ARTÍCULO DE REVISIÓN

Diabetes mellitus y su impacto

en la etiopatogenia de la sepsis
Limberth Machado-Villarroel,1 Mabel Montano-Candia,2 Diamanti Abraham Dimakis-Ramírez3

Resumen Summary

Ciertas enfermedades infecciosas tienen mayor frecuencia
y severidad en pacientes con diabetes mellitus (DM), lo cual
incrementa sustancialmente las tasas de morbimortalidad. La
DM incrementa el riesgo para bacteremia nosocomial adqui-
rida en la comunidad. La mayor incidencia de infecciones en
diabéticos está ocasionada por la hiperglucemia concomitan-
te, lo cual ocasiona una disfunción inmunológica caracterizada
por alteraciones de la función de los neutrófilos, actividad
antioxidante e inmunidad humoral disminuida. Otras complica-
ciones son micro y macroangiopatía, neuropatía, trastornos en
la motilidad urinaria y gastrointestinal, los cuales en conjunto
contribuyen a la patogenia de los procesos infecciosos en
estos pacientes. Actualmente se piensa que el involucro de
productos finales de la glucosilación avanzada está asociado
a inactivación de componentes inmunitarios, contribuyendo a
una mayor vulnerabilidad frente a infecciones. Se ha propues-
to una asociación entre hiperglucemia e infección en pacientes
en estado crítico; no obstante, la evidencia para ello aún es
limitada por la complejidad de los factores que intervienen.
Distintos factores de riesgo influyen de forma negativa en el
pronóstico de la sepsis severa tales como edad avanzada,
inmunosupresión y alcoholismo crónico. Aún existe informa-
ción contradictoria respecto al impacto que pudiese ejercer
la DM en el pronóstico de pacientes sépticos.
Certain infectious diseases have a higher frequency and
severity in patients with diabetes mellitus (DM), which
substantially increases morbidity and mortality rates. DM
acts as a predisposing factor for bacteremia seen in both the
nosocomial and community settings. The greater incidence
of infections in diabetics is caused by the accompanying
hyperglycemia, which generate an immune dysfunction
characterized by disorders of the neutrophilic granulocytes,
diminished antioxidant activity and humoral immunity. Other
complications of DM such as micro or macroangiopathy,
neuropathy, urinary and gastrointestinal motility disorders,
among others, contribute to the pathogenesis of infectious
processes in these patients. It is thought that cross-linking
of advanced glycation end products is associated with
inactivation of immune components, contributing to a
higher vulnerability to infections. An association between
hyperglycemia and infection in critically ill patients has been
proposed; however, evidence remains limited. Several
risk factors influence negatively in the prognosis of severe
sepsis, such as advanced age, immunosuppression
and chronic alcoholism. There still is contradictory data
concerning the impact that DM could exert on the prognosis
of septic patients.

Palabras clave: Choque séptico, diabetes mellitus 1, hi- Key words: Septic shock, 1 diabetes mellitus, hyperglycemia,
perglucemia, infección, inmunosupresión, sepsis. infection, immunosuppression, sepsis.

1 Especialista en Medicina Crítica y Cardioneumología. Universidad Autónoma de Ciudad Juárez (UACJ). Hospital Ángeles Ciudad Juárez.
2 Especialista en Nutriología Clínica y Pediatría HGZ Núm. 6 del IMSS, Ciudad Juárez.

www.medigraphic.org.mx
3 Médico Pasante de Servicio Social de la Universidad Autónoma de Ciudad Juárez (UACJ).

Correspondencia:
Dr. Limberth Machado Villarroel
Hospital Ángeles Ciudad Juárez
Av. Campos Elíseos Núm. 9371, Fracc. Campos Elíseos, 32420, Cd. Juárez, Chihuahua, México.
Correo electrónico: limberthmv@hotmail.com

Aceptado: 04-05-2017.
Este artículo puede ser consultado en versión completa en http://www.medigraphic.com/actamedica

ACTA MÉDICA GRUPO ÁNGELES. Volumen 15, No. 3, julio-septiembre 2017 207

ANTECEDENTES
En el año 2012 la diabetes mellitus (DM) fue responsable
de 1.5 millones de defunciones a nivel global y se posicionó
como la octava causa de muerte en ambos sexos, mientras
que un total de 2.2 millones de muertes estuvieron
asociadas a enfermedades cardiovasculares, nefropatía
crónica y tuberculosis, relacionadas con niveles de glucemia
superiores a las cifras óptimas.1,2 De acuerdo a reportes
oficiales de la Organización Mundial de la Salud, en el
2014 había 422 millones de personas ˃ 18 años de edad
con DM en todo el mundo; 8.3% de los casos se ubicaban
en el continente americano. La DM es una patología que
afecta al 10% de la población general y está asociada a
tasas elevadas de morbimortalidad, las cuales anticipan
un incremento sustancial en las próximas décadas.3,4
Se estima que los pacientes con DM representan 13-
26% de los ingresos hospitalarios; por tanto, imponen
una considerable carga a los sistemas de salud a nivel
global.5 Entre las principales complicaciones de la DM se
encuentran la sepsis e insuficiencia renal, siendo la primera
particularmente severa y responsable de aproximadamente
22% de las defunciones en dicho grupo de pacientes.6 Cabe
mencionar que se hace alusión a la DM como entidad
nosológica, ya que no existen estudios suficientes para
efectuar una distinción entre DM tipos 1 y 2 (DM1 y DM2)
en la etiopatogenia de la sepsis.
Sepsis es un término indicativo de un escenario clínico
en el cual existe infección subyacente (confirmada y/o
sospechada) así como síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SRIS) que incluye signos como fiebre o hipoter-
mia, taquicardia, taquipnea, leucocitosis o leucopenia, no
atribuibles a otras causas.7,8 Se sabe que la sepsis puede
originarse en respuesta a múltiples causas infecciosas y
que, además, la septicemia no constituye una condición
invariable de la sepsis. Por otro lado, la sepsis severa re-
presenta un grado mayor de disfunción orgánica aguda
(DOA) generalmente asociado a insuficiencia multiorgáni-
ca, la cual implica una carga de morbimortalidad superior
a la sepsis sin DOA, lo cual da lugar a una utilización de
casi el 50% de los recursos en las Unidades de Cuidados
Intensivos (UCI).9 Se estima que en los Estados Unidos
de América se presentan 750,000 nuevos casos de sepsis
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severa anualmente, constituyendo alrededor del 2% de los
ingresos hospitalarios; asimismo representa casi el 10% de
los ingresos a la UCI.10 Resulta necesario señalar el hecho
de que diversas causas de origen infeccioso y no infec-
cioso son capaces de generar un SRIS, lo cual dificulta la
diferenciación entre sepsis y otras condiciones patológicas
con un cuadro clínico similar; por ello es común emplear
de forma intercambiable los términos sepsis y sepsis se-
vera, haciendo referencia a aquel síndrome infeccioso
208 ACTA MÉDICA GRUPO ÁNGELES. Volumen 15, No. 3, julio-septiembre 2017
Machado-Villarroel L y cols.
complicado por DOA.10 El choque séptico representa
un cuadro clínico de sepsis complicado con hipotensión
(la cual no responde a fluidoterapia); además cursa con
hiperlactacidemia. La sepsis severa resulta de procesos
infecciosos adquiridos en la comunidad o asociados a
la atención de la salud, con la neumonía representando
la principal causa (cerca del 50% de los casos), seguida
de infecciones intraabdominales y de vías urinarias.11-13
Aunque usualmente es ocasionada por infecciones es-
tafilocócicas o estreptocócicas, la sepsis también puede
ser ocasionada por otras bacterias, hongos, virus y pará-
sitos.8,14 Las bacterias gram-positivas aisladas con mayor
frecuencia son Staphylococcus aureus y Streptococcus
pneumoniae, mientras que los organismos gram-negativos
más representativos son Escherichia coli, Klebsiella spp.
y Pseudomonas aeruginosa.15 Los factores de riesgo para
sepsis actualmente reconocidos incluyen: edad (poblacio-
nes pediátrica y geriátrica), sexo masculino, ascendencia
africana u otra raza no caucásica, composición genética
del huésped, función orgánica preexistente, empleo de
fármacos inmunosupresores, así como la presencia de
comorbilidades crónicas tales como cáncer, síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC), entre otras.8
La DM actúa como factor predisponente para sepsis,
tanto en el escenario intrahospitalario como a nivel de
la comunidad.16 A nivel global, la tasa de mortalidad por
sepsis severa fluctúa desde un 28.6-49.6%.17 A pesar de los
avances relevantes en términos diagnósticos y terapéuticos,
la tasa de supervivencia general en sepsis no ha sufrido
modificaciones significativas en el transcurso del tiempo.18
La DM representa una de las principales comorbilidades
con mayor impacto en pacientes sépticos en función de
su elevada prevalencia y manifestaciones fisiopatológicas
concomitantes.19 Entre los pacientes con sepsis severa, se
reporta que alrededor del 10-30% tienen DM. Aún no
se comprende del todo el papel que juega la DM en la
etiopatogenia de la sepsis;18 empero, resultados obtenidos
en múltiples estudios multicéntricos y experimentales han
demostrado la fuerte asociación entre la hiperglucemia y
los estados de inmunosupresión. Algunos autores sugieren
que el fenómeno de entrecruzamiento molecular de los
productos finales de una glucosilación avanzada tendría un
efecto potencialmente inhibitorio de ciertos componentes
del sistema inmunológico, lo cual repercute e incrementa la
vulnerabilidad frente a procesos infecciosos y eventualmen-
te en sepsis. Por tanto, una reducción de los niveles séricos
de glucosa parece atenuar los efectos deletéreos sobre la
función inmunitaria a consecuencia de la hiperglucemia.
No obstante, la evidencia de una asociación causal entre
hiperglucemia e infección en pacientes críticos se encuen-
tra aún limitada y bajo investigación.20
Diabetes mellitus y su impacto en la etiopatogenia de la sepsis
LA CONDICIÓN CLÍNICA Y RIESGO DE INFECCIÓN
Shah et al, en Canadá, efectuaron el primer estudio que
analizó retrospectivamente la tasa de infección y/o morta-
lidad en pacientes diabéticos y casos controles ajustados
por grupos etarios a lo largo de dos periodos de tiempo
independientes, integrando más de 500,000 casos por
grupo.21 Los datos obtenidos en dicho estudio demostra-
ron una tasa de infecciones significativamente mayor en
pacientes con DM, sobre todo infecciones de etiología
bacteriana como la osteomielitis, pielonefritis, neumonía,
celulitis, peritonitis y sepsis.22 Además de actuar como
factor de riesgo independiente para desarrollar infecciones
bacterianas, hay aspectos de la DM que influyen simultá-
neamente en la patogénesis de la sepsis; por ejemplo, ma-
yor susceptibilidad a infecciones por patógenos inusuales
así como un mayor riesgo de experimentar complicaciones
concomitantes al cuadro infeccioso. Por tanto, en pacientes
diabéticos son más comunes infecciones tales como otitis
externa maligna, mucormicosis cerebral y colecistitis gan-
grenosa, entre otras.23
En términos generales, la DM está relacionada con un
riesgo incrementado de sepsis en pacientes febriles en el
Servicio de Urgencias.20,24 Hay evidencia que demuestra
que la colonización nasal y extranasal de Staphylococcus
aureus tiene una prevalencia notable en personas con
diagnóstico de DM, y que la prevalencia de sepsis por S.
aureus en pacientes diabéticos es mayor que en los indi-
viduos sin DM.20,25 De igual forma se ha observado una
elevada incidencia de DM en pacientes con sepsis por
bacterias gram-negativas como Klebsiella spp.20 McKane
et al fueron capaces de demostrar que un diagnóstico de
DM y una hemoglobina glucosilada A mayor a 6.5% ac-
túan como predictores independientes de sepsis adquirida
en la comunidad en la población de pacientes en estado
crítico.20 Michalia et al demostraron en un estudio que, a
pesar del estricto control glicémico, los pacientes diabéti-
cos ingresados a la UCI tienen una probabilidad 1.7 veces
mayor de desarrollar una sepsis adquirida en la UCI en
comparación con sujetos no diabéticos y después de haber
hecho ajustes según la condición clínica, edad y género.16
La susceptibilidad observada de los pacientes diabéticos
en estado crítico a sepsis podría deberse parcialmente a la
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vasculopatía diabética, la cual podría exacerbar la isquemia
relacionada a hipoperfusión y facilitar la translocación bac-
teriana.16 Condiciones específicas como la cetoacidosis dia-
bética, el uso prolongado de esteroides y el uso inapropiado
de un tratamiento antimicrobiano empírico se encuentran
asociadas independientemente con una mortalidad tem-
prana entre los pacientes con DM2 y sepsis adquirida en
la comunidad.26 Los pacientes diabéticos con nefropatía
crónica bajo tratamiento hemodialítico se encuentran en
ACTA MÉDICA GRUPO ÁNGELES. Volumen 15, No. 3, julio-septiembre 2017
riesgo particular de desarrollar sepsis; asimismo, los factores
de riesgo para morbimortalidad entre pacientes sépticos
recibiendo hemodiálisis son: edad avanzada, aislamiento
de Staphylococcus aureus, así como aislamiento de mi-
croorganismos resistentes. Las múltiples hospitalizaciones y
la presencia de un catéter venoso central agravan aún más
el escenario clínico antes descrito.27-29 Williams evidenció
en un estudio que una actividad física inadecuada está
relacionada con un incremento del doble en el riesgo para
mortalidad por sepsis. Puesto que la incidencia de sepsis
se encuentra en aumento, sus resultados sugieren que
instaurar un régimen de ejercicio en las personas puede
ser eficaz en reducir la incidencia de la enfermedad.8 No
obstante, y de forma peculiarmente contrastante, Kuper-
man et al demostraron en un estudio que la obesidad
podría tener un efecto protector contra la mortalidad en
pacientes sépticos hospitalizados. El efecto protector de la
obesidad podría tener una interdependencia con la DM,
posiblemente a través de un intermediario hormonal aún
no identificado.30
La sepsis es una de las causas principales de lesión
renal aguda (LRA), la cual se instaura hasta en un 25% de
los pacientes sépticos y en aproximadamente 50% de los
pacientes con bacteremia o choque. La LRA relacionada a
sepsis está asociada con tasas de mortalidad elevadas, las
cuales alcanzan valores de hasta 70%.3 Es aún controversial
si la DM incrementa el riesgo de LRA durante la sepsis. Sin
embargo, la DM es un factor de riesgo bien establecido,
tanto para LRA como para sepsis.3
DIABETES MELLITUS Y EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Sistema del complemento
El sistema del complemento (SC) actúa como mecanismo
efector tanto de la inmunidad innata como adaptativa;
está constituido por más de 30 proteínas de membrana
y plasmáticas sintetizadas por los hepatocitos o de forma
local en los tejidos periféricos, las cuales habitualmente
circulan en forma de precursores inactivos.31 Dichas pro-
teínas del SC interactúan entre sí dentro del contexto de
tres cascadas enzimáticas: vía clásica, vía alternativa y vía
de lectina de unión a manosa. Las tres vías de activación
del SC convergen a nivel de los componentes C3, C5 y
posteriormente comparten una secuencia de reacciones
en común mediada por los componentes tardíos C6, C7,
C8 y C9, generando el complejo de ataque a la membrana
(CAM), el cual actúa a su vez como el principal efector del
daño tisular generado por el SC.32
En los últimos años se ha acumulado evidencia que apoya
la hipótesis de que la DM es una patología que interfiere
con proteínas reguladoras del SC y, por lo tanto, precipita
209

la activación del mismo, lo que a su vez tiene implicaciones
directas en la etiopatogenia de la enfermedad, sobre todo a
nivel vascular.33 Se piensa que la DM favorece la formación
de ligandos activadores del SC; de hecho, estudios recientes
han demostrado una estrecha asociación entre la vía de
lectina de unión a manosa (LUM) de activación del SC con
la nefropatía diabética; asimismo, concentraciones elevadas
de LUM están asociadas con una mayor tasa de mortalidad
en pacientes diabéticos.34 Por otro lado, De Vries et al fueron
capaces de demostrar que la vía de LUM estaba involucrada
en la activación del SC inducida por isquemia.33 Es bien
sabido que la capacidad de activación del SC a través de la
vía clásica se encuentra disminuida en la DM2, esto podría
contribuir a la susceptibilidad aumentada a infecciones.35
Aunque algunos estudios han sido capaces de detectar una
deficiencia del componente C4 en la DM, dicha reducción
de C4 se encuentra probablemente asociada a la disfunción
polimorfonuclear y a una respuesta reducida a expensas de
mediadores proinflamatorios del tipo de las citocinas.36 Por
otro lado, en pacientes obesos con DM2 se presenta una
mayor activación de la vía alternativa del SC, la cual es fa-
vorecida aún más por las condiciones hiperquilomicrónicas
postprandiales; esto induce la sobreproducción de inflama-
ción tisular por la proteína estimuladora de acilación (PEA) y
el componente C3a. Por tanto, la inflamación mediada por
el SC puede contribuir de forma adicional al aceleramiento
de la microangiopatía diabética.35
Ghosh et al propusieron un modelo referente a la
patogenia de las complicaciones de la DM basado en la
inactivación del CD59 a consecuencia de la glucosilación
no enzimática condicionada por estados hiperglicémicos,
lo cual suscita una activación incrementada del CAM, ac-
tivación concomitante de vías de señalización intracelular,
así como liberación de múltiples citocinas y factores de cre-
cimiento con efecto proinflamatorio y protrombótico.37 Se
ha demostrado en experimentos in vitro que la incubación
de CD59 en la presencia de azúcares reductores ocasio-
na una pérdida de la función reguladora del SC. Análisis
preliminares también han sugerido que el CD59 aislado a
partir de orina de pacientes diabéticos se encontraba glu-
cosilado. En conjunto, dichos hallazgos llevaron a sugerir
que la glucosilación de CD59 sobre células expuestas al
plasma en pacientes diabéticos podría predisponer a dichas
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células a susceptibilidad de daño por el SC.38 Davies et al
objetivaron en un estudio que la pérdida de la función del
CD59 fue responsable de la susceptibilidad incrementada
a la lisis y demostraron que los eritrocitos de personas dia-
béticas poseen poco CD59 no glucosilado activo, lo cual
está en concordancia con el hallazgo usual de anemia en
pacientes con DM1, así como la reticulocitosis concomi-
tante que denota un ciclo vital acortado de los glóbulos
rojos en la circulación.38
210 ACTA MÉDICA GRUPO ÁNGELES. Volumen 15, No. 3, julio-septiembre 2017
Machado-Villarroel L y cols.
Por otro lado, varios estudios sugieren una asociación
entre el componente C3 del complemento con un esta-
do de hipofibrinólisis en pacientes con DM1, lo anterior
debido a un incremento en los niveles plasmáticos de
inhibidor del activador de plasminógeno-1 (IAP-1), lo cual
tendría repercusiones significativas en la etiopatogenia de
las complicaciones de la DM, sobre todo las de carácter
trombótico a nivel cardiovascular.39
Monocitos y linfocitos
En el contexto de la DM, los monocitos no han sido tan
estudiados como los granulocitos neutrófilos; no obstante,
es bien sabido que presentan alteraciones en la quimio-
taxis y la fagocitosis.40 En años recientes se ha estudiado
la regulación que ejerce la vía de señalización Hedgehog
(Hh) como potente quimioatrayente de los monocitos, lo
cual se ha corroborado en DM.41 En contraste, Nandy et al
demostraron que la hiperglucemia favorecía la activación
monocítica puesto que fenómenos como la adhesión,
migración y transmigración de dichas células inmunitarias
se encontraban aumentados.42 Casqueiro et al encontra-
ron que las células mononucleares y los monocitos de
pacientes con DM secretan menos interleucina-1 (IL-1)
e interleucina-6 (IL-6) en respuesta a la estimulación con
lipopolisacáridos de bacterias gram-negativas.36
Por el momento existen pocos estudios referentes al
efecto de la DM sobre la función linfocitaria. Algunos estu-
dios han reportado que la glucosilación proteica incremen-
tada podría inhibir la producción de interleucina-10 (IL-10)
a partir de células mieloides, así como la producción de
Interferón-γ (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral-α (FNT-α)
por los linfocitos-T.36 En contraste, se ha descubierto que
existe un efecto negativo del FNT-α y la IL-1 en el desarro-
llo y la función de los linfocitos-T reguladores; por tanto,
inhibir dichas citocinas podría tener efectos benéficos en
la regulación inmunológica en pacientes con DM1.43 Existe
evidencia que apoya la hipótesis de que la glucosilación
proteica avanzada podría reducir la expresión del complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I en la superficie
de las células mieloides, alterando la inmunidad celular.36
Restrepo et al demostraron en un estudio que la fagocitosis
mediada por el SC o receptores Fc-γ se encuentra alterada
en los monocitos de pacientes con DM2 con hipergluce-
mia crónica.44 El factor nuclear-κB (FN-κb) y la proteína
activadora-1 (PA-1) son factores de transcripción inducidos
por la hiperglucemia. La activación de dichos factores de
transcripción modula los procesos de inflamación, dis-
función endotelial, agregación plaquetaria y apoptosis.20
Por tanto, el FN-κB es un factor de transcripción nuclear
inducible que juega un papel central en la regulación de
la transcripción de diversos genes, incluyendo aquellos
Diabetes mellitus y su impacto en la etiopatogenia de la sepsis
que codifican las citocinas inflamatorias, involucradas en
la sepsis severa.7 La hiperglucemia también incrementa la
generación de especies reactivas de oxígeno, ocasionando
daño tisular directo y reduciendo la perfusión tisular.20
Granulocitos neutrófilos
Se ha demostrado que los granulocitos neutrófilos de
pacientes diabéticos presentan múltiples defectos funcio-
nales; existe producción excesiva de citocinas y enzimas
las cuales, aunadas a un estado inflamatorio prolongado,
pueden contribuir a la activación vascular inapropiada y
daño tisular.45
El reclutamiento de los granulocitos neutrófilos al sitio
inflamatorio precisa de fenómenos de adhesión endotelial
y transmigración, los cuales a su vez requieren de la inte-
racción entre integrinas leucocitarias y diversas moléculas
de adhesión celular expresadas en la superficie de las
células endoteliales.46 Actualmente existe evidencia de
una expresión incrementada de integrinas y moléculas de
adhesión celular ante situaciones de hiperglucemia. Basta et
al demostraron que los productos finales de la glucosilación
avanzada favorecían la expresión de molécula de adhesión
celular vascular-1 (MACV-1), molécula de adhesión inter-
celular-1 (MAIC-1) y selectina-E, las cuales incrementan la
adhesión leucocitaria a células endoteliales.47 Umsa-ard et
al demostraron en un estudio con granulocitos neutrófilos
incubados en un medio rico en glucosa que dichas células
presentaban mayor migración hacia sitios con elevada con-
centración de interleucina-8 (IL-8) y una mejor adherencia
a células endoteliales.48 Spiller et al demostraron experi-
mentalmente en ratones diabéticos una mayor suscepti-
bilidad a sepsis polimicrobiana debido a una reducción
en
Estelosdocumento
procesos es
leucocitarios de rodamiento,
elaborado por Medigraphic adhesión y
migración al foco de infección; igualmente demostraron
que la expresión de CXCR2 en granulocitos neutrófilos
estaba considerablemente reducida en ratones diabéticos,
en comparación con ratones no diabéticos. Por último, se
pudo evidenciar que la expresión del ácido ribonucleico
mensajero (ARNm) hepático de la glucoproteína ácida-α1
(GPA) estaba aumentada en ratones en estado séptico;
dicha proteína alteraba la migración de los granulocitos
neutrófilos al foco infeccioso.6
www.medigraphic.org.mx
Se ha demostrado experimentalmente que en condi-
ciones de hiperglucemia se incrementa la expresión de
moléculas de adhesión en la superficie de los granulocitos
neutrófilos, tal es el caso de CD11b, la cual favorece su ad-
hesión espontánea a células endoteliales.23 En contraste, la
hiperglucemia altera la quimiotaxis neutrofílica y ocasiona
efectos deletéreos en las actividades bactericidas como la
fagocitosis. Asimismo, dichas condiciones hiperglicémicas
crónicas alteran la actividad bactericida al inhibir la enzima
ACTA MÉDICA GRUPO ÁNGELES. Volumen 15, No. 3, julio-septiembre 2017
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6FD), lo cual incre-
menta la apoptosis de los leucocitos polimorfonucleares y,
por tanto, se reduce la migración transendotelial de dichas
células.36 Savu et al encontraron en un estudio que la activi-
dad plasmática de la enzima granulocítica mieloperoxidasa
(MPO) se encuentra incrementada en pacientes diabéticos
en comparación con los no diabéticos, asimismo la activi-
dad MPO está directamente relacionada con los valores de
Hb1Ac. Lo anterior sugiere que la DM está caracterizada
por un estado de inflamación crónica.49,50
Se sabe que los granulocitos neutrófilos liberan enzimas
y cromatina al ser activados, originando las denominadas
trampas extracelulares de neutrófilos (TEN), las cuales con-
fieren un mecanismo defensivo natural frente a la respuesta
inflamatoria; no obstante, una liberación excesiva de dichas
sustancias genera efectos protrombóticos y proinflamatorios
con la disfunción endotelial concomitante (Figura 1).51
Diversos autores han propuesto una interrelación entre la
hiperglucemia y el estrés oxidativo inducido por actividad
incrementada de los neutrófilos, la cual tendría implicaciones
directas en la patogenia de las complicaciones de la DM.52
Marcadores inflamatorios
Los niveles de citocinas proinflamatorias y quimiocinas
circulantes como por ejemplo el FNT-α, interleucina-1β
(IL-1β), y la proteína quimioatrayente de monocitos-1
(PQM-1) son utilizados comúnmente como marcadores
de la inflamación y se han demostrado incrementados
en la DM.53,54 Se ha demostrado que la resistencia a la
insulina está atribuida parcialmente a niveles plasmáticos
elevados de citocinas proinflamatorias. Por otro lado, Yende
et al demostraron que la DM constituía un factor de riesgo
para un mal pronóstico en pacientes con neumonía; sin
embargo, no fueron capaces de evidenciar diferencias
consistentes en la respuesta inflamatoria temprana pues
existía una liberación normal de citocinas tales como IL-10,
IL-6 y FNT-α.23,55
Actualmente, los factores relacionados a la inflamación
son la proteína-C reactiva ultrasensible (PCR-US), el recep-
tor tipo toll-2 (RTT2), el receptor tipo toll-4 (RTT4), el IAP-1,
IL-1β, IL-6, FNT-α.56 Otros mediadores proinflamatorios
son: FNT-α, PCR-US y PQM-1, los cuales podrían tener
un papel independiente en varias vías de señalización del
estrés oxidativo relacionado a hiperglucemia. Un incre-
mento en el estrés oxidativo podría amplificar aún más la
respuesta inflamatoria, estableciendo un ciclo vicioso.57
Niveles séricos elevados de PQM-1 podrían contribuir al
inicio y progresión de distintas complicaciones de la DM.
Por tanto, la PQM-1 sérica podría actuar como biomarcador
de actividad inflamatoria y auxiliar en la detección precoz
e intervención precisa de complicaciones diabéticas.58
211
 Machado-Villarroel L y cols.

DIABETES MELLITUS mia, resistencia a la insulina y obesidad activan distintas

Y LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA EN SEPSIS
Investigaciones previas han sugerido que los pacientes
diabéticos están particularmente predispuestos a disfun-
ción endotelial durante la sepsis, ya que la hipergluce-
vías endoteliales aun en condiciones no sépticas.18,59
La evidencia emergente sugiere que la activación y
disfunción celular endotelial juegan un papel esencial
en la fisiopatología de la sepsis; asimismo el endotelio
es crítico en la fuga vascular y el estado de choque

Hipertensión

Obesidad

Lipemia Predisposición
Adipocitos genética

AGL
FNT-α
Dislipidemia
Imágenes en color en: www.medigraphic.com/actamedica

VLDL ( TG)
PTGA
Proteína glucosilada
HDL
Estrés
oxidativo
Hiper- ERO
Hígado insulinemia
PCR
RI musculo-
Fibrinógeno Páncreas Hiperglucemia
esqueléticos
IAP-1
AGL Diabetes
Trombosis
Hiperglucemia

Figura 1. Diversos mecanismos que fomentan la disfunción endotelial y el daño vascular en la DM2. Varios factores de riesgo
convergen en la arteria (centro) para promover la aterogénesis bajo condiciones diabéticas. Dichos factores incluyen: hiper-
tensión, predisposición genética, hiperglucemia, hiperinsulinemia, estrés oxidativo, productos terminales de la glucosilación
avanzada (PTGA), resistencia a la insulina y ácidos grasos libres (AGL) circulantes incrementados, lipemia, obesidad incre-
mentada en relación a factores que caracterizan un estilo de vida (sedentarismo, etilismo, tabaquismo y hábitos alimenticios),
citocinas proinflamatorias y protrombóticas incrementadas. Los tejidos periféricos son resistentes a la acción de la insulina,
lo cual promueve la hiperglucemia y niveles incrementados de AGL. En estados de resistencia a la insulina, el páncreas ini-
cialmente trata de compensar mediante la mayor producción de insulina, resultando en hiperinsulinemia, un factor de riesgo
en sí mismo para angiopatía. Los niveles elevados de grasa abdominal presentan al hígado con niveles elevados de AGL a

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través de la circulación portal. Dicho exceso de AGL conduce a un exceso de producción de partículas de lipoproteína ricas en
triglicéridos (TG). La hipertrigliceridemia se encuentra acompañada por una disminución concomitante en el colesterol HDL.
El adipocito también es capaz de liberar citocinas proinflamatorias como el FNT-α, las cuales no solamente tienen efectos
directos en la pared vascular al promover la aterogénesis, sino también pueden provocar la producción de reactantes de fase
aguda en el hígado, incluyendo la PCR, fibrinógeno e IAP-1. Finalmente, la formación de PTGA a partir de macromoléculas
glucosiladas puede dañar la vasculatura a través de distintos mecanismos. HDL, high-density lipoprotein (lipoproteína de alta
densidad); VLDL, very low-density lipoprotein (lipoproteína de muy baja densidad); FNT-α, factor de necrosis tumoral-α PCR,
proteína C-reactiva; IAP-1, inhibidor del activador del plasminógeno-1; ERO, especies reactivas de oxígeno.
Traducido y adaptado con permiso de Elsevier: Sena CM, Pereira AM, Seiça R. Endothelial dysfunction-A major mediator of
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212 ACTA MÉDICA GRUPO ÁNGELES. Volumen 15, No. 3, julio-septiembre 2017
Diabetes mellitus y su impacto en la etiopatogenia de la sepsis
subsecuente que contribuyen a la mortalidad entre los
pacientes sépticos.18
Estudios clínicos han demostrado niveles incrementa-
dos de los marcadores de adhesión selectina-E, MAIC-1
y MACV-1 en pacientes con DM. También se han en-
contrado niveles incrementados de IAP-1 en pacientes
con DM, lo cual incrementa su riesgo para enfermedad
trombótica.18 Schuetz et al demostraron niveles incre-
mentados de selectina-E y sFLT-1, un receptor del factor
de crecimiento endotelial vascular (FCEV), en pacientes
diabéticos durante las etapas más severas de la sepsis,
específicamente el choque séptico, en comparación con
pacientes no diabéticos.18 Hay información antagónica
como la de Filgueiras et al que demostraron que durante
la sepsis los pacientes diabéticos tienen menor probabi-
lidad de desarrollar insuficiencia respiratoria aguda (IRA)
e inclusive síndrome de dificultad respiratoria aguda
(SDRA) en comparación con pacientes no diabéticos.60
Este fenómeno podría estar relacionado con una activa-
ción disminuida de FN-κB en macrófagos alveolares, el
cual se considera un mecanismo molecular que provee
protección pulmonar en pacientes diabéticos con sepsis.60
Zhao y colaboradores demostraron en un estudio que
tanto C3, el CAM y la LUM estaban significativamente
elevadas en pacientes sépticos con coagulación intravas-
cular diseminada (CID). El CAM fue un útil predictor de
CID inducida por sepsis. Otros resultados son ambiguos,
como el de Chang et al donde los pacientes diabéticos
con sepsis severa que requirieron internamiento en la
UCI no tuvieron peor evolución clínica que los pacientes
no diabéticos.17
CONCLUSIONES
La DM, debido a su gran prevalencia y potencial para alterar
elementos fundamentales en la fisiopatología de la sepsis,
se considera una condición comórbida; sin embargo, aún
no se conoce a plenitud la influencia que ejerce la DM en
la infección y en el desarrollo de la sepsis.
La DM se considera como un estado de inmunosupre-
sión y en el caso particular de los pacientes sépticos, éstos
se encuentran susceptibles a una disfunción endotelial,
lo cual se piensa que pueda repercutir en la evolución
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del cuadro clínico. La DM se asocia a una susceptibilidad
incrementada a enfermedades infecciosas y la evidencia
epidemiológica que avale esta asociación es suficiente. Sin
embargo, no está claro si la DM influye sustancialmente en
el curso clínico y/o pronóstico de un proceso infeccioso.
La mayor parte de los estudios han evidenciado un déficit
funcional de los granulocitos neutrófilos, anormalidades
en los fenómenos de adhesión, quimiotaxis y fagocitosis
y destrucción intracelular de microorganismos patógenos.
ACTA MÉDICA GRUPO ÁNGELES. Volumen 15, No. 3, julio-septiembre 2017
No obstante, no se comprende enteramente si los trastor-
nos metabólicos propios de la DM explican el nexo con la
susceptibilidad a procesos infecciosos.
Aparte del defecto en la inmunidad celular, actualmen-
te hay evidencia indicativa de una respuesta inmunitaria
humoral precaria, reflejada en una menor producción de
anticuerpos y componentes del SC con efecto de opsoni-
zación, lo cual podría influir en la patogenia de las infec-
ciones. Mecanismos moleculares como la modificación de
proteínas, efectos osmóticos en el huésped también han
sido propuestos sin evidencia contundente.
La hiperglucemia está asociada con tasas de mortalidad
elevadas, por lo que mantener un estado de normoglu-
cemia con el empleo de infusiones continuas de insulina
mejora el desenlace clínico en pacientes en estado crítico.
Finalmente, la carga socioeconómica generada por la
DM es significativa e incrementa de manera progresiva.
En términos financieros, su impacto es cada vez mayor,
puesto que se estima que la proporción de individuos con
DM aumentará en los próximos años y también se espera
que su impacto en la etiopatogenia de complicaciones de
carácter infeccioso sea superior, por ello resultaría oportuno
prevenir las infecciones en dicho grupo de población, al
mismo tiempo que se reduciría la carga económica para
los sistemas de salud.
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