1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Coffin-Lowry syndrome adalah sindrom terkait kromosom X yang jarang
namun terdefinisi dengan baik yang ditandai dengan keterlambatan
perkembangan mental yang parah, pertumbuhan fisik yang lambat, penampilan
wajah yang khas, tangan lunak yang besar, dan perubahan skeletal minor
dengan hipotonia otot umum.1

Coffin-Lowry Syndrome telah dilaporkan dalam berbagai kelompok etnis

(Young, 1988). Insidennya masih belum diketahui. Namun, jika kita bergantung
pada jumlah pasien yang dirujuk ke laboratorium diagnostik kami untuk
skrining mutasi, dapat diperkirakan sekitar 1 per 50-100.000 laki-laki.1
 2

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi
The Coffin-Lowry syndrome (CLS) adalah bentuk sindrom retardasi mental
terkait-X yang awalnya dan secara independen dijelaskan oleh Coffin et al. [1966]
dan Lowry dkk. [1971] dan secara definitif dibedakan.1,3
The Coffin-Lowry syndrome (CLS) adalah gangguan terkait kromosom X
langka di mana laki-laki yang terkena menunjukkan keterbelakangan mental yang
parah dengan dysmorphisme yang terutama mempengaruhi wajah dan tangan.
Gambaran wajah yang khas terdiri dari dahi yang menonjol, hipertelorisme,
jembatan hidung datar, fisura palpebra bawah miring, dan mulut lebar dengan bibir
penuh. Kemajuan ringan dalam pengentalan wajah terjadi selama masa kanak-
kanak dan kehidupan dewasa. Tangannya lebar dengan jari-jari yang lembut,
gemuk, dan lancip. Temuan klinis lainnya termasuk perawakan pendek (95%),
deformitas pektus (80%), kyphosis dan / atau skoliosis (80%), disfungsi katup
mitral, dan gangguan pendengaran sensorineural. Gen penyebab, RSK2,
diidentifikasi pada tahun 1996 dan mengandung 22 ekson yang menyandikan
protein dari 740 asam amino. Lebih dari 75 mutasi patogenik yang berbeda telah
diidentifikasi pada 250 pasien CLS yang tidak terkait.1,2

2.2. Etiologi
Hilangnya mutasi fungsi pada gen RPS6KA3 yang mengkode faktor
pertumbuhan protein induksi ribosomal S6 kinase-2 RSK2 bertanggung jawab atas
CLS. RPS6KA3 diidentifikasi pada tahun 1996 dengan posisi kloning dari
kromosom area Xp22.2. Bingkai pembacaan terbuka dibagi menjadi 22 ekson dan
mengkodekan protein dari 740 asam amino, RSK2, yang mengandung 2 domain
katalase kinase yang tidak identik. Pada manusia, gen yang mengkodekan RSK2
milik keluarga yang terdiri dari empat anggota yang sangat erat (80-85% urutan
 3

asam amino), RSK1 hingga RSK4, dan homolog telah diidentifikasi dalam genom
vertebrata dan invertebrata (C elegans, Drosophila). RSK adalah protein kinase
serin-treonin, yang bekerja di jalur pemberian sinyal Ras-Mitogen-Activated
Protein Kinase (MAPK). Mereka langsung terfosforilasi dan diaktifkan oleh ERK1
/ 2 (kinase yang diatur sinyal ekstraseluler) sebagai respons terhadap berbagai
gangguan seluler, termasuk rangsangan dengan insulin dan faktor pertumbuhan,
neurotransmiter, transformasi onkogenik dan radiasi UV. Aktivasi RSK disertai
dengan fosforilasi empat residu, satu di setiap domain kinase (Ser227 dan Thr577)
dan dua di wilayah penghubung (Ser369 dan Ser386). Domain katalase kinase N-
terminal memfosforilasi substrat RSK dan aktivitasnya diatur oleh domain katalase
kinase C-terminal, wilayah penghubung dan protein-kinase-3-phosphoinositide-
dependent (PDK1). RSK telah terlibat dalam beberapa peristiwa seluler penting,
termasuk proliferasi dan diferensiasi, respon stres seluler dan apoptosis. cAMP
responsif protein pengikat elemen (CREB), H3 histone, dan c-Fos telah dibuktikan
sebagai target in vivo RSK2. Oleh karena itu induksinya dianggap mempengaruhi
ekspresi gen (Lihat ulasan oleh Frodin et al., 1999) nama mereka, Ribosomal S6
Kinase, dikaitkan karena merupakan substrat yang baik in vitro, tetapi baru-baru ini
telah menunjukkan bahwa itu bukan substrat in vivo. Sifat cacat anatomi dan
fisiologis pada pasien CLS dalam hubungannya dengan mutasi RSK2 masih kurang
dipahami. Sebuah model tikus untuk CLS, diperoleh dengan rekombinasi homolog
dan membawa mutasi yang ditargetkan pada lokus RPS6KA3, baru-baru ini
dijelaskan (Dufresne et al., 2. Ini menyediakan alat yang kuat untuk memeriksa
peran RSK2 dalam perkembangan otak, fungsi kognitif, dan formasi tulang lebih
terinci.2,4

2.3. Patogenesis
Sifat cacat anatomi dan fisiologis pada pasien CLS dalam kaitannya dengan
mutasi RSK2 masih kurang dipahami. Namun, fakta bahwa gangguan kognitif
adalah fitur yang menonjol pada pasien dengan sindrom Coffn-Lowry
menunjukkan peran penting dari RSK dalam pengembangan dan / atau fungsi
sistem saraf pusat. Pada tingkat makroskopik, tidak ada kelainan patologis yang
 4

dapat direproduksi yang telah direporting, menunjukkan bahwa RSK2 tidak

diperlukan untuk aspek utama perkembangan otak. Kemungkinan bahwa RSK
terlibat dalam proses yang lebih halus seperti plastisitas neuronal baru-baru ini
mulai menerima perhatian. Kaskade pensinyalan ERK / MAPK diperlukan untuk
pembentukan memori jangka panjang dan plastisitas sinapsis. Defek pada
fosforilasi CREB juga merupakan penyebab potensial dari kerusakan kognitif,
karena sel-sel yang berasal dari pasien CLS yang ahli dalam EGF menstimulasi
CREB fosforilasi. Semakin banyak dokumen membuktikan aktivasi CREB sebagai
langkah penting dalam proses pembelajaran dan pembentukan memori jangka
panjang. Potensiasi jangka panjang (LTP), peningkatan yang bertahan lama dalam
efikasi transmisi sinaptik, didalilkan menjadi model untuk mekanisme seluler yang
mendasari pembelajaran dan akuisisi memori. LTP membutuhkan sintesis protein,
dan aktivasi faktor tran-scription CREB mewakili satu langkah dalam kaskade
kejadian yang mengarah ke sintesis protein ini. Hasil terbaru telah memberikan
bukti bahwa CREB diaktifkan oleh jalur MAPK / ERK melalui RSK2.64 Selain
beberapa gen awal segera dan faktor transkripsi yang diketahui diatur oleh CREB,
ada sejumlah gen lain yang mengandung satu atau lebih CRE dan yang produk
terlibat dalam pembelajaran, termasuk BNDF, faktor transkripsi C / EBP, dan
aktivator plasminogen jaringan plasebo ekstra seluler (TPA). RSK2 juga telah
diidentifikasi dalam kompleks multiprotein NMDAR yang diisolasi dari otak tikus.
Reseptor NMDA telah terlibat dalam induksi plastisitas sinaptik melalui aktivasi
jalur messenger kedua. Juga tidak jelas bagaimana mutasi pada RSK2
menyebabkan defek skelet di CLS. Mekanisme dimana RSK2 berkontribusi pada
pembentukan kerangka yang tepat tidak diketahui. Namun, penelitian dengan garis
sel fibroblast berasal dari pasien CLS telah menunjukkan bahwa sel-sel rusak pada
ekspresi gen c-fos yang disebabkan oleh EGF. Berbagai penelitian telah
menetapkan peran unik untuk faktor transkripsi nuklir c-fos dalam mengatur
perbedaan dan aktivitas populasi sel tulang specfic selama pengembangan.
Menariknya, manifestasi fenotipik pada tikus yang kurang c-fos termasuk retardasi
pertumbuhan dan defisiensi dalam remodeling tulang dan erupsi gigi, sangat
mengingatkan pada pasien yang diekspresikan oleh pasien CLS. Dapat
 5

dihipotesiskan bahwa gangguan pada jalur ini pada pasien CLS mungkin
bertanggung jawab, setidaknya sebagian, untuk perubahan skeletal.2.4
Model tikus untuk CLS, diperoleh dengan rekombinasi homolog dan
membawa mutasi yang ditargetkan di lokus RSK2, baru-baru ini dijelaskan. Ini
menyediakan alat yang kuat untuk memeriksa peran RSK2 dalam perkembangan
otak, fungsi kognitif, plastisitas neuro-nal, dan pembentukan tulang secara lebih
rinci.2

2.4. Gambaran Klinis

Pertumbuhan dan perkembangan
Pertumbuhan intrauterin sering lambat tetapi berat lahir biasanya
normal. Perawakan pendek diamati selama bulan-bulan pertama kehidupan. Tinggi
dewasa akhir biasanya di bawah persentil ketiga. Mikrocephaly telah dilaporkan
tetapi hanya pada sebagian kecil pasien. 1,2,3

Gambaran kraniofasial

Pada pasien dewasa, dysmorphism wajah termasuk dahi yang menonjol dan
punggung supraorbital dengan hipertelorisme dan kemiringan ke bawah dari celah
palpebral; hidungnya bulat dengan septum tebal dan nares-nares yang anteverted
serta alae tebal dan septum; mulutnya lebar dan terbuka dengan lidah yang
menonjol, bibir penuh evert, dan gigi kecil, tidak beraturan atau hilang; telinga,
meskipun panjang normal, sering menonjol atau set rendah. 1,2,3

Kelainan anggota tubuh

Mereka relatif kecil tetapi karakteristik CLS. Tangannya besar
dengan kulit tebal, jari meruncing pendek dan bengkak. Jari-jari sering
hyperextensible dengan kuku pendek. Studi Dermatoglyphic secara konsisten
mengungkapkan lipatan hipotenar transversal yang tidak biasa. Penuh lengan,
karena adanya lemak subkutan yang berlebihan, sering dan mungkin berguna untuk
 6

diagnosis dini (Hersh et al., 1984). Kaki rata telah dilaporkan pada sejumlah pasien.
Syndactyly telah didokumentasikan dalam satu pasien setidaknya (pengamatan
pribadi). 1,2,3

Kelainan skeletal
Retardasi pertumbuhan dan usia tulang yang terhambat sering terjadi.
Anomali skeletal yang paling sering dan menonjol adalah kyphosis spinal dan
skoliosis, dengan displasia tubuh vertebral di persimpangan torakolumbar.
Kyphosis dan skoliosis mungkin disebabkan oleh ligitas ligamentosa dan
modifikasi intervertebral disk yang terkait. Perubahan kurang konstan termasuk
pektus carinatum atau ekskavakum dan tulang rusuk servikal, sayap iliaka sempit
dan pemendekan tulang panjang tungkai bawah. Kelainan skeletal biasanya terus
memburuk secara progresif, seringkali membutuhkan pembedahan di masa dewasa.
1,2,3

Temuan radiologis
Mereka mungkin termasuk sinus frontal besar, hiperostosis
calvarial, pengikatan anterior tubuh vertebral, ruang intervertebral yang sempit,
sternum pendek dengan fusi longitudinal yang tidak diserap dari segmen sternum
yang dipasangkan, kalsifikasi ligamentum flava, metacarpal pendek dan falang,
falang terminal drumstick dengan rumbai distal dan terbelakang usia tulang.
Perubahan-perubahan ini, yang dapat terus memburuk secara progresif, bersifat
khas dan berkontribusi pada konfirmasi diagnosis. Anomali otak, seperti
hidrosefalus atau disgenesis callosal, kadang-kadang telah dijelaskan. 1,2,3

Perkembangan dan perilaku psikomotor

Defisit kognitif pada pria CLS adalah signifikan, dengan skor IQ
mulai dari yang sangat rendah sampai sedang (antara 15 dan 60), tetapi
mengelompok dalam rentang yang sangat kurang. Partington dkk. (1988) tidak
menemukan bukti kerusakan intelektual dengan usia, meskipun telah dilaporkan
sebelumnya. Perkembangan wicara selalu terpengaruh tetapi pada derajat yang
 7

bervariasi. Duduk, merangkak dan berjalan tertunda. Individu yang terkena

cenderung lebih mencintai, ramah dan mudah bergaul. Temperamen mereka tetap
ramah sepanjang hidup dan, meskipun kemampuan verbal mereka terbatas,
keterampilan komunikasi mereka bagus. 1,2,3
 8

2.5. Diagnosis
Diagnosis biasanya didasarkan pada presentasi klinis dan temuan radiologis
(hiperostosis kranial, bentuk abnormal dan lempeng akhir dari tubuh vertebral, usia
tulang yang tertunda, pseudoepiphyses metakarpal, dan tufting falang distal). Sejak
dini, analisis mutasi RPS6KA3 dapat digunakan untuk diagnosis cepat.3

2.6. Diferential Diagnosis

Pada pasien pria muda khususnya, fitur fisik ringan dari CLS dapat
mengarah pada diagnosis sindrom lainnya, terutama alpha-thalassemia dengan
sindrom retardasi mental, tetapi juga untuk diagnosis sindrom X rapuh, sindrom
Williams, dan penyakit penyimpanan lisosom.4,5

2.7. Penatalaksanaan
Tidak ada perawatan khusus untuk CLS. Manajemen pasien yang efektif
saat ini berfokus pada terapi suportif dan simtomatik. Secara khusus, defisit
pendengaran sensorineural harus ditangani sangat dini untuk meningkatkan
perkembangan dan kualitas hidup pasien. Deformasi tulang belakang progresif
(skoliosis dan / atau kyphosis) mungkin memerlukan pembedahan di masa
dewasa.4,5

2.8. Prognosis
Prognosis buruk dan tergantung pada tingkat keparahan penyakit.4,5
 9

BAB III
KESIMPULAN
Coffin-Lowry syndrome adalah penyakiy klinis yang langka namun
terdefinisi dengan baik yang diwariskan sebagai kondisi yang terkait kromosm X.
Karena sindrom ini mungkin tidak mudah terlihat pada saat lahir, dan karena sering
terjadi pada laki-laki, tenaga medis seperti dokter kebidanan serta dokter anak
mungkin tidak menyadari kondisi ini dan implikasinya untuk anak usia dini serta
perkembangan yang sedang berlangsung.
Meskipun hanya pengobatan simtomatik dari CLS yang tersedia, diagnosis
dengan konseling sebelumnya dapat memungkinkan pilihan manajemen yang dapat
mencakup terminasi kehamilan, evaluasi genetik neonatal, dan perawatan serta
dukungan yang tepat dari bayi dan unit keluarga. Selain itu, surveilans pediatrik
jangka panjang dianjurkan untuk mengetahui secepatnya penyakit kejiwaan.
 10

DAFTAR PUSTAKA

1. A Hanauer. 2002. Coffin-Lowry syndrome: clinical and molecular features.

J Med Genet. 39. Pp:705-713
2. Locombe D., 2001. Coffin-Lowry Syndrome (CLS). Orphanet
encyclopedia. Accsed: 13 desember 2016
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-coffin.pdf
3. Genetics Home Reference. 2016. Coffin-Lowry Syndrome. Lister Hill
National Center for Biomedical Communicatons U.S. National Library of
Medicine. Accessed : 13 Desember 2018.
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/coffin-lowry-syndrome#synonyms
4. National Organization for Rare Disorders (NORD). 2008. Synonyms of
Coffin Lowry Syndorme. Accessed 13 desember 2018.
https://rarediseases.org/rare-diseases/coffin-lowry-syndrome/
5. Beck K., Ehmann N., 2015. Loss of the Coffin-Lowry syndrome-associated
gene RSK2 alters ERK activity, synaptic function and axonal transport in
Drosophila motoneurons. Publised: The company of Biologist. Accessed:
13 Desebember 2018.
http://dmm.biologists.org/content/dmm/8/11/1389.full.pdf