Desarrollo de fármacos.

La experimentación en Farmacología
Cualquier ciencia necesita del continuo incremento de conocimientos, tanto en su aspecto básico
como aplicado.
En el caso de la Farmacología, su ámbito de ciencia aplicada tenderá a un incrementar los
recursos terapéuticos con el fin de utilizar fármacos cada vez más efectivos y seguros. Para ello
es necesario comprobar inicialmente los efectos de los nuevos fármacos, ya que en toda ciencia
experimental los nuevos conocimientos se basan en la verificación de las hipótesis mediante los
correspondientes experimentos.
Si se considera que los fármacos tienen un riesgo potencial de causar daños no deseados en los
organismos, realizar pruebas en las personas para comprobar los efectos de los nuevos principios
activos presenta un condicionante ético importante. Este inconveniente puede superarse
realizando los experimentos en otras especies animales, pero teniendo en cuenta la variabilidad
de la respuesta farmacológica en función de las especies animales, será también necesario
realizar estudios en la especie humana. De ahí que sea preciso llevar a cabo una etapa previa de
estudio de los nuevos fármacos en organismos animales no humanos que permita conocer los
riesgos más evidentes y poder abordar el estudio en la especie humana con unas garantías
adecuadas.
Por tanto, el ámbito de la experimentación farmacológica puede considerarse diferenciado en dos
apartados:
1. - Los estudios realizados en los animales de laboratorio, que constituyen la fase
preclínica llamada también, simplemente, experimental.
2. - Los estudios realizados en la especie humana, con unos controles médico-legales más
exigentes que en la etapa anterior. Estas pruebas se denominan estudios clínicos y se realizan
siempre que en la fase preclínica se hayan obtenido unos resultados que aconsejen continuar con
el estudio farmacológico de las nuevas sustancias.
Los experimentos en farmacología se realizan con el denominado reactivo biológico, lo que
supone trabajar con organismos vivos o con partes constituyentes de dichos organismos. Pueden
tener diversos objetivos, entre los que destacan:
- Establecer las características farmacológicas de las nuevas sustancias que surgen de los
programas de diseño de fármacos.
- Conocer el mecanismo de acción de los fármacos.
- Estudiar la toxicidad de los fármacos a diferentes niveles.
- Establecer la influencia de la farmacocinética en los efectos de los fármacos.
- Estudiar las interacciones entre los fármacos.
La característica más peculiar de los experimentos en farmacología es la mayor variabilidad de
resultados que se obtiene en relación a otras técnicas experimentales, como por ejemplo las
analíticas. Ello es debido al tipo particular de reactivo que utiliza el reactivo biológico, ya que un
sistema vivo presenta una gran complejidad y está sujeto a multitud de factores que determinan
la variabilidad en su comportamiento. Este hecho no invalida su utilización ni cuestiona su
sensibilidad en ocasiones superior a la de una técnica analítica sino que simplemente lo tipifica.
La complejidad del reactivo biológico puede variar dependiendo del orden de organización
biológica presente en el material utilizado. Pueden utilizarse animales enteros, órganos y tejidos
aislado, células, organelas o fracciones subcelulares y moléculas aisladas.
Los experimentos realizados con animales enteros, en los que se da la interacción del fármaco
con la integridad anatómica y funcional, constituyen los denominados experimentos in vivo; son
los que llevan asociada una mayor variabilidad en la respuesta al estar presentes todas las
funciones fisiológicas. Para tratar de atenuar esta variabilidad, estos experimentos se llevan a
cabo con animales de razas puras, homogéneos en cuanto a edad, sexo, peso y mantenidos en las
mismas condiciones de alimentación, temperatura, humedad y ciclos de luz-oscuridad.
En las pruebas in vivo se pueden utilizar animales sanos o animales en los que se ha desarrollado
la enfermedad para la que las sustancias estudiadas han sido diseñadas, dependiendo de los
requerimientos del fármaco para mostrar sus efectos ejemplo: un fármaco antipirético solo
mostrará sus efectos en animales que padecen un proceso febril, mientras que un hipotensor
bajará los niveles de presión arterial tanto en un animal sano como en uno hipertenso. Los
resultados encontrados en los animales que han sido tratados con los fármacos en estudio se
comparan con los obtenidos en animales control que reciben solamente los excipientes o
vehículo en el que están preparados los fármacos.
Los experimentos in vitro se realizan con reactivo biológico con un nivel de organización
biológica inferior al animal entero. Se utilizan órganos, tejidos, células, componentes
subcelulares y moléculas aisladas que se ponen en contacto directo con los fármacos; de esta
forma se evitan los procesos farmacocinéticas que se dan in vivo, ya que el fármaco se añade
directamente en el lugar de acción. La cuantificación de la respuesta farmacológica en los
experimentos in vitro es, en general, más precisa que en los experimentos in vivo. Permiten
aproximarse de forma más cómoda y adecuada al conocimiento del mecanismo de acción de los
fármacos, mientras que los experimentos in vivo informan más detalladamente sobre los efectos
causados por las sustancias estudiadas.
Existe una tercera modalidad de pruebas experimentales, los denominados estudios ex vivo. Se
trata de experimentos in vitro pero realizados con material biológico procedente de animales que
han recibido el tratamiento farmacológico in vivo.
Para un correcto aprovechamiento de los resultados obtenidos en los experimentos
farmacológicos, éstos deben realizarse con un diseño adecuado y con un conocimiento detallado
de la fisiología implicada en la preparación que se utilice como reactivo biológico.
Obtención de nuevos fármacos
A partir de diferentes alternativas de trabajo, como pueden ser los estudios sobre la relación
estructura química-actividad farmacológica, los programas de cribado de nuevas sustancias, la
modificación estructural de fármacos, el modeling, el estudio molecular de los procesos
fisiopatológicos, etc. surgen nuevas moléculas con potencial interés farmacológico que hay que
someter a un extenso programa de estudio que permita tipificar su verdadero interés terapéutico.
En la fase preclínica se realiza una primera etapa de estudios experimentales sobre la actividad,
la metabolización y las reacciones adversas que se continúan con una segunda etapa en la que se
profundiza en el conocimiento farmacocinético, el mecanismo de acción y la seguridad-
toxicidad.
Dentro de las estudios destinados a conocer la actividad de las nuevas sustancias destacan las
denominadas técnicas de screening (cribado o tamizado) que permiten saber si una sustancia
presenta o no una determinada actividad biológica (screening simple), establecer el perfil
farmacológico y aproximarse al mecanismo de acción de un nuevo compuesto (screening
programado) o seleccionar las moléculas activas dentro de un conjunto más o menos amplio de
compuestos (screening ciego). Las pruebas de screening deben ser eficaces, sencillas, rápidas en
su realización y económicamente poco costosas. Actualmente, la aplicación de sistemas
robóticos a las técnicas de estudio in vitro de la actividad farmacológica permite el screening de
un número elevado de moléculas en un corto espacio de tiempo y con un gasto de reactivos
reducido al trabajar con volúmenes muy pequeños. Es el denominado cribado de alto
rendimiento o High Throughput Screening (HTS).
Si una molécula presenta interés por la actividad biológica inicialmente mostrada en las pruebas
de screening, es necesario conocer su posible toxicidad para poder establecer si continuar con su
estudio está o no justificado se trata de obtener nuevos fármacos que sean seguros y, por tanto,
poco tóxicos en los niveles de dosificación terapéuticos. Con ese propósito se realizan pruebas
específicas que permiten conocer parámetros como la Dosis letal 50 DL50 o la dosis mínima
mortal (DMM); al relacionar estos valores con la Dosis eficaz 50 DE50 obtenida en los
experimentos de actividad farmacológica se consigue determinar el índice terapéutico, que nos
refleja el margen de seguridad de los nuevos fármacos. Si los resultados son adecuados se sigue
con el estudio experimental, tratando de aportar información tanto de los efectos, las acciones y
sus mecanismos como del perfil de reacciones adversas (en tratamientos de duración media –
toxicidad subaguda- y de larga duración –toxicidad crónica-). Si los resultados continúan siendo
positivos se hacen pruebas específicas para valorar la posibilidad de que se presenten efectos no
deseados de características especiales, como la teratogénesis, la carcinogénesis y la mutagénesis.
Estudios clínicos
Si en el estudio preclínico un fármaco ha evidenciado un comportamiento apropiado en cuanto a
su relación “actividad terapéutica­efectos no deseados”, se continúa con su desarrollo
experimental valorando los efectos que causa en la especie humana. Esta etapa constituye los
denominados estudios o ensayos clínicos y en ellos un grupo de personas seleccionadas se
somete al efecto de la sustancia en condiciones controladas los controles médicos y
administrativos son exhaustivos.
Según la legislación vigente, “ se entiende por ensayo clínico toda investigación efectuada en
seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos, y/o
demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la
absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en
investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia”.
Los ensayos clínicos pueden estar centrados en el estudio de nuevos fármacos, nuevas
asociaciones de fármacos en el mismo medicamento, nuevas formas farmacéuticas, nuevas
indicaciones y nuevas pautas de administración. En el caso de nuevos fármacos se exige que
sean eficaces, seguros y que aporten algo nuevo sobre los ya existentes mayor eficacia, menor
riesgo, mejor cumplimiento terapéutico, mayor facilidad de dosificación, mayor comodidad de
administración o menor probabilidad de error. El desarrollo de los estudios clínicos al igual que
los realizados en la fase preclínica son progresivos, es decir, solo se realiza una etapa si los
resultados de las etapas anteriores cumplen los condicionantes exigidos; si no es así, se
interrumpe el estudio. Las etapas que se van cubriendo se denominan fases y sus características
son las siguientes:
Fase I.- Se pretende verificar la seguridad de las nuevas sustancias en la especie humana y
establecer el intervalo adecuado de dosificación. Se estudia la farmacocinética para optimizar la
posología. Se lleva a cabo con voluntarios sanos que manifiestan su consentimiento una vez que
son informados de los riesgos. El grupo de voluntarios es reducido normalmente entre 20 y 50
personas y el estudio se hace con totales garantías de control médico. Son estudios de corta
duración, que se inician con dosis únicas que se van incrementando y finalizan con dosis
repetidas. Suelen ser ensayos abiertos y no controlados, aunque para efectos no deseados
difíciles de constatar pueden ser controlados con placebo o incluso ensayos ciegos.
Fase II.- El objetivo es demostrar la eficacia del nuevo fármaco, delimitar el intervalo de dosis
terapéuticas, la variabilidad de la respuesta y establecer la relación eficacia-toxicidad. Se realiza
con pacientes que dan su consentimiento sobre las condiciones del experimento. Los estudios
suelen ser inicialmente abiertos, no controlados y posteriormente se completan con ensayos
controlados y ciegos. El número de pacientes sometidos al ensayo de Fase II suele ser de unos
pocos cientos y hay que garantizar en el estudio un estricto seguimiento médico tanto en la
respuesta farmacológica como en el cumplimiento del tratamiento.
Fase III.- En esta última etapa del estudio se pretende establecer la eficacia y la seguridad del
nuevo fármaco a corto y a largo plazo en un número mayor de pacientes (puede llegar a unos
pocos miles en los estudios más amplios) y en las condiciones clínicas y terapéuticas más
próximas a las que se van a dar en su uso previsto. Se hace un estudio comparado del nuevo
fármaco respecto a otros tratamientos de referencia. En esta fase de estudios clínicos los ensayos
son normalmente controlados, aleatorios, ciegos y si es posible cruzados. En las patologías poco
frecuentes suelen hacerse estudios multicentro para reunir un número elevado de datos en un
tiempo razonable.
El resultado de las etapas preclínica y clínica en el desarrollo de los nuevos fármacos será la base
para que se lleve a cabo la aprobación del nuevo fármaco por parte de la Administración
competente una vez que se ha registrado la solicitud. Según la legislación de cada país o grupo
de países (EEUU, Unión Europea) existen diferentes modalidades de autorización de
comercialización que también suponen plazos administrativos diferentes.
Una vez que el medicamento está en el mercado no finaliza el seguimiento de su
comportamiento farmacológico, sino que comienza otra fase clínica de estudio del fármaco, la
denominada Fase IV, fase de postcomercialización o farmacovigilancia que se extiende durante
todo el tiempo que el medicamento esté en uso. El motivo de este control continuo está en que
muchos de los efectos adversos causados por los fármacos tienen una incidencia muy baja en la
población y solamente se hacen patentes cuando el uso está muy extendido (circunstancia que no
puede darse en las etapas I-III debido al número reducido de personas en las que se hace el
estudio). Además, en la fase IV pueden comprobarse incidencias en el uso de los nuevos
medicamentos en circunstancias particulares como en los tratamientos crónicos, en la
administración con otros medicamentos (interacciones), en patologías que influyan en su
farmacocinética, etc.
Diseño de los ensayos clínicos
El objetivo fundamental de los estudios clínicos no es solamente comprobar el comportamiento
de los nuevos fármacos, sino también contrastar su eficacia frente a la de otros medicamentos ya
existentes y frente a un placebo. La comparación no será adecuada si las muestras no son
homogéneas o si la evaluación presenta sesgos debido a la subjetividad en las valoraciones. Por
ello es necesario minimizar dichos problemas diseñando correctamente los experimentos. Las
modalidades más destacadas de diseño en los estudios clínicos son las siguientes:
- Ensayos abiertos: permiten modificar las condiciones del estudio durante su realización;
resultan poco concluyentes.
- Ensayos cerrados: mantienen de forma estricta las condiciones prefijadas; es un tipo de ensayo
imprescindible en los estudios multicentro.
- Ensayos controlados: se estudian simultáneamente el grupo con el nuevo fármaco y el grupo
control con placebo o con otro tratamiento. Cuando el estudio clínico está centrado en una
enfermedad grave en la que no es adecuado dejar sin tratamiento al grupo control de pacientes, el
placebo se sustituye por el mejor tratamiento de los posibles; solo en el caso de que no exista
tratamiento se usará un control con placebo.
- Ensayos no controlados: se realiza el estudio en un grupo con el nuevo fármaco y el resultado
se compara con el obtenido en otro estudio.
- Ensayos aleatorios: el total de pacientes se distribuye al azar en los grupos de estudio.
- Ensayos simple ciego: el paciente desconoce el tratamiento que recibe fármaco o placebo.
- Ensayos doble ciego: ni el paciente ni el médico que evalúa la eficacia y la toxicidad conocen
el tratamiento; en ocasiones hay otro médico que conoce el tratamiento y que ajusta las dosis en
función de los informes si fuese necesario.
- Ensayo paralelo: cada paciente recibe un único tratamiento.
- Ensayo cruzado: a lo largo del estudio, cada paciente recibe, en momentos diferentes, los dos
tratamientos el fármaco nuevo y el placebo u otro fármaco. Puede ser cruzado simple todos los
pacientes reciben un tratamiento y después el otro, cruzado en cruz latina un grupo recibe un
tratamiento y posteriormente el otro tratamiento; en el otro grupo se hace lo mismo pero los
tratamientos van en sentido inverso y cruzado con periodo de lavado con la administración de un
placebo entre los dos tratamientos.