You are on page 1of 19

Peran faktor sFLT-1 dan PlGF serta rasio sFLT-1/PlGF

Sebagai prediktor hipertensi gestasional dan preeklampsia

Abstrak
Tujuan: untuk mengevaluasi kegunaan konsentrasi soluble fms-like tyrosine kinase 1
(sFLT-1), placental growth factor (PlGF), dan rasio sFLT-1/PlGF dalam
mengidentifikasi pasien yang menderita komplikasi hipertensi di tahap akhir kehamilan
pada pasien berisiko tinggi. Metode: pada kelompok 322 wanita hamil, PlGF dan
sFLT-1 diukur selama tiga waktu kehamilan: 1. 11-14 minggu kehamilan, 2. 20 ± 2
minggu kehamilan, 3. 30 ± 2 minggu kehamilan. Setelah persalinan dan analisis rekam
medik, pasien dikelompokkan menjadi tiga kelompok: kelompok kontrol (0) dengan
tekanan darah normal selama kehamilan (196; 61.4%); 1 – wanita yang didiagnosis
dengan hipertensi gestasional setelah 20 minggu kehamilan tanpa proteinuria yang
signifikan (107; 33.5%); 2 – pasien dengan preeklampsia - hipertensi dan proteinuria
> 300mg/24jam (16; 5.0%). Hasil: tidak ada perbedaan konsentrasi PlGF dan sFLT-1
antar kelompok studi pada trisemester 1 kehamilan. Pada 20 ± 2 minggu kehamilan,
ada penurunan signifikan PlGF pada wanita dengan komplikasi hipertensi yang diteliti
bersamaan dengan peningkatan rasio sFLT-1/P1GF pada wanita dengan preeklampsia
ketika dibandingkan dengan wanita dengan hipertensi gestasional dan wanita sehat.
Pada kelompok 30 ± 2 minggu kehamilan dikaitkan dengan peningkatan sFLT-1 yang
signifikan, penurunan PlGF dan peningkatan rasio sFLT-1 / PlGF pada wanita hamil
dengan hipertensi dan preeklampsia. Kegunaan konsentrasi sFLT-1 dan PlGF dinilai
untuk mendeteksi komplikasi hipertensi pada kehamilan berikutnya di setiap trimester.
Dalam 20 ± 2 minggu kehamilan, area di bawah kurva ROC untuk PlGF memiliki nilai
substansial yakni sebesar AUC 62% untuk sFlt-1 / PlGF AUC = 60% (p <0,05). Pada
30 ± 2 minggu kehamilan, AUC = 87% untuk PlGF, dan AUC = 87% untuk sFlt-1 /
PlGF (p <0,001). Kesimpulan: Konsentrasi PlGF yang rendah dan peningkatan nilai
rasio sFLT-1 / PlGF mulai dari trimester kedua kehamilan dapat menjadi prediktor
penting komplikasi hipertensi, dan membantu mendiagnosis kelompok penyakit ini
sebelum timbulnya gejala klinis.
Kata Kunci: hipertensi gestasional, preeklampsia, prediksi, faktor angiogenik,
placental growth factor, fms-like tyrosine kinase-1

Pendahuluan
Tekanan darah yang tinggi selama kehamilan merupakan salah satu penyebab
utama komplikasi obstetrik yang meningkatkan risiko morbiditas dan mortalitas pada
ibu dan janin. Menurut pengertiannya, hipertensi gestasional muncul setelah minggu
ke 20 kehamilan. Namun, perlu dicatat, patogenensis penyakit ini muncul di fase awal
kehamilan. Hipertensi dapat muncul sebagai suatu komplikasi seperti preeklampsia,
suatu penyakit multi organ bermanifestasi proteinuria [1]. Terlepas faktor risiko klinis
yang diketahui (seperti obesitas, anak pertama dan riwayat preeklampsia pada
kehamilan multipara), masih belum ada metode untuk prediksi penyakit ini.
Etiologi dan patogenesis hipertensi gestasional dan preeklampsia masih belum
sepenuhnya dipahami. Ketidakteraturan awal termasuk ketidakseimbangan antara
faktor pro-angiogenik dan anti-angiogenik plasenta, dengan sel targetnya adalah sel
endotel ibu [2]. Hal ini diduga bahwa peran patogenik penting dimainkan oleh fms-like
tyrosine kinase-1 (sFLT-1), vascular endothelial growth factor (VEGF), dan placental
growth factor (PlGF) [3].
Di awal trisemester pertama kehamilan fisiologis, kadar konsentrasi sFLT-1
sepuluh kali lebih tinggi, dan PlGF dua kali lebih tinggi, dibandingkan wanita yang
tidak hamil. Pada keguguran pada kehamilan muda, baik kadar sFLT-1 dan PlGF, yang
diukur antara minggu keenam dan kesepuluh, lebih rendah dibandingkan kehamilan
yang diakhiri dengan kelahiran hidup [4]. Setelah trimester pertama, sFLT-1 tetap
konstan sementara konsentrasi PlGF meningkat hingga akhir trimester kedua. Dalam
dua bulan terakhir komplikasi kehamilan karena hipertensi, tingkat sFLT-1 meningkat
dalam darah ibu, sedangkan tingkat PlGF menurun [5]. Perubahan ini terjadi lebih awal
dan lebih terasa pada wanita yang akan mengalami preeklampsia pada tahap akhir
kehamilan [5]. Selain itu, kemajuan perubahan ini lebih besar pada wanita yang
mengalami preeklamsia onset dini dan pada kasus di mana preeklampsia disertai
dengan restriksi pertumbuhan janin intra-uterin [5]. Perubahan dalam konsentrasi
sFLT-1 biasanya muncul sedikit kemudian [6].
Dipercaya secara luas bahwa substansi vasoaktif ini dapat menjadi penanda
yang menjanjikan untuk prediksi pre-eklampsia pada trimester pertama kehamilan.
Kemampuan untuk memprediksi preeklampsia akan diperlukan untuk mengidentifikasi
wanita yang akan mendapat manfaat paling banyak dimulai dari perawatan dini,
pemantauan intensif dan intervensi cepat, jika diperlukan. Pengobatan dengan aspirin
dosis rendah, yang dilakukan sebelum usia kehamilan 16 minggu, dapat secara efektif
mencegah atau setidaknya menunda onset awal preeklampsia pada wanita yang
berisiko tinggi [7]. Namun, belum ditetapkan, wanita mana yang akan mendapat
manfaat paling banyak dari perlakuan semacam itu.
Ada suatu teori bahwa analisis konsentrasi PlGF dan sFLT-1 dapat berguna
untuk memprediksi preeklampsia. Tujuan utama penelitian ini adalah untuk menilai
konsentrasi darah sFLT-1 dan PlGF serta rasio nya (sFLT-1/PlGF) pada wanita hamil
selama tiap trisemester kehamilan dalam upaya untuk mendeteksi hipertensi
gestasional dini dan preeklampsia sebelum gejala klinis tipikal muncul.

Material dan metode


Proyek ini telah disetujui oleh Komisi Bioetik Ilmu Kedokteran Universitas
Poznan (SK no.539/09). Proyek ini didanai oleh National Science Centre – Kraków.
Penelitian ini termasuk kelompok acak pasien yang dirawat di Klinik Rawat
Jalan Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Perifer Fakultas Kedokteran Universitas
Poznań yang menandatangani persetujuan tertulis untuk mengambil bagian dalam
penelitian. Para pasien dipilih untuk penelitian untuk diperiksa USG antara 11 + 0 dan
13 + 6 minggu kehamilan. Kriteria eksklusi meliputi: kehamilan multipel, hipertensi
yang teridentifikasi, gangguan endokrin, diabetes, trombofilia, inflammatory bowel
disease dan gangguan imunitas yang didiagnosis sebelum kehamilan. Secara total,
penelitian ini berjumlah 322 wanita hamil. Dalam tiga kasus, ada kematian janin pada
tahap akhir kehamilan, oleh karena itu, analisis akhir berjumlah 319 pasien yang
tersisa. Para wanita dibagi menjadi tiga kelompok:
0 - sehat, yaitu dengan tekanan darah normal selama kehamilan kehamilan (196;
61,4%) - kelompok kontrol;
1 - pasien wanita yang didiagnosis dengan hipertensi gestasional setelah 20 minggu
kehamilan tanpa proteinuria yang signifikan (107; 33,5%);
2 - pasien wanita dengan hipertensi dan proteinuria> 300 mg / 24 jam - preeklamsia
(16; 5,0%)
Hipertensi gestasional didefinisikan sebagai terjadinya hipertensi setelah minggu ke-
20 kehamilan (sistolik ≥ 140 mm Hg atau diastolik ≥ 90 mm Hg) diidentifikasi dalam
dua kali pengukuran dalam jangka waktu 6 sampai 168 jam (1 minggu). Proteinuria
didiagnosis pada pasien yang memiliki konsentrasi protein urin 24 jam lebih tinggi dari
300 mg. Pasien dengan hipertensi dan proteinuria didiagnosis sebagai preeklamsia.
Pada semua pasien, dilakukan riwayat medis, survei, pengukuran tekanan darah
dan pemeriksaan fisik serta pemeriksaan USG janin. Pada sebagian besar wanita,
dilakukan pemeriksaan aliran darah arteri uterine Doppler.
Darah pasien dikumpulkan untuk tes biokimia dalam tiga kali pengambilan:
11 - 13 + 6 minggu kehamilan.
18 - 22 minggu kehamilan
28 - 32 minggu kehamilan.
Sampel darah disentrifugasi dan dibekukan pada suhu -80oC.
Pada setiap trimester kehamilan, konsentrasi placental growth factor (PlGF)
dan soluble fms-like tyro-sine kinase 1 (sFLT-1) dinilai. Analisis dilakukan
menggunakan reagen dari Roche dengan analyzer Cobas c 501 dan e 60, sementara
hasilnya disajikan dalam satuan pg / ml.
Semua pasien diikuti dan dirawat di klinik rawat jalan di rumah sakit atau di
departemen perinatologi dan ginekologi. Data mengenai periode kehamilan,
komplikasi dan luaran kemudian dikumpulkan dan dianalisis.

Analisis statistik
Uji Pearson χ² atau uji chi-square dengan koreksi Yates diterapkan untuk
memeriksa perbedaan statistik dan untuk memeriksa homogenitas kelompok. Untuk
membandingkan konsentrasi zat antara kelompok menggunakan uji Student,
sementara untuk membandingkan perubahan urutan dalam konsentrasi PlGF dan rasio
sFLT1 / PlGF antara empat kelompok menggunakan uji non-parametrik Kruskal-
Wallis. Nilai rata-rata diambil menggunakan analisis varians. Uji parameter dijelaskan
dengan rata-rata hitung dan deviasi standar, serta dengan nilai minimal dan maksimal.
Nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Hasil
Tabel 1 menyajikan karakteristik masing-masing kelompok. Konsentrasi sFLT-1 tidak
berbeda secara signifikan antara kedua kelompok pada trimester pertama dan kedua
kehamilan. Pada trimester ketiga, konsentrasi sFLT-1 secara signifikan lebih tinggi
pada pasien yang menderita hipertensi gestasional dan pada pasien dengan preeklamsia
bila dibandingkan dengan kelompok sehat (p = 0,0047) Tabel 1.

Tabel 1. Deskripsi kelompok studi


Wanita hamil Hipertensi PE
sehat (n=107) (n=16)
(n=196)
Usia (saat pengambilan sampel) dalam tahun (SD) 31.1 (4.3) 30.3 (3.4) 28 (4.5)
Primiparitas, n (%) 70 (35.9%) 33 (31.1%) 6 (40.0%)
Usia kehamilan saat melahirkan (SD) 40.2(1.3)** 39.8 (1.5) ** 36.1 (2.6)
Berat badan lahir, g (SD) 3490 (450) ** 3360 (430) 2610
** (490)
Usia kehamilan saat pengambilan sampel pertama 12.4 (0.4) 12.8 (0.5) 12.0 (0.9)
(SD)
Usia kehamilan saat pengambilan sampel kedua 20.3 (1.0) 20.2 (0.9) 19.6 (1.2)
(SD)
Usia kehamilan saat pengambilan sampel ketiga 29.6 (1.1) 29.4 (1.0) 28.3 (0.9)
(SD)
*p < 0.05 antar kelompok; **p < 0.05 jika dibandingkan dengan pasien preeklampsia
Tabel 2. Konsentrasi sFlt-1, PlGF dan rasio sFlt-1/PlGF pada kelompok studi
Wanita hamil sehat Hipertensi Gestasional Preeklampsia
(n= 196) (SD) (n= 107) (SD) (n = 16 (SD)
sFlt-1 (pg/ml)
Trisemester 1 1766.9 (1537.6) 1784.9 (1991.0) 1896.6 (2635.5)
Trisemester 2 2443.6 (23969) 2303.1 (2396) 2025.7 (3488.2)
Trisemester 3 3783.0 (4071.5) ** 5777.3 (6291.3) ** 7856.3 (6171.3)**
PlGF (pg/ml)
Trisemester 1 67.36 (92.7)* 68.26 (48.58) * 53.55 (23.43)
Trisemester 2 274.74 (245.9) ** 212.65 (312.4) ** 115.95 (484.3) **
Trisemester 3 451.69 (271.9) ** 336.4 (213.5) ** 220.0 (188.5) **
sFlt-1/PlGF
Trisemester 1 33.71819* 33.62212* 43.40932
Trisemester 2 16.13632* 16.64078* 25.02582
Trisemester 3 30.77392 ** 118.80942 ** 172.23863 **
*p < 0.05 jika dibandingkan dengan pasien preeklampsia; ** p <0.05 p pada perbandingan ganda
(bilateral)
Gambar 1. Kurva ROC prediksi komplikasi hipertensi menunjukkan kehunaan sFLT-
1 dan PlGF (dalam 20 ± 2 minggu kehamilan dan 30 ± 2 minggu kehamilan)
p-ns – tidak signifikan, AUC – daerah dibawah kurva, x – aksis, y – ordinat)
Ada peningkatan yang signifikan konsentrasi sFLT-1 antara pasien sehat dan
pasien dengan hipertensi,tertinggi pada pasien yang mengalami preeklampsia.
Perubahan berurutan dalam konsentrasi sFLT-1 meningkat pada setiap kelompok.
Peningkatan paling signifikan dari konsentrasi sFLT-1 pada semua kelompok diamati
di paruh kedua kehamilan. Peningkatan terbesar ditemukan pada wanita yang
mengalami preeklampsia, yang juga signifikan secara statistik (p = 0,002).
Pada kelompok kontrol, konsentrasi PlGF adalah yang tertinggi bila
dibandingkan dengan kelompok lain pada setiap tahap kehamilan, sedangkan
konsentrasi PlGF adalah yang terendah pada pasien dengan preeklampsia. Pada setiap
trimester, perbedaan konsentrasi parameter ini antara pasien sehat dan pasien hamil
dengan preeklampsia secara statistik signifikan. Pada trimester pertama kehamilan,
nilai PlGF yang secara signifikan lebih rendah ditemukan di antara wanita
preeklampsia dalam hubungannya dengan pasien lain, baik wanita sehat dan wanita
dengan hipertensi tanpa proteinuria (kelompok 1).
Pada tahap berikutnya dalam kehamilan, perbedaan konsentrasi PlGF
meningkat secara signifikan - peningkatan konsentrasi parameter ini secara signifikan
lebih tinggi di antara wanita yang sehat. Baik pada wanita hamil dengan hipertensi
gestasional dan dengan preeklamsia, peningkatan konsentrasi PlGF secara signifikan
lebih rendah.
Rasio sFLT / PlG diperiksa selama tiga trimester kehamilan. Dalam semua
kelompok yang diteliti, nilai-nilai parameter relatif tinggi pada trimester pertama,
menurun pada semester kedua, dan kemudian meningkat secara substansial pada
trimester ketiga. Perbedaan dalam rasio antara trimester pertama dan kedua kehamilan
secara statistik signifikan hanya pada pasien yang didiagnosis dengan preeklampsia.
Pada pasien yang menderita hipertensi gestasional dan pasien dengan preeklampsia,
peningkatan yang signifikan dalam rasio sFLT1 / PlGF diamati pada periode antara
trimester kedua dan ketiga. Nilai sFLT-1 / PlGF tertinggi di masing-masing periode
kehamilan ini diamati di antara wanita hamil yang didiagnosis dengan preeklampsia
pada tahap akhir kehamilan. Pada trimester pertama dan kedua, rasio secara signifikan
lebih tinggi pada pasien dengan preeklamsia bila dibandingkan dengan pasien lain (kel
0 vs kel 2 dan kel 1 vs kel 2; p <0,05). Dalam tes yang dibuat pada trimester ketiga,
perbedaan yang diperoleh signifikan dalam beberapa perbandingan (Tabel 1).
Untuk menentukan kegunaan dari rasio sFlt / PlGF, kami menggunakan kurva
ROC - Receiver Operating Characteristics, adalah alat statistik yang digunakan untuk
menilai akurasi tes dengan menunjukkan deskripsi total sensitivitas dan spesifisitas tes.
Keuntungan dari metode ini adalah menunjukkan kekuatan dampak dari faktor yang
diberikan terhadap terjadinya peristiwa; yang dalam kasus yang dianalisis ini - risiko
terkena tekanan darah tinggi selama kehamilan dan preeklamsia.
Bagan berikut menyajikan kurva ROC menunjukkan penerapan parameter
untuk penilaian kemungkinan komplikasi hipertensi (hipertensi gestasional atau
preeklampsia).
Kegunaan dari evaluasi s-Flt-1 dan PlGF pada trimester pertama kehamilan
belum dibuktikan. Juga konstelasi sFLT-1 / PlGF pada awal kehamilan ternyata tidak
memiliki signifikansi terhadap prognosis komplikasi hipertensi.
Pengukuran parameter sFlt-1 sendiri (AUC = 0,66) selama semua trisemester
kehamilan ternyata menjadi prediktor yang buruk untuk komplikasi hipertensi. Saat
kehamilan berlanjut, konsentrasi PlGF lebih berguna dalam memprediksi komplikasi
hipertensi bila dibandingkan dengan sFlt-1. Juga rasio sFLT-1 / PlGF yang diuji pada
trimester kedua secara statistik signifikan untuk prognosis penyakit yang berhubungan
dengan hipertensi. Dalam tes yang dilakukan pada trimester kedua (antara minggu ke-
18 dan ke-22), PlGF yang diukur sendiri sedikit lebih sensitif bila dibandingkan dengan
rasio sFlt-1 / PlGF (AUC = 0,62 vs AUC = 0,60). Untuk konsentrasi PlGF pada
trimester kedua kehamilan, nilai yang lebih kecil dari 349,3 pg / ml dikaitkan dengan
risiko komplikasi hipertensi dengan sensitivitas 52,8% dan spesifisitas 67,9% -
sehingga tidak menjadi parameter yang memuaskan. Nilai rasio sFlt-1 / PlGF lebih
tinggi dari 5.59 dikaitkan dengan terjadinya hipertensi dengan sensitivitas 49,4% dan
spesifisitas 75,4% (Gambar 1).
Pada tahap akhir kehamilan (30 ± 2 minggu kehamilan), tingkat sensitivitas
yang sebanding sebagai prediksi hipertensi hanya dapat dilihat dengan mengukur rasio
sFlt-1 / PlGF (AUC = 0,87) atau PlGF sendiri (AUC = 0,87). Konsentrasi PlGF pada
trimester ketiga kehamilan kurang dari 94,03 pg / ml dikaitkan dengan risiko hipertensi
yang lebih tinggi (sensitivitas 87,2% dan spesifisitas 77,3%). Titik cut off untuk rasio
sFlt-1 / PlGF adalah 38,9; nilai yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko hipertensi
(83,5% sensitivitas dan spesifisitas 90,7%) (Gambar 1).

Diskusi
Penelitian klinis ini dilakukan pada wanita yang sedang berobat di klinik rawat jalan
perinatal di rumah sakit rujukan tingkat tiga (tersier). Di bawah pengobatan, pasien di
klinik rawat jalan ini adalah pasien dengan risiko komplikasi yang lebih besar, sakit
kronis, dengan riwayat masalah obstetrik serta pasien yang lebih tua bila dibandingkan
dengan populasi umum. Harus ditekankan bahwa hasil yang disajikan mungkin sedikit
berbeda dari hasil yang disajikan dalam literatur karena masalah tempat pengambilan
sampel pasien.
Penelitian yang dilakukan oleh penulis sesuai dengan sebagian besar publikasi,
yakni mencoba untuk menemukan perbedaan signifikan konsentrasi sFLT-1 pada
paruh pertama kehamilan di antara wanita yang berkembang menjadi preeklampsia
onset lambat bila dibandingkan dengan kehamilan fisiologis [8, 9] . Kami belum dapat
menunjukkan kegunaan parameter yang disajikan untuk prediksi hipertensi dan
preeklampsia pada trimester pertama dan kedua. Perubahan signifikan dalam
konsentrasi parameter ini dicatat hanya pada 30 ± 2 minggu kehamilan. Namun, ada
penelitian yang menunjukkan peningkatan kadar sFLT-1 mulai dari minggu ke 13
kehamilan [10, 11]. Vatten dkk. [12] mempelajari 154 wanita yang mengalami
preeklampsia sebelum minggu ke 37 kehamilan, 190 wanita yang mengalami
preeklampsia setelah minggu ke 37 dan 392 wanita dalam kelompok kontrol. Penelitian
tersebut menemukan bahwa perubahan berurutan dalam konsentrasi sFLT-1 antara
trimester pertama dan kedua memiliki kekuatan prediktif yang kuat untuk memprediksi
preeklamsia. Semakin awal gejala muncul, semakin kuat peningkatan konsentrasi FLT-
1 yang diamati antara trimester pertama dan kedua. Villa dkk. mengamati peningkatan
kadar sFLT-1 antara minggu ke-12 dan ke-14 kehamilan hanya pada kelompok pasien
dengan preeklamsia berat onset lambat tetapi tidak dalam bentuk preeklamsia lainnya
[13]. Dalam penelitian kami, kami mengevaluasi kegunaan pengujian konsentrasi sFlt-
1 dan PlGF pada trimester pertama kehamilan untuk memprediksi semua komplikasi
hipertensi. Kedua parameter dianalisis secara terpisah (sFLT-1 dan PlGF) dan rasio
sFLT-1 / PlGF ditemukan tidak signifikan terhadap rumusan masalah yang ditanyakan
pada penelitian ini.
Sejumlah penelitian yang dilakukan telah mengindikasikan penurunan kadar
PlGF pada trimester pertama kehamilan pada wanita berkembang menjadi preeklamsia
onset lambat atau menjadi partus prematur [6, 9, 14, 15]. Cowans dkk. [16] dan Noori
dkk. [17] menunjukkan penurunan kadar PlGF secara signifikan mulai pada trimester
pertama kehamilan setelah onset preeklamsia dini. Dalam kelompok pasien yang kami
teliti, kami tidak mengamati perbedaan dalam konsentrasi PlGF pada trimester
pertama; Namun, kami mencatat penurunan nilai-nilai parameter ini pada pengambilan
sampel kedua (20 ± 2 minggu kehamilan) di antara pasien dengan hipertensi,
khususnya pasien dengan preeklampsia. Penelitian kami menunjukkan bahwa selama
trimester kedua mungkin dapat menentukan pasien dengan risiko tinggi komplikasi
hipertensi dalam beberapa minggu sebelum diagnosis dibuat. Penurunan nilai PlGF
dalam 20 ± 2 minggu kehamilan dapat menunjukkan perkembangan komplikasi
hipertensi dengan AUC 62% (PPV 70% dan NPV 88%). Dalam perjalanan kehamilan,
parameter tersebut meningkatkan nilai prognostiknya dalam memprediksi komplikasi
hipertensi pada populasi yang diteliti sehingga pada 30 ± 2 minggu kehamilan AUC
mencapai 87% (PPV 83%, NPV 90%).
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa rasio sFLT-1 / PlGF adalah
prediktor bagus untuk preeklamsia dibandingkan dengan sFLT-1 atau PlGF saja [10].
Dalam penelitian kami, analisis PIGF saja pada trimester kedua kehamilan adalah
prediktor baik komplikasi hipertensi dibandingkan dengan s-Flt1 / PlGF (AUC = 62%
vs AUC = 60%). Kami telah menunjukkan bahwa pada periode antara 18 dan 22
minggu kehamilan, konsentrasi PlGF yang lebih rendah (<349,3 pg / ml) pada wanita
dan rasio sFLT-1 / PlGF diatas 5,59 dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi
hipertensi. pada tahap kehamilan selanjutnya. Perlu ditekankan bahwa pengukuran
tersebut memiliki sensitivitas 52,8% dan spesifitas 67,9% PlGF yang relatif rendah
serta rasio sFLT1 / PlGF (49,4% sensitivitas dan spesifisitas 75,4%). Dalam studi oleh
Levine dkk., Rasio sFLT-1 / PlGF secara signifikan lebih tinggi mulai dari minggu ke-
17 hingga ke-20 kehamilan pada wanita yang kemudian berkembang menjadi
preeklamsia [3]. Moore Simas dkk. telah menunjukkan bahwa rasio hitung sFLT-1 /
PlGF dalam 22-26 minggu kehamilan menunjukkan prediksi kuat pada wanita dengan
preeklamsia onset dini [8].
Dalam penelitian kami, perbedaan terbesar konsentrasi semua parameter yang
diuji diperoleh pada trimester ketiga kehamilan (30 ± 2 minggu kehamilan). Wanita
yang berisiko hipertensi menunjukkan konsentrasi s-Flt-1 (> 3712 pg / ml) yang lebih
tinggi secara signifikan dan nilai PlGF yang lebih rendah secara signifikan (<94,03 pg
/ ml). Hasil bagi konsentrasi sFLT-1 / PlGF lebih tinggi dari 38,9 secara signifikan
meningkatkan risiko hipertensi pada kehamilan. Nilai prognostik rasio sFLT-1 / PlGF
meningkat pada 30 ± 2 minggu kehamilan (AUC 87%). Vill dkk. mengevaluasi risiko
preeklamsia. Seperti dalam penelitian kami, mereka juga mengamati nilai yang lebih
tinggi dari rasio PlGF dan sFLT-1 / PlGF ketika dinilai pada tahap akhir kehamilan.
Dalam kelompok itu, rasio sFLT-1 / PlGF adalah AUC 100% untuk preeklamsia onset
dini [13]. Dalam studi oleh Moore Simas dkk., Peningkatan nilai parameter yang diteliti
diamati pada tahap selanjutnya (antara minggu ke-25 dan ke-30) pada kelompok ibu
hamil yang mengalami preeklamsia onset lambat (setelah minggu ke-34). [8]. Dalam
penelitian kami, semua wanita yang mengalami preeklampsia menunjukkan
peningkatan nilai rasio sFLT-1 / PlGF pada pengambilan sampel darah terakhir (30 ±
2 minggu kehamilan), yaitu sekitar 3,5 hingga 6,4 minggu sebelum diagnosis
preeklamsia. Yang berarti secara teoritis, kami dapat mengidentifikasi pasien sekitar
satu bulan sebelum diagnosis klinis yang tepat. Dari sudut pandang klinis, hasil ini
mungkin penting dalam membantu dokter kandungan untuk memutuskan pengobatan
ibu dalam kelompok berisiko tinggi. Pengetahuan yang memadai memberikan waktu
untuk mempertimbangkan metode dan intensitas pemantauan pasien dan janin, untuk
memutuskan apakah perlu dirawat inap, mentransfer pasien ke rumah sakit pusat
rujukan, dan kadang-kadang - untuk memutuskan terminasi kehamilan lebih awal.
Moore Simas dkk. menganalisis rasio sFLT-1 / PlGF pada pasien yang hanya
menderita hipertensi tanpa proteinuria. Mereka tidak menemukan perbedaan yang
signifikan hipertensi dibandingkan dengan kelompok kontrol yang sehat pada semua
tahap kehamilan [8]. Dalam penelitian kami, kami mengamati peningkatan yang
signifikan dalam rasio sFLT-1 / PlGF pada pasien dengan hipertensi gestasional
dibandingkan dengan kelompok kontrol hanya pada trimester ketiga (30 ± 2 minggu
kehamilan). Selain itu, parameter ini secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan
preeklamsia.
Menariknya, rasio sFLT-1 / PlGF yang diusulkan oleh Verlohren dkk., dapat
berguna tidak hanya sebagai prediktor preeklampsia tetapi juga dalam diagnosis
banding penyakit akibat hipertensi pada kehamilan lainnya terutama wanita yang
berisiko tinggi (setidaknya satu faktor risiko klinis untuk preeklamsia: riwayat penyakit
hipertensi pada kehamilan sebelumnya, obesitas BMI> 30, peningkatan indeks pulsasi
di arteri uterus serta pasien yang menderita hipertensi kronis) [19, 20]. Para penulis ini
percaya bahwa rasio sFLT-1 / PlGF dapat berfungsi sebagai prediktor preeklampsia
dan sebagai prediktor keparahan penyakit preeklampsia [19, 20]. Verlohren dkk.,
menunjukkan bahwa nilai rasio sFLT-1 / PlGF harus digunakan untuk stratifikasi risiko
individu pada pasien yang memiliki preeklamsia pada kehamilan sebelumnya [20].
Rana dkk. [10] mempelajari tingkat faktor angiogenik pada wanita dengan kecurigaan
klinis preeklampsia, dan menemukan bahwa pada wanita dengan preeklamsia onset
dini (<34 minggu) terjadi peningkatan nilai rasio sFLT1 / PlGF diamati dua minggu
sebelum dimulainya gejala klinis. Mereka menunjukkan korelasi terbalik antara rasio
sFLT-1 / PlGF dan durasi kehamilan dalam hal keparahan preeklamsia [10].
Zat vasoaktif dapat berbeda dalam kasus tanpa proteinuria dan dengan
proteinuria; yakni pada preeklampsia onset dini dan onset lambat. Selain itu, perbedaan
tersebut dapat diamati lebih terperinci ataupun tidak terperinci.. Semua ini dapat
mencerminkan perbedaan dalam patogenesis subtipe hipertensi terkait dengan
kehamilan dan preeklamsia. Preeklamsia onset dini dianggap lebih sebagai penyakit
plasenta yang timbul karena plasentasi yang tidak tepat dan sering menunjukkan
kecenderungan familial, menunjukkan penyakit genetik dan risiko tinggi untuk
kambuh(rekurensi). Di sisi lain, preeklamsia onset lambat lebih terlihat sebagai
penyakit maternal. Preeklamsia onset dini sering dikaitkan dengan kegagalan plasenta;
juga, sering menyebabkan pembatasan pertumbuhan janin. Preeklampsia onset lambat
muncul dari faktor risiko predisposisi ibu, seperti faktor metabolik yang terkait dengan
obesitas, hipertensi kronis, diabetes, dengan interaksi plasenta normal [21].
Penelitian kami adalah upaya untuk secara prospektif menunjukkan variasi
konsentrasi faktor angiogenik pada wanita yang berisiko tinggi. Saat menganalisanya,
satu yang harus ingat bahwa tujuan utamanya adalah untuk menilai konsentrasi
parameter yang dipilih di antara pasien dengan komplikasi hipertensi. Keterbatasan
dalam penelitian kami adalah kelompok pasien yang relatif kecil dengan preeklampsia,
serta kurangnya pemisahan kedua jenis preeklampsia, yaitu onset dini dan onset
lambat. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa pada kelompok 16 pasien dengan
preeklamsia, hanya 4 orang dengan preeklamsia onset dini. Kita harus ingat fakta
bahwa proporsi wanita dengan preeklamsia onset dini dan kaitannya dengan onset
lambat mirip dengan yang biasa kita amati dalam praktek klinis, alasan itulah mengapa
kami memutuskan untuk menganalisis mereka bersama-sama.
Singkatnya, penelitian yang lebih prospektif diperlukan untuk menentukan
apakah biomarker ini dapat berguna dalam memprediksi munculnya gejala klinis
penyakit hipertensi, sehingga cocok untuk diaplikasikan dalam praktek klinis.
PICO VIA

1. Population
Populasi penelitian ini terdiri dari berjumlah 322 wanita hamil di Klinik Rawat
Jalan Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Perifer Fakultas Kedokteran
Universitas Poznań yang menandatangani persetujuan tertulis untuk mengambil
bagian dalam penelitian. Dalam tiga kasus, ada kematian janin pada tahap akhir
kehamilan, oleh karena itu, analisis akhir berjumlah 319 pasien yang tersisa. Para
wanita dibagi menjadi tiga kelompok:
0 - sehat, yaitu dengan tekanan darah normal selama kehamilan kehamilan (196;
61,4%) - kelompok kontrol;
1 - pasien wanita yang didiagnosis dengan hipertensi gestasional setelah 20 minggu
kehamilan tanpa proteinuria yang signifikan (107; 33,5%);
2 - pasien wanita dengan hipertensi dan proteinuria> 300 mg / 24 jam - preeklamsia
(16; 5,0%)
Para pasien dipilih untuk penelitian untuk diperiksa USG antara 11 + 0 dan 13
+ 6 minggu kehamilan. Kriteria eksklusi meliputi: kehamilan multipel, hipertensi yang
teridentifikasi, gangguan endokrin, diabetes, trombofilia, inflammatory bowel disease
dan gangguan imunitas yang didiagnosis sebelum kehamilan.

2. Intervension
Pada penelitian ini tidak dilakukan intervensi apapun.

3. Comparison
Penelitian ini adalah untuk menilai konsentrasi darah sFLT-1 dan PlGF serta
rasio nya (sFLT-1/PlGF) pada wanita hamil selama tiap trisemester kehamilan
dalam upaya untuk mendeteksi hipertensi gestasional dini dan preeklampsia
sebelum gejala klinis tipikal muncul.
4. Outcome
Tidak ada perbedaan konsentrasi PlGF dan sFLT-1 antar kelompok studi
pada trisemester 1 kehamilan. Pada 20 ± 2 minggu kehamilan, ada
penurunan signifikan PlGF pada wanita dengan komplikasi hipertensi yang
diteliti bersamaan dengan peningkatan rasio sFLT-1/P1GF pada wanita
dengan preeklampsia ketika dibandingkan dengan wanita dengan hipertensi
gestasional dan wanita sehat. Pada kelompok 30 ± 2 minggu kehamilan
dikaitkan dengan peningkatan sFLT-1 yang signifikan, penurunan PlGF dan
peningkatan rasio sFLT-1 / PlGF pada wanita hamil dengan hipertensi dan
preeklampsia. Kegunaan konsentrasi sFLT-1 dan PlGF dinilai untuk
mendeteksi komplikasi hipertensi pada kehamilan berikutnya di setiap
trimester. Dalam 20 ± 2 minggu kehamilan, area di bawah kurva ROC untuk
PlGF memiliki nilai substansial yakni sebesar AUC 62% untuk sFlt-1 / PlGF
AUC = 60% (p <0,05). Pada 30 ± 2 minggu kehamilan, AUC = 87% untuk
PlGF, dan AUC = 87% untuk sFlt-1 / PlGF (p <0,001).

5. Validity
a. Apakah fokus penelitian ini sesuai dengan tujuan penelitian?
Ya. Fokus penelitian ini sesuai dengan tujuan penelitian, yaitu
menilai konsentrasi darah sFLT-1 dan PlGF serta rasio nya (sFLT-
1/PlGF) pada wanita hamil selama tiap trisemester kehamilan dalam
upaya untuk mendeteksi hipertensi gestasional dini dan preeklampsia
sebelum gejala klinis tipikal muncul. Hasil dari temuan menunjukkan
konsentrasi PlGF yang rendah dan peningkatan nilai rasio sFLT-1 / PlGF
mulai dari trimester kedua kehamilan dapat menjadi prediktor penting
komplikasi hipertensi, dan membantu mendiagnosis kelompok penyakit
ini sebelum timbulnya gejala klinis.
b. Apakah subjek penelitian diambil dengan cara yang tepat?
Ya. Subjek penelitan terdiri dari berjumlah 319 wanita hamil di
Klinik Rawat Jalan Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Perifer Fakultas
Kedokteran Universitas Poznań. Penelitian ini telah disetujui oleh Komisi
Bioetik Ilmu Kedokteran Universitas Poznan (SK no.539/09). Penelitian
ini memiliki kriteria eksklusi kehamilan multipel, hipertensi yang
teridentifikasi, gangguan endokrin, diabetes, trombofilia, inflammatory
bowel disease dan gangguan imunitas yang didiagnosis sebelum
kehamilan.
Semua pasien dilakukan riwayat medis, survei, pengukuran
tekanan darah dan pemeriksaan fisik serta pemeriksaan USG janin. Pada
sebagian besar wanita, dilakukan pemeriksaan aliran darah arteri uterine
Doppler.
Darah pasien dikumpulkan untuk tes biokimia dalam tiga kali pengambilan:
11 - 13 + 6 minggu kehamilan.
18 - 22 minggu kehamilan
28 - 32 minggu kehamilan.
Sampel darah disentrifugasi dan dibekukan pada suhu -80oC.
Pada setiap trimester kehamilan, konsentrasi placental growth factor
(PlGF) dan soluble fms-like tyro-sine kinase 1 (sFLT-1) dinilai. Analisis
dilakukan menggunakan reagen dari Roche dengan analyzer Cobas c 501 dan
e 60, sementara hasilnya disajikan dalam satuan pg / ml. Data mengenai periode
kehamilan, komplikasi dan luaran kemudian dikumpulkan dan dianalisis.

c. Apakah data yang dikumpulkan sesuai dengan tujuan penelitian?


Ya, data yang dikumpulkan sudah sesuai dengan tujuan penelitian,
yakni diambil sampel darah ibu pada tiga periode kehamilan. Sampel darah
disentrifugasi dan dibekukan pada suhu -80oC. konsentrasi placental growth
factor (PlGF) dan soluble fms-like tyro-sine kinase 1 (sFLT-1) dinilai. Analisis
dilakukan menggunakan reagen dari Roche dengan analyzer Cobas c 501 dan
e 60, sementara hasilnya disajikan dalam satuan pg / ml. Pada semua pasien,
dilakukan riwayat medis, survei, pengukuran tekanan darah dan pemeriksaan
fisik serta pemeriksaan USG janin. Pada sebagian besar wanita, dilakukan
pemeriksaan aliran darah arteri uterine Doppler.

d. Apakah penelitian ini mempunyai jumlah subjek yang cukup untuk


meminimalisir kebetulan?
Ya, Subjek penelitan terdiri dari berjumlah 319 wanita hamil di
Klinik Rawat Jalan Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Perifer Fakultas
Kedokteran Universitas Poznań diharapkan cukup untuk meminimalisir
kebetulan dan cukup untuk mencapai tujuan penelitian.

e. Apakah analisa data dilakukan cukup baik?


Ya, analisa data sudah cukup baik dengan menggunakan statistik
deskriptif (artinya standar deviasi [sd]); median (rentang interkuartil (IQR), dan
%). Uji Pearson χ² atau uji chi-square dengan koreksi Yates diterapkan untuk
memeriksa perbedaan statistik dan untuk memeriksa homogenitas kelompok.
Untuk membandingkan konsentrasi zat antara kelompok menggunakan uji
Student, sementara untuk membandingkan perubahan urutan dalam konsentrasi
PlGF dan rasio sFLT1 / PlGF antara empat kelompok menggunakan uji non-
parametrik Kruskal-Wallis. Nilai rata-rata diambil menggunakan analisis
varians. Uji parameter dijelaskan dengan rata-rata hitung dan deviasi standar,
serta dengan nilai minimal dan maksimal. Untuk menentukan kegunaan dari
rasio sFlt / PlGF, menggunakan kurva ROC - Receiver Operating
Characteristics, adalah alat statistik yang digunakan untuk menilai akurasi tes
dengan menunjukkan deskripsi total sensitivitas dan spesifisitas tes.
Keuntungan dari metode ini adalah menunjukkan kekuatan dampak dari faktor
yang diberikan terhadap terjadinya peristiwa; yang dalam kasus yang dianalisis
ini - risiko terkena tekanan darah tinggi selama kehamilan dan preeklamsia.
Nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.
6. Importance
Apakah penelitian ini penting?
Ya, Pada tahun 2005 angka kematian maternal di rumah sakit seluruh
Indonesia akibat preeklampsia dan eklampsia sebesar 4,91% (8.379 dari
170.725 persalinan). Angka kematian tersebut menempatkan Indonesia pada
urutan teratas di negara Asia Tenggara. Di RSUP Sanglah Denpasar, Sutopo
dan Surya (2011) melaporkan kejadian preeklampsia sebesar 7,31% dari 3679
persalinan. Konsentrasi darah sFLT-1 dan PlGF serta rasio nya (sFLT-1/PlGF)
pada wanita hamil selama tiap trisemester kehamilan sebagai prediktor untuk
mendeteksi hipertensi gestasional dini dan preeklampsia sebelum gejala klinis
muncul.

7. Applicable
Apakah penelitian ini dapat diaplikasikan?
Ya, penelitian ini banyak dilakukan di Indonesia. Penelitian oleh Lydia
didapatkan hubungan secara statistik antara kadar sFlt-1 dan kejadian
preeklampsia berat di Departemen Obstetrik dan Ginekologi RSMH Palembang
(p=0,000). Penelitian lain oleh Rebecca dkk., menunjukkan kadar soluble Fms-
like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) serum yang tinggi pada kehamilan merupakan
faktor risiko terjadinya preeklampsia. Meskipun pada penelitian Gunardi dkk.,
kadar sFlt-1 mRNA levels pada preeklampsia berat lebih tinggi dibandingkan
kehamilan normal, tidak ada hubungan signifikan antara kadar sFlt-1 mRNA
dan protein dengan preeklampsia berat. Secara umum, penelitian ini dapat
diterapkan dan dapat dilakukan lagi penelitian yang lebih prospektif guna
mencapai tujuan penelitian lebih baik lagi.