulin untuk
mempromosikan polimerisasi dan stabilisasi mikrotubulus akson.
fosforilasi abnormal tau dikaitkan dengan penyakit Alzheimer dan
gangguan neurodegenerative lainnya yang dikenal sebagai tauopathies.

Ekspresi tau (kelompok protein mikrotubulus) di jaringan

nonneuronal, termasuk sel-sel kanker payudara, telah dilaporkan . Rouzier
et al diidentifikasi bahwa tau seperti yang diungkapkan gen yang paling
berbeda-beda yang berbanding terbalik dengan respon lengkap patologis
dari kanker payudara untuk pra operasi paclitaxel kemoterapi. Konsisten
dengan fungsinya dalam menstabilkan mikrotubulus, kehilangan ekspresi
tau peka sel kanker payudara untuk aksi paclitaxel. Hal ini menunjukkan
bahwa pasien kanker payudara dapat dipilih untuk terapi paclitaxel
berdasarkan ekspresi tau rendah, dan bahwa penghambatan tau bisa
menjadi strategi untuk membuat tumor sensitif terhadap paclitaxel.
Meskipun tau adalah penanda menjanjikan sensitivitas untuk paclitaxel,
mekanisme lain dan jalur memperoleh resistensi terhadap agen
mikrotubulus-penargetan perlu dipertimbangkan.

MAP2. MAP2 ditemukan terutama di ekstensi dendritik pasca-

mitosis, neuron yang pulih dibedakan. MAP2 memainkan peran penting
dalam neurite perkembangan dan pengembangan dendrit. Di antara
MAPS neuronal, ekspresi MAP2 dianggap sebagai ciri diferensiasi
neuronal. Konsisten dengan fungsi mikrotubulus-menstabilkan, ekspresi
MAP2 dalam sel nonneuronal hasil dalam pembentukan cepat dari bundel
mikrotubulus stabil dan proses seperti dendrit.

Variabel MAP2 immunoreaktivitas ditemukan di sebagian besar

karsinoma neuroendokrin paru dan dalam beberapa karsinoma sel non-
kecil , sedangkan karsinoma sel Merkel menunjukkan difus ekspresi
MAP2. MAP2 dianggap penanda tambahan berharga dalam tumor kulit
yang mencurigakan dari neuroendokrin asal. Sebuah diinduksi, isoform
berat molekul tinggi MAP2 telah diusulkan sebagai penanda diagnostik
pada karsinoma sel skuamosa oral.

Fang et al dijelaskan induksi remaja dan dewasa isoform dari

MAP2 di sel melanoma metastatik berbudaya dan ekspresinya di jinak dan
utama melanoma ganas. Ekspresi fokus MAP2 ditemukan hanya dalam
beberapa melanoma metastatik. Kaplan-Meier kelangsungan hidup dan
analisis multivariat Cox regresi menunjukkan bahwa pasien yang
didiagnosis dengan MAP2 + melanoma primer secara signifikan
metastasis baik kelangsungan hidup bebas penyakit dibandingkan dengan
penyakit MAP2-. Investigasi mekanisme yang mendasari efek MAP2 pada
perkembangan melanoma menunjukkan bahwa ekspresi MAP2 dalam sel
melanoma metastatik mengarah ke stabilisasi mikrotubulus, sel
penangkapan siklus di fase G2-M, dan hambatan pertumbuhan in vitro
dan in vivo. Data ini menunjukkan bahwa aktivasi protein mikrotubulus
menstabilkan sel kanker primer dapat menghambat proliferasi dan
berkorelasi dengan penundaan atau penghambatan metastasis.

Selain itu, kemampuan untuk menginduksi / up-mengatur ekspresi

MAP2 dalam sel melanoma metastatik dengan agen farmakologis
membuat target yang menarik untuk strategi terapi. Penelitian terbaru di
laboratorium telah menunjukkan bahwa dalam sel melanoma Notch jalur
sinyal yang terlibat dalam regulasi ekspresi gen MAP2 . Secara bersama-
sama dengan pengamatan bahwa inhibitor molekul kecil dari Notch sangat
efektif dalam mendorong apoptosis sel melanoma , sangat menarik untuk
mengusulkan bahwa pendekatan terapi yang juga menargetkan jalur yang
terlibat dalam aktivasi ekspresi MAP2 mungkin sangat efektif untuk
melanoma.
 Ekspresi MAP2 pada kanker lainnya telah dikaitkan dengan
sensitivitas terhadap obat mikrotubulus-penargetan. Peningkatan ekspresi
peptida terkait MAP2 telah ditemukan di docetaxel-sensitif
adenokarsinoma duktus pankreas, dibandingkan dengan kanker pankreas
paclitaxel-tahan api. Menariknya, proteolisis dari MAP2 meningkatkan
kecenderungan tubulin untuk merakit ke dalam mikrotubulus dan agregat
di hadapan docetaxel, menunjukkan bahwa proteolisis dari MAP2 dapat
meningkatkan perubahan mikrotubulus dan mempotensiasi efek antitumor
dari docetaxel.

MAP4. Perubahan dalam ekspresi isoform dari MAP4 dinyatakan

telah dilaporkan untuk memodulasi sensitivitas sel kanker terhadap obat
berinteraksi dengan mikrotubulus. MP4 fosforilasi dan disosiasi dari
mikrotubulus berkorelasi dengan penurunan sensitivitas Taxol di lini sel
kanker ovarium Taxol-tahan. Sebaliknya, ekspresi bentuk non fosforilasi
dari MAP4 meningkat pada sel resistensi vinblastine. Selain itu,
penghambatan pertumbuhan spontan sel kanker ovarium manusia p16-
null oleh ekspresi p16 yang ditemukan terkait dengan peningkatan
ekspresi MAP4. Peningkatan kadar MAP4dan kelas III β-tubulin, di sisi
lain, tampaknya berkorelasi dengan ketahanan sel leukemia manusia ke
penargetan mikrotubulus Epothilone analog desoxyepothilone B. Efek dari
MAP ini dinyatakan bahwa tampaknya jenis sel tergantung dan menjamin
tambahan dalam hubungannya dengan agen mikrotubulus-penargetan.

Onkogen dan Suppressors Tumor

Stathmin / onkoprotein. Stathmin, awalnya diidentifikasi sebagai

onkoprotein, adalah anggota pendiri dari kelompok protein mikrotubulus-
mendestabilisasi yang memainkan peran penting dalam regulasi mitosis.
Kegiatan stathmin diatur oleh fosforilasi di beberapa situs. Bukti untuk
peran stathmin dalam peraturan mitosis datang dari studi genetik yang
menunjukkan bahwa manipulasi ekspresi stathmin mengganggu
perkembangan sel melalui mitosis. Stathmin diduga bertindak dengan dua
mekanisme: sebagai protein tubulin-eksekusi dan sebagai pengganggu
promotor.

Peningkatan ekspresi stathmin telah terbukti mendahului

perkembangan tumor di 7,12-dimetilbenz tikus Model kelenjar susu
karsinogenesis diinduksi, meningkatkan kemungkinan bahwa gangguan
dinamika mikrotubulus dan mitosis yang abnormal mungkin peristiwa
penting dalam perkembangan kanker payudara. Tingginya kadar ekspresi
stathmin juga dilaporkan di berbagai keganasan manusia. Menariknya,
dalam banyak kanker ini, tingkat tinggi ekspresi stathmin dikaitkan dengan
prognosis buruk. Pada kanker payudara manusia, stathmin / onkoprotein
tingkat berkorelasi positif dengan fraksi tinggi sel aneuploid, sel proliferatif,
ukuran tumor, dan kelas histopatologi.

Peran stathmin di tumorigenesis dan fenotip ganas juga didukung

oleh pengamatan bahwa penghambatan antisense dari stathmin di sel
leukemia K562 mengakibatkan pencabutan fenotip ganas. Transfer
adenovirus-dimediasi ribozim anti-stathmin di sel kanker LNCaP prostat
mengakibatkan hambatan pertumbuhan tergantung dosis yang dramatis,
akumulasi sel-sel di fase G2-M, dan apoptosis . Dalam jenis sel tertentu,
mutasi di stathmin yang mempengaruhi fosforilasi juga dapat berkontribusi
untuk tumorigenesis. Dengan demikian, stathmin adalah target yang
menarik untuk terapi kanker yang bertujuan untuk mengganggu dinamika
mikrotubulus.

Selain itu, ada hubungan antara ekspresi stathmin dan sensitivitas

tumor terhadap agen mikrotubulus-penargetan. Berlebih dari stathmin
menurun polimerisasi mikrotubulus dan akibatnya mengurangi kepekaan
terhadap paclitaxel dan, pada tingkat lebih rendah, untuk vinblastin.
Sebaliknya, konten stathmin tidak berpengaruh signifikan terhadap
sensitivitas terhadap obat kemoterapi yang tidak menargetkan
mikrotubulus. Stathmin dapat mempengaruhi tindakan agen mikrotubulus-
penargetan oleh kedua mengubah obat mengikat mikrotubulus dan
penangkapan pertumbuhan di fase G2-M dari siklus sel.

Penghambatan ekspresi stathmin peka terhadap K562 sel-sel

leukemia membunuh dengan Taxol dan tampaknya untuk melindungi sel
dari efek agen vinblastine mikrotubulus-mendestabilisasi bukan kepekaan.
Demikian pula, baris sel neuroblastoma, yang tahan terhadap vincristine,
menunjukkan tingkat tinggi stathmin. Sebaliknya, tingkat MAP2 relatif tidak
berubah dalam sel-sel . Resistensi sel karsinoma ovarium obat
mikrotubulus-penargetan juga telah dilaporkan berhubungan dengan jalur
peraturan diubah untuk ekspresi stathmin dan fungsinya . Pengamatan ini
menunjukkan bahwa pendekatan terapi potensial yang efektif dapat
dirancang yang menggabungkan stathmin penghambatan dengan agen
farmakologis yang menstabilkan mitosis spindel.

BRCA1.Breast kanker 1 gen (BRCA1) adalah gen supresor tumor

terlibat dalam predisposisi untuk onset awal kanker payudara dan
ovarium. mutasi kuman-line di akun BRCA1 selama hampir setengah dari
kasus kanker payudara herediter dan sebagian payudara / kasus kanker
ovarium. Peran BRCA1 dalam dinamika mikrotubulus dan mitosis ditandai
dengan lokalisasi centrosomal selama mitosis. Diusulkan bahwa hilangnya
aktivitas ligase BRCA1 bisa menyebabkan hipertrofi Sentrosom dan
aneuploidi berikutnya biasanya ditemukan pada kanker payudara. Peran
definitif BRCA1 di mikrotubula nukleasi didukung oleh pengamatan bahwa
BRCA1 tergantung dari γ-tubulin menghambat mikrotubulus nukleasi, dan
bahwa protein BRCA1 mutan, yang tidak memiliki aktivitas ligase ubiquitin,
gagal untuk menghambat MT nukleasi.

Konsisten dengan perannya dalam mikrotubula nukleasi selama

mitosis, BRCA1 tampaknya memediasi sensitivitas sel kanker payudara
untuk apoptosis diinduksi oleh agen mikrotubulus-penargetan. Misalnya,
BRCA1 mutan cell line HCC1937 lebih sensitif terhadap Vinca alkaloid
vinorelbine dari garis sel dengan gen BRCA1-tipe liar . Peran BRCA1
dalam menentukan kepekaan terhadap taxanes, bagaimanapun, tidak
jelas .

VHL (von Hippel-Lindau ) penekan tumor protein. Penyakit von

Hippel-Lindau adalah sindrom kanker multisistem diwariskan yang
berhubungan dengan mutasi germline dari gen supresor tumor VHL pada
lengan pendek kromosom 3. Individu yang terkena berada pada risiko
mengembangkan berbagai tumor jinak dan ganas dari sistem saraf pusat,
ginjal, kelenjar adrenal, pankreas, dan organ adneksa reproduksi.

VHL protein (pVHL) adalah MAP terlibat dalam regulasi dinamika

mikrotubulus dan dapat melindungi mikrotubulus dari depolimerisasi in
vivo. Kedua mikrotubula mengikat dan fungsi stabilisasi pVHL berada
dalam mutasi "hotspot" di penyakit VHL. Alami mutan pVHL yang
predisposisi Hemangioblastoma dan feokromositoma mengganggu fungsi
mikrotubulus-menstabilkan pVHL. Dengan demikian, pVHL berfungsi
dalam regulasi dinamika mikrotubulus berpotensi menyediakan link antara
cacat dalam berekspresi dan patogenesis sindrom VHL.

Apoptosis Inhibitors

Survivin. Survivin adalah anggota terkecil dari keluarga protein

penghambatan apoptosis yang ditandai oleh adanya BIR domain
(Baculovirus penghambatan berulang protein apoptosis) yang
memungkinkan caspase penghambatan. Survivin yang diekspresikan
dalam tumor dari hampir semua jenis sel, sedangkan sel-sel normal dari
organ-organ yang sama tidak mengungkapkan survivin.
 Pengurangan atau hilangnya survivin dalam sel mamalia telah
dikaitkan dengan cacat pembelahan sel yang meliputi centrosomes,
menyimpang berkumpul di lokalisasi kinase mitosis, kehilangan mitosis
pos pemeriksaan dan kegagalan sitokinesis dengan munculnya sel berinti.

Fungsi Survivin di pembelahan sel untuk mengontrol stabilitas

mikrotubulus dan perakitan dari mitosis spindle normal. Jalur ini dapat
memfasilitasi pemeriksaan dan mempromosikan ketahanan terhadap
kemoterapi pada kanker. Sel microinjected dengan antibodi poliklonal
untuk survivin pameran tertunda perkembangan di prometaphase dan
metafase dan menampilkan spindle mitosis singkat terkuras dari
mikrotubulus dan kadang-kadang mengalami apoptosis tanpa keluar blok
mitosis atau segera setelah keluar blok mitosis. Over ekspresi survivin
kanker dapat mengatasi pemeriksaan apoptosis ini dan mendukung
perkembangan menyimpang dari sel berubah melalui mitosis (51).

Survivin berperan dalam respon mitosis dalam konteks perlawanan

Taxol. sel kanker ovarium Taxol tahan menunjukkan respon mitosis cacat
terhadap obat dan gagal untuk up-mengatur kadar survivin dan survivin
fosforilasi, berbeda dengan rekan-rekan yang sensitif terhadap obat
orangtua mereka. Ekspresi ektopik dari tipe liar survivin dalam sel Taxol
tahan mengembalikan respon mitosis mereka terhadap obat tersebut.
Studi pada survivin telah memberikan wawasan baru ke dalam
mekanisme penangkapan mitosis dan apoptosis diinduksi oleh agen
mikrotubulus-penargetan.

Mikrotubulus motor Protein dan Pemeriksaan Komponen Spindel

Protein mikrotubulus bermotor (Kinesin) dan protein centrosomal

diketahui terlibat fungsi mikrotubulus dalam mitosis adalah target potensial
untuk terapi kanker. Mikrotubulus bermotor domain dari Eg5 sangat
penting untuk pembentukan spindle yang tepat selama mitosis dan telah
menerima perhatian yang besar sebagai target untuk terapi kanker .
Inhibitor molekul kecil dari Eg5, seperti monastrol, menginduksi
penangkapan mitosis dan menunjukkan aktivitas antitumor. Inhibitor Eg5
telah terbukti efektif pada kedua Taxol-sensitif dan Taxol tahan terhadap
sel, yang baik memiliki multidrug resistance produk P-glikoprotein berlebih
atau diperoleh β-tubulin mutasi. Menariknya, kombinasi inhibitor Eg5
dengan Taxol menghasilkan efek antagonis pada penangkapan mitosis
dan kematian sel, menunjukkan bahwa kombinasi inhibitor Eg5 dengan
Taxol mungkin tidak dari penggunaan terapi.

Asosiasi protein NudC dengan mikrotubulus bermotor dynein

kompleks / dynactin yang mengatur dinamika mikrotubulus. Over ekspresi
NudC di sel LNCaP menghambat pertumbuhan pelabuhan-independen
dalam uji koloni agar lembut. Ekspresi NudC di DU145 atau PC-3 sel
menghambat pertumbuhan tumor dalam S.C. Model xenograft, dan NudC
merupakan kandidat potensial untuk pendekatan terapi yang menargetkan
fungsi dari motor mikrotubulus.

Ekspresi dari anggota kelompok Kinesin-3 (KIF14) dikaitkan

dengan kanker payudara memiliki prognosis buruk. Namun, karena
penjelasan fungsional terbatas untuk KIF14 dan orthologues Drosophila
nya, sulit untuk berspekulasi tentang bagaimana KIF14 berkontribusi
terhadap perkembangan kanker payudara.

Drg1 / Rit42, awalnya diidentifikasi sebagai gen sasaran p53 yang

diatur dalam menanggapi agen DNA yang merusak, adalah MAP yang
melokalisasi ke centrosomes dan berpartisipasi dalam pemeriksaan
spindle secara p53-dependent. Rit42 tampaknya memainkan peran dalam
regulasi dinamika mikrotubulus dan pemeliharaan euploidy. Rit42 dikenal
untuk turun-diatur selama kolon dan prostat perkembangan tumor.
Menghalangi ekspresi Rit42 endogen oleh RNA campur kecil di manusia
normal mammae epitel sel hasil dalam hilangnya mikrotubulus astral dan
poliploidi.

Perspektif

MAP (kelompok dari protein yang mengikat dan menstabilkan

mikrotubulus) menjelaskan tidak hanya protein struktural dianggap
ditemukan terutama di akson dan dendrit dari neuron tetapi juga berbagai
protein dengan aktivitas biologis penting terkait dengan predisposisi
kanker dan pembentukan tumor dan progresi. Serupa dengan dua kelas
bahan kimia yang mengubah mikrotubulus, MAPS dapat baik
menstabilkan atau mengguncang mikrotubulus. Oleh karena itu, ekspresi
variabel protein ini di antara berbagai jenis penyakit berbahaya manusia
dan antara pasien individu dengan jenis yang sama kanker memiliki
implikasi untuk hasil di kemoterapi menggunakan agen mikrotubulus-
penargetan. Meskipun obat mikrotubulus-penargetan secara luas
digunakan untuk pengobatan dari beberapa kanker, toksisitas dan
resistensi tumor telah mendorong pencarian intens untuk agen lebih
efektif. Sebuah desain rasional senyawa yang dapat mengikat (misalnya,
dengan afinitas yang lebih tinggi untuk Vinca, paclitaxel, atau untuk
domain baru lainnya dari tubulin berdasarkan struktur kristal) adalah
sebuah jalan yang manfaat eksplorasi lebih lanjut. Percobaan in vitro dan
banyak pengamatan korelatif in vivo pada ekspresi MAP dan sensitivitas
kanker yang berbeda untuk obat mikrotubulus-penargetan berdebat untuk
mengadopsi pendekatan rasional yang mencakup skrining untuk MAPS
diketahui dinyatakan dalam kanker individu atau, lebih baik lagi, profiling
proteomik komprehensif. Pengetahuan tentang profil tumor MAP dan
pengetahuan tersedia, namun terbatas, pada regulasi ekspresi MAP dapat
memfasilitasi terapi kombinasi dengan agen yang menghasilkan
perubahan dalam ekspresi MAP relevan dalam arah yang diinginkan.
 Gambar 2. MAPS dan ketahanan / sensitivitas sel kanker terhadap aksi obat
mikrotubulus-penargetan. Aksi agen kemoterapi yang menstabilkan (merah) (hijau)
mikrotubulus diatur oleh protein intraseluler (stabilisator, merah dan destabilizers, hijau)
yang mempengaruhi dinamika mikrotubulus. Protein ini termasuk penekan tumor,
onkogen, dan protein mikrotubulus bermotor. Gangguan mikrotubulus dengan
pengobatan dengan obat mikrotubulus-penargetan memicu apoptosis oleh dua
mekanisme: dalam sel yang ditangkap di G2 / M fase aktivasi siklus sel G2-M kontrol pos
pemeriksaan menyebabkan kematian sel p53-independen dan dalam sel yang melarikan
diri G2- M pos pemeriksaan dan kemajuan melalui aktivasi mitosis dari G1-S
pemeriksaan di putaran berikutnya dari siklus sel mengarah apoptosis p53-dependent.
Namun, sel-sel kanker yang resisten terhadap agen-agen ini bisa mencapai ketahanan ini
dengan (1) mengaktifkan pompa penghabisan obat, (2) peningkatan ekspresi protein
mikrotubulus-mendestabilisasi dalam kasus obat mikrotubulus-menstabilkan, atau (3)
peningkatan ekspresi mikrotubulus-menstabilkan protein dalam kasus obat mikrotubulus-
mendestabilisasi. Pgp, P-glikoprotein.

Selain perubahan ekspresi MAPS, strategi untuk mengubah

interaksi MAP-tubulin dapat dieksplorasi. Screening-throughput tinggi dari
molekul kecil merupakan strategi yang menarik untuk mengidentifikasi
senyawa yang mengganggu MAP-tubulin (mis, stathmin-tubulin). Senyawa
tersebut sendiri atau dalam kombinasi dengan obat mikrotubulus-
penargetan yang digunakan saat ini dapat menawarkan terapi yang lebih
efektif.
Ulasan Mikrotubulus - Asosiasi Protein sebagai Target
Pada Kanker Kemoterapi
Mikrotubulus atau mikrotubula adalah tabung yang disusun dari
mikrotubulin yang berdiameter sekitar 25 nm dan mempunyai panjang dari
200 nm hingga 25 µm. bersifat lebih kokoh dari aktin, mikrotubulus
mengatur posisi organel di dalam sel. Mikrotubulus dibagi menjadi dua,
yaitu mikrotubulus singlet dan mikrotubulus doublet. Mikrotubulus memiliki
dua ujung, yaitu ujung negatif yang terhubung dengan pusat pengatur
mikrotubulus, dan ujung positif yang berada di dekat membran plasma.
Organel dapat meluncur di sepanjang mikrotubulus untuk mencapai posisi
yang berbeda di dalam sel, terutama saat pembelahan sel.

Mikrotubula dibentuk dari protein globular yang disebut tubulin,

setiap molekul tubulin merupakan heterodimer yang terdiri dari dua sub
unit globular yang terikat erat. Sub unit-sub unit tersebut protein sejenis
yang diberi nama α-tubulin dan β-tubulin. Keduanya memiliki ukuran yang
hampir sama, satu dari masing-masing tipe bergabung secara nonkovalen
untuk membentuk dimer. Dimer adalah blok bangunan untuk mendirikan
mikrotubula. Satu persatu dimer membentuk dinding silinder dalam bentuk
heliks (pilinan). Mikrotubula memanjang dengan menambah molekul
tubulin di ujung-ujungnya.

Mikrotubula selain merupakan asosiasi homodimer tubulin, juga

berasosiasi dengan protein lain yaitu protein MAP (microtubule associated
protein atau protein yang berasosiasi dengan mikrotubula). MAP memiliki
asosiasi spesifik terhadap a dan b tubulin, salah satu diantaranya adalah
MAP spesifik yang berasosiasi dengan a dan b tubulin secara unik karena
hanya terjadi pada saat pembelahan sel (interfase mikrotubula). Protien
MAP mengontrol polimerisasi tubulin sehingga efektif dalam
menggerakkan kromosom hanya saat anafase dan telofase. Sementara
itu MAP sendiri diatur oleh siklus posforilasi-deposforilasi MAP. Contoh
MAP lain terdapat pada mikrotubula sel syaraf bagian akson (bukan
dendrit). MAP tersebut dinamakan protein tau, yang membantu stabilitas
azonal mikrotubula pada sel syaraf tersebut. Polaritas mikrotubula
ditentukan oleh pusat organisasi mikrotubula.

Investigasi mekanisme yang mendasari efek MAP2 pada

perkembangan melanoma menunjukkan bahwa ekspresi MAP2 dalam sel
melanoma metastatik mengarah ke stabilisasi mikrotubulus, aktivasi
protein mikrotubulus menstabilkan sel kanker primer dapat menghambat
proliferasi dan berkorelasi dengan penundaan atau penghambatan
metastasis. Proteolisis dari MAP2 meningkatkan kecenderungan tubulin
untuk merakit ke dalam mikrotubulus dan agregat di hadapan docetaxel,
menunjukkan bahwa proteolisis dari MAP2 dapat meningkatkan
perubahan mikrotubulus dan mempotensiasi efek antitumor dari
docetaxel.

Selain itu , Survivin. Survivin adalah anggota terkecil dari keluarga

protein penghambatan apoptosis yang ditandai oleh adanya BIR domain
(Baculovirus penghambatan berulang protein apoptosis) yang
memungkinkan caspase penghambatan. Fungsi Survivin di pembelahan
sel untuk mengontrol stabilitas mikrotubulus dan perakitan dari mitosis
spindle normal. Jalur ini dapat memfasilitasi pemeriksaan dan
mempromosikan ketahanan terhadap kemoterapi pada kanker.

MAP (kelompok dari protein yang mengikat dan menstabilkan

mikrotubulus) . Serupa dengan dua kelas bahan kimia yang mengubah
mikrotubulus, MAPS dapat menstabilkan mikrotubulus. Oleh karena itu,
ekspresi variabel protein ini di antara berbagai jenis penyakit berbahaya
manusia dan antara pasien individu dengan jenis yang sama kanker
memiliki implikasi untuk hasil di kemoterapi menggunakan agen
mikrotubulus-penargetan.