Anotações de Estudo - Bioquímica - Via das Pentoses Fosfatos

Fernando Barros
6 de novembro de 2018

1 Introdução
Existem outras vias catabólicas que podem ser o destino da glicose e que levam a produtos especializados necessários
para a célula.

1.1 Via das pentoses-fosfatos

• A via das pentoses fosfato, também chamada de via do fosfogliconato, produz, na rota oxidativa, NADPH, CO2 e
ribose-5-fosfato.
• O NAPDH é utilizado pelas rotas redutoras, como a biossíntese de ácidos graxos, a detoxificação de drogaspor
monoxigenases e o sistema de defesa da glutationa contra lesão por espécies reativas de oxigênio (EROS).
• Ocorre no citoplasma da célula.

• O NADPH é um transportador de energia química na forma de poder redutor (agente redutor) e é empregado
como redutor quase universal nas vias anabólicas.
- Nos mamíferos:
- Glândula mamária, o tecido adiposo, o córtex adrenal e o fígado. Esses tecidos usam o NADPH para
reduzir as ligações duplas e os grupos carbonila dos intermediários desse processo.
• Uma segunda função da via das pentoses fosfato é gerar pentoses indispensáveis, particularmente a D-ribose,
empregadas na biossíntese dos ácidos nucléicos.

Figura 1: Reações do ramo oxidativo da via das pentoses fosfato.

• A 1ª reação da VPP é a desidrogenação enzimática da glicose-6-fosfato pela glicose-6-fosfato desidrogenase,

para formar 6-fosfoglicono-δ-lactona, um éster intramolecular, que é hidrolisado (2ª reação) para a forma ácida
livre 6-fosfogliconato por uma lactonase específica.
• OBS: O NADP+ (coenzima) é o receptor de elétrons, e o equilíbrio final está muito deslocado na direção da
formação do NADPH/H+ .

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• O 6-fosfogliconato sofre desidrogenação e descarboxilação pela 6-fosfogliconato desidrogenase para formar o

cetopentose D-ribulose-5-fosfato, uma reação que gera a segunda molécula de NAPDH/H+ .
- Esta reação é irreversível em condições fisiológicas (no ambiente intracelular, a conversão de ribulose-5-Pi
de volta a 6-fosfogluconato não ocorre).
• A fosfopentose isomerase converte então ribulose-5-fosfato no seu isômero aldose, a D-ribose-5-fosfato.
• Reação final:

Glicose − 6 − Pi + 2N ADP + + H2 O → ribose − 5 − Pi + CO2 + 2N ADP H + 2H +

• Resultado líquido:
1. Produção de NAPDH para as reações de redução biossintéticas;
2. Produção de ribose-5-fosfato como precursora para a síntese de nucleotídeos.
• Nos tecidos que requerem primariamente mais NADPH do que ribose-5-fosfato, as pentoses fosfato são recicladas
em glicose-6-fosfato por meio de uma série de reações.
• A ribose-5-fosfato é um componente dos nucleotídeos, podendo ser usada na formação destes compostos.

Figura 2: Ramo não oxidativo da via das pentoses fosfato.

• Reações (todas reversíveis) do ramo não oxidativo:

1. A ribulose-5-fosfato é epimerizada em xilulose-5-fosfato ou ribose-5-fosfato.
2. As pentoses-fosfato são convertidas em intermediários da via glicolítica através de uma série de reações de
rearranjo. Essas reações consistem na clivagem e na formação de ligações C-C.
3. Duas moléculas de xilulose-5-fosfato e uma molécula de ribose-5-fosfato são convertidas em duas molécu-
las de frutose-6-fosfato e uma molécula de gliceraldeído-3-fosfato, ambos intermediários da glicólise.
4. Essa conversão permite a oxidação contínua da glicose-6-fosfato com a produção de NAPDH.
5. Uma das enzimas envolvidas nessa interconversão de monossacarídeos, a transcetolase, utiliza tiamina-
pirofosfato como coenzima.
• Todas as reações da parte não-oxidativa da via das pentoses fosfato são prontamente reversíveis e assim também
fornecem uma maneira de converter hexoses fosfato em pentoses fosfato.
• Os monossacarídeos produzidos pela rota da pentose-fosfato entram na glicólise como frutose-6-fosfato e gliceraldeído-
3-fosfato, e seu metabolismo na rota glicolítica produz NADH, trifosfato de adenosina (ATP) e piruvato.
A equação geral para a conversão da glicose-6-fosfato a frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato por
ambas as reações oxidativa e não-oxidativa da rota da pentose-fosfato é
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3 glicose − 6 − Pi + 6N ADP + → 3CO2 + 6N ADP H + 6H + + 2 f rutose − 6 − Pi + gliceraldeído − 3 − Pi .

• O NAPDH, mais do que o NADH, em geral é utilizado nas células para rotas que requerem a entrada de elétrons
para reações de redução, pois a razão N AP DH/N ADP + é muito maior do que a razão N ADH/N AD+ . O NADH
produzido a partir da oxidação de substrato energético é rapidamente oxidado de volta a NAD+ pela NADH-
desidrogenase na cadeia transportadora de elétrons, de tal modo que o nível de NADH é muito baixo na célula.
• O NADPH pode ser produzido a partir de diversas reações no fígado e em outros tecidos, mas não nas células
sanguíneas vermelhas. Por exemplo, em tecidos com mitocôndria, uma trans-hidrogenase que requer energia
localizada próxima aos complexos da cadeia de transporte de elétrons pode transferir equivalentes redutores de
NADH para NADP+ a fim de produzir NADPH.
O NADPH, contudo, não pode ser diretamente oxidado pela cadeia de transporte de elétrons, e a razão de
NADPH para NADP+ nas células é maior do que 1. O potencial de redução (lembrarmos de Nernst 1 ) de NADPH,
portanto, pode contribuir para a energia necessária para os processos de biossíntese e fornecer uma fonte
constante de poder redutor para as reações de detoxicação.
RT
∆E = ∆E° − ln(Q)
nF
Onde Q, é o quociente reacional, ou seja, a razão de NADPH para NADP+ .
• Nos eritrócitos, o NADPH produzido por essa via é essencial na proteção das células contra danos causados por
oxidações.
• Rotas que necessitam de NADPH
1. Detoxicação
- Redução da glutationa oxidada
- Citocromo P450-monoxigenases
2. Síntese redutoras
- Síntese de ácidos graxos
- Alongamento de cadeia de ácidos graxos
- Síntese de colesterol
- Síntese de neurotransmissores
- Síntese de nucleotídeos
- Síntese de superóxidos
• Em geral, a fase oxidativa da rota da pentose-fosfato é a principal fonte de NADPH nas células.
• A defesa mediada por glutationa contra estresse oxidativo é comum a todos os tipos de células (incluindo as
células sanguíneas vermelhas), e a necessidade de NADPH para manter a glutationa reduzida provavelmente é
responsável pela distribuição universal da rota da pentose-fosfato entre os diferentes tipos de células.
• As maiores concentrações de glicose-6-fosfato-desidrogenase são encontradas em células fagocíticas, onde
a NADPH-oxidase utiliza NADPH para formar superóxido a partir de oxigênio molecular. O superóxido produz
peróxido de oxigênio, o qual mata microrganismos captados pelas células fagocíticas.

1.2 Regulação da via das pentoses-fosfato

• O fluxo através da via das pentoses-fosfato e, consequentemente, a taxa de redução de NADP+ a NADPH são
regulados essencialmente pela atividade da glicose-6P desidrogenase.
• Esta enzima é regulada pelos níveis de NADP+ , um de seus substratos. Quando a célula consome NADPH, quando
começa a sintetiza lipídios, por exemplo, a concentração de NADP+ aumenta, favorecendo a atividade da glicose-
6P desidrogenase, regenerando o NADPH. Logo, a enzima é inibida quando quando a relação entre as concen-
trações de NADPH e NADP+ ([NADPH]/[NADP+ ]) estiver alta e é ativada quando a relação estiver baixa.
1 Equação de Nernst da Físico-Química.
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Figura 3: Regulação.

• Um outro aspecto importante da regulação desta via requer uma visão mais integrada do metabolismo. Na
síntese de ácidos graxos, o citrato, em excesso na mitocôndria, é transportado para o citoplasma, onde irá
fornecer acetil-CoA para o início da síntese de ácidos graxos. Ao mesmo tempo, o citrato funciona também como
um regulador da atividade de duas enzimas citoplasmáticas:
- A acetil-CoA carboxilase, que se polimeriza na presença de citrato, se tornando ativa;
- A fosfofrutocinase (PFK), enzima da glicólise, que é inibida por citrato.

• A inibição da PFK permite o acúmulo de glicose-6P, que pode, então, seguir pela via das pentoses-fosfato.

Figura 4: Integração da via das pentoses-fosfato à glicólise e à síntese de ácidos graxos.

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1.3 Deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase

• O NAPDH fornece os equivalentes redutores para as reações de biossíntese e para as reações de oxirredução
envolvidas na proteção contra a toxicidade de espécies reativas de oxigênio (ERO).

• Quando algumas drogas aparentemente não perigosas, como drogas antimalária, antipiréticos ou antibióticos
de sulfa, são administradas em alguns pacientes, uma anemia hemolítica aguda pode ocorrer após 48h a 96h.
Isso pode acontecer devido a uma deficiência genética na enzima glicose-6Pi desidrogenase.
Essas drogas atacam a membrana das hemácias, cuja integridade depende da manutenção da glutationa
reduzida, que por sua vez, depende do NADPH produzido na via das pentoses.

Figura 5: Hemólise causada por espécies reativas de oxigênio (ERO).

• 1. A manutenção da integridade da membrana do eritrócito depende de sua habilidade de produzir ATP e NADH
a partir da glicólise.
2. O NADPH é produzido pela rota da pentose-fosfato.
3. O NADPH é utilizado para a redução da glutationa oxidada a glutationa reduzida.
A glutationa é necessária para remoção de H2 O2 e peróxidos de lipídeos produzidos por ERO.
4. Nos eritrócitos de pessoas saudáveis, a produção contínua de ión superóxido a partir da oxidação não-
enzimática da hemoglobina fornece uma fonte de ERO. O sistema de defesa da glutationa está comprometido
por deficiência da glicose-6-fosfato-desidrogenase, infecções, certos farmácos e glicosídeos púricos do
feijão fava.
5. Como consequência, os corpos de Heinz, agregados da reação cruzada da hemoglobina, formam-se nas
membranas celulares e sujeitam a célula a estresse mecânico quando ela tenta passar através de pequenos
capilares. A ação dos ERO sobre a membrana celular bem como o estresse mecânico de falta da capacidade
de se deformar resultam em hemólise.