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CICLO DE KREBS

¿Qué es ciclo de Krebs?


El ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una ruta
metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que forma parte de la
respiración celular en todas las células aeróbicas, donde es liberada energía almacenada
a través de la oxidación del acetil-CoA derivado de carbohidratos, grasas y proteínas en
dióxido de carbono y energía química en forma de trifosfato de adenosina (ATP). En
células eucariotas se realiza en la matriz mitocondrial. En las procariotas, el ciclo de Krebs
se realiza en el citoplasma, específicamente en el citosol.

 El proceso comienza con la oxidación del piruvato, produciendo un acetil-CoA y un


CO2.
 El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxalacetato (4 carbonos) para formar
citrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación.
 A través de una serie de reacciones el citrato se convierte de nuevo en oxalacetato.
El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. También consume 2
NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH y 3 H+ y 1 FADH+.
 El resultado de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH, 1
FADH2, 2CO2
 Cada molécula de glucosa produce (vía glucólisis) dos moléculas de piruvato, que
a su vez producen dos acetil-CoA, por lo que por cada molécula de glucosa en el
ciclo de Krebs se produce: 2 GTP, 6 NADH, 2 FADH2, 4CO2.
Además, el ciclo proporciona precursores de ciertos aminoácidos, así como el agente
reductor NADH que se utiliza en numerosas reacciones bioquímicas. Su importancia
central para muchas vías bioquímicas sugiere que uno de los primeros componentes
establecidos del metabolismo celular y señala un origen abiogénico.
En organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la
oxidación de glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, liberando energía
en forma utilizable: poder reductor y GTP (en algunos microorganismos se producen ATP).
El metabolismo oxidativo de glúcidos, lípidos y proteínas frecuentemente se divide en tres
etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa, los carbonos
de estas macromoléculas dan lugar a acetil-CoA, e incluye las vías catabólicas de
aminoácidos (p. ej. desaminación oxidativa), la beta oxidación de ácidos grasos y la
glucólisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH
y FADH2) generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acomplamiento
quimiosmótico.
El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como
ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y
anabólica al mismo tiempo. Este ciclo proporciona muchos precursores para la producción
de algunos aminoácidos, como por ejemplo el cetoglutarato y el oxalacetato, así como
otras moléculas fundamentales para la célula.

Historia, ¿Cómo fue y por quién fue descubierto?


El nombre de esta vía metabólica se deriva del ácido cítrico (un tipo de ácido tricarboxílico)
que se consume y luego se regenera por esta secuencia de reacciones para completar el
ciclo, o también conocido como ciclo de Krebs ya que fue descubierto por el alemán Hans
Adolf Krebs, quien obtuvo el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1953, junto con
Fritz Lipmann.
Muchos de los componentes y reacciones del ciclo del ácido cítrico fueron establecidos en
la década de 1930 por la investigación del premio Nobel Albert Szent-Györgyi, por la que
recibió el Premio Nobel en 1937, específicamente por sus descubrimientos relacionados
con el ácido fumárico, un componente clave de ésta ruta metabólica. El ciclo del ácido
cítrico fue finalmente identificado en 1937 por Hans Adolf Krebs, en la universidad de
Sheffield, por lo que recibió el Premio Nobel de Medicina en 1953.

Visión general del ciclo de Krebs


El ciclo de Krebs ocurre en las mitocondrias de las células eucariotas y en el citoplasma de
las células procariotas.
El catabolismo glucídico y lipídico (a través de la glucolisis y la beta oxidación), produce
acetil-CoA, un grupo acetilo enlazado al coenzima A. El acetil-CoA constituye el principal
sustrato del ciclo. Su entrada consiste en una condensación con oxalacetato, al generar
citrato.
Al término del ciclo mismo, los dos átomos de carbono introducidos por el acetil-CoA serán
oxidados en dos moléculas de CO2, regenerando de nuevo oxalacetato capaz de
condensar con acetil-CoA. La producción relevante desde el punto de vista energético, sin
embargo, se produce a partir de una molécula de GTP (utilizada inmediatamente para
regenerar una molécula de ATP), de tres moléculas de NADH y una de FADH2.
Los cofactores reducidos, NADH y FADH2, se comportan como intermediarios
óxido/reductores. Cuando están reducidos, son capaces de transportar electrones a
energía relativamente alta (por ejemplo sustraída a los sustratos oxidados en la glucolisis
o en el mismo ciclo de Krebs), hasta la cadena respiratoria mitocondrial. Cerca de tal
cadena se reoxidan a NAD+ y a FAD, y ceden los electrones a la cadena misma, que será
así capaz de regenerar moléculas de ADP y ATP.
La reacción neta es la siguiente:
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + ADP + Pi => CoA-SH + 3 NADH + H+ + FADH2 + ATP + 2 CO2
La energía que se saca de la ruptura completa de una molécula de glucosa pasa los tres
estadios de la respiración celular (glucolisis, ciclo de Krebs y cadena de transporte de
electrones), es idealmente de 36 moléculas de ATP. En realidad son 38 las moléculas netas
de ATP que se producen, pero dos de ellas se consumen para transportar (mediante
transporte activo), desde el citoplasma a la matriz mitocondrial, las dos moléculas de
NADH + H+ producidas en la glucolisis.
Sustrato Coenzima Enzima Tipo de reacción Inhibidor Activador Producto
Acetil-CoA, Citrato Citrato, NADH,
1 Oxalacetato Condensación - Citrato
agua sintasa Succinil-CoA
cis-Aconitato,
2a Citrato - Deshidratación
agua
Aconitasa - -
cis-
2b Agua Hidratación Isocitrato
Aconitato
3a Isocitrato NAD+ Oxidación Oxalsuccinato, NADH
Isocitrato
Ossalsuccina NADH,ATP Ca2+, ADP
3b H+ deshidrogenasa Descarboxilación α-cetoglutarato, CO2
to
α-
NAD+, α-cetoglutarato Descarboxilación NADH, Succinil-CoA,
4 Cetoglutarat Ca2+
CoA-SH deshidrogenasa oxidativa Succinil-CoA NADH, CO2
o
GDP, Succinil-CoA Trasferencia Succinato,
5 Succinil-CoA - -
Fosfato sintetasa de fosfato GTP, CoA-SH
Succinato Fumarato,
6 Succinato FAD Oxidación - -
deshidrogenasa FADH2
7 Fumarato Agua Fumarasa Hidratación - - L-Malato
Malato Oxalacetato,
8 L-Malato NAD+ Oxidación - -
deshidrogenasa NADH
Etapas/Reacciones del Ciclo de Krebs
Reacción 1: Citrato sintasa (De oxalacetato a citrato)
El sitio activo de la enzima, activa el acetil-CoA para hacerlo afín a un centro carbonoso
del oxalacetato. Como consecuencia de la unión entre las dos moléculas, el grupo tioéster
(CoA) se hidroliza, formando así la molécula de citrato.
La reacción es sumamente exoergónica (ΔG'°=-31.4 kJ/mol), motivo por el cual este paso
es irreversible. El citrato producido por la enzima, además, es capaz de inhibir
competitivamente la actividad de la enzima.

Incluso estando la reacción muy favorecida (porque es exoergónica), la citrato sintasa


puede ser perfectamente regulada. Este aspecto tiene una notable importancia biológica,
puesto que permite una completa regulación del ciclo de Krebs completo, convirtiendo a
la enzima en una especie de marcapasos del ciclo.
Reacción 2: Aconitasa (De citrato a isocitrato)
La aconitasa cataliza la isomerización del citrato a isocitrato, por la formación de cis-
aconitato. La enzima cataliza también la reacción inversa, pero en el ciclo de Krebs tal
reacción es unidireccional a causa de la ley de acción de masa: las concentraciones (en
condiciones estándar) de citrato (91%), del intermediario cis-aconitato (3%) y de isocitrato
(6%), empujan decididamente la reacción hacia la producción de isocitrato.
En el sitio activo de la enzima está presente un clúster hierro-azufre que, junto a algunos
residuos de aminoácidos polares, liga el sustrato. En concreto, la unión al sustrato se
asegura por la presencia de un resto de serina, de arginina, de histidina y de aspartato,
que permiten sólo la unión estereospecifica del citrato 1R, 2S, rechazando la forma
opuesta.

Reacción 3: Isocitrato deshidrogenasa (De isocitrato a oxoglutarato)


La isocitrato deshidrogenasa mitocondrial es una enzima dependiente de la presencia de
NAD+ y de Mn2+ o Mg2+. Inicialmente, la enzima cataliza la oxidación del isocitrato a
oxalsuccinato, lo que genera una molécula de NADH a partir de NAD+. Sucesivamente, la
presencia de un ión bivalente, que forma un complejo con los oxígenos del grupo carboxilo
en posición alfa, aumenta la electronegatividad de esa región molecular. Esto genera una
reorganización de los electrones en la molécula, con la consiguiente rotura de la unión
entre el carbono en posición gamma y el grupo carboxilo adyacente. De este modo se
tiene una descarboxilación, es decir, la salida de una molécula de CO2, que conduce a la
formación de α-cetoglutarato, caracterizado por dos carboxilos en las extremidades y una
cetona en posición alfa con respecto de uno de los dos grupos carboxilo.

Reacción 4: α-cetoglutarato deshidrogenasa (De oxoglutarato a Succinil-CoA)


Después de la conversión del isocitrato en α-cetoglutarato se produce una segunda
reacción de descarboxilación oxidativa, que lleva a la formación de succinil CoA. La
descarboxilación oxidativa del α-chetoglutarato es muy parecida a la del piruvato, otro α-
cetoácido.
Ambas reacciones incluyen la descarboxilación de un α-cetoácido y la consiguiente
producción de una unión tioéster a alta energía con la coenzima A. Los complejos que
catalizan tales reacciones son parecidos entre ellos.
La α-cetoglutarato deshidrogenasa (o, más correctamente, oxoglutarato
deshidrogenasa), está compuesta de tres enzimas diferentes:
* Subunidad E1: las dos cetoglutarato deshidrogenasas.
* Subunidad E2: la transuccinilasa.
(La subunidad E1 y E2 presentan una gran homología con las de la piruvato
deshidrogenasa.)
* Subunidad E3: la dihidrolipoamida deshidrogenasa, que es el mismo polipéptido
presente en el otro complejo enzimático.

Reacción 5: Succinil-CoA sintetasa (De Succinil-CoA a succinato)


El succinil-CoA es un tioéster a alta energía (su ΔG°′ de hidrólisis está en unos -33.5 kJ mol-
1, parecido al del ATP que es de -30.5 kJ mol-1). El citrato sintasa se sirve de un
intermediario con tal unión a alta energía para llevar a cabo la fusión entre una molécula
con dos átomos de carbono (acetil-CoA) y una con cuatro (oxalacetato). La enzima
succinil-CoA sintetasa se sirve de tal energía para fosforilar un nucleósido difosfato
purinico como el GDP.
La energía procedente del tioéster viene convertida en energía ligada a una unión fosfato.
El primer paso de la reacción genera un nuevo intermediario a alta energía, conocido
como succinil fosfato. Sucesivamente, una histidina presente en el sitio catalítico remueve
el fosfato de la molécula glucídica, generando el producto succinato y una molécula de
fosfohistidina, que dona velozmente el fosfato a un nucleósido difosfato, recargándolo a
trifosfato. Se trata del único paso del ciclo de Krebs en el que se produce una fosforilación
a nivel de sustrato.
El GTP está implicado principalmente en las rutas de transducción de señales, pero su
papel en un proceso energético como el ciclo de Krebs es, en cambio, esencialmente
trasladar grupos fosfato hacia el ATP, en una reacción catalizada por la enzima nucleósido
difosfoquinasa.

Reacción 6: Succinato deshidrogenasa (De succinato a fumarato)


La parte final del ciclo consiste en la reorganización de moléculas a cuatro átomos de
carbono hasta la regeneración del oxalacetato. Para que eso sea posible, el grupo metilo
presente en el succinato tiene que convertirse en un carbonilo. Como ocurre en otras rutas,
por ejemplo en la beta oxidación de los ácidos grasos, tal conversión ocurre mediante tres
pasos: una primera oxidación, una hidratación y una segunda oxidación. Estos tres pasos,
además de regenerar oxalacetato, permiten la extracción ulterior de energía mediante la
formación de FADH2 y NADH.
La primera reacción de oxidación es catalizada por el complejo enzimático de la succinato
deshidrogenasa, la única enzima del ciclo que tiene como aceptor de hidrógeno al FAD en
vez de al NAD+. El FAD es enlazado de modo covalente a la enzima por un residuo de
histidina. La enzima se vale del FAD ya que la energía asociada a la reacción no es
suficiente para reducir el NAD+.
El complejo enzimático también es el único del ciclo que pasa dentro de la membrana
mitocondrial. Tal posición se debe a la implicación de la enzima en la cadena de transporte
de los electrones. Los electrones pasados sobre el FAD se introducen directamente en la
cadena gracias a la unión estable entre la enzima y el cofactor mismo.
Reacción 7: Fumarasa (De fumarato a L-malato)
La fumarasa cataliza la adición en trans de un protón y un grupo OH- procedentes de una
molécula de agua. La hidratación del fumarato produce L-malato.

Reacción 8: Malato deshidrogenasa (De L-malato a oxalacetato)


La última reacción del ciclo de Krebs consiste en la oxidación del malato a oxalacetato. La
reacción, catalizada por la malato deshidrogenasa, utiliza otra molécula de NAD+ como
aceptor de hidrógeno, produciendo NADH.
La energía libre de Gibbs asociada con esta última reacción es decididamente positiva, a
diferencia de las otras del ciclo. La actividad de la enzima es remolcada por el consumo
de oxalacetato por parte del citrato sintasa, y de NADH por parte de la cadena de
transporte de electrones.

Regulación del Ciclo de Krebs


La regulación del ciclo hace posible la producción de moléculas de acuerdo a las
necesidades celulares, y asegura que no ocurra sobre o sub producción en un momento
dado. La regulación del ciclo se da en diferentes puntos, porque puede alimentarse o ser
abastecido a través de cualquiera de sus intermediarios. La regulación es compleja en
comparación con la de vías catabólicas como la glucólisis, y se considerarán situaciones
de regulación relacionadas al estado energético celular.

 La regulación de las enzimas es por modulación alostérica, por modificación


covalente y por acumulación de productos. La “lógica” de la regulación se rige
principalmente por la relación ATP/ADP y NADH.H/NAD, así como por las
concentraciones de algunos intermediarios del ciclo.
 Las relaciones entre ATP/ADP y NADH.H/NAD están relacionadas entre sí a través
de la fosforilación oxidativa que ocurre en la cadena respiratoria, y ambas son
señales del estado energético de la célula.
A continuación se presentan tres situaciones regulatorias, relacionadas a la energía
celular momentánea.
Situación 1: regulación de la principal reacción abastecedora del ciclo
El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) de vertebrados, que cataliza la
transformación de piruvato en acetilCoA, es un punto de regulación clave porque la
acetilCoA es la principal molécula abastecedora del ciclo. La regulación se logra por dos
mecanismos: alosterismo y modificación covalente de la enzima.

Cuando las relaciones ATP/ADP, NADH.H/ NAD y acetil-CoA/ HSCoA son altas la enzima
PDH es modulada negativamente. Cualquiera de las tres relaciones indica que en la célula
hay un estado metabólico rico en energía. Cuando esas relaciones descienden la enzima
se activa, se incrementa entonces la oxidación del piruvato y se sintetiza acetil CoA.
• La regulación de la PDH a través de la subunidad E1 (figura 4) es por modificación
covalente de la enzima, a la que una quinasa fosforila y una fosfatasa desfosforila residuos
específicos de serinas. Para que la quinasa fosforile a E1 debe haber alta concentración
de ATP, que es un modulador positivo de la quinasa, que está regulada entonces
alostéricamente. Cuando aumenta la concentración de ADP la actividad quinasa
desciende y se incrementa la fostatasa, que desfosforila a la enzima que pasa a su forma
activa.
• Además, la actividad del complejo PDH está modulada negativamente a nivel de la
subunidad E2 por alta concentración de acetilCoA y a nivel de la subunidad E3 por alta
concentración de NADHH. Es decir, también está regulado alostéricamente a través de
distintos moduladores con diferentes subunidades.
Situación 2: regulación de la enzima citrato sintasa
La actividad de la citrato sintasa (reacción 1, figura 3) está regulada por disponibilidad de
sus sustratos: la acetil-CoA y el oxalacetato, cuya concentración varía y determina la
velocidad de formación de citrato. El ATP es un modulador alostérico negativo de la citrato
sintasa, que aumenta la KM de la enzima por el acetil CoA. Así, cuanto mayor sea la
concentración de ATP menor será la actividad de la enzima. Lo mismo produce el aumento
de la concentración de NADH.H.
Situación 3: regulación de las deshidrogenasas NAD
Los pasos catalizados por las deshidrogenadas NAD dependientes (reacciones 3, 4 y 8)
regulan la velocidad del ciclo según la relación NADH.H/NAD. Cuando la concentración de
NADH.H aumenta la actividad de las deshidrogenasas desciende. El ATP tiene el mismo
efecto inhibidor sobre las enzimas, mientras el ADP es un activador.
En resumen, si bien no es el único, hay un principio unificador en la regulación: cuando a
nivel celular se dan condiciones de alta energía, la célula es capaz de reducir la eficiencia
del proceso de producción de ATP, y viceversa.

Interacciones entre el ciclo de Krebs y otras rutas metabólicas


El ciclo de Krebs ocupa una posición central en el metabolismo de los seres vivos,
revistiendo sobre todo un papel clave en las rutas catabólicas.
Catabolismo de los carbohidratos
El ciclo de Krebs es la segunda etapa del catabolismo de los carbohidratos. La glucolisis
degrada la glucosa (y otras moléculas de seis átomos de carbono) en piruvato y un α-
cetoácido que contiene tres átomos de carbono. En los eucariotas, el piruvato se traslada
del citoplasma (sede de la glucolisis) a las mitocondrias, donde pierde un átomo de
carbono y se convierte en acetil-CoA mediante la piruvato desihdrogenasa.
En el interior de la mitocondria, el acetil-CoA puede entrar en el ciclo de Krebs, como se
describió anteriormente.
Catabolismo de las proteínas
En lo que concierne a las proteínas, son degradadas mediante mecanismos de proteolisis
por enzimas proteasas, que las trocean en sus constituyentes fundamentales: los
aminoácidos. Algunos aminoácidos pueden constituir una fuente de energía, ya que son
convertibles en intermediarios del ciclo mismo, por ejemplo el aspartato, la valina y la
isoleucina. Otros, convertibles en moléculas glucídicas, pueden entrar en el ciclo pasando
por las rutas catabólicas típicas de los glúcidos, por ejemplo la alanina, convertible en
piruvato.
Catabolismo de los lípidos
En el catabolismo de los lípidos, los triglicéridos son hidrolizados por enzimas lipasas para
formar ácidos grasos y glicerol. En los organismos superiores, el glicerol puede entrar en
la glucolisis a nivel hepático o ser transformado en glucosa a través de la hidroxiacetona
fosfato y el gliceraldehído-3-fosfato, siguiendo la ruta metabólica de la gluconeogénesis.
En muchos tejidos, especialmente en el corazón, los ácidos grasos son degradados
mediante un proceso conocido como beta-oxidación, que produce acetil-CoA, reingresado
a su vuelta en el ciclo de Krebs. La beta-oxidación también puede generar propionil-CoA,
que puede ser reingresado en la vía gluconeogénica hepática al generar glucosa.
Cadena de transporte de electrones
El ciclo de Krebs siempre es seguido por una fosforilación oxidativa, una cadena de
transporte de electrones. Una no tendría sentido sin la otra en cuanto que el ATP y el GTP
producidos por el ciclo es escaso y la producción de NADH y FADH2 llevaría a un entorno
mitocondrial excesivamente reducido, mientras que la cadena respiratoria por sí sola
necesitaría una fuente de cofactores reducida para la oxidación del entorno. Esta
respiración celular extrae energía del NADH y FADH2, recreando NAD+ y FAD y
permitiendo de tal modo que el ciclo continue. El ciclo de Krebs no usa oxígeno, que es
utilizado en cambio en la fosforilación oxidativa.
Reacciones en las que intervienen los intermediarios del ciclo
Los intermediarios del ciclo de Krebs están implicados en numerosas rutas metabólicas. A
continuación se enumeran de forma resumida las rutas en las que están implicados los
metabolitos del ciclo:
* Acetil CoA: beta oxidación; biosíntesis de los ácidos grasos; degradación de la lisina;
degradación de la valina, leucina e isoleucina; metabolismo de la fenilalanina.
* α-cetoglutarato: biosíntesis de la lisina; metabolismo del ácido ascórbico; metabolismo
del glutamato.
* Succinil CoA: metabolismo del propanato; degradación de la valina, leucina e isoleucina;
metabolismo de la fenilalanina.
* Succinato: metabolismo del butanato; metabolismo de la tirosina.
* Fumarato: ciclo de la urea; metabolismo de la arginina y la prolina; metabolismo de la
tirosina.
* Oxalacetato: metabolismo del glioxilato; metabolismo del glutamato y el aspartato;
gluconeogénesis.

https://es.wikipedia.org/wiki/Ciclo_de_Krebs
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https://www.ciclodekrebs.com/visin_general_del_ciclo_de_krebs
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https://www.ciclodekrebs.com/regulacin_del_ciclo_de_krebs
https://www.ciclodekrebs.com/interacciones_entre_el_ciclo_de_krebs_y_otras_rutas_
metablicas
https://www.ciclodekrebs.com/artculos_cientficos_sobre_el_ciclo_de_krebs
http://ftp.informatik.rwth-aachen.de/Publications/CEUR-WS/Vol-318/Miguel.pdf
http://cleuadistancia.cleu.edu.mx/cleu/flash/PAG/lecturas/estudios/CICLO%20DE%20KR
EBS.pdf
http://cienciasdejoseleg.blogspot.com/2013/05/resumen-del-ciclo-de-krebs-y-su-
funcion.html
http://es.calameo.com/read/0008020320df6e607eaca