La mejora en polvo propiedades de flujo de un cohesivo Lactosa monohidrato en polvo

por Intensivo mecánica en seco de revestimiento

Qi Zhou, 1 BRIAN ARMSTRONG, 2 IAN Larson, 1 PETER J. STEWART, 1 DAVID AV MORTON 1

1 La administración de fármacos, disposición y dinámica, Instituto Monash de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Monash, 381 desfile real,

Parkville, Vic. 3052, Australia

2 Freeman Technology, Malvern, Worcestershire, Reino Unido

Recibido el 13 de febrero de 2009; revisado 29 de mayo de 2009; 29 aceptada de junio de 2009

Publicado en Internet el 30 de septiembre de 2009 Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI 10.1002 / jps.21885

ABSTRACTO: El objetivo de este estudio fue mejorar la cohesión lactosa owability fl polvo. Un polvo de monohidrato de
lactosa cohesiva fue procesado ya sea en un mezclador de tambor o un procesador mecánica intensiva con ya sea estearato
de magnesio o sílice de pirólisis. No hay cambios sustanciales en el tamaño de partícula se detectaron mediante difracción de
láser ya sea después de tratamiento. La muestra no tratada exhibió lactosa muy pobre en polvo flujo. Sólo mejoras limitadas
en polvo fl owability fueron indicados después de la mezcla de volteo, el procesamiento mecánico intensivo con la sílice de
pirólisis o sin aditivos. Sin embargo, el procesado mecánico intenso de la muestra de lactosa con estearato de magnesio
demostró excepcionalmente grandes aumentos tanto en vertieron y densidad compactada así como notables mejoras en todos
los indicadores fl polvo owability examinados. Nuestros hallazgos apoyan el uso de la técnica de procesamiento mecánico
intensivo como un método eficaz para revestir polvos farmacéuticos cohesivos con aditivos seleccionados, modificar la
naturaleza de la superficie de las partículas, reducir las fuerzas de cohesión entre partículas y por lo tanto mejorar polvo fl
owability. Las diferencias sutiles en polvo de flujo comportamiento de las muestras de lactosa entre los polvos mezclados no
tratados y que caen con estearato de magnesio solamente se detectaron mediante reómetro de polvo utilizando su modo
dinámico, lo que indica sus ventajas potenciales sobre polvo tradicional flujo enfoques de caracterización.

2009 Wiley-Liss,
Inc. y la Asociación Americana de Farmacéuticos J ​Pharm Sci 99: 969-981, 2010
palabras clave: polvo de flujo de propiedades; polvo farmacéutico cohesiva; Lactosa monohidrato; estearato de magnesio;
sílice de pirólisis; revestimiento seco mecánica intensiva; reometría polvo

INTRODUCCIÓN el comportamiento del polvo flujo sigue siendo un fenómeno

manipulación de material particulado juega un papel fundamental en
casi todas las operaciones de fabricación industrial. 1 Notablemente,
owability fl polvo es altamente influyente ya menudo el principal
problema con la manipulación y el tratamiento de material particulado.
Dada su importancia, es quizás sorprendente que inicialmente
Correspondencia a: David AV Morton (Teléfono: 61-39903-9523; Fax: 61-3-9903-9583;
E-mail: david.morton@pharm.monash.edu.au) Journal of Pharmaceutical
relativamente poco conocidos. 2 De hecho, el procesamiento de las
partículas farmacéuticas fi ne puede ser notoriamente complejo y
desafiante. Como se observa ampliamente, polvos exhiben únicamente
mezclas de características asociadas de otro modo con cualquiera de
los sólidos, gases o líquidos en que, a diferencia de estados simples de
la materia, los polvos se pueden hacer para deformar, que puede ser
comprimido y que también se pueden hacer a fluir. 1,3 La significación de
la evaluación de polvo de flujo ha sido reconocido por la reciente
introducción y armonización de polvo de flujo caracterización en
Estados Unidos y Farmacopeas Europea de acuerdo recientemente
por Copley. 4

Sciences, Vol. 99, 969-981 (2010)

Wiley-Liss 2009, Inc. y la Asociación Americana de Farmacéuticos

JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 99, NO. 2, febrero 2010 969

970 Zhou et al.
Quizás el concepto más importante apreciar en este contexto es
que el polvo del flujo de comportamiento es un fenómeno
multidimensional inherentemente compleja, ya que depende del estado
(o acondicionado) del polvo, así como el entorno que rodea al polvo. 2 Por
ejemplo, el estado del polvo fl ow es fuertemente dependiente de la
historia de consolidación y el grado de aireación del polvo o la
geometría de la tolva / recipiente que se requiere en polvo fluya desde. 5
Por lo tanto, el aspecto de la fl owability a entenderse variará,
dependiendo de si el objetivo del proceso es, por ejemplo, control de
flujo desde una tolva, fi ll una tableta mueren, flujo en un mezclador o
un molino, fl uidise en un recubridor, vacío una bolsita, o re-suspender
un polvo de un inhalador.
El reto de diseñar un óptimo fl 'calidad' ow es especialmente grave
para los polvos cohesivos que contienen partículas finas, típicamente
por debajo de 50 metro m como el aumento de la dominancia de las
fuerzas entre partículas con tamaños de partícula reducido hace polvos
cada vez más cohesiva. 6,7 Como consecuencia, tales polvos exhibirán
pobre owability fl cuando se aplican fuerzas gravitacionales, mecánicas
e hidrodinámicas. Desafortunadamente, muchas formas de dosificación
basadas en sólidos no sólo requieren un control satisfactorio de
transporte de polvo, sino que también requieren que el polvo de estar
en una fi forma finamente dividida. Por lo tanto, existe un amplio deseo
en la producción farmacéutica de entender, caracterizar y controlar fi
ne-partículas comportamiento del polvo cohesivo, especialmente en el
contexto de los reguladores buscan calidad mediante el diseño y la
tecnología de análisis de procesos se acerca a su procesamiento. 4
Varios estudios recientes han examinado las cuestiones de fi
ne-partículas de polvo farmacéutico cohesiva fl owability en la
formación de comprimidos 8,9 y de inhalación de polvo. 10,11 Por ejemplo,
la influencia de partícula distribuciones de tamaño de polvo de flujo se
ha demostrado recientemente. 8
Claramente, la naturaleza y extensión de las fuerzas entre
partículas proporcionan una pivotal en influencia en fl owability, y para
un tamaño dado de partículas, distribución de tamaño, y la forma
(propiedades menudo inherentes que son difíciles de cambiar para un
sistema dado), propiedades de superficie de partículas se convierten
en el factor dominante fl la determinación de polvo a granel flujo
comportamientos. En consecuencia, existe un interés considerable en
el examen de los métodos prácticos para modificar las superficies de
los polvos farmacéuticos fi ne el fin de mejorar polvo fl owability. 7,12-14
Mejora en polvo propiedades de fluencia de los polvos cohesivos se
busca a menudo con el uso de aditivos flujo auxilios (lubricantes o
deslizantes). los
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 99, NO. 2, febrero 2010
más comúnmente utilizados ayudas flujo son submicrónicas óxidos
inorgánicos, tales como sílices de pirólisis (SFS), que reducen la
adhesión de las partículas de partículas y la fricción, y con frecuencia
se denominan antibloqueo agentes deslizantes. Alternativamente, las
sales de ácidos grasos tales como estearato de magnesio (MGST) son
bien conocidos y propusieron a comportarse como lubricantes de
contorno. Un buen lubricante de capa límite se dice que es capaz de
adsorción fuerte sobre una superficie para dar monocapa un cierre
orientada hacia el empaquetado, con grupos polares de hidrógeno
fuertemente unido a la superficie respectiva. Los principios
fundamentales de la mejora de owability fl polvo por recubrimiento o
capas de la superficie no se conocen bien. Además, mejorando el flujo
de polvos farmacéuticos en o por debajo de aproximadamente 20 metro m
a un nivel de fabricación-satisfactoria sigue siendo un reto.
Recientemente, se ha sugerido que los enfoques de revestimiento seco
mecánicos intensivos (previamente estos han sido referidas en un
término general 'mecanofusión') proporcionan una técnica para dar una
más uniforme y revestimiento por lo tanto más eficaz que el uso de
mezcla convencional en particular para polvos cohesivos. 7
En este estudio, se presenta nuestra investigación inicial con el
objetivo de optimizar y evaluar el comportamiento de flujo de un polvo
farmacéutico molido modelo,
un- monohidrato de lactosa con un diámetro medio de partícula de
aproximadamente 20 metro m, que parece ser un polvo relativamente
cohesivo 15 y es ampliamente utilizado en aplicaciones farmacéuticas.
Este estudio investiga una forma de coprocesamiento mecanofusión de
un polvo modelo cohesivo farmacéutica, la comparación de los
resultados de este enfoque con la mezcla convencional, y comparando
deslizantes tradicionales y lubricantes de contorno aditivos flujo
auxilios. Para apoyar esta comparación de métodos de recubrimiento y
los diferentes tipos de aditivos, se describen las metodologías
tradicionales y más recientemente desarrolladas en nuestro objetivo de
caracterizar la naturaleza compleja de polvo de flujo comportamiento.
MATERIALES Y MÉTODOS
materiales
un- muestras de monohidrato de lactosa (Pharmatose 1
450M) fueron amablemente donado por DMV International (Veghel,
Países Bajos). El estearato de magnesio NF (MGST) fue suministrado
por Mallinckrodt Baker, Inc. (Phillipsburg, NJ). FS, CAB-O-SIL 1 M-5, fue
suministrado por Cabot Corporation (Boston, MA), y propan-2-ol a partir
de Honeywell Burdick & Jackson
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 MEJORAR COHESIVA fluidez Polvo de lactosa
(Muskegon, MI). Todas las muestras se usaron como se recibieron.
Intensiva mecánica de revestimiento en seco
Procesamiento de las muestras de lactosa con MGST o FS se llevó a
cabo en una unidad de Nobilta-130 (Hosokawa Micron Corporation,
Osaka, Japón) sistema de mecanofusión. muestras de lactosa
(aproximadamente 100 g) se combinaron con 1% (w / w) de cualquiera
de aditivo o sin aditivos y se vertió en una célula de proceso de sellado.
Como el nombre 'mecanofusión' sugiere, este proceso de
revestimiento en seco se diseña para mecánicamente capa un material
aditivo en un material huésped. dieciséis
El procesador de mecanofusión Nobilta comprende un recipiente
cilíndrico con un eje axial de rotación con una serie de alternancia de
paletas en ángulo que se extienden desde el eje. Estas paletas se
extienden a lo largo de la longitud del eje axial, y se extienden hacia
fuera a dentro de aproximadamente 1 mm de la pared del vaso. En
consecuencia, como el eje gira, las cuchillas de barrido de forma
continua cerca de la pared del vaso, asegurando que todo el polvo está
en constante movimiento y violenta. Debido a la alta velocidad de
rotación de las paletas, el polvo es propulsado hacia la pared, y como
resultado fuerzas de cizallamiento las experiencias mezcla muy altas en
la cara de paletas, y las tensiones de compresión entre la pared y
paddle. La energía está destinada a ser su fi ciente para romper los
aglomerados de partículas de los huéspedes y de destino, pero debido
a la geometría fija fi, y el control de velocidad, se cree que la reducción
de tamaño de las partículas primarias de host puede ser minimizado.
En el caso de aditivos tales como MGST, la energía aplicada puede ser
suficiente para ablandar localmente, distorsionar, fragmento y envolver
las partículas de material de recubrimiento alrededor de las partículas
huésped para formar un revestimiento. Hay algunos intentos que tratan
de simular o modelar el proceso de recubrimiento de mecanofusión
pero el verdadero mecanismo todavía no se entiende bien. 17,18
En estos experimentos, el proceso de fusión mecánica se lleva a
cabo por el aumento gradual lentamente por la velocidad de la paleta a
5000 rpm durante un período de 1 min y se mantiene a esa velocidad
durante 10 min. agua del grifo fría (20 2 8 C) la circulación se aplicó
utilizando una camisa de agua incorporado para mantener la
temperatura del vaso en 22 2 8 C durante el proceso de fusión
mecánica.
mezcla convencionales
La mezcla de la lactosa con el mismo contenido de MGST o FS como en
los estudios de mecanofusión fue también
DOI 10.1002 / JPS
971
llevado a cabo utilizando un Turbula volteo convencional 1 mezclador
T2F (Glen Mills, Inc., Clifton, NJ). muestras de lactosa
(aproximadamente 20 g) y aditivos se pesaron en un recipiente de
vidrio, el recipiente fue de aproximadamente un cuarto completo. El
recipiente después se le fija en themixer y se volteó durante 30 minutos
a 72 rpm. Esto fue considerado un proceso de mezcla muy largo con el
fin de maximizar los efectos de recubrimiento.
Microscopía Electrónica de Barrido
propiedades morfológicas de muestras de lactosa se investigaron
usando un microscopio electrónico de barrido (SEM) (Phenom TM, FEI
Company, Hillsboro, OR). Cada muestra se vertió lentamente en una
cinta negro doubleside de carbono que se montó en un soporte de
muestra, y el exceso de polvo no adherido a la cinta se agitó
suavemente fuera. Las muestras se revistieron por pulverización iónica
con oro utilizando un potencial eléctrico de 2.0kV a 25 mA (SCD005,
BAL-TEC AG, Balzers, Alemania). micrografías SEM se tomaron con el
software de captura de imágenes integrado.
Polvo de densidades y índice de Carr
La densidad de vertido ( r pag) se midió mediante el vertido de las
muestras lentamente en un 10 ml calibrado cilindro de medición a
través de un embudo a una altura fija por encima del cilindro. La
densidad con vibración ( r t) se determinó después de 1250 golpecitos
usando un recolector automático (Autotap TM, Quantachrome
Instruments, Boynton Beach, FL). El recolector de funcionar con un
recorrido vertical 3,18 mm a una velocidad tapping de 260 grifo / min.
Cuatro repeticiones se llevaron a cabo para cada medición y los
resultados se promediaron.
El índice de Carr (CI) 19 y la relación de Hausner (HR) 20
se calcularon a partir densidad vertido y densidad compactada
utilizando las Ecs. (1) y (2), respectivamente,
r pag
CI ¼ r t (1)
rt
HORA ¼ r t (2)
r pag
Análisis del Tamaño de Partícula
distribuciones de tamaño de partícula de las dos muestras originales y
procesadas en polvo se midieron mediante difracción láser
(Mastersizer 1 S, Instrumentos Malvern, Worcestershire, Reino Unido)
mediante la lente 300 RF
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972 Zhou et al.
equipado con una unidad de presentación pequeña muestra de
volumen (capacidad 150 ml). Aproximadamente 500 mg de polvo de
lactosa se sometió a ultrasonidos en 20 ml de propan-2-ol en un baño
de agua durante 3 min antes de la medición (como validado
previamente). 21
análisis del tamaño de partícula de cada muestra se calculó con el
índice de refracción de referencia de la lactosa (1.533) y propan-2-ol
(1,378). 21 El diámetro medio en volumen (VMD), re 10 ( de diámetro a
10% de tamaño inferior), re 90 ( de diámetro a 90% de tamaño inferior) y
la duración (la diferencia entre el diámetro a 90% de tamaño inferior y
el diámetro en el 10% de tamaño inferior, dividido por el VMD) se
calcula a partir de cuatro réplicas de cada muestra.
Angulo de reposo
El ángulo de reposo (AOR) se midió como un indicador de polvo de
flujo. La medición se llevó a cabo de acuerdo a la orientación USP
(USP 31-NF 26). Una muestra de aproximadamente 50 g se alimentó
continuamente a través de un tamiz (850 metro tamaño m de abertura) y
un embudo de vidrio (diámetro ¼
10 cm; longitud ¼ 10 cm; diámetro del tallo ¼ 1 cm), para formar un cono
equilibrada en la parte superior de fl circular en la superficie (diámetro ¼ 5
cm) de un cilíndrico de pie. La altura de la embudo de vidrio se ajustó a
estar 2 cm por encima de la parte superior del cono con el fin de
estandarizar el impacto de la caída de polvo en la punta del cono. El
AOR se define como el ángulo entre los lados del cono formado y el
horizontal:
broncearse un ¼ 2 h
R
Figura 1. Diagrama del reómetro polvo en los modos de operación de (a) modo dinámico, (b) el modo de modo de
compresibilidad y (c) de corte.
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dónde un es el área de responsabilidad, h es la altura y R es el
diámetro del cono formado. Se obtuvieron cuatro lecturas para cada
muestra y los resultados se promediaron.
Powder reometría y Interacción interpartículas
Polvo comportamientos flujo, representados por sus reológicas y
propiedades de cizallamiento, se caracterizaron utilizando el polvo
reómetro Freeman FT4 (Freeman Technology, Worcestershire, UK).
Brevemente, el reómetro polvo FT4 permite la medición de su
dinámica, de cizallamiento y las propiedades a granel en un sistema
utilizando una gama de accesorios mientras se miden las fuerzas
axiales y rotacionales. Un número de modos de control / medición
están disponibles, incluyendo posición, velocidad, fuerza y ​par motor.
Una descripción más detallada de los procedimientos de prueba se
puede encontrar en otros lugares. 22 En este estudio, se utilizaron tres
modos (dinámico, compresibilidad y modos de cizallamiento) del
reómetro polvo FT4 para evaluar el polvo de flujo propiedades y las
interacciones entre partículas.
En el modo dinámico, una cuchilla con un diámetro de 23,5 mm
estaba atravesada a través de las muestras de 25 ml en un recipiente de
vidrio de 25 mm de diámetro con una velocidad punta de la cuchilla de
100 mm / s y un ángulo de hélice de 5 8 ( Fig. 1a). La energía requerida
para mover la cuchilla a través del polvo durante una travesía hacia
arriba se definió como energía fi específica (SE). Un valor más alto SE
representa generalmente más pobres flujo de polvo. 22 Los ciclos de
acondicionamiento en la que una hoja se mueve hacia arriba para
levantar las muestras con una cizalla suave se utilizaron tominimise o
estandarizar
(3)
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 MEJORAR COHESIVA fluidez Polvo de lactosa
la influencia de la historia de la tensión en la medición.
En el modo de compresión, un pistón sustituye la cuchilla y
comprime los polvos de muestra bajo estrés normal de 1, 2, 4, 6, 8, 10,
12 y 15 kPa (Fig. 1b). La compresibilidad se define como el cambio (en
porcentaje) del volumen para el polvo de la muestra bajo un esfuerzo
normal dado.
En el modo de cizalladura, una cabeza de cizallamiento se une al
reómetro polvo y esfuerzo de cizalladura se midió con respecto a la
tensión normal para una tensión dada la consolidación (Fig. 1c). Una
descripción más completa de los principios de las pruebas de célula de
corte fue descrito por Schwedes. 23 Para esta aplicación, un esfuerzo de
consolidación de 9kPa se aplicó al lecho de polvo antes de cada
prueba. ensayos de corte se llevaron a cabo después a tensiones
normales de 7, 6, 5, 4 y 3 kPa. El esfuerzo cortante en cada tensión
normal se registró y se representaron loci de rendimiento. La cohesión
de cada muestra se evaluó como la tensión de corte en tensión normal
cero mediante la extrapolación de los loci rendimiento. Un valor de
cohesión superior corresponde a las fuerzas entre partículas superior
cohesivos y por lo tanto un polvo más cohesiva. De los loci
rendimiento, construcciones Mohrs estándar de círculo proporcionan la
resistencia incond fi rendimiento Ned ( s do) y un estrés importante
principio ( s 1). función de flujo (ff) se define como la relación de estrés
importante principio a la definida resistencia a la fluencia incond y se
utiliza como un indicador de polvo fl owability, es decir, ff <1, 'No fl
debido'; 1 < ff <2,
'Muy cohesiva; 2 <ff <4,
'Cohesivo'; 4 < ff <10, 'Fácil FL debido' y ss> 10, 'Free-fl uidas'. 24
Análisis estadístico
El análisis estadístico de los datos derivados a partir de diferentes lotes
de muestras de lactosa se realizó usando análisis unidireccional de la
varianza (ANOVA) con Tukey de post hoc análisis a una pag- valor de
0,05 (SPSS, versión 15.0.0, SPSS, Inc., Chicago, IL).
RESULTADOS
Microscopía Electrónica de Barrido
Representativos micrografías SEM de las muestras de lactosa se
muestran en las figuras 2 y 3. Para los lotes no tratados y mixtos,
partículas finas de menos de 10 metro m tendía a formar aglomerados o
estar adherido a la superficie de partículas más grandes. Por el
contrario, para los lotes mechanofused, más
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973
partículas están presentes como partículas primarias no aglomeradas
(Fig. 2). En la mayor fi cación Magni de 3500 , Es bastante claro que las
exposiciones lotes no tratados FL en superficies lisas y bordes afilados
(Fig. 3A). Para la muestra mechanofused sin aditivos, bordes de las
partículas se redondean y las superficies son enfrentados y más
áspera que las partículas no tratadas. Para el lote mezclado con FS
(Fig. 3d), algunos agregados fi ne de partículas FS se distribuyen de
forma discreta en la superficie lactosa suave. Sin embargo, el lote
mechanofused con FS demuestra superficies rugosas similar al lote
mechanofused sin aditivos, pero con alguna evidencia de FS en la
superficie. Para el batchmixed con MGST (Fig. 3b), fl ake en forma de
partículas MGST adheridas a la superficie de lactosa, lo que indica que
el proceso de mezcla de volteo fue incapaz de proporcionar su fi
cizallamiento ciente y energía a la delaminación y difundir MGST sobre
superficies lactosa ampliamente. A diferencia de, las partículas de
lactosa mechanofused con MGST (Fig. 3c) no tienen partículas
ake-forma MGST fl visibles. Los bordes redondeados observados en
estas partículas se pueden atribuir a cualquiera de desgaste / corrasion
durante el alto cizallamiento intensivo y procesamiento de compresión
o un efecto de la material de recubrimiento que cubre los bordes
afilados, o una combinación de ambos efectos. Una superficie
ondulada, que era obviamente diferente en texturas para el FL en
superficies del lote no tratado y superficies rugosas de que
mechanofused sin aditivos (o con FS), cubre casi la totalidad de las
partículas de lactosa mechanofused con MGST. Esto indica que MGST
no sólo cubre la superficie de partículas de lactosa a través de
revestimiento seco mecánico intensivo, pero también altera el proceso
corrasion durante el proceso. Nuestros estudios anteriores que
emplean análisis elemental fue incapaz de detectar magnesio sobre las
superficies de las partículas después de revestimiento en seco con
MGST debido a la delgada de película del recubrimiento, por lo tanto,
con un nivel muy bajo de magnesio. Las micrografías SEM mostraron
también que los polvos de lactosa se dispersaron mejor después del
tratamiento de mecanofusión como reflejada por una mayor proporción
de partículas no aglomeradas. formación de imágenes repetidas de
muchas muestras confirmaron que estas diferencias no se debieron a
la preparación de muestras.
Las distribuciones de tamaño de partícula
distribuciones de tamaño de partícula de muestras de lactosa no tratados
y procesados ​se muestran en la Tabla 1 y en la Figura 4. El VMD de
MGST fue 7,9 0.7 metro metro.
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974 Zhou et al.

Figura 2. Las micrografías SEM de las muestras de lactosa: (a) sin tratamiento, (b) mezclado con MGST, (c) mechanofused
withMgSt, (d) mezclado con FS, (e) mechanofused con FS, (f) mechanofused sin aditivo, en Magni fi cación de 750 .

Los valores VMD de todas las muestras de lactosa no tratados y MGST o FS ( p> 0,05). La ligera reducción en los valores VMD después
procesados ​son significativamente mayor que la de MGST ( p < 0,001). de mezclar con MGST o FS es debido a la presencia de partículas más
No hay diferencias significativas en los valores VMD entre lotes no pequeñas discretas MGST o FS o aglomerados cuyos valores VMD
tratados y correspondientes mechanofused ya sea con son mucho menores que los de las muestras de lactosa.

JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 99, NO. 2, febrero 2010 DOI 10.1002 / JPS
 MEJORAR COHESIVA fluidez Polvo de lactosa 975

Figura 3. Las micrografías SEM de las muestras de lactosa: (a) sin tratamiento, (b) mezclado con MGST, (c) mechanofused
withMgSt, (d) mezclado con FS, (e) mechanofused con FS, (f) mechanofused sin aditivo, en Magni fi cación de 3500 .

Angulo de reposo
Las valores AOR de muestras de lactosa no tratados y procesados ​se
enumeran en la Tabla 1, y las imágenes representativas de las
medidas se proporcionan en la Figura 5. Una disminución significativa
en
AOR se encuentra después de mecanofusión sin aditivos, con MGST y
con FS así como después de que el volteo de mezclar con FS ( p < 0,001).
En contraste, no hubo diferencias significativas se encontraron entre el
AOR de no tratada y lotes mezclados con MGST ( p> 0,05). El lote
mechanofused

DOI 10.1002 / JPS JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 99, NO. 2, febrero 2010
976 Zhou et al.

1,99 (0,04)
1,75 (0,03)
1,60 (0,04)
1,88 (0,03)
1,40 (0,02)
1,73 (0,07)
HORA

0,50 (0,01)
0,43 (0,01)
0,37 (0,02)
0,47 (0,01)
0,29 (0,01)
0,42 (0,02)
CI

0,69 (0,01)
0,68 (0,01)
0,74 (0,01)
0,66 (0,01)
1,01 (0,01)
0,63 (0,01)
r t ( g / ml)

Figura 4. distribuciones de tamaño de partícula de la lactosa y muestras MGST

miden por difracción de láser.
r pag ( g / ml)

0,34 (0,01)
0,39 (0,01)
0,46 (0,01)
0,35 (0,01)
0,72 (0,01)
0,37 (0,02)

withMgSt logra el AOR más bajo de todas las muestras, seguido por el
lote mechanofused con FS, el lote mezclado con FS y el lote
mechanofused sin aditivos.
AOR ( 8)

64,6 (0,9)
48,7 (1,1)
46,5 (0,8)
63,9 (1,1)
38,4 (1,0)
54,1 (0,4)

Las densidades de polvo y los índices derivados

2,2 (0,1)
2,6 (0,1)
2,4 (0,1)
2,5 (0,1)
2,2 (0,1)
2,5 (0,1)
Lapso
Tabla 1. Algunas propiedades de volumen de muestras de lactosa (desviaciones estándar están entre paréntesis, n ¼ 4)

La densidad, CI y de recursos humanos resultados también se

enumeran en la Tabla 1. El vertido valores de densidad de las
muestras sin tratar no fueron significativamente diferentes de los de la
re 90 ( metro metro)

tanda se mezcla con MGST así como el lote mechanofused sin aditivos
44,9 (0,2)
44,9 (0,4)
47,8 (0,9)
43,7 (0,5)
47,8 (0,8)
46,3 (0,9)
Distribución de tamaño de partícula

( p> 0,05) pero fueron significativamente más bajos que el lote mezclado
con FS ( p < 0,05). Aumentos significativos en el valor de densidad de
vertido también se observaron después de la fusión mecánica con
bothMgSt y FS ( p < 0,001). El mayor cambio en la densidad vertido, con
VMD ( metro metro)

un incremento de 111,8%, se encontró que después de mecanofusión

19,1 (0,3)
16,7 (0,3)
18,8 (0,6)
16,7 (0,4)
20,3 (0,3)
18,0 (0,5)

con MGST en comparación con una

re 10 ( metro metro)

aumento 34,2% después de mecanofusión con FS. Para los valores de

2,9 (0,1)
1,8 (0,1)
2,1 (0,1)
2,2 (0,1)
2,5 (0,1)
1,9 (0,1)

densidad de deposición, es interesante observar que se encontraron

muy ligeras reducciones para ambas muestras mezcladas con MGST o
FS, en comparación con el material original. Los valores de densidad
de deposición del lote mechanofused con FS aumentaron ligeramente
0,69-0,74 g / ml. Sin embargo, el lote mechanofused con MGST logró
un marcado aumento de 46,4% en densidad con vibración en
comparación con el polvo no tratado.
Mechanofused sin aditivos
Mechanofused con MGST

Consistente con los patrones en los cambios de densidad, cambios

Mechanofused con FS
Mezclado con MGST

limitados se muestran en los valores de CI y de recursos humanos

Mezclado con FS

después de la mezcla con MGST o FS y después de mecanofusión sin

aditivos ( p < 0,05). En contraste, se observaron disminuciones sustanciales
sin tratar

en los valores de CI y de recursos humanos después de mecanofusión

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 MEJORAR COHESIVA fluidez Polvo de lactosa 977

Figura 5. Imágenes representativas de medición AOR para muestras de lactosa: (a) sin tratar; (B) mezclado con MGST; (C)
mechanofused con MGST; (D) mezclado con FS; (E) mechanofused con FS y (f) mechanofused sin aditivos.

con ambos materiales ( p < 0,001). El lote mechanofused con MGST
obtiene la mejor owability fl como se indica por valores de HR CI y.
reducciones notables de 42,0% y 29,6% en los valores de CI y de
recursos humanos, respectivamente, se lograron después de
mecanofusión con MGST en comparación con la muestra no tratada.
Tabla 2. Existen diferencias sustanciales en la SE ( p < 0,001), la
cohesión, s 1 y s do valores entre lotes no tratados y mechanofused. El
valor promedio SE disminuyó de 7.04mJ / g para el lote sin tratar para
3.92mJ / g para el lote mechanofused. La cohesión del polvo de lactosa
mechanofused era tan lowas 0,47 kPa en comparación con

1,88 kPa para la muestra no tratada. Sin embargo, no hubo diferencias

Polvo propiedades reológicas y de Interacción
interpartículas
Dado que las muestras de lactosa mechanofused con MGST mostraron
mucho mayor mejora en polvo de flujo que los procesados ​sin aditivos
y con FS, se seleccionaron muestras de lactosa mezclados y
mechanofused con MGST para la evaluación reológica y cizallamiento.
Seleccionados propiedades resultantes de estos polvos se muestran
en la
aparentes en todos los valores reológicos excepto valor SE ( p < 0,05)
entre sin tratar por lotes y que se mezcla con MGST.
Los resultados de compresibilidad a diferentes tensiones normales
se muestran en la Figura 6. En cada esfuerzo normal, la muestra no
tratada mostró el valor de compresibilidad mayor seguido por lotes
themixed. El lote mechanofused tenía la compresibilidad más baja, que
estaba de acuerdo con los resultados de CI y de recursos humanos.
Los valores de compresibilidad aumentaron con un aumento de la
tensión normal para los tres lactosa

Tabla 2. Algunas propiedades reológicas y de corte de las muestras no tratadas lactosa, mezclado y
Mechanofused Con MGST

SE (mJ / g) un Cohesión (kPa) s 1 ( kPa) s c ( kPa) ff

sin tratar 7,04 (0,92) 1.88 17.71 6.60 2.68

Mezclado 5,12 (0,97) 1.97 17.02 6.81 2.50
Mechanofused 3,92 (0,12) 0.47 14.31 1.42 10,68

un Las desviaciones estándar están entre paréntesis, norte ¼ 4.

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978 Zhou et al.
La Figura 6. Compresibilidad de muestras de lactosa no tratados, mixtos y
mechanofused con MGST a diferentes tensiones normales medidos por el
reómetro de polvo en su modo de compresibilidad (barras de error representan
desviaciones estándar, norte ¼ 4).
muestras. Sin embargo, para la muestra mechanofused, los aumentos
en los valores de compresibilidad eran mucho menor que para las
muestras no tratadas y mixtos. Por ejemplo, para la muestra no tratada,
el valor de compresibilidad se incrementó de 18.6% a
42,2% en el intervalo de estrés normal de 1-15kPa. En contraste, el
valor de compresibilidad de la muestra mechanofused sólo aumentó
from6.8% a 11.6% durante el mismo intervalo de tensiones normales.
Los resultados esfuerzo cortante en diferentes tensiones normales
se muestran en la Figura 7. El lote sin tratar demostró el valor de
esfuerzo de cizalladura más alto en cada estrés normal. El locus
rendimiento de la lactosa sin tratar fue muy similar a la de la muestra
themixed. Sin embargo, para el lote themechanofused, todos los
valores de esfuerzo de cizalla fueron mucho más bajos que los de los
lotes no tratados y mixtos
La Figura 7. Cizallamiento valores de tensión de las muestras de lactosa no
tratados, mixtos y mechanofused con MGST a diferentes tensiones normales
medidos por el reómetro de polvo en su modo de cizalla (barras de error
representan desviaciones estándar, norte ¼ 4).
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en todas las tensiones normales ( p < 0,001). Los valores de ff indicaron
que la owability fl de la lactosa en polvo se mejoró a partir de la
categoría de 'cohesivo' a 'fl Free- debido' después de mecanofusión
con MGST.
DISCUSIÓN
dimensionamiento de partículas por difracción láser indicó que no se
detectaron cambios significativos en las distribuciones de tamaño de
partícula de muestras de lactosa después de mecanofusión sin aditivos,
con MGST o con FS (Fig. 3). Estos hallazgos están de acuerdo con
otros informes, 25,26 y recientemente se ha informado de que el espesor
de capa de revestimiento de MGST después de mecanofusión se indica
como menos de 10 nm. 27 Estos hallazgos indican que el recubrimiento
de MGST en la superficie de partículas de lactosa es demasiado fino
para ser detectada mediante la técnica de difracción de láser, y por lo
tanto los cambios en las densidades y polvo de flujo comportamiento
después del recubrimiento no se debían a la variación de tamaño de
partícula.
densidades de polvo y sus parámetros derivados tales como valores
de IC y de recursos humanos son ampliamente utilizados para evaluar
polvo de flujo, en particular para polvos fl debido pobres- cohesivos. 28-30
En general, los polvos de libre fl debido cohesivos se consolidan antes
de tocar debido a las fuerzas entre partículas débiles y por lo tanto no
son muy compresibles durante el proceso de consolidación. En
contraste, los polvos fl debido pobres cohesivos son altamente
compresible debido a la alta porosidad de inef embalaje deficiente
causado por las fuertes fuerzas entre partículas cohesivas, y tienen
pobres en polvo flujo. Durante la consolidación, esta estructura del
lecho de polvo cohesivo puede colapsar sustancialmente que se
manifiesta como una gran reducción de volumen y un gran aumento en
la densidad. En este estudio, la lactosa en polvo no tratado presentaba
una estructura de cama muy alta porosidad en polvo representado por
la densidad de vertido bajo. Después de mecanofusión con MGST, la
densidad de vertido aumentó (en más de un 110%), la compresibilidad
absoluto y el cambio en la capacidad de compresión con el aumento de
tensión normal disminuido, al igual que los esfuerzos de corte en
diferentes tensiones normales. Todos estos cambios pueden explicarse
por una disminución sustancial en la intensidad de las fuerzas entre
partículas tras fusión mecánica con MGST y reflejada por los valores
de cohesión mucho más bajos. La evidencia adicional de las fuerzas
entre partículas más débiles proviene de las disminuciones en los CI y
los valores de HR, AOR y SE siguientes mecanofusión con MGST. Un
estudio previo también apoyó que las fuerzas tirantes entre partículas
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 MEJORAR COHESIVA fluidez Polvo de lactosa
se redujeron después de mecanofusión con aditivos tales como MGST
medidos por microscopía de fuerza atómica. 31
Es ampliamente reconocido que la formación de deslaminadas
MGST LMS delgada fi en superficies de las partículas de acogida o
gránulo reducirá fuerzas de cohesión y la fricción entre partículas o
entre las partículas y las paredes. 32 Proporciona mejoras dramáticas en
polvo de flujo para los polvos lactosa cuando mechanofused en este
estudio. En contraste, lowshear volteo mezclando polvos de lactosa
con MGST aquí casi no muestra mejora en polvo de flujo para las
muestras de lactosa cohesiva específico c implicados aquí.
Anteriormente, se ha sugerido que la mezcla convencional de polvos
farmacéuticos con MGST puede resultar en una mejor ow fl. 8,33-35 Sin
embargo, estos estudios generalmente implicados polvos menos
cohesivos cuyo medio de partícula tamaños eran más grandes que 60 metro el lote mechanofused sin aditivos mostraron una mejora limitada sobre
m, que son sustancialmente diferente de la lactosa en polvo cohesivo
que participan en este estudio cuyo tamaño medio de partícula es de
aproximadamente 20 metro metro. De las micrografías SEM (Fig. 2a), se
puede observar que las partículas finas menores de 10 años metro m de
muestras de lactosa no tratados generalmente no se presenta como
partículas separadas sino como aglomerados debido a sus fuertes
fuerzas interparticulares cohesivos. Durante el volteo de mezcla, la
cizalla y la energía son insuficientes para romper los aglomerados de
lactosa, o deslaminar el MGST para el posterior recubrimiento sobre
partículas individuales. En consecuencia, a pesar de la presencia de
MGST, y prolongada de mezclar durante 30 minutos, se encontró que
mejora muy limitada flujo. En contraste, durante el tratamiento de
mecanofusión, las observaciones aquí apoyan el concepto de que el
proceso proporciona su fi cizallamiento ciente o energía para romper
aglomerados y partículas individuales de la capa. Para apoyar esta
conclusión, informó recientemente análisis química de la superficie de
la lactosa mechanofused con MGST ha proporcionado pruebas de
escala nanométrica delgada fi recubrimiento lm de MGST en partículas
de lactosa de tamaño micrométrico. Los resultados de la
espectroscopia de fotoelectrones de rayos X y confocal Raman
microscopía han confirmado la formación de delgadas películas MGST
cuyo espesor es inferior a 10 nm en superficies de las partículas de
lactosa después de mecanofusión utilizando condiciones de proceso
sustancialmente equivalentes como en este estudio. Esto apoya que la
reducción de las interacciones entre partículas se puede atribuir a los
cambios tanto de la químicos y físicos en las superficies de las
partículas debido a revestimiento nanoescala con MGST.
En este estudio, nuestro trabajo se centró en la caracterización
cuantitativa propiedades internas tales evaluaciones
DOI 10.1002 / JPS
979
como se especifica c medición entre partículas de cohesión del polvo.
Estos hallazgos indican que la calidad del recubrimiento de polvos
cohesivos fi ne withMgSt es muy proceso dependiente, y el tratamiento
de mecanofusión aparece ciente fi sustancialmente más ef que otros
procesos tradicionales de estos materiales. Aunque este estudio no se
centró en cualquier aplicación fi c farmacéuticas específicas, hay que
señalar que el revestimiento con MGST en partículas huésped
separados puede reducir la resistencia a la tracción de cualquier
compactos cuando se comprimen debido a la reducción de la fuerza de
las interacciones entre partículas.
Mientras que muestra sustancialmente más pobre fl owability en
comparación con los lotes mechanofused con MGST, se observó que
las muestras de lactosa no tratados. A partir de los SEMmicrographs,
se observó que los bordes agudos y los ángulos de las muestras no
tratadas fueron redondeados y las superficies más rugosas después de
mecanofusión sin aditivos. Esto es más probable debido a la
compresión de alta cizalla y corrasion durante el proceso. Desde forma
de la partícula se ha informado de que no puede significante influencia
en polvo de flujo de comportamientos, 36,37 estas mejoras limitadas en
polvo fl owability pueden ser debido a las modificaciones en la forma de
partículas inducidas por el procesamiento de mecanofusión.
Otro hallazgo interesante en este estudio es que la mezcla con el
deslizante tradicional, FS, sólo muestra una mejora limitada en polvo
de flujo de la muestra de lactosa cohesivo utilizado aquí, cuando se
añade a niveles indicados para ser eficaz en la literatura. 38 partículas
de polímero WorkWith anterior ha demostrado mecanofusión ser
esencial para fi significativo fl owability mejora mediante la adición de
agentes deslizantes. 39 Sorprendentemente, en nuestro presente
trabajo, incluso muestras lactosa mechanofused con FS exhibieron
sustancialmente menor mejora en polvo de flujo de fusión mecánica
con MGST, que al conocimiento de los autores es el primer informe de
este fenómeno para los polvos farmacéuticos. Por lo tanto, el uso de
agentes deslizantes para mejorar de flujo de polvo no es superior al
límite lubricantes para todos los polvos en todas las condiciones de
proceso. La diferencia en polvo fl owability entre los lotes
mechanofused con MGST y FS probablemente surge de los diferentes
mecanismos de acción entre lubricantes y deslizantes, y sus
comportamientos durante los procesos de mezcla o corrasion.
Evidencia de tales hallazgos se indica por los contrastes en texturas de
la superficie resultante de las observaciones de SEM.
Como un agente de deslizamiento, FS ha sido descrito como que tiene dos
modos de acción: (a) para modificar la partícula
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980 Zhou et al.
morfología de la superficie y reducir las fuerzas de atracción entre las
partículas mediante el aumento de su distancia de contacto; (B) para
actuar como cojinetes de bolas que pueden reducir las fuerzas de
fricción entre las partículas cuando se fl ow. 40,41 Se ha sugerido que FS
puede cubrir sólo discretamente superficies de las partículas de
acogida y tiende a formar recubrimiento no uniforme durante el proceso
de recubrimiento intensiva ya que esas partículas de tamaño
nano-metro tienden a formar aglomerados. 39,40 Además, la separación
física proporcionada por estas nanopartículas no puede ser tan eficaz
como el límite hidrófobo proporcionado por el ácido graso. También el
cizallamiento intenso durante el proceso de fusión mecánica puede
pulsar las partículas FS juntos o en superficies de las partículas de
acogida que debilitan la separación o la acción de rodamiento de bolas
durante el flujo de polvo. dieciséis Para confirmar esta hipótesis, se
justifican más investigaciones sobre los mecanismos y la naturaleza de
recubrimiento con diferentes materiales.
CONCLUSIONES
En este estudio, las características del flujo de un polvo de
monohidrato de lactosa cohesivo fueron modi fi siguiendo el
procesamiento con MGST o FS utilizando una técnica de revestimiento
en seco mecánica intensiva, denominado 'mecanofusión'. La muestra
no tratada lactosa, con un tamaño de partícula primario de alrededor de
20 metro m, exhibido muy pobre en polvo flujo que se considera que es
inadecuado para las operaciones de fabricación de productos
farmacéuticos. Después del tratamiento de mecanofusión con MGST,
se lograron cambios sustanciales en las interacciones entre partículas
en el lecho de polvo y el polvo de flujo propiedades de las muestras de
lactosa procesadas se mejoraron sustancialmente, y lograron una
'justo' fl owability, o 'fl libre debido' naturaleza (de acuerdo con
diferentes terminologías usado). En contraste con los resultados de
mecanofusión, un movimiento de rotación tradicional mezcla con
enfoque MGST para este polvo de lactosa cohesivo no ha mostrado
ninguna mejora medible en la mayoría de los indicadores fl polvo
owability (excepto valor SE por la reometría polvo en modo dinámico).
Este estudio también informó de una sustancialmente mayor mejora
en owability fl polvo para el polvo farmacéutico cohesiva cuando se
reviste intensamente con un lubricante tradicional, MGST, en
comparación con coatingwith un deslizante tradicional, FS. Esto se
atribuye a las diferentes calidades del revestimiento resultante con los
diferentes materiales aditivos. En consecuencia, una evaluación
adicional de tal procesamiento-recubrimiento seco mecánica intensiva
es atractivo para modificar las propiedades superficiales de las
partículas,
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 99, NO. 2, febrero 2010
para controlar las interacciones entre partículas de polvo y para
obtener características de polvo de flujo mejoradas y más consistentes
de 'problema' polvos farmacéuticos de lo contrario cohesivos.
La capacidad del reómetro polvo para probar polvos sobre un rango
de condiciones de estrés ha sido útil para caracterizar polvo de flujo
comportamientos en este estudio. Los datos medidos por el reómetro
de polvo están generalmente de acuerdo con las pruebas más
tradicionales, tales como CI y AOR, pero han proporcionado un mayor
nivel de diferenciación, la visión y el detalle en el polvo fl
comportamientos OW.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Gracias a Hosokawa Micron Corporation por ayuda en las operaciones
de mecanofusión. QZ desea reconocer el apoyo financiero fromFaculty
de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Monash,
en forma de becas de la facultad.
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