B01A.

ANTITROMBÓTICOS

L
a trombosis es un proceso clínico en el que los mecanismos de la hemostasia se ponen en marcha ante estímulos
de carácter no fisiológico, es decir, con una finalidad no reparadora, produciendo la obstrucción de un vaso san-
guíneo mediante un coágulo. En estos casos, estímulos como una placa de ateroma, una alteración endotelial, un
exceso de lípidos en sangre, etc., activan el funcionalismo plaquetario o el sistema plasmático de la coagulación,
de forma que se inicia todo el proceso hemostático, pero dentro del torrente circulatorio. Asimismo, en otros casos, cier-
tas patologías producen una disminución de los mecanismos antitrombóticos endógenos, por lo que la balanza hemostá-
tica se inclina hacia el platillo de la trombosis.
En la trombosis venosa el trombo se forma en los vasos venosos, generalmente en la red profunda de las extremi-
dades inferiores (trombosis venosa profunda, TVP), causada por mecanismos relacionados con el estancamiento san-
guíneo – estasis – o con discrasias en la fase plasmática de la coagulación, tales como hepatopatías, efectos adversos de
medicamentos – como los anticonceptivos hormonales –, etc. El primer elemento afectado de la hemostasia es la coagu-
lación plasmática, siendo ésta la que secundariamente afecta a las plaquetas. Son trombos de escasa fijación a la pared
venosa, de ahí que la principal consecuencia sea su embolización hacia otro territorio venoso que, generalmente, es el
árbol venoso pulmonar, provocando con ello un embolismo o embolia pulmonar (EP).
La causa más frecuente de TVP en un medio hospitalario es la cirugía, considerándose a la de tipo general (digesti-
va, cirugía menor, etc.) como de bajo riesgo (10% de incidencia de TVP y 0,1% de embolia pulmonar, en ausencia de
medidas preventivas), mientras que la ortopédico-traumatológica, la oncológica, la cerebral y todas aquellas que con-
duzca a una larga estancia hospitalaria, son valoradas como de alto riesgo (40-70% de TVP y 10% de EP). En estas
formas de cirugía, la causa del mayor riesgo está en un aglomerado de motivos estos, que van desde la propia compleji-
dad de la técnica quirúrgica, la afectación anatómica de múltiples vasos, la necesidad de inmovilidad prolongada, etc.
Todo lo cual determina la necesidad de llevar a cabo una estricta prevención antitrombótica, tanto por medios farmaco-
lógicos como mediante procedimientos de manejo de los pacientes (movilización, ejercicio físico controlado, etc.).
La pauta farmacológica preventiva habitual consiste en la administración de heparina, tanto fraccionada (Heparina
de Bajo Peso Molecular, HBPM) como no fraccionada (HNF). Los pacientes deben tratarse, cuando menos, mientras se
encuentren hospitalizados. En general, la cirugía ortopédica de rodilla requiere entre 10 y 14 días, mientras que la de
cadera precisa entre 4 y 5 semanas (28-35 días).
Por su parte, el abordaje estrictamente terapéutico de la trombosis exige el uso de medidas en una doble vertiente:
- Tratamiento del trombo establecido. En primer lugar, es preciso eliminar el trombo que provoca el proceso en cues-
tión. La cirugía ofrece alternativas útiles y expeditivas (tromboendarterectomía, angioplastia, prótesis intravascula-
res (stents), puenteos (bypass), etc. No obstante, no siempre puede abordarse quirúrgicamente un trombo, o bien los
riesgos son mayores que los beneficios. Otra alternativa la constituye el intento de disolver farmacológicamente un
trombo, mediante el uso de fármacos fibrinolíticos o trombolíticos, que activan este proceso defensivo y destruyen
el trombo “desde dentro” del vaso.
- Prevención de un evento posterior. Si importante es tratar el trombo ya establecido, más aún lo es prevenir un
trombo secundario, dada la frecuencia con que acontece este fenómeno. La actitud farmacológica, una vez contro-
lados e identificados los factores de riesgo del paciente, difiere según el tipo de trombosis: en las trombosis veno-
sas, al ser la fase plasmática de la coagulación el primer punto de activación, se utilizan profilácticamente los fár-
macos anticoagulantes, ya sean las heparinas o los anticoagulantes orales; en el caso de una trombosis arterial, al
ser las plaquetas la punta de lanza, se utilizan los fármacos antiagregantes plaquetarios, como principal arma pre-
ventiva.
Los antitrombóticos pueden clasificarse en:

Anticoagulantes (orales y parenterales)

Antagonistas de la vitamina K
ƒ Acenocumarol
ƒ Warfarina.
Inhibidores indirectos del factor Xa
ƒ Heparina no fraccionada.
ƒ Heparina de bajo peso molecular
Inhibidores selectivos del factor Xa
ƒ Fondaparinux
Inhibidores directos de la trombina
ƒ Argatrobán
ƒ Bivalirudina
ƒ Dabigatrán
Inhibidores directos del Factor Xa
ƒ Apixabán
ƒ Edoxaban
ƒ Rivaroxabán

Fecha de revisión del texto diciembre de 2016

 Moduladores de la vía Proteína C
ƒ Proteína C humana.

Antiagregantes plaquetarios
Bloqueantes del receptor GP IIb/IIIa:
ƒ Abciximab.
ƒ Eptifibátida.
ƒ Tirofibán.

Fármacos que actúan sobre mediadores de la agregación plaquetaria

Inhiben la producción de tromboxanos:
ƒ Ácido acetilsalicílico, triflusal
Bloquean la acción de ADP:
ƒ Cilostazol, dipiridamol, clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, ticagrelor.
Análogos de inhibidores naturales de la agregación:
ƒ Epoprostenol (prostaciclina), iloprost
Trombolíticos.
Agentes inespecíficos o fibrinolíticos
ƒ Estreptoquinasa, uroquinasa.
Agentes específicos o trombolíticos
ƒ Alteplasa, reteplasa.

Anticoagulantes
Antagonistas de la vitamina K
Los dos anticoagulantes orales disponibles en España son acenocumarol y warfarina. Pertenecen al grupo de las
CUMARINAS, no existiendo ningún representante del menos deseable grupo de las INDANODIONAS.
Son dos medicamentos parecidos en sus características farmacocinéticas, desarrollando su acción máxima en 1-2
días, manteniéndose los efectos anticoagulantes tras la suspensión del tratamiento dos días para el acenocumarol y de
dos a cinco días para la warfarina.
Los anticoagulantes orales se usan en tratamientos largos. En caso de precisar acción rápida comenzar con heparina
al mismo tiempo que el derivado cumarínico. Retirar después progresivamente la heparina.

RECUERDE
Los anticoagulantes orales son los medicamentos más citados en las obras especializadas en interacciones medica-
mentosas. Es conveniente estar familiarizado con las interacciones más importantes. Como norma general, tenga
precaución en la administración de analgésicos y antiinflamatorios a pacientes bajo tratamiento anticoagulantes,
porque las posibilidades de interacción son múltiples: desplazamiento de proteínas plasmáticas, efecto antiagregante
plaquetario aditivo al anticoagulante, o efecto ulcerógeno que puede ser agravado por la hipocoagulabilidad san-
guínea.

Inhibidores indirectos del factor Xa: Heparina y derivados.

Las heparinas son polisacáridos sulfatados que se obtienen de pulmón de bovino o de mucosa intestinal de cerdo.
Son mezclas de cadenas de diferentes longitudes y la potencia anticoagulante depende del origen animal. En la práctica
estas consideraciones no son importantes porque los preparados comerciales vienen estandarizados en Unidades Inter-
nacionales.

MECANISMO DE ACCIÓN
La acción anticoagulante se basa en la activación de la antitrombina III (AT III). La heparina se une a la AT III (pa-
ra lo que necesita una secuencia específica de 5 monosacáridos) y produce un cambio estructural que aumenta la capa-
cidad de la AT III para inactivar factores de coagulación, especialmente la trombina (factor IIa) y el factor Xa.
El mecanismo descrito basta para la inactivación del factor Xa. Para inactivar la trombina es preciso además la for-
mación de un complejo triple trombina-antitrombina-heparina, en donde la heparina es -además de activador- el ele-
mento de unión. Para ello es necesario que la cadena de heparina tenga un mínimo de 18 monosacáridos, de los cuales
cinco deben ser la secuencia específica de activación mencionada más arriba. Prácticamente la totalidad de las cadenas
de heparina convencional tienen más de 18 elementos (aunque sólo la mitad contiene la secuencia específica de activa-
ción) pero sólo del 25% al 50% de las cadenas de las heparinas de bajo peso molecular alcanzan esa longitud.

HEPARINAS CONVENCIONALES Y DE BAJO PESO MOLECULAR

2
 Las heparinas se han utilizado tradicionalmente en la forma en que se extraen del tejido animal. Las más modernas
Heparinas de Bajo Peso Molecular (en adelante HBPM) se producen fragmentando las cadenas de polisacáridos de la
heparina convencional por distintos procedimientos (enzimático, químico o físico-químico según el fabricante). Las di-
ferencias entre los dos tipos de heparinas se detallan en la tabla I.
La reducción de la longitud de las cadenas supone un cambio en el mecanismo anticoagulante. Por razones explica-
das antes, las heparinas convencionales inactivan por igual la trombina y el factor Xa, pero las HBPM influyen prefe-
rentemente sobre el factor Xa. Aunque esta fue una de las principales razones para introducir heparinas de bajo peso
molecular, la experiencia está demostrando que hay pocas diferencias en cuanto a eficacia o en incidencia de episodios
hemorrágicos, y que son más interesantes las ventajas farmacocinéticas: la acción de las HBPM es más larga y con me-
nos variaciones individuales, la biodisponibilidad es considerablemente mejor. Esto permite administrar 1-2 veces al día
sin necesidad de ajustar la dosis por los parámetros de coagulación.

DIFERENCIAS ENTRE PREPARADOS

Hay en el mercado dos sales diferentes de heparinas convencionales, la heparina sódica y la heparina cálcica. Los
efectos terapéuticos son equivalentes. Hay que tener en cuenta que la mayoría de las especialidades de heparina cálcica
vienen acondicionadas para administración exclusivamente subcutánea1. La principal razón es que por esta vía es menos
dolorosa que la sódica, aunque no hay inconvenientes en administrar heparina cálcica por vía IV. Sin embargo, deben
elegirse para uso intravenoso heparinas donde se indique expresamente en el envase la idoneidad para dicha vía.
Las HBPM se diferencian en el origen de la materia prima y en el método de fraccionamiento. Sus características di-
fieren algo, como se detalla en la Tabla II. A todos los efectos prácticos deben considerarse terapéuticamente equivalen-
tes, pero no intercambiables.
TABLA I. DIFERENCIAS ENTRE HEPARINAS CONVENCIONALES Y HEPARINAS DE BAJO PESO
MOLECULAR (HBPM)
Heparina HBPM
Peso molecular 7.000-40.000 (media 12-15.000) 3500-10000
Núm. de monosacáridos 23-130 10-20
Relación de actividad Xa/IIa 1:1 4:1-2:1
Biodisponibilidad vía SC 10-30% 85-95%
Semivida vía SC 3-18 h 1,5-5 h
Forma usual de dosificar Ajustando según el tiempo parcial de tromboplastina activada Dosis fijas

TABLA II. CARACTERÍSTICAS DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Bemiparina Enoxaparina Dalteparina Nadroparina Tinzaparina
Peso molecular 3000-4200 3000-8000 2000-9000 2000-8000 1500-10000
(media 3600) (media 4500) (media 5000) (media 4500) (media 6500)
Relación de actividad Xa/IIa >5:1 2,7:1 2,5:1 3,2:1 2:1
Semivida plasmática (horas) 5 2,5 2,2 2,4 1,5

Inhibidores selectivos del factor Xa de la coagulación.

El fondaparinux es el primero de una serie de nuevos agente antitrombóticos estrechamente relacionados con la hepa-
rina, pero de carácter completamente sintético y que inhibe la formación de trombina a través de la neutralización de
forma selectiva del Factor Xa. Su biodisponibilidad por vía subcutánea es prácticamente completa, siendo rápidamente
absorbida (alcanza la concentración máxima sanguínea a las 2 h de la administración), mientras que su semivida de eli-
minación es de 13-21 h, lo que permite una única administración diaria. Además, la farmacocinética del fondaparinux
es bastante lineal, lo que se traduce en una mínima variabilidad interindividual e intraindividual y, por consiguiente, en
una notable predicitibilidad de la dosis.
Su eficacia preventiva de la trombosis venososa asociada a cirugía de cadera y de rodilla ha sido claramente demostra-
da, contrastándola con enoxaparina, una heparina de bajo peso molecular que es un adecuado comparador. En este sen-
tido, la mayoría los estudios han mostrado una superioridad del fondaparinux, aunque no en todos esta superioridad al-
canzó la significación estadística.
Asimismo, la incidencia de hemorragia clínicamente relevante parece no ser sustancialmente diferente de la observada
con enoxaparina, aunque algún estudio ha encontrado un mayor riesgo hemorrágico con fondaparinux.
Finalmente, su origen sintético excluye del riesgo de transmisión de agentes microbianos u otros de tipo infeccioso

1
La administración de heparinas se hace por vía SC profunda o por vía IV (intermitente o preferiblemente en infusión continua). No usar la vía in-
tramuscular.

3
Inhibidores directos de factores de la coagulación
Inhibidores directos de la trombina
- Argatrobán
- Bivaluridina
- Dabigatrán
Inhibidores directos del Factor Xa
- Apixabán
- Edoxaban
- Rivaroxabán

Inhibidores directos de la trombina

Los derivados de origen recombinante de la hirudina, el anticoagulante producido por las sanguijuelas (Hirudo me-
dicinalis) producen un potente efecto anticoagulante, consecuencia del bloqueo de la actividad trombogénica de la
trombina, mediante la formación de un complejo equimolecular con esta última, de carácter no covalente. Esto conduce
a una inhibición directa de todas las acciones de la trombina, tanto de la libre como de la ligada a los coágulos, lo cual
la diferencia de la heparina.
Las hirudinas recombinantes no requieren para su actuación la participación de factores endógenos y actúa de forma
independiente de la antitrombina III y del cofactor II de la heparina. Todo ello se traduce en un efecto sobre la coagula-
ción más estable que el conseguido con heparina.
Bivaluridina es una alternativa válida para el tratamiento anticoagulante requerido en las intervenciones coronarias
percutáneas, con especial interés en pacientes con historial de trombocitopenia inducida por heparina. Debe ser adminis-
trado junto con aspirina y clopidogrel.

En 2004 se autorizó en la Unión Europea el ximelagatrán, un inhibidor directo, competitivo, reversible y no peptí-
dico de la trombina. Sin embargo, el medicamento fue retirado en 2006, debido a la aparición de cuadros graves de he-
patotoxicidad. En 2008, se incorporó el dabigatrán, que no presenta aparentemente los riesgos hepatotóxicos de su an-
tecesor. Este tipo de fármacos son análogos peptídicos – peptidomiméticos – que actúan como sustratos inhibidores de
la trombina – se comportan como un falso fibrinógeno – e inhiben tanto la trombina libre como la unida a fibrina y la
agregación plaquetaria inducida por trombina. Como consecuencia de ello, incrementan el tiempo de coagulación de
una forma dosis y tiempo-dependiente y su actividad antitrombina es directamente proporcional a los niveles plasmáti-
cos del fármaco

Inhibidores directos del Factor Xa

Actúan inhibiendo de forma directa, competitiva y selectiva el Factor Xa, que ocupa una posición crítica en el pro-
ceso de coagulación, convirtiendo la protombina (Factor II) en trombina (Factor IIa). Esta inhibición del Factor Xa im-
pide la formación de nuevas moléculas de trombina, aunque no afecta a la trombina previamente formada y, por tanto, a
sus funciones normales en la hemostasia.
Resulta obvia la referencia a dabigatrán, pero, a diferencia de los que sucede con el Factor Xa, la trombina (Factor
IIa) tiene efectos pleiotrópicos; es decir, a diferencia de la inhibición de la trombina, el bloqueo del Factor Xa tiene me-
nos probabilidades de producir efectos pleiotrópicos. Por otro lado, el Factor Xa activa la coagulación en un mayor in-
tervalo de concentración que la trombina y, como consecuencia de ellos, los inhibidores directos del Factor Xa posible-
mente podrían tener una ventana terapéutica frente a los inhibidores directos de la trombina, al tener una menor necesi-
dad de monitorización de la coagulación.
Dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxaban son agentes antitrombóticos que administrados por vía oral se
emplean en la prevención primaria de tromboembolismos venosos en pacientes sometidos a cirugía programada de re-
emplazo total de cadera o de rodilla; en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrila-
ción auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo: Historial de ictus o ataque isquémico
transitorio, insuficiencia cardíaca (>/= clase 2 NYHA), ancianos a partir de 75 años, diabetes mellitus, hipertensión arte-
rial. También están indicados en el tratamiento y prevención de recurrencias de la trombosis venosa profunda y de la
embolia pulmonar en adultos
Se están mostrando que son una alternativa anticogulante por vía oral a warfarina y acenocumarol. Los nuevos anti-
coagulantes orales de acción directa (inhibidores directos) tienen la ventaja de producir efectos más previsibles y no re-
quieren una monitorización analítica y clínica tan estrecha como los cumarínicos; sin embargo, en su contra figura la
rápida pérdida del efecto anticoagulante – con el consiguiente incremento del riesgo trombótico – en caso de falta de
adherencia.

4
Moduladores de la vía de la proteína C
La proteína C humana es una glucoproteína de cadena doble y 62 kD de peso molecular, sintetizada por el hígado
y dependiente de la vitamina K. Normalmente, circula en la sangre como un zimógeno inactivo. Es activada por el
complejo trombina/trombomodulina (la trombomodulina es una proteína receptora de membrana presente en las células
endoteliales). La activación de la proteína C conduce al desarrollo de una actividad de tipo serinproteasa, que determina
una acción sobre los factores Va y VIIIa, a los que destruye, actuando la proteína S como cofactor. Su semivida plasmá-
tica es muy corta (7-9 horas).
La vía metabólica de la proteína C supone un mecanismo natural de control del sistema de coagulación sanguíneo,
que impide una excesiva coagulabilidad. Por consiguiente, la deficiencia, congénita o adquirida, de proteína C da lugar
a un incremento de la coagulación que determina la generación de trombina y, en última instancia, la formación de coá-
gulos intravasculares (trombosis).
La proteína C humana se utiliza en el tratamiento de la púrpura fulminante y de la necrosis de piel inducida por cu-
marinas en pacientes con deficiencia congénita grave de proteína C, así como en profilaxis a corto plazo en pacientes
con deficiencia congénita grave de proteína c si es inminente la cirugía o terapia invasiva, mientras se inicia la terapia
cumarínica o cuando ésta no es suficiente o no es posible.

Antiagregantes plaquetarios.
El proceso de agregación plaquetaria es una parte vital del complejo fenómeno de la coagulación. El proceso co-
mienza con la adhesión de las plaquetas a la superficie subendotelial expuesta por la lesión vascular, y la posterior acti-
vación plaquetaria. La activación tiene como resultado final la formación de un entramado de plaquetas unidas entre sí
por cadenas de fibrinógeno, que será el núcleo y estructura del tapón hemostático o del trombo.
La activación de las plaquetas comprende dos procesos principales:
1. La formación y liberación de sustancias vasoactivas y participantes en el proceso de coagulación. Entre ellas desta-
caremos las que van a amplificar el proceso de agregación induciendo la activación de otras plaquetas: prostanoides
(tromboxano A2), adenosina difosfato (ADP) y trombina.
2. La aparición y activación de receptores de proteínas en la membrana plaquetaria. Los receptores son integrinas,
una familia de moléculas que intervienen muy frecuentemente en interacciones célula-proteína. Entre los receptores
plaquetarios se encuentra el responsable de la fijación de la plaqueta a la zona lesionada al reconocer y unirse a ca-
denas proteínicas del subendotelio (notablemente el colágeno y el factor de von Willebrand), pero a nuestros efectos
nos interesa más el complejo de glucoproteína (GP) IIb/IIIa, que reconoce y fija las cadenas de fibrinógeno, for-
mando la trama plaqueta-fibrinógeno-plaqueta del tapón hemostático. Al activarse la plaqueta aparecen en su super-
ficie unos 50.000 receptores IIb/IIIa. Este receptor está estrechamente relacionado con el de ADP, de tal manera que
el bloqueo del receptor de ADP impide la activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa.
El proceso de agregación es inhibido por varias sustancias naturales (generalmente prostaglandinas) que se producen
en el endotelio y cuyo propósito es precisamente evitar que ocurra coagulación intravascular sin previa lesión. Básica-
mente, existen tres tipos de receptores sensibles a los metabolitos purínicos (ATP, ADP, etc.) presentes en las plaquetas;
se trata de P2X, P2Y1 y P2Y12. El agonista fisiológico del primero (P2X) es el ATP; se trata este receptor de un canal
catiónico operado por ligando que interviene en el cambio de la forma plaquetaria a través de un flujo de entrada de cal-
cio extracelular y facilita una amplificación de las respuestas plaquetarias mediadas por otros agonistas. Por su parte, el
ADP es el agonista fisiológico de los receptores P2Y1 y P2Y12, formados por siete dominios transmembranales acopla-
dos a una proteína G. Aunque son necesarios ambos tipos de receptores P2Y para producir una agregación completa, los
efectos inducidos por el ADP en las plaquetas se producen fundamentalmente a través del receptor P2Y12.
La activación del receptor P2Y1 produce un cambio transitorio de la forma de las plaquetas, moviliza el calcio intracelu-
lar y libera otros mediadores implicados también en el inicio de una fase transitoria y débil de agregación plaquetaria. A
nivel molecular, la unión del ADP al receptor P2Y1 activa la fosfolipasa C (PLC), que genera diacilglicerol (DAG) e
inositol trifosfato (IP3) a partir de fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). El diacilglicerol activa la proteincinasa C (PKC)
dando lugar a una fosforilación de la cinasa de cadena ligera de miosina (MLCK-P) y el IP3 induce una movilización
del calcio intracelular. El receptor P2Y1 se acopla a otra proteína G, la G12, que activa la proteína «Ro» y da lugar al
cambio de forma de la plaqueta. La unión de ADP al receptor P2Y12 acoplado a Gi libera las subunidades αi y βγ de la
proteína Gi y da lugar a la estabilización de la agregación plaquetaria. La subunidad αi inhibe la adenilciclasa y, por lo
tanto, reduce las concentraciones de AMPc, lo cual reduce la fosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodila-
tador (VASP-P) a través de la acción del AMPc. El estado de la VASP-P modula la activación del receptor de glucopro-
teína (GP) IIb/IIIa. La subunidad βγ activa la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K), lo que da lugar a la activación del recep-
tor de GPIIb/IIIa a través de la activación de una serina-treonina proteincinasa B (PKB/Akt) y de las proteínas de unión
de GTP Rap1b. La prostaglandina E1 (PGE1) activa la adenilciclasa, que aumenta las concentraciones de AMPc y el es-
tado de la VASP-P.

5
Puede influirse de muy diversas formas sobre este complejo mecanismo. De hecho el grupo está constituido por medi-
camentos usados inicialmente para otras indicaciones y que han sobrevivido como antiagregantes por haber demostrado
utilidad clínica, y por una serie de fármacos nuevos que se han concebido haciendo uso de los modernos conocimientos
sobre el mecanismo de la agregación plaquetaria. Muchos de los mecanismos de acción de la clasificación siguiente se
han descubierto con posterioridad al uso terapéutico.
Clasificación de los antiagregantes plaquetarios:

Bloqueantes del receptor GP IIb/IIIa:

- Anticuerpos monoclonales:
o Abciximab.
- Péptidos sintéticos:
o Eptifibátida.
- Estructuras no peptídicas:
o Tirofibán.

Fármacos que actúan sobre mediadores de la agregación plaquetaria

- Inhiben la producción de tromboxanos:
o Ácido acetilsalicílico, triflusal
- Bloquean la acción de ADP:
o Cilostazol, dipiridamol, clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, ticagrelor.
- Análogos de inhibidores naturales de la agregación:
o Epoprostenol (prostaciclina), iloprost.

Esta clasificación farmacológica no tiene gran utilidad para la selección de antiagregantes. La experiencia clínica es más
importante. Los bloqueantes del receptor IIb/IIIa y los análogos de los antiagregantes naturales son mucho más potentes
que los antiagregantes tradicionales, pero son productos inyectables cuya utilidad terapéutica está limitada por la vía de
administración y por su propia potencia farmacológica. A medida que se profundiza en el mecanismo de la agregación
plaquetaria, tanto más se borra la distinción tradicional (y un poco artificial) entre medicamentos anticoagulantes y an-
tiagregantes plaquetarios.
Los antiagregantes se usan como preventivos de la formación de trombos en tres situaciones:
– Riesgo de episodios obstructivos coronarios y cerebrales.
– Cirugía vascular y diálisis
– Prevención de trombosis venosas profundas.
PRINCIPALES ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
MEDICAMENTO
COMENTARIO
MECANISMO DE ACCIÓN

6
 MEDICAMENTO
MECANISMO DE ACCIÓN
Ácido acetilsalicílico, Triflusal.
Inhibición irreversible (acetilación) del enzima ciclooxi-
genasa, que interviene en la síntesis de precursores
comunes de tromboxanos (proagregantes) y prostacicli-
na, PGI2 (antiagregante). El predominio de la acción an-
tiagregante se debe a que la prostaciclina es sintetizada
por células endoletiales vasculares, capaces de produ-
cir nuevas moléculas de ciclooxigenasa tras la inactiva-
ción inicial por el ácido acetilsalicílico. Por el contrario,
las plaquetas (que son fracciones celulares y, que por
tanto, carecen de núcleo), son incapaces de producir
nuevas moléculas de ciclooxigenasa, con lo que no se
sintetizan precursores de los tromboxanos.
Cilostazol
Inhibidor potente de la fosfodiesterasa III, lo que se tra-
duce en un incremento de los niveles titulares de AMPc
y cuyos principales efectos son la prevención de la
agregación plaquetaria y la dilatación de los vasos san-
guíneos.
Dipiridamol
Eleva de niveles intraplaquetarios de AMP cíclico, impi-
diendo la acción de los mediadores de la activación pla-
quetaria.
Ticlopidina, Clopidogrel, Prasugrel. Bloquean la acti-
vación plaquetaria inducida por ADP, inhibiendo de for-
ma selectiva e irreversible la unión de éste a sus co-
rrespondientes receptores de la superficie plaquetaria
(P2Y12). Ticagrelor es similar a los anteriores, aunque
la unión al receptor P2Y12 es reversible.
Abciximab, Tirofibán, Eptifibátida
Antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa.
COMENTARIO
El ácido acetilsalicílico (AAS) es el medicamento más experimentado. Se ha conver-
tido en el antiagregante de elección y es el patrón de comparación del grupo. Las do-
sis como antiagregante están entre 75 y 325 mg/día. Dosis mayores no aumentan la
eficacia pero sí los efectos adversos. Por su parte, el triflusal es un derivado trifluora-
do del AAS, con el mismo mecanismo de acción. Medicamento de investigación es-
pañola. La documentación clínica es más limitada que con los anteriores, pero co-
mienza a ser significativa
Ha sido autorizada para mejorar la distancia máxima y exenta de dolor que pueden
caminar pacientes que padecen de claudicación intermitente, que no padecen de do-
lor en estado de reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular periférica.
Aporta un efecto sintomático moderado sobre una condición terapéuticamente
mal resuelta por el momento, como es la claudicación intermitente, pero en ningún
caso soluciona el problema – hasta el punto de que el beneficio obtenido por los pa-
cientes desaparece pocas semanas después de suspender el tratamiento – ni evita
adoptar otras medidas preventivas del riesgo cardiovascular. Eso sí, mejora los po-
bres resultados que se obtienen en esta indicación por otros fármacos actualmente
en uso.
No se emplea como monoterapia porque el efecto antiagregante se obtiene a dosis
que originan efectos secundarios frecuentes por la acción vasodilatadora. Se suele
usar asociado al AAS o anticoagulantes en prevención de tromboembolismo en casos de
contacto de la sangre con superficies distintas del endotelio vascular: prótesis vascular, "by-
pass" coronario o femoral-popliteal, prevención de trombosis venosas, etc.
En la mayoría de las aplicaciones la asociación AAS+dipiridamol no ha mostrado ser
más efectiva que el AAS solo.
Son antiagregantes de eficacia similar o marginalmente superior al AAS pero con in-
cidencia de efectos secundarios bastante mayor. Ticlopidina parece producir neutro-
penia como efecto secundario, con incidencia muy baja y usualmente en los primeros
tres meses del tratamiento. Este riesgo parece ser algo menor con clopidogrel. Am-
bos pueden ser una alternativa interesante en pacientes que no toleren el AAS. Dosis
de 75 mg/24 h de clopidogrel producen un efecto antiagregante plaquetario equiva-
lente a 250 mg/12 h de ticlopidina. La primera parece tener un menor riesgo de indu-
cir casos graves de neutropenia. Prasugrel tiene alguna ventaja sobre clopidogrel en
determinadas circunstancias donde la acción más rápida y menos variable del presu-
grel resulte relevante. Pero todo ello con un mayor riesgo de hemorragias graves.
Clopidrogel en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) es útil en el tratamiento
del Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o in-
farto agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se les ha colo-
cado un stent después de una intervención coronaria percutánea.
El ticagrelor amplía las opciones terapéuticas en la prevención de la morbimortali-
dad cardiovascular en pacientes que han sufrido un síndrome coronario agudo. Ha
mostrado cierta superioridad frente a clopidogrel.
Se ha autorizado el uso de ticlopidina en prevención de oclusiones tras procedi-
mientos coronarios quirúrgicos. Hay datos positivos sobre la eficacia de ésta en el
manteniento a largo plazo de la funcionalidad de los injertos de vena safena en ciru-
gía de derivación (bypass) de miembros inferiores, además de reducir la incidencia
de episodios isquémicos no relacionados con el injerto. Esto resulta de especial inte-
rés dado que sin terapia coadyuvante, la tasa de funcionalidad llega a bajar a un
50% a los dos años para injertos femoropoplíteos o femorotibiales.
Abciximab es un anticuerpo monoclonal que se acopla a los receptores GP IIb/IIIa
bloqueándolos. Es un antiagregante muy potente que sólo puede administrarse por
infusión IV. La incidencia de episodios hemorrágicos es alta. La indicación autorizada
es la prevención de la obstrucción vascular tras angioplastia, en tratamiento aditivo al
AAS y heparina. Tirofibán y eptafibátida también son administrados por vía IV y han
sido autorizados para la prevención del infarto de miocardio precoz en pacientes con
angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q cuyo último episodio de dolor to-
rácico se haya producido en las últimas 12 horas y que presenten cambios en el
ECG y/o un aumento de los enzimas cardíacos. Se utilizan en combinación con he-
parina y ácido acetilsalicílico.
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 MEDICAMENTO
COMENTARIO
MECANISMO DE ACCIÓN
Iloprost Autorizada en España en la tromboangeítis obliterante avanzada (enfermedad de
Se trata de un análogo químicamente estable del Buerger) con isquemia grave de las extremidades, en los casos en que no esté indi-
epoprostenol (prostaciclina). cada la revascularización. También ha demostrado eficacia en la inhibición de la
agregación plaquetaria inducida por heparina, incluso en casos refractarios al ácido
acetilsalicílico.
Asimismo, la administración IV de iloprost es eficaz en el tratamiento del fenómeno
de Raynaud secundario a esclerodermia, produciendo una reducción de la frecuencia
y severidad de los ataques. Además, previene e incluso llega a curar las úlceras digi-
tales.

Trombolíticos
Los agentes fibrinolíticos o trombolíticos son sustancias que tienen por misión estimular el sistema fibrinolítico
endógeno, de forma que sea éste el que disuelva el trombo formado. Un concepto importante es la tromboespecificidad,
ya que existen agentes que estimulan todo el sistema fibrinolítico del organismo (agentes tromboinespecíficos), por lo
que destruyen la fibrina, pero también originan un estado de hiperfibrinolisis generalizada, lo cual es un factor predis-
ponente para fenómenos hemorrágicos; mientras que otros agentes estimulan sólo la fibrinolisis allí donde existe fibri-
na, es decir, un trombo (agentes tromboespecíficos), respetando la fibrinolisis sistémica.
Cuanto más específico sea el fármaco, más trombolítico y menos fibrinolítico será. No obstante, en lenguaje colo-
quial, suelen utilizarse como sinónimos los términos de fibrinolítico y trombolítico.
Atendiendo a este concepto de especificidad, podemos clasificar a los agentes trombolíticos en tres grandes grupos,
teniendo en cuenta también su mecanismo de acción:
A) Agentes inespecíficos o fibrinolíticos. Estimulan la fibrinolisis allí donde exista plasminógeno. Destacan la estrep-
toquinasa (SK) y la uroquinasa (UK).
– Estreptoquinasa: Polipéptido producido por el estreptococo beta-hemolítico grupo C. Se combina con el plasmi-
nógeno en cantidades equimoleculares y el complejo formado es capaz de activar la fracción restante de plasminó-
geno libre. Es el activador del plasminógeno más fácil de producir, y por tanto el más económico. Sus inconvenien-
tes principales son:
• Es una proteína heteróloga, capaz de inducir la producción de anticuerpos. La presencia de anticuerpos (por
exposición previa al medicamento o a una infección por estreptococos) implica la inactivación parcial, y por
tanto cierta variabilidad en la respuesta.
• La necesidad de formar un complejo con el plasminógeno. Esto supone que una fracción significativa del
plasminógeno plasmático no va a estar disponible para producir la lisis de la fibrina.
– Uroquinasa: Polipéptido de origen humano, obtenido a partir de cultivos de tejido renal embrionario. Activa direc-
tamente el plasminógeno (sin formar complejo con él) por ruptura del enlace entre los aminoácidos 560 y 561 de la
cadena proteínica del plasminógeno. Es decir, estimula la hidrólisis de plasminógeno y lo convierte en plasmina,
incluso sin participación de los activadores endógenos. La uroquinasa no es antigénica ni secuestra parte del fibri-
nógeno, pero es tres veces menos activa que la estreptoquinasa y por tanto precisa dosis proporcionalmente mayo-
res, lo cual es un factor importante por las dificultades de producción del medicamento. Por este motivo es el agen-
te trombolítico menos experimentado.
B) Agentes específicos o trombolíticos. Son aquellos que activan principalmente la fibrinolisis allí donde hay fibrina,
es decir, en un trombo y no en la circulación sistémica. Destacan el activador tisular del plasminógeno recombinante
(rtPA o alteplasa) y sus variantes, junto con la prouroquinasa (proUK).
– Formas recombinantes de Activador tisular de plasminógeno (tPA): Actúan de forma similar a como lo hace el
tPA endógeno, es decir, necesita de forma imprescindible su unión a la fibrina para acoplarse al plasminógeno y
transformarlo en plasmina, es decir, sólo se activaría la fibrinolisis si existe fibrina.
• Alteplasa: Es el factor tisular de activación del plasminógeno (tPA) obtenido por ingeniería genética. La alte-
plasa tiene una afinidad relativamente débil hacia el plasminógeno circulante, pero la afinidad se ve muy po-
tenciada en presencia de fibrina. El efecto activador del plasminógeno se produce fundamentalmente en el pun-
to de formación del trombo. La alteplasa se desarrolló buscando un medicamento que no produjese la lisis ge-
neralizada del plasminógeno con el consiguiente cuadro de hipocoagulabilidad. Sin embargo la semivida es
muy corta y generalmente se usa junto con heparina para prevenir la reoclusión. Esto contrarresta su ventaja
principal. Por el mismo motivo el tiempo de infusión es relativamente largo.
• Tenecteplasa. Se trata de una glucoproteína recombinante que consiste en una forma modificada de tPA natu-
ral. Concretamente, se han modificado tres sitios de la molécula natural mediante mutegénesis. La tenecteplasa
presenta unos niveles de eficacia muy similares a los de alteplasa. Tan sólo se aprecia una leve reducción, aun-

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 que estadísticamente significativa, de las complicaciones hemorrágicas no cerebrales y, consecuentemente, una
menor necesidad de transfusiones sanguíneas.

TABLA III. BENEFICIOS CLÍNICOS DE LA TERAPIA TROMBOLÍTICA

INDICACIÓN
Embolia pulmonar
Trombosis venosas profundas
Oclusión arterial periférica
Infarto de miocardio
% DE REPERFUSIÓN PERIODO ÓPTIMO TRAS OCLUSIÓN
80-90 menor de 48 horas
60 menor de 5 días
40 (sistémico) menor de 14 horas
60 (regional)
50-70 (sistémico) menor de 2 horas
75 (intracoronario)

TERAPIA TROMBOLÍTICA EN INFARTO DE MIOCARDIO

Numerosos ensayos han demostrado que la terapia trombolítica puede aumentar significativamente la supervivencia
si se administra antes de que se produzca la necrosis de la zona privada de irrigación.
La aplicación IV de agentes trombolíticos tiene el inconveniente de producir la activación global del plasminógeno y
por tanto un defecto generalizado de la coagulación. Los nuevos productos son fruto de intentos de conseguir acción lí-
tica limitada al punto de trombosis. Esta propiedad parece tener poco interés desde el punto de vista práctico. El peligro
de hemorragias no disminuye porque realmente no hay especifidad hacia el trombo: la acción se ejerce también sobre la
fibrina de los tapones hemostáticos.
Por otro lado, el estado de hipocoagulabilidad no es tan indeseable como se pensó en un principio. El principal pro-
blema de la fibrinolisis es evitar la reoclusión del vaso (de las arterias coronarias, en el infarto). Para ello, estos fárma-
cos tienen que ser administrados con anticoagulantes y, cada vez más, antiagregantes plaquetarios, para minimizar este
fenómeno, con lo cual se pierde cualquier ventaja relacionada con el efecto general sobre la coagulación.
La eficacia del tratamiento depende del tiempo entre el inicio de la sintomatología y la administración del trombolí-
tico. Existe cierto efecto protector hasta las 12 horas del comienzo del infarto, aunque la mayor parte de los tratamientos
están indicados hasta las primeras seis horas, y es posible (pero no está probado) que se obtenga cierto beneficio en tra-
tamientos entre las 12 y las 24 horas.
En general, el aumento de supervivencia se produce en cuadros caracterizados por electrocardiogramas (ECG) con
segmento ST elevado o bloqueo fascicular sin depresión ST elevado o bloqueo fascicular sin depresión ST. No hay dife-
rencias en pacientes con otras anormalidades del ECG o con ECG normal, aunque en muchos casos falta de significa-
ción estadística pudiera deberse a la menor mortalidad general. La eficacia terapéutica de todos los trombolíticos es pa-
recida, aunque los productos más modernos parece presentar menores riesgos hemorrágicos graves.

TROMBOLÍTICOS EN URGENCIAS EXTRAHOSPITALARIAS

Los trombolíticos tienen en España (no en otros países) la clasificación de "medicamento de uso hospitalario". Sin
embargo la efectividad aumenta en función de la rapidez de la aplicación. De aquí el interés de la administración ex-
trahospitalaria.
Se han hecho ensayos en uso extrahospitalario (unidades móviles de urgencias coronarias y similares) que muestran
que la práctica es bastante segura si la ambulancia está dotada de equipo de diagnóstico y para el tratamiento de arrit-
mias, y de personal bien adiestrado en su uso. Pero las estadísticas de supervivencia no mejoran mucho.
La causa fundamental es que el tiempo promedio desde inicio de síntomas hasta la atención al paciente no baja de
las 1,5-2 horas, y la diferencia con el ingreso hospitalario es del orden de 45 minutos a una hora. En estas circunstancias
es lógico que las diferencias de resultados sean pequeñas.
Un motivo importante del retraso parece ser el tiempo que tarda el paciente en decidirse a solicitar asistencia médi-
ca. Las campañas de concienciación pública tienen un efecto transitorio y afectan más al número de falsas alarmas que a
la rapidez de decisión en los casos reales, donde influye un factor de auto-denegación de la gravedad del cuadro. La
opinión actual es que en el tratamiento del infarto agudo no importa tanto dónde como cuándo. El problema es de plani-
ficación sanitaria. Deben establecerse los medios apropiados ("vías rápidas" en procedimientos de ingreso hospitalario,
servicios extrahospitalarios donde sea necesario) para que el tiempo entre la llamada al sistema sanitario y la adminis-
tración del trombolítico no supere un valor prefijado (por ejemplo 90 minutos).
Además de la indicación de cómo trombolíticos en el infarto agudo de miocardio, algunos trombolíticos tienen acep-
tadas otras indicaciones adicionales, entre las que cabe destacar las siguientes:
- Alteplasa: embolia pulmonar, ictus isquémico agudo.
- Estreptoquinasa: trombosis venosa profunda, enfermedad obliterante arterial crónica, embolia pulmonar.
- Urokinasa: derrame pleural, embolia pulmonar, hemorragia retiniana, trombosis arterial, trombosis venosa profun-
da, trombosis de shunts arterio-venosos.