American Journal of Clinical Dermatology

https://doi.org/10.1007/s40257-018-0376-3

COMUNICACIÓN CORTA

Gráfico retrospectiva de sucesos adversos cutáneos asociados con el tremelimumab

en 17 pacientes

Macartney Welborn 1  · Shelby L. Kubicki 1  · Naveen Garg 2  · Anisha B. Patel 1,2

© Springer AG Suiza Naturaleza 2018

Resumen
Trasfondo y objetivos Tremelimumab es un anticuerpo humano monoclonal que inhibe linfocitos T citotóxicos antígeno asociado 4, dando lugar a un aumento de la activación de células

T y la liberación de interleucina-2. Mientras que esta activación del sistema inmune proporciona un mecanismo para reconocer y destruir las células cancerosas, sino que también

conduce a fuera de objetivo eventos adversos relacionados con el sistema inmune. muMAb Ipili- es un anticuerpo antígeno 4 aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de

Estados Unidos anti-citotóxico asociado a los linfocitos T, que tiene una alta incidencia de eventos adversos cutáneos. Mientras que los eventos adversos cutáneos para ipilimumab se

han estudiado ampliamente, existe una clara falta de datos de eventos adversos cutáneos para tremelimumab.

métodos Se realizó una revisión retrospectiva de los registros médicos electrónicos de nuestra institución desde enero 2000 hasta marzo 2018 para caracterizar los eventos
adversos cutáneos inducidos por tremelimumab. las descripciones anteriores de eventos adversos cutáneos tremelimumab se limitan a la erupción cutánea y prurito.

resultados Encontramos 17 pacientes tratados con tremelimumab que tuvo eventos adversos cutáneos incluyendo prurito (12/17), dermatitis eccematosa (8/17),
erupción morbiliforme (5/17), vitíligo (2/17), xerosis (3/17), erupción acneiforme (2/17), y dermatitis forma psoriasi- (1/17).

conclusiones Esta serie de casos demuestra que los eventos adversos cutáneos observados en los pacientes que toman tremelimumab superponen con los de ipilimumab. Si bien hay

algunas diferencias entre las caracterizaciones erupción de los dos fármacos, tales como tiempo de inicio y la limpieza, el tamaño de la muestra de esta serie de casos es demasiado

pequeño para extraer conclusiones definitivas. Este estudio aborda una brecha en el conocimiento descriptivo sobre los eventos adversos cutáneos tremelimumab y pone de relieve la

necesidad de más estudios prospectivos de cohortes grandes. El conocimiento de las toxicidades cutáneas esperados y la mejor manera de tratar estos pueden ayudar a los pacientes

continúan en los regímenes de inmunoterapia sin retrasos o interrupciones y dar a los pacientes la mejor calidad de vida durante el tratamiento.

Puntos clave 1. Introducción

Hay una clara falta de información sobre la descripción y caracterización
de los eventos adversos cutáneos causados ​por tremelimumab
eventos adversos cutáneos tremelimumab son similares a los de ipilimumab pero
posiblemente difieren en gravedad y la duración del tiempo de tomar el
medicamento antes de que aparezcan
Tremelimumab es un anticuerpo IgG2 humano que inhibe cito- tóxico asociado a los
linfocitos T antígeno-4 (CTLA-4), generat- ing un aumento de la respuesta inmune a
través de la activación de células T y la liberación de interleucina-2. Mientras que esta
activación del sistema inmune proporciona un mecanismo para reconocer y destruir las
células de RCE can-, sino que también conduce a fuera de objetivo eventos adversos
relacionados con el sistema inmune (irAEs) incluyendo diarrea / colitis, dermatitis, titis
HEPA, y endocrinopatías [ 1 ]. A III estudio clínico de fase (tremelimumab administró a
10 mg / kg) reveló que 25% de los pacientes informó de prurito y 23% de los pacientes
informó de erupción, haciendo eventos adversos cutáneos (CAE) los segundos irAEs

* Anisha B. Patel más comunes a la diarrea y la colitis [ 2 ].

APatel11@mdanderson.org

1 Universidad de la Escuela de Medicina McGovern Texas, Houston,

En un ensayo clínico el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular
TX, EE.UU.

2 Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, 1515 con tremelimumab (administrado a 15 mg / kg), una erupción de la piel pruriginosa
fue el Irae más común que afecta el 65% de los pacientes [ 3 ]. A pesar de la
Holcombe Blvd, FCT 11.5000, Unidad 1452, Houston, TX
77030-4.009, EE.UU. relativamente alta incidencia

Vol.:(0123456789)
 M. Welborn et al.

de CAE, hay una falta de datos descriptivos que incluye la caracterización y Tabla 2 Directrices utilizan para caracterizar erupciones vagamente descritos

gestión de los DEA relacionada con treme- limumab en la literatura. El objetivo

caracterización Rash Frases clave
de nuestro estudio fue describir y caracterizar adicionalmente los CAE se
enfrentan los pacientes, teniendo tremelimumab y compararlos con el fármaco dermatitis eccematosa Áspera y escamosa excoriaciones abierto

usado más ampliamente, el ipilimumab. Como tremelimumab Actualmente se Papel de lija piel como erupción Craqueo

está estudiando en muchos ensayos clínicos activos, es importante caracterizar que es peor en los pliegues de las áreas

los diferentes tipos de CAE observados en los pacientes que toman focales de eritema con xerosis y el prurito

tremelimumab. En esta serie, se presentan 17 casos de CAE tremelimumab

inducida.

2 Métodos morbiliformes Macular eritematosa El

blanqueo no pruriginosa

Utilizamos el procesamiento del lenguaje natural para buscar registros médicos cubrieron grandes BSA

electrónicos de nuestra institución en los pacientes tratados con un tremelimumab

en-y-fuera de protocolo en nuestra institución entre enero de 2000 y marzo de 2018. Esta
BSA área de superficie corporal
parte fue de un examen cional aprobado por la junta estudio retrospectivo institución y se

obtuvo una suspensión de consentimiento del paciente. Se realizó una búsqueda de dos

factores para todos los nombres de los medicamentos y tremelimumab intentó identificar fue incluido en una categoría Varios (acneiforme, riasiform pso-) y
pacientes con toxicidades cutáneas utilizando términos clave erupción como se ve en la posteriormente descrito.
tabla  1 . Este método es muy sensible y nuestra cohorte se redujo a través de una

revisión de la historia cuidadosa.

3 resultados

Caracterización erupción se ha realizado mediante el diagnóstico del tologist
derma- o, en su defecto, una combinación de histología, la fotografía médica y frases
clave, como se describe en la tabla  2 . Muchos pacientes no fueron vistos por un
dermatólogo o no se les dio un diagnóstico definitivo. Los dos tipos principales
erupción visto eran eczematosa y morbiliformes, y las frases clave que utilizan para
caracterizar cada uno se enumeran en la tabla  2 . Todas las erupciones que se
reportaron sin diagnóstico o palabras clave fueron etiquetados como
uncharacterizable. Si aparece un sarpullido que era menos frecuente y diagnosticado
específicamente en las notas del médico
tabla 1 nombre del medicamento y la erupción términos clave que se utilizan para buscar los registros médicos
Nuestra búsqueda encontró 17 pacientes con una variedad de cánceres
incluyendo melanoma (5/17), carcinoma de células renales (5/17), carcinoma
urotelial (3/17), adenocarcinoma de pulmón (2/17), mesotelioma (1/17), y el
cáncer de próstata (1/17) que tenía los DEA, teniendo tremelimumab. Ellos
fueron tratados a veces Fering cias que van desde 2004 a 2017. Dieciséis de
los 17 pacientes tenían cáncer de estadio IV y un paciente tenía un
diagnóstico etapa III. La edad promedio de los pacientes fue de 63 años con
un rango de 48-76 años. Seis de los 17 pacientes (35%) estaban recibiendo
inmunoterapia adicional aparte de muMAb tremeli-. La respuesta al
tratamiento mostró 76% (13/17) de los pacientes con la progresión del tumor,
mientras que el 18% (3/17) de los pacientes tenían respuesta tumoral y 6%
(1/17) de los pacientes tenían enfermedad estable. Sólo un paciente era un

de nuestra ins- titución

respondedor completa teniendo tremeli- terapia muMAb solo (paciente no.
3).  1
Tremelimumab Anti-CTLA-4 CTLA-4 inhibidor de punto

Ticilimumab bloqueador de control Inmune

CP-675206
y en la tabla  3 .
términos clave erupción Erupción Eczema nudoso
El CAE más común fue prurito (12/17) seguido de eczema (8/17) con el
Lesión bullas ES
tiempo medio hasta el inicio de CAE ser 15 semanas. En general, la terapia para
Erupción Callo vitiligo
el eczema y tus pruri- consistía de los corticosteroides tópicos y antihistamínicos
Dermatitis La queratosis pilar Mano
nudoso orales. eventos adversos cutáneos con tremelimumab tuvieron un tiempo medio
Ampolla Piel seca Pie
de aclaramiento cutáneo de 46 semanas. Eczema (visto en la Fig.  2 ) Tenían el
Vesícula xerosis pies
promedio de tiempo más largo a la autorización a las 54 semanas, seguido de
Acné La mucositis Uña
prurito con un promedio de 49 semanas. ningún paciente. 4 tenían foliculitis y
Foto paniculitis Pigmento
candidiasis sobreinfecciones de eczema, y ​se manejó con hongos cremas
queratodermia Dulce Eruptivo
antibacterianas y anti respectivamente. Vitiligo (Fig.  3 ) Se observó en dos

CTLA-4 asociado a los linfocitos T citotóxicos antígeno-4, ES nombres de los medicamentos eritema
Cutáneas eventos adversos asociados con tremelimumab
Figura 1 Caracterización, tiempo de inicio y la duración de los eventos adversos cutáneos observados en pacientes tratados con tremelimumab
pacientes, tanto que muestra la respuesta tumoral y ambos tenían vitiligo sistente
per- después de la interrupción del fármaco. Otras toxicidades cutáneas visto eran
erupción morbiliforme (5/17), xerosis (3/17), erupciones acneiformes (2/17), y
psoriasiforme titis derma- (1/17). El cuarenta y uno por ciento (7/17) de los pacientes
fueron vistos por un dermatólogo para sus toxicidades cutáneas. Uno de los 17 (6%)
pacientes tenían la interrupción del tratamiento como resultado de la erupción grave
y prurito, y este paciente no fue visto por un dermatólogo (paciente. No 2).
4. Discusión
Tremelimumab es un inhibidor de punto de control inmune que Tar consigue CTLA-4
e induce la proliferación de células T para aumentar la respuesta del tumor
autoinmune. Tremelimumab y ipilimumab son tanto anti-CTLA-4 inhibidores pero
tremelimumab es un anticuerpo IgG2 y ipilimumab es un anticuerpo IgG1. Un
anticuerpo IgG2 es ventajoso porque se ha reducido la unión Fc? R y menos
activación del complemento en comparación con los anticuerpos IgG1 [ 4 ]. Reducido
Fc? R de unión podría disminuir la citotoxicidad mediada por células dependiente de
anticuerpos, y reduce la activación del complemento podría resultar en menos
citotoxicidad dependiente del complemento. También se teoriza que los niveles más
bajos de Fc? R de unión podría disminuir el riesgo de síndrome de liberación de
citoquinas, que se produce con la infusión de anticuerpos en seres humanos [ 5 ].
Debido a estas propiedades, tremelimumab teóricamente debería tener menos irAEs
que ipilimumab pero también puede ser menos eficaz como tratamiento del cáncer [ 6 ,
7 ].
Tremelimumab aún no está aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos
de Estados Unidos. En un ensayo clínico de fase III para los pacientes con melanoma
avanzado, se encontró que tremelimumab no tenía diferencia estadísticamente
significativa en la respuesta del tumor en comparación con el estándar de la terapia de la
atención [ 1 ]. Una explicación para esto puede ser que el ipilimumab se hizo ampliamente
accesible para el grupo de control, mientras que el estudio estaba en curso (a través de
ensayos cal clínicamente, así como a través de un programa de acceso expandido en todo
el mundo). Al menos el 14% de los pacientes en el grupo de control informó que el
ipilimumab se utilizó y se creía que, probablemente, más pacientes tenían ipilimumab
como parte de su trata- miento [ 1 ]. Sin embargo, tremelimumab todavía es una droga
altamente estudiado, ya que hay 94 fase activa I, II, y III de los ensayos que actualmente
se lleva a cabo durante diversos tumores malignos de órganos sólidos [ 8 , 9 ].
Nuestra serie de casos presenta 17 pacientes de la base de datos
de nuestra institución que tenía un CAE, teniendo tremelimumab. Se
comparó cualitativamente los tipos de CAE visto en estos 17 pacientes
que toman tremelimumab a los DEA observados en pacientes tratados
con ipilimumab base de datos de nuestra institución. Tanto el
tremelimumab y grupos de pacientes ipilimumab tenían tipos de cáncer
varios estandares y fueron tratados de 2004 a 2017. En ambas
cohortes, una minoría de los pacientes fueron vistos por un tologist
derma- [35% (6/17) de los pacientes tratados con tremelimumab y 29%
(91/310) de los pacientes tratados con ipilimumab]. Como métodos
tales, consistente como se describió anteriormente para carac- tipo ize
erupción se utilizaron para diagnosticar erupciones tanto para CTLA-4
inhibidores. Adicionalmente,
Tabla 3 Resumen de los eventos adversos relacionados con el sistema inmune cutáneo en pacientes tratados con tremelimumab No. Edad (y), sexo /

Cáncer raza Dosis (longitud de txs) Tratamiento años Visto por una Histología terapias resultado del tumor notas
dermatólogo (Y /
N)

1 52, M / W Etapa IV melanoma 10 mg / kg q4 sem (16 2004 norte axila derecha; dermatitis Los antihistamínicos orales La progresión del tumor

sem) giotic espon- con

eosinófilos

2 54, M / W Etapa III melanoma 10 mg / kg q4 sem (8 2004 norte La izquierda del abdomen; Los antihistamínicos orales respuesta tumoral tx parado debido a la
sem) dermatitis giotic espon- con erupción y el prurito
eosinófilos

3 75, F / W Etapa IV melanoma C1: 15 mg / kg q3 mo 2003-2009 Y Ninguna Los

anestésica
antihistamínicos orales, respuesta tumoral crema de respuesta completa
(30 sem) C2: 15 mg / kg mo
q2 (29 sem) C3: 15 mg / kg
q3 mo (132 semanas)

4 70, M / W Etapa IV melanoma C1: 10 mg / kg q4 sem 2004-2011 Y La izquierda del abdomen; oids corticoster- tópicos, La respuesta tumoral

(120 semanas) C2: 10 mg / kg q3 cular perivas- superficial y antihistamínicos orales,

mo (247 semanas) dermatitis in- tersticiales con emoliente
eosinófilos. antebrazo
izquierdo; prurigo nodular,
inflamada

5 76, M / W Etapa IV mesothe- lioma 10 mg / kg sem q4 (48 sem) 2014-2015 norte Ninguna Los antihistamínicos La progresión del tumor

orales y corticoides
tópicos

6 67, M / W Etapa IV carcinoma de células 10 mg / kg sem q4 (4 semanas) 2016 norte Ninguna Ninguna La progresión del tumor

uroteliales

7 68, M / W Etapa IV adenocarcinoma 1 mg / kg sem q4 (25 sem) 2015-2016 norte Ninguna Ninguna La progresión del tumor también teniendo Du-

de pulmón valumab

8 50, M / A Etapa IV adenocarcinoma 3 mg / kg sem q4 (5 2015 Y Ninguna oids corticoster- tópicos La progresión del tumor también teniendo mogam-
de pulmón semanas) ulizumab
9 69, F / W Etapa IV carcinoma de células 1 mg / kg sem q4 (22 sem) 2015-2016 Y codo izquierdo; piel con la Los antihistamínicos La progresión del tumor también teniendo Du-

uroteliales úlcera y la corteza que orales y corticoides valumab

recubre escala tópicos
inflamatoria, impetigi-
nizado. dermatitis
perivascular ado
Asocia- con eosinófilos

10 71, M / H Etapa IV carcinoma de células 10 mg / kg sem q4 (48 sem) 2015-2016 Y Ninguna oids corticoster- tópicos respuesta estable Teniendo también ulizumab
renales mogam-
M. Welborn et al.
Tabla 3 ( continuado)

No. Edad (a), el sexo Cáncer / raza Dosis (longitud de txs) Tratamiento años Visto por una Histología terapias resultado del tumor notas
dermatólogo (Y /
N)

11 58, F / W Etapa IV melanoma 10 mg / sem q4 kg (8 2004 norte Ninguna Ninguna La progresión del tumor

sem)

12 74, M / W Etapa IV carcinoma de células 10 mg / kg sem q4 (13 sem) 2016-2017 norte Ninguna oids corticoster- tópicos La progresión del tumor

renales

13 52, M / W Etapa IV carcinoma de células 10 mg / kg sem q4 (4 semanas) 2016 norte Ninguna oids corticoster- tópicos La progresión del tumor

renales antihistamínicos orales

14 70, F / W Etapa IV carcinoma de células 1 mg / kg sem q4 (24 sem) 2015-2016 Y codo izquierdo; piel con corticosteroides tópicos La progresión del tumor también teniendo Du-

uroteliales úlcera y que recubre y antihistamínicos valumab

Cutáneas eventos adversos asociados con tremelimumab

la corteza orales
inflamatoria,
impetiginizado.
perivascular asociada
con dermatitis
eosinófilos

15 75, M / W el cáncer de próstata en 75 mg sem q4 (8 semanas) 2017 Y Ninguna corticosteroides tópicos La progresión del tumor también teniendo Du-

estadio IV y antihistamínicos valumab

orales

16 48, M / W Etapa IV sarcama- toid 10 mg / kg (1 d / sem) 2017 norte Lateral izquierdo espalda; osis Los corticosteroides orales La progresión del tumor

carcinoma de células epidérmico espongiforme

renales

17 50, F / W Etapa IV renal carcinoma de 10 mg / kg sem q4 (4 semanas) 2017 norte Ninguna Los corticosteroides orales La progresión del tumor
células claras

UNA Asiático, do ciclo, H Hispano, norte no, q cada, Tx tratamiento, W blanco, Y sí


Figura 2 una ningún paciente. 2, el abdomen: pápulas eritematosas eccematosas en placas de coalescencia. segundo ningún paciente. 2, hematoxilina y eosina, ficación nitud × 200: dermatitis
espongiótica con eosinófilos
Fig. 3 ningún paciente. 2, el brazo derecho: máculas despigmentadas y parches
los pacientes tratados con ipilimumab]. Estos pacientes no fueron excluidos ya que esto
refleja más de cerca la experiencia de la vida real.
Los dos tipos principales erupción visto con tremelimumab trata- miento fueron
morbiliformes y dermatitis eccematosa. En la base de datos de nuestra institución, el
21,6% (67/310) de los pacientes tratados con ipilimumab tuvo erupción morbiliforme y el
26,5% (82/310) tenían eccema. Entre los 17 pacientes tratados con tremelimumab, el
29% (5/17) tenía erupciones morbiliformes mientras que el 47% (8/17) tenía dermatitis
eccematosa. Las diferencias en la interrupción del tratamiento se observaron con un 21%
(64/310) de los pacientes que toman ipilimumab base de datos de nuestra institución
tener que interrumpir o tratamiento rupt inter- secundaria a CAE, mientras que uno de los
pacientes 17 (6%), teniendo tremelimumab tenían la interrupción del tratamiento.
Por último, tremelimumab CAE parecía tener un tiempo medio de aparición tardía
a las 15 semanas, mientras que irAEs ipilimumab tienen un tiempo medio de
aparición de 4 semanas con los DEA ORIGI- NATing anteriormente en el tratamiento
de otras irAEs [ 10 ]. Como sólo hay 17 pacientes que se informa en esta serie de
casos, no hay conclusiones definitivas sobre la comparación entre el ipilimumab
M. Welborn et al.
y CAE tremelimumab se pueden extraer. Además, como no todos los pacientes fueron
vistos por un dermatólogo, los valores cuantitativos asignados a los tipos de los DEA
podrían variar, pero todavía se beneficiarán en la comprensión de los datos
cualitativos sobre los tipos dife- rentes de los DEA observados con ambos fármacos.
Estos 17 casos son una plataforma de salida para ayudarnos a entender las posibles
diferencias y similitudes entre los CAE de los dos fármacos.
eventos adversos cutánea a anti-CTLA-4 inhibidores de punto de control
inmunes podrían explicarse por una pérdida de células T ipilimumab /
tremelimumab inducida de la tolerancia a antígenos de diferenciación melano-
cyte, que son prominente tanto en la piel y el tumor [ 11 ]. pérdida de células T de la
tolerancia puede conducir a la destrucción de los melanocitos y en consecuencia
vitiligo. Esta teoría es apoyada por el vitiligo siendo un CAE causada por tanto
ipilimumab y tremelimumab. Dos de cinco pacientes con melanoma en este
informe desarrollado vitiligo, teniendo tremelimumab o poco después. Los
pacientes pueden desarrollar vitíligo espontáneamente con melanoma o al recibir
inmu- notherapy [ 12 ]. Vitiligo se ha informado de que un indicador clínico para un
menor riesgo de progresión de la enfermedad (dos veces disminución) y muerte
(disminución de cuatro veces) en comparación con los pacientes sin vitiligo
mientras recibe inmunoterapia [ 13 ]. Nuestra serie de casos podría apoyar esta
disminución del riesgo de que los dos pacientes que desarrollaron vitíligo tenido
una respuesta tumoral y uno de los pacientes fue de un respondedor completa
sobre tremelimumab.
Seis de los 17 pacientes (35%) fueron tratados con notherapies co-inmu-. Dos de
los pacientes estaban tomando zumab mogamuli-, informó de un inhibidor del receptor
de quimioquinas anticuerpo humano 4 para ser asociado con la erupción (que se
producen en el 63% de los pacientes en un ensayo de fase II) [ 14 ]. Los otros cuatro
pacientes estaban tomando durvalumab, que es un anticuerpo humano dirigido contra
muerte programada-1 ligando celular 1. Durvalumab era
Cutáneas eventos adversos asociados con tremelimumab
utilizado en un ensayo de fase I con tremelimumab donde se reportó erupción cutánea
en el 11% de los pacientes, pero no había ninguna delimitación en cuanto a que la droga
causó la erupción [ 15 ]. Debido al hecho de que la erupción podría atribuirse a cualquiera
de los fármacos en estos seis pacientes, no está claro si los CAE se debieron a
tremelimumab solo. Esto refleja la experiencia de la vida real de cómo se verán los
pacientes para evaluar y manejar las toxicidades, ya que muchos pacientes son tratados
con inmunoterapias a múltiples fármacos. Como cohortes más grandes estén
disponibles, los grupos co-terapia será Ther fur- analizó.
Para un médico, hay una gran variedad de icities Tox cutáneas a tener en cuenta
en el tratamiento de un paciente que toma tremeli- muMAb. Este rango demuestra la
importancia de la histología erupción cutánea para la caracterización y gestión.
Las limitaciones a nuestro estudio incluyen bajo número de paciente y que el 35% de
nuestros pacientes fueron tratados de forma concurrente con otras inmunoterapias. Las
limitaciones inherentes de una revisión retrospectiva existen en que la caracterización
erupción es ent Dependiendo del nivel de habilidad del evaluador. Hemos intento de ser
constantes en nuestra categorización como se ve en la tabla  2 . Ther Fur-, la base de
datos institucional se limita a los pacientes que tenían CAE; Por lo tanto, los números
globales de incidencia no están dispo- poder. Como tremelimumab está siendo más
ampliamente utilizado, vamos a tener una mejor información para comparar más los dos
fármacos.
5. Conclusiones
Basado en este estudio limitado, tremelimumab tiene CAE similares a ipilimumab pero con
un tiempo posiblemente más lento para el inicio y baja severidad; Sin embargo, no hay
conclusiones definitivas se pueden hacer. Los estudios de irAEs en grandes cohortes de
pacientes tratados con tremelimumab podrían revelar un inhibidor de punto de control
inmunológico igualmente eficaz con un perfil de toxicidad más baja.
Expresiones de gratitud Los autores agradecen a Mateo Welborn, PhD por su ayuda en la redacción del
código de computadora para crear el gráfico.
El cumplimiento de las normas éticas
Fondos Sin financiación externa fue recibida para la preparación de este artículo.
Conflicto de intereses Macartney Welborn, Shelby L. Kubicki, Naveen Garg, y Anisha B.
Patel tener ningún conflicto de intereses relación directa con el contenido de este artículo.
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