Antioksidan

SEBAGAI TERAPI INFERTILITAS PRIA

Dr. Agustinus
PPDS Andrologi FKUA
 ROS-ANTIOKSIDAN-STRESS OKSIDATIF
3. Gaya Hidup 5. Infeksi
4. Lingkungan • Urogenital
• Merokok
• Panas • sistemik
• Alkohol
• Polusi
• Obesitas
• Logam berat
• Stres 6. Autoimun
• Plastik
• Usia • Vasektomi
• Pestisida/herbisida
• diet • Torsi
• Prostatitis kronis
2. Iatrogenik
• sentrifugasi 7. Testis
• obat • Sperma imatur

8. Penyakit kronis
1. Idiopatik • diabetes
Antioksidan ROS
Endogen
STRES OKSIDATIF !!!
STRES OKSIDATIF-SPERMATOZOA
Kerusakan DNA
• Abortus

Kerusakan membran :
• Motilitas ↓
• Kemampuan fusi dengan oocyte ↓
 TANDA-TANDA STRESS OKSIDATIF
• Asthenozoospermia
• Hiperviskositas semen
– MDA
– Ureaplasma urealiticum
• Sel bulat
– Leukosit
– Sperma imatur
• Viabilitas < 50%
• Teratozoospermia
• Gangguan integritas membran spermatozoa
STRESS OKSIDATIF-TERAPI
ANTIOKSIDAN

Antioksidan ROS
Endogen
STRES OKSIDATIF !!!
 ANTIOKSIDAN
• Berdasarkan sumber :
– Endogen
– Eksogen
• Bedasarkan kelarutan
– Larut air
– Larut lemak
• Berdasarkan mekanisme kerja:
– Primer
– Sekunder
– Tersier
• Berdasarkan rumus kimia
– Enzim
– Vitamin
– Mineral
– Hormon
 Carnitine
• Antioksidan larut air
• Berperan dalam metabolisme energi spermatozoa dan
memberikan bahan bakar utama untuk motilitas
spermatozoa.
• Carnitine meningkatkan energi seluler di mitokondria
dengan memfasilitasi pemasukan dan penggunaan asam
lemak bebas ke dalam mitokondria dan mengembalikan
komposisi phospholipid membran mitokondria dengan
mengurangi oksidasi asam lemak (Gattuccio et al., 2000;
Vicari & Calogero, 2001; Lenzi et al., 2003).
• Carnitines melindungi DNA sperma dan membran sel dari
kerusakan dan apoptosis yang diinduksi oleh ROS (Arduini,
1992; Lenzi et al., 2003, 2004; Cavallini et al., 2004).
• Pasien dengan gangguan motilitas sperma telah
menunjukan penurunan rasio L-acetyl- carnitine/
L-carnitine (Bartonelli et al., 1987).
• Dalam sebuah review sistematik oleh Oss et al.
(2001), suplementasi carnitine oral menunjukan
perbaikan baik pada motilitas maupun
konsentrasi.
• Uji awal tidak terkontrol pada pria infertil
(Moncada et al., 1992; Costa et al., 1994; Vitali et
al., 1995) menunjukan carnitine oral memberi
efek yang baik pada gerakan sperma.
• Dosis harian 3 g diberikan selama lebih dari 3 (Vitali et al., 1995) atau 4
bulan (Costa et al., 1994) memperbaiki secara bermakna motilitas sperma
pasien dibandingkan sebbelum terapi.
• Dosis harian 4 g lebih dari 2 bulan meningkatkan gerakan progresif 15 dari
20 pasien. Dilaporkan 7 pasien yang partnernya menjadi hamil selama
pengobatan dan follow up.
• Efek Carnitine tergantung pada karakteristik semen sebelum pengobatan.
• RCT menunjukan dosis harian 2 g carnitine menghasilkan perbaikan paling
bermakna pada subyek dengan motilitas awal yang lebih rendah (Lenzi et
al., 2003, 2004). Namun, gagal menunjukkan perbaikan morfologi.
• Cavallini et al. (2004) menunjukan perbaikan morfologi setelah
pengobatan 3 dan 6 bulan.
• Pada semua studi, efek carnitine stabil dan tidak ada perbaikan lebih
lanjut pada parameter sperma yang dapat diamati setelah periode terapi 3
hingga 6 bulan.
 Vitamin E
• Kebutuhan harian vitamin E (α-tocopherol) beragam dari 50 hingga
800 mg, tergantung pada intake dari buah, sayur, teh atau anggur
(National Academy of Sciences, 1989).
• Vitamin E merupakan antioksidan larut lemak yang penting di
dalam membran sel.
• Diperkirakan menghentikan peroksidasi lipid dan meningkatkan
aktivitas dari berbagai antioksidan yang memungut radikal bebas
yang dihasilkan selama reduksi tidak ekivalen dari molekul oksigen
dan selama aktivitas normal dari enzim-enzim oksidatif.
(Ehrenkranz, 1980; Palamanda & Kehrer, 1993).
• Uji in vitro menunjukan bahwa vitamin E melindungi spermatozoa
dari kerusakan oksidatif dan hilangnya motilitas sebagaimana
meningkatkan kemampuan sperma pada uji penetrasi telur hamster
(de Lamirande & Gagnon, 1992).
• RCT melaporkan bahwa vitamin E efektif dalam mengobati
pria infertil dengan kadar ROS yang tinggi (Kessopoulou et
al., 1995; Suleiman et al., 1996; Ross et al., 2010).
• Vitamin E mengurangi konsentrasi malondialdehyde (MDA)
pada spermatozoa, meningkatkan motilitas dan
kemungkinan mendapatkan kehamilan (Suleiman et al.,
1996).
• Vitamin E juga dapat ditambahkan ke cryoprotectants
untuk melindungi spermatozoa dari peningkatan pajanan
stress oksidatif selama cryopreservasi dan prosedur
pencairan, yang dapat mengurangi motilitas (Dawson et al.,
1987).
 Vitamin C
• Vitamin C (ascorbic acid) merupakan antioksidan larut air yang
memiliki potensi tinggi.
• Konsentrasi 10 kali lebih tinggi di seminal plasma dibandingkan
serum (Dawson et al., 1987; Jacob et al., 1992), melindungi
spermatozoa manusia terhadap kerusakan oksidatif endogen
dengan menetralisir radikal hydroxyl, superoxide dan hydrogen
peroxide dan mencegah aglutinasi (Fraga et al., 1991).
• Penurunan konsentrasi yang bemakna ditemukan pada sampel
semen dengan ROS yang berlebih (Lewis et al., 1997).
• Konsentrasi di Seminal plasma berkorelasi positif dengan
persentase morfologi spermatozoa normal (Thiele et al., 1995).
• Efek Vitamin C pada kualitas sperma tergantung pada
dosis.
• Pada dosis 1000 mg, vitamin C mempengaruhi secara
positif motilitas.
• Fraga et al. (1991) menunjukan hubungan yang
bermakna antara penurunan kadar vitamin C cairan
seminal dan peningkatan 8-OHdg.
• Suplementasi Vitamin C dapat meminimalisir
kerusakan DNA akibat akibat proses oksidasi endogen,
yang mengurangi risiko kerusakan genetik, terutama
pada pasien dengan kadar vitamin C yang rendah,
seperti pada perokok.
 Selenium
• Selenium (Se) dapat melindungi dari kerusakan oksidatif DNA sperma dan
dibutuhkan pada perkembangan testis normal, spermatogenesis,
motilitas, dan fungsi spermatozoa (Ursini et al., 1999).
• Mekanisme yang rinci dari Selenium untuk mengeliminasi stres oksidatif
belum jelas.
• Selenoenzymes, seperti phospholipid hydroperoxide glutathione
peroxidase (PHGPX) (Roveri et al., 1992) dan selenoprotein kapsular
sperma glutathione peroxidase dapat memediasi pengaruh ini (Alvarez &
Storey, 1984; Surai et al., 1998).
• Defisiensi Se menyebabkan gangguan motilitas, kerusakan midpiece
(Wallace et al., 1983, 1987) dan peningkatan abnormalitas morfologi,
paling sering kepala spermatozoa (Watanabe & Endo, 1991; Noack-Filler et
al., 1993).
• Korelasi yang bermakna nampak antara konsentrasi sperma dan Se
seminal plasma pada pasien dengan infertilitas (Bleau et al., 1984; Behne
et al., 1988). Namun tidak didukung oleh studi lain (Saaranen et al, 1987;
Roy et al., 1990).
 Carotenoids (Astaxanthin & Lycopene)
• Astaxanthin dalam sebuah RCT tersamar ganda, diberikan dengan
dosis 16 mg/hari selama 3 bulan, menghasilkan peningkatan angka
kehamilan total (54.5% dibandingkan dengan 10.5%) dan per siklus
(23.1% dibandingkan dengan 3.6%) dibandingkan dengan kelompok
plasebo (Comhaire et al., 2005).
• Lycopene ditemukan dalam kadar yang tinggi di dalam testis dan
seminal plasma, dengan kadar yang rendah pada pria infertil.
• Gupta and Kumar (2002) melaporkan bahwa dosis 2x 200 mg
perhari selama 3 bulan menghasilkan perbaikan konsentrasi sperma
secara bermakna dari 66% of pasien dan motilitas dari 53% pasien.
• Mereka yang dengan konsentrasi sperma awal yang sangat rendah
gagal untuk menunjukan respon yang signifikan terhadap terapi,
sedangkan konsentrasi awal yang lebih tinggi diasosiasikan dengan
perbaikan signifikan dan menghasilkan enam kehamilan pada 26
pasien.
 Glutathione
• Glutathione (GSH) merupakan agen pereduksi paling
berlimpah yang ditemukan di dalam tubuh, melindungi
lipid, protein dan asam nucleat terhadap kerusakan
oksidatif.
• GSH dikombinasikan dengan vitamin E dan Se untuk
membentuk glutathione peroxidase.
• Defisiensi GSH menyebabkan midpiece tidak stabil,
menghasilkan gangguan morfologi dan motilitas (Hansen &
Deguchi, 1996; Ursini et al., 1999).
• Dalam sebuah placebo-controlled, double-blind, cross-over
trial, pemberian 600 mg selama 2 bulan secara
intramuskular pada 20 pria infertil, meningkatkan secara
signifikan gerakan maju spermatozoa (Lenzi et al., 1993).
 N-acetyl cysteine
• NAC berperan penting dalam pertahanan hidup sel germinal pada tubulus
seminiferus manusia pada penelitian in vitro (Erkkila¨ et al., 1998).
• Oeda et al. (1997) menemukan bahwa inkubasi sampel semen dengan
NAC selama 20 menit mengurangi kadar ROS secara bermakna dan
menyebabkan perbaikan motilitas (Ross et al., 2010).
• NAC meningkatkan konsentrasi sperma dan reaksi akrosom, mengurangi
ROS dan okidasi DNA sperma ; namun, tidak ada pengaruh pada motilitas
dan morfologi (Comhaire et al.,2000).
• NAC dengan Se memiliki efek additif yang menguntungkan konsentrasi dan
persentase morfologi normal. Pada akhir periode terapi, 26 minggu,
motilitas meningkat secara signifikan pada kelompok terapi dan di
kelompok pasien yang hanya menerima Se, dibandingkan dengan plasebo.
Kombinasi ini juga menyebabkan parameter semen yang lebih baik
dibandingkan dengan terapi hanya dengan Se (Safarinejad, 2009).
 Pentoxifylline
• Pentoxifylline :
– Inhibitor kompetitif phosphodiesterase nonselektif
– Meningkatkan cAMP intraselular
– Mengurangi inflamasi dengan menghambat sintesis TNF-α dan leukotrien (Agarwal & Said,
2004).
– Mengurangi produksi ROS (Gavella & Lipovac, 1992; Gavella et al., 1991),
• Mempertahankan motilitas sperma (Pang et al., 1993) dan memperbaiki
parameter semen in vivo (Marrama et al., 1985; Yovich et al., 1990).
• Menunjukan bahwa pentoxifylline memperbaiki karakteristik gerakan sperma,
seperti curvilinear velocity, path velocity dan beat cross frequency tetapi tidak
meningkatkan persentasi motilitas spermatozoa pada asthenozoospermia (Tesarik
et al., 1992)
• Pentoxifylline menurunkan pembentukan ROS dan mempertahankan parameter
gerakan sperma in vitro (Okada et al., 1997).
• Pentoxifylline oral dosis tinggi meningkatkan motilitas sperma dan beberapa
parameter gerak sperma tanpa mengganggu kemampuan fertilisasi sperma.
 Trace metals
• Zinc dan copper dibutuhkan untuk menjaga fungsi optimal antioksidan
enzyme, seperti SOD.
• Konsentrasi Zinc seminal plasma berbeda signifikan antara pria fertil dan
subfertil (Chia et al., 2000).
• Defisiensi Zinc dihubungkan dengan abnormal flagella seperti hipertrofi
dan hiperplasi fibrous sheath, kerusakan axonemal dan kerusakan partial
inner dynein arms dari doublet microtubular, gangguan struktur dalam
axonema dan gannguan pembentukan midpiece (Omu et al., 2008).
• Studi prospektif menunjukan perbaikan konsentrasi sperma, (Hartoma et
al., 1977; Tikkiwal et al., 1987; Omu et al., 1999), gerakan progresif (Ross
et al., 2010), integritas sperma dan angka kehamilan pada pria subfertil
setelah suplementasi zinc.
• Sebuah RCT oleh Omu et al. (2008) melaporkan terapi zinc pada 11 pria
infertil men mengurangi MDA, TNF, penanda apoptosis cairan seminal,
ASA dan fragmentasi DNA dan memperbaiki aktivitas Zn-Cu-SOD dan
ekspresi sitokin antiinflamasi IL-4. Terapi Zinc meningkatkan parameter
semen, meskipun tidak bermakna secara statistik.
 COENZYME Q10
• Coenzyme Q10 (CoQ-10) ditemukan secara endogen pada mid-
piece spermatozoa.
• Merupakan antioksidan liposoluble yang berhubungan dengan
membran dan lipoprotein
• CoQ-10 mendaur ulang vitamin E, mengontrol kemampuan
prooksidannya pro-oxidant dan terlibat dalam produksi energi
production (Lewin & Lavon, 1997).
• CoQ10 oral telah terbuktu menghambat pembentukan hidrogen
peroksida di cairan seminal (Alleva et al., 1997)
• Inkubasi In vitro sampel semen pria infertil men dengan 50 μM
CoQ-10 meningkatkan motilitas sperma secara bermakna.
• Suplementasi oral 60 mg of CoQ-10 pada pria infertil meningkatkan
angka fertilisasi tanpa mempengaruhi parameter semen (Thomas et
al., 1997).
 KOMBINASI ANTIOKSIDAN
• Vitamin C & E
– Kelarutan air dan kelarutan lemak dari vitamin C dan E bekerja
secara sinergis untuk melindungi terhadap serangan peroksida
pada spermatozoa (Baker et al., 1996).
– Greco et al. (2005) menunjukan kombinasi ini mengurangi
persentase fragmentasi DNA. Pada follow up, terdapat
peningkatan kehamilan klinis dan implantasi setelah ICSI.
– Namun, sebuah RCT tersamar ganda oleh Rolf et al. (1991) gagal
untuk menunjukan perbaikan parameter semen, survival
sperma atau angka kehamilan pada pasangan dengan infertilitas
pria setelah pemberian vitamin C dan E oral dosis tinggi selama
56 hari.
– Beberapa studi lain juga tidak menunjukan vitamin E dan C
efektif (Giovenco et al., 1987; Kessopoulou et al., 1995;
Moilanen & Hovatta, 1995; Rolf et al., 1999)
 KOMBINASI ANTIOKSIDAN
• Selenium dan Vitamin E
– Efektifitas terapi kombinasi Se dan vitamin E telah diteliti karena
Vitamin E bekerja sinergis dengan Se sebagai antiperoksidan
(Maiorino et al., 1989; Burton & Traber, 1990).
– Sebuah studi prospektif, tanpa kontrol melaporkan bahwa
kombinasi ini meningkatkan significantly increased motilitas dan
aktivitas glutathione peroxidase (GSHPx) seminal plasma secara
signifikan.
– Meskipun tidak ada perbaikan konsentrasi maupun angka
kehamilan, karakteristik motilitas yang baik mungkin dihasilkan
dari penguatan aktivitas enzim antioksidan(Vezina et al., 1996).
– Hasil ini dipertegas oleh sebuah RCT dimana vitamin E dan Se
memperbaiki motilitas sperma dan mengurangi penanda
peroksidasi lipid (Kesker-Ammar et al., 2003).
 KOMBINASI ANTIOKSIDAN
• Sebuah RCT tersamar ganda dilakukan untuk
mengkaji apakah suplementasi zinc dan folat
bekerja sinergis untuk meningkatkan kualitas
semen (Wong et al., 2002).
– Asam folat diberikan dengan dosis harian 5 mg, dan
zinc sulfat diberikan dengan dosis harian 66 mg.
– Subyek subFertile dan infertile menunjukan
peningkatan 74% jumlah total sperma normal
– Namun, apakah perbaikan konsentrasi ini dapat
meningkatkan kemungkinan kehamilan masih perlu
dibuktikan.
KOMBINASI ANTIOKSIDAN
 EFEK PRO-OKSIDAN
• Pemberian trace metals dalam jumlah besar
mengkatalisasi reaksi yang menyebabkan
pembentukan ROS.
• Studi in vitro menunjukkan bahwa ion metal
konsentrasi tinggi menyebabkan kerusakan rantai
DNA pada sperma salmon (Lloyd et al., 1998).
• Pada dosis 1000 mg/l, vitamin C mempengaruhi
secara positif motilitas.
• Namun, dosis yang lebih tinggi memberikan efek
pro-oksidan yang mengurangi motilitas (Abel et
al., 1983).
Antioksidan Dosis Nama Dagang Penelitian yang Penelitian yang tidak
mendukung mendukung
Carnitine 2-4 gr/hari • Costa et al., 1994
selama 3-6 • Vitali et al., 1995
bulan • Moncada et al., 1992
• Lenzi et al., 2003
• Lenzi et al., 2004
• Cavallini et al., 2004
Vitamin E 300-600 mg Dalfarol • de Lamirande &
447-1490 IU • Gagnon, 1992
d-α- • Suleiman et al., 1996
tocopherol • Dawson et al., 1987
Vitamin E and C 1000 mg • Greco et al., 2005 • Kessopoulou et al.,
(Vit C) • 1995
• Rolf et al., 1999
• Giovenco et al.,
• 1987
• Moilanen &
• Hovatta, 1995
Selenium and 200-225 • Vezina et al., 1996
Vitamin C mcg (Se) • Kesker-Ammar et al.,
2003
Carotenoids
• Asataxanthin •16 mg/hari •Asthin Force • Comhaire et al., 2005
• Lycopene •2 x 200 mg • Gupta & Kumar, 2002
Antioksidan Dosis Nama Dagang Penelitian yang Penelitian yang tidak
mendukung mendukung
Glutathione 600 mg • Lenzi et al., 1993
• Oeda et al., 1997
• Comhaire et al., 2000
N-acetyl cysteine 600 mg Fluimucil • Safainejad et al.,
2009
Pentoxifylline 800-1600 • Trental • Gavella & Lipovac,
mg • Platof 1992
• Gavella et al., 1991
• Pang et al., 1993
• Marrama et al., 1985
• Yovich et al., 1990
• Tesarik et al., 1992
• Okada et al., 1997
Zinc 66 mg/hari •Zincare • Omu et al., 1999
(sulfat) • Hartoma et al., 1977
• Tikkiwal et al., 1987
• Omu et al., 2008
Co-Enzyme Q10 60 – 200 mg Alerten Q-50 • Thomas et al., 1997
• Alleva et al., 1997
• Balercia G., 2009
Kombinasi • Covitala
• Seloxy
• Lycoxy
• Noros
• Nutrivision
TERIMA KASIH