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Andrés  Queupumil  Rodríguez      2238  


 
Segundo  Departamental  Inmunología  
 
Inmunidad  adaptativa  
 
Anticuerpos  
 
  2  cadenas  ligeras  idénticas    
4  polipéptidos   (unidas  por  puentes  disulfuro)   Unidad  monomérica  
2  cadenas  pesadas  idénticas  
 
Cadena   Regiones   Codificado  en   Regiones  heterologas  
homologas   cromosoma   Variable  (V)   Constante  (C)  
Ligera  (L)   κ  y  λ   2  y  22   VL  (1)   CL  (1)  
Pesada  (H)   δ,  γ  y  α   14   VH  (1)   CH  (3):  CH1,  CH2  y  CH3  
μ  y  ε   CH  (1):  CH4  
∗Las   formas   genéticamente   diferentes   de   las   cadenas  ligeras   (κ   y   λ)   y   de   las   cadenas   pesadas   (δ,  
γ,   α,   μ   y   ε)   son   conocidas   como   “isotipos”.   La   clase   o   subclase   de   inmunoglobulina   está  
determinada  por  el  isotipo  de  la  cadena  pesada  
 
Porción  aminoterminal/  extremo  N-­‐terminal:  
• 1  cadena  ligera  (VL)  
• 1  cadena  pesada  (VH)  
 
Que  forman  una  región  de  unión  a  epítope:  
Inmunoglobulina  (heterodímero  H-­‐L):  
VL   VH     VH   VL  
CL   CH1   CH1   CL  
  CH2   CH2    
CH3   CH3  
CH4  (opc)   CH4  (opc)  
∗Las  regiones  variables  (VH  y  VL)  presentan  una  elevada  variabilidad  en  su  secuencia  de  aa.  Las  
regiones  constantes  C  o  constantes  muestran  una  variabilidad  limitada  
 
Fragmentos:  
De  papaína  (corte):  
Fragmento   Segmentos   Características  
Fab   (de   unión   al   VL   VH   Son  2  fragmentos,  cada  uno  de  los  cuales  
epítope)   CL   CH1   tiene  1  sitio  de  unión  a  epítope  
  CH2   CH2   Se  encarga  de  muchas  de  las  actividades  
Fc  (cristalizable)   CH3   CH3   bilógicas  que  tienen  lugar  tras  el  
CH4  (opc)   CH4  (opc)   reconocimiento  de  un  epítopo  
∗El  fragmento  Fab  tiene  cadenas  L  y  H,  pero  el  Fc  sólo  H  
 
De  pepsina  (corte):  
Fragmento   Características  

 
 

F(ab’)2   Un  único  fragmento  (molécula  dimérica)  que  contiene  2  segmentos  (VH,  


CH1)  y  2  sitios  de  unión  a  epítope  unidos  por  puentes  disulfuro  
Trozo  degradado   De  cadena  pesada  que  es  eliminado  
Fd’   Está  dentro  del  F(ab’)2.  Es  la  porción  de  cadena  pesada  (VH,  CH1)  de  un  Fab.  
La  comilla  (‘)  denota  aa  extra  debido  al  sitio  de  fragm  de  la  pepsina  
∗El   fragmento   Fc   no   se   recupera   de   la   digestión   con   pepsina   porque   se   escinde   en   múltiples  
péptidos  pequeños  
 
Interacciones  Ag-­‐Ac  
Afinidad   -­‐Fuerza  combinada  de  las  interacciones  no  covalentes  entre  un  sitio  de  unión  de  
Ag  único  en  un  Ac  y  un  epítopo  únicos  
-­‐Se  determina  la  afinidad  (baja  o  alta)  por  la  velocidad  con  que  el  Ag  unido  deja  
un  sitio  de  unión  a  Ac  
Avidez   -­‐Fuerza  de  las  interacciones  múltiples  entre  un  anticuerpo  y  un  Ag  multivalentes  
-­‐Medida  más  adecuada  que  la  afinidad  para  cuantificar  la  capacidad  de  unión  de  
un  Ac  dentro  de  los  sistemas  biológicos  
-­‐La  avidez  es  mayor  que  la  afinidad  
-­‐Es  producto  de  las  afinidades  de  los  sitios  de  unión  individuales  de  un  Ac  
(determinada  por  el  número  de  sitios  de  unión  del  Ac)  
 
 
Inmunoglobulinas  
 
Clase   Características  
IgG   -­‐Con  las  concentraciones  más  altas  en  suero  (sérica)  
-­‐Su  receptor  en  las  células  NK  es  FcγIII  (CD16)  
-­‐Tiene  4  subclases  (IgG1  a  4)  
  IgG1  y  3   -­‐Activan  el  complemento  
-­‐Buenas  opsoninas  
-­‐Activación  de  NK  (citotoxicidad  mediada  por  Ac)  
-­‐También  sensibilizan  mastocitos  (menos  que  IgE)  
  IgG1,  2,   -­‐Cruzan  la  barrera  placentaria  (protegen  al  producto)  
3  y  4   -­‐FcRn  (recepto  neonatal):  presente  en  las  células  epiteliales  de  la  placenta,  donde  
transfiere  el  anticuerpo  
-­‐Las  menos:  G4  y  G2  
IgM   -­‐Las  células  B  la  secretan  como  pentámero  (regiones  Fc  en  el  centro  y  sitios  
periféricos)  
-­‐Cada  pentámero  tiene  un  péptido  adicional  llamado  “cadena  J”  (necesaria  para  la  
polimerización)  
-­‐Primera  que  se  produce  en  la  respuesta  primaria  a  Ag  
-­‐Primera  que  sintetiza  el  recién  nacido  
-­‐La  más  eficiente  para  activar  el  “complemento”  
-­‐Presentes  en  secreciones  (niveles  bajos  por  su  baja  difusión)  
IgA   -­‐De  secreciones  externas  
-­‐Existe  como  monómero  y  como  dímero…  
-­‐Incluye  cadena  J  
-­‐Con  la  producción  mayor  por  día  

 
 

-­‐En  tejidos  subepiteliales  se  une  al  “receptor  Ig”  que  lo  transporta  a  la  luz  
-­‐El  receptor  Ig  interactúa  con  la  cadena  J  de  la  IgA  e  IgM  secretoria  
-­‐Liberada,  el  receptor  se  segmenta  y  queda  como  “componente/pieza  secretora”  
IgE   -­‐Con  la  concentración  sérica  más  baja  
-­‐Media  las  reacciones  hipersensibilidad  inmediata  
-­‐Se  une  a  los  receptores  Fc  en  basófilos  y  mastocitos  para  desgranularlos  
-­‐Su  síntesis  se  inhibe  por  INF-­‐γ  
IgD   -­‐Funciones  desconocidas  
 
Categorías  entre  una  misma  especie:  
 
Determinante   Característica  
Isotipo   -­‐Diferencias/variantes  en  la  región  constante  (cadena  pesada)  
Idiotipo   -­‐Diferencias  en  la  región  variable  (sitio  activo:  ligera  y  pesada)  
Alotipo   -­‐Diferencias  en  la  región  constante  (cadena  ligera  y  pesada)  
 
 
Mecanismo  de  diversidad  de  las  inmunoglobulinas  (expresión  genética)  
 
El   repertorio   de   anticuerpos   en   el   ser   humano     es   de   al   menos   100mil   millones.   Antes   del  
análisis  de  los  genes  de  la  inmunoglobulinas  2  teorías  intentaron  explicar  esta  diversidad:  
 
Teoría  de  la  línea  germinal   Teoría  de  la  variación/diversificación  somática  
-­‐Hay  un  gen  distinto  para  cada  una  de  las   -­‐El  genoma  posee  una  cantidad  pequeña  de  
cadenas  del  anticuerpo   genes  de  inmunoglobulina,  a  partir  de  lo  
-­‐El  genoma  de  las  células  germinales  (óvulo    y   cuales  se  generaba  un  gran  número  de  
espermatozoide)  contiene  un  gran  repertorio   especificidades  de  anticuerpo  por  la  porción  V  
de  genes  de  inmunoglobulina   (por  mutación  o  recombinación)  
-­‐El  repertorio  es  hereditario   -­‐Aceptada:  la  diversidad  se  produce  por  
reordenamiento  
∗Este  proceso  (reordenamiento)  ocurre  en  la  ontogenia  de  los  linfocitos  B  
 
Conceptos:  
Cadenas   -­‐No  existe  un  gen  que  codifique  la  cadena  H,  ni  otro  que  codifique  la  cadena  L  
-­‐Ambas  cadenas  están  codificadas  por  distintos  grupos  de  genes  
-­‐Para  ca  una  de  las  cadenas  existen  varios  genes  involucrados  en  la  generación  
de  sus  porciones  V  y  C  
Regiones   -­‐Variable  y  constante  
Familias   -­‐Están  situadas  en  diferentes  cromosomas  
multigénicas   -­‐Codifican  las  cadenas  ligeras  κ  y  λ  y  las  cadenas  pesadas  
-­‐Su  ADN  germinal  contiene  los  segmentos  génicos  
Segmentos   -­‐Sufren  el  proceso  de  reordenamiento,  después  son  transcritas  a  ARN  y  
génicos   traducidas  en  un  único  polipéptido  de  cadena  pesada  o  ligera  
-­‐Las  familias  de  las  cadenas  ligeras  κ  y  λ  contienen  segmentos  génicos  VL,  JL  y  
CL  (nomenclatura:  V,  J  y  C)  
-­‐La  familia  de  cadena  pesada  posee  segmentos  génicos  VH,  DH,  JH  y  CH  
(nomenclatura:  V,  D,  J  y  C)  

 
 

-­‐En  cada  familia  de  genes  los  segmentos  génicos  C  codifican  las  regiones  
constantes  
-­‐Los  genes  para  la  cadena  L  están  organizados  en  2  grupos/clusters  (κ  y  λ)  
codificados  en  los  cromosomas  2  y  22  respectivamente  y  el  de  la  H  en  el  14  
-­‐Sólo  se  utiliza  un  único  cromosoma  para  construir  las  cadenas  L  
Re-­‐ -­‐Recombinación  de  los  segmentos  V(D)J  
ordenamiento   -­‐En  todas  células  hay  genes  de  inmunoglobulina,  pero  sólo  en  las  células  B  
sufren  reordenamiento  
Exclusión   -­‐Restricción  de  la  expresión  de  VLCL  y  VHCH  a  un  único  miembro  de  cada  par  
alélica   de  cromosomas  
Péptido  señal   -­‐A  cada  segmento  génico  V  lo  precede  en  su  extremo  5’  un  exón  pequeño  L  
(L)   -­‐Guía  la  cadena  pesada  o  ligera  a  través  del  retículo  endoplásmico  
-­‐Se  escinde  (separa)  de  las  cadenas  antes  de  su  ensamblaje  de  la  
inmunoglobulina  terminada  
RAG1  y  2   -­‐Recombinasa  con  actividad  endonucleasa  
-­‐Asocia  los  exones  y  splicing  (corta  y  empalma)  los  intrones  
-­‐Reconocen  las  RSS  (Secuencia  señal  de  recombinación)  
RSS   -­‐Secuencias  señal  de  recombinación  
-­‐En  conjunto  son  regiones  heptaméricas  (heptámero),  espaciadoras  12/23,  y  
regiones  nonaméricas  (nonámero)  
-­‐Una  RSS  se  ubica  en  el  lado  3’  de  cada  V,  en  el  lado  5’  de  cada  J  y  a  ambos  
lados  de  cada  D  
-­‐Usan  la  regla  12-­‐23  (pb  de  1  y  2  vueltas)  
Nucleótidos/   -­‐Se  adicionan  por  las  enzimas  encargadas  de  a  reparación  del  DNA  (desoxi-­‐
región  P   nucleotidil  transferasa)  
-­‐Reciben  este  nombre  debido  a  que  forman  secuencias  palindrómicas  
Nucleótidos/   -­‐Son  adicionados  sin  molde  por  la  enzima  TdT  (transferasa  de  desoxi-­‐nucleotidil  
región  N   terminal)  
-­‐Se  encuentra  principalmente  en  las  uniones  V-­‐D-­‐J  
CDR  1,  2  y  3   -­‐Regiones  hipervariables  de  la  región  variable  
-­‐CDR  1  y  2  están  codificados  en  VL  (V)  y  VH  (V)  
-­‐CDR  3  en  la  cadena  L  está  codificado  en  VL  (V)  y  JL  (J)  
-­‐CDR  3  en  la  cadena  H  está  codificado  en  DH  (D)  
∗Las  cadenas  ligeras  no  tienen  D  
 
Exclusión  alélica  (regiones  variables):  
  Cadena  ligera  (2  locus/formas)  L   Cadena  pesada  (1  locus)  H  
DNA   5’-­‐  L-­‐V-­‐  -­‐-­‐J-­‐  -­‐-­‐C-­‐-­‐  3'   5’-­‐  L-­‐V-­‐  -­‐-­‐D-­‐  -­‐-­‐J-­‐  -­‐-­‐C(4)-­‐-­‐  3'  
germinal  
  Recombinación  somática  
Rearreglo   No  hay   5’-­‐  L-­‐V-­‐  -­‐-­‐DJ-­‐  -­‐-­‐C(4)-­‐-­‐  3'  
D-­‐J  
  Recombinación  somática  
Rearreglo   5’-­‐  L-­‐VJ-­‐  -­‐-­‐C-­‐-­‐  3'   5’-­‐  L-­‐VDJ-­‐  -­‐-­‐C(4)-­‐-­‐  3'  
V-­‐J  o  V-­‐DJ  
  Transcripción  
Transcripto   3’-­‐  L-­‐VJ-­‐-­‐-­‐C-­‐  AAA   3’-­‐  L-­‐VDJ-­‐-­‐-­‐C(4)-­‐  AAA  

 
 

primario  
  Splicing  
mRNA   3’-­‐  VJC-­‐  AAA   3’-­‐  VDJC(4)-­‐  AAA  
  Traducción  
Proteína   VL  CL   VH  CH1-­‐4  
∗Un   linfocito   B   sólo   generará   proteínas   idénticas   de   cadena   ligera   (L)   ya   sean   tipo   κ   o   λ   (Vκ   Cκ   o  
Vλ  o  Cλ),  nunca  ambos  tipos  o  una  combinación  de  ambos  
∗La  L  del  cuadro  es  el  péptido  señal  
∗La  unión  de  las  regiones  variables  y  constantes  tiene  lugar  a  nivel  de  mRNA  
∗La  terminación  de  la  cadena  pesada  puede  ser  Cμ  (IgM)  o  Cδ  (IgD)  
∗Las  cadenas  ligeras  (región  variable)  sólo  tienen  un  rearreglo  (V-­‐J)  
 
Diversidad  (mecanismos)  
 
Línea  germinal   -­‐Existencia  de  múltiples  segmentos  génicos  (VH,  DH,  JH,  VL  y  JL)  
-­‐Lo  que  dará  origen  a  segmentos  VH  y  VL  distintos  
Recombinación   -­‐Unión  combinatoria  de  V(D)J  
Flexibilidad     -­‐De  unión  de  regiones  hipervariables  
Adiciones   -­‐De  P  (secuencias  palindrómicas)  y  N  (agregación  de  nucleótidos)  
Hipermutación  somática   -­‐Ocurre  en  los  órganos  linfoides  secundarios  
-­‐Uso  de  AID  
Conversión  genética   -­‐UNG  
Cambio  de  isotipo   -­‐APE1  
 
 
Reacción  Ag-­‐Ab  
 
 
Ontogenia:  generación  del  repertorio  B  y  T  
 
Concepto   Características  
CMPH     -­‐Célula  madre  pluripotente  hematopoyética  
(stem  cell)   -­‐Se  origina  en  MO  
-­‐Da  lugar  a  distintos  tipos  celulares:  línea  mieloide  y  línea  linfoide  
CPL   -­‐Progenitor  linfoide  común  
-­‐Se  origina  en  MO  
-­‐A  partir  de  cual  se  forman  B  y  T  
-­‐Posee  un  receptor  Notch1  
Notch1   -­‐Heterodímero  
-­‐Induce  la  diferenciación  hacia  el  linaje  T  
-­‐Su  ausencia  o  inhibición  favorecerá  el  linaje  B  
 
• Durante   el   desarrollo   linfocitario,   en   primer   momento,   los   esfuerzos   se   centran   en  
lograr   un   reordenamiento   exitoso   de   las   cadenas   que   darán   lugar   a   su   receptor  
antigénico  (BCR  o  TCR)  
 
Linaje  B  

 
 

 
Reordenamientos  (exclusión  alélica):  
  CPL   pro-­‐B   pro-­‐B   pre-­‐B   pre-­‐B   In-­‐ Virgen   Madura  
tempra   tardía   larga   corta   madura  
Cad  H   Germ   Rd  D-­‐J   Rd  V-­‐DJ   VDJ  reordenado  
Cad  L   Germinal   Rd  V-­‐J   VJ  reordenado  
Ig  de   Ausente   Exp  de   Elim  d   Exp  de   mIgM   mIgM  y  
superf   cad  Hμ     rc-­‐pre-­‐B   IgM   D  (BCR)  
∗Reordenamiento  (de  genes)  de  (Rd);  reordenado  (r);  germinal  (Germ)  
∗Si  no  hay  reordenamientos  exitosos  la  célula  sufre  apoptosis  
∗Cuando  se  expresa  la  cadena  pesada  μ  (sólo  puede  en  pre-­‐B)  comenzará  a  asociarse  con  una  
cadena  ligera  subrogada/sustituta  (Ls)  para  formar  el  receptor  pre-­‐B  
∗Existen  2  locus  distintos  para  la  cadena  L  (que  se  reordenan):  κ  y  λ  
 
Células  
Tipo   Características  
Del  estroma   -­‐Se  une  al  pro-­‐B  temprano  para  diferenciarlo  (VLA-­‐4  y  SCF)  
pro-­‐B   -­‐Es  dependiente  del  ambiente  de  la  MO  (de  las  células  estromales)  
-­‐Posee  una  VCAM-­‐1  que  se  une  al  ligando  VLA-­‐4  (del  estroma)  
-­‐Expresa  el  receptor  c-­‐Kit  que  interactúa  con  el  SCF  de  las  células  del  estroma  
-­‐Su  2ndo  reordenamiento  (V-­‐DJ)  permite  la  expresión  de  Hμ  
-­‐Expresa  las  recombinasas  RAG-­‐1  y  2  para  los  reordenamientos  
-­‐Expresa  TdT  (transferasa  de  N)  para  la  inserción  de  nucleótidos  
-­‐Marcador  CD45R  
pre-­‐B   -­‐Ensambla  la  cadena  Hμ  junto  con  Ls  (λ5  +  VpreB)  asociado  con  el  heterodímero  
IgαIgβ  (moléculas  de  transducción  de  señales),  para  formar  el  receptor  pre-­‐B  
-­‐Su  estado  tardío  degrada  el  receptor  primitivo  
-­‐Suprime  la  síntesis  de  RAG-­‐1,  2  y  TdT  (también  c-­‐Kit)  
-­‐Tiene  ciclos  de  proliferación  (las  células  hijas  vuelven  a  expresar  las  
recombinasas  para  el  reordenamiento  de  la  cadena  L)  después  del  
establecimiento  del  receptor  pre-­‐B  
-­‐Su  maduración  no  requiere  del  estroma  
-­‐Marcador  CD25  
Inmadura   -­‐Expresa  mIgM  (no  es  del  todo  funcional)  
-­‐Los  linfocitos  B  inmaduros  que  no  reciben  ninguna  señal  a  través  de  sus  BCR  
emigran  de  la  MO  para  continuar  su  desarrollo  (en  bazo)  
-­‐Los  linfocitos  inmaduros  cuyos  BCR  reciben  señales  son  evaluados  por  
“inducción  de  tolerancia  central”  (en  MO)  
-­‐Pierden  el  receptor  pre-­‐B  y  no  ya  no  expresan  CD25  
Madura   -­‐Sólo  los  linfocitos  inmaduros  que  sobrevivan  a  la  inducción  de  la  tolerancia  
central  podrán  migrar  desde  la  MO  al  bazo  
-­‐Termina  su  diferenciación  en  el  bazo  
-­‐Expresa  mIgM  e  mIgD  
 
Secreciones:  
Marcador   Características  
FLT3   Señalizador  de  CMPH  

 
 

CXCL12     Retenedor  celular  


SCF   Factores  de   Tirosincinasa  de  células  estromales,  se  une  a  su  ligando  c-­‐Kit  de  
crecimiento   los  linfocitos  B.  Activa  el  desarrollo  a  pre-­‐B  
IL-­‐7   Hasta  la  pre-­‐B  (secreción  estromal)  
CD25   Receptor  de  IL-­‐2  (se  expresa  en  la  célula  pre-­‐B)  
 
Tolerancia  central/selección  tímica  de  B  
 
Selección  negativa  
De  alta  afinidad  (BCR)   De  baja  afinidad  (BCR)  
Con  moléculas   Con  moléculas   Con  moléculas   No  señal  
multivalentes   solubles   solubles  
Deleción  clonal   Migración  periférica  
Apoptosis   Anergia  clonal   B  ignorante   Célula  B  madura  
 
 
Linaje  T  
 
Células  
Tipo   Características  
Protimocito   -­‐Progenitor  linfoide  
-­‐Migran  de  MO  al  timo  atraídos  por  moléculas  tímicas  (ejm:  linfotactina)  
-­‐Aún  no  reordenan  sus  genes  de  TCR  y  no  expresan  las  proteínas  RAG-­‐1  y  2  
Timocito/   -­‐Protimocitos  que  entran  por  la  región  cortical  (subcapsular)  del  timo  
célula  T   -­‐Células  T  en  desarrollo  en  el  timo  
-­‐Se  denominan  DN  (dobles  negativas)  
  DN   -­‐Células  dobles  negativas  
-­‐No  expresan  los  marcadores  de  superficie  que  identifican  a  las  células  T  
(complejo  TCR-­‐CD3,  correceptores  CD4  y  CD8,  c-­‐kit)  
-­‐Pueden  subdividirse  en  4  etapas  (DN  1-­‐4)  según  la  expresión  de  los  marcadores  
CD44  y  CD25  
-­‐CD44:  reclutamiento  de  precursores  T  al  timo  (molécula  de  adhesión)  
-­‐CD25:  forma  parte  del  receptor  de  alta  afinidad  para  IL-­‐2  (cadena  α)  
-­‐La  supervivencia  y  desarrollo  de  los  DN  dependen  de  la  presencia  de  IL-­‐7  y  de  
los  ligandos  de  receptores  Notch  (producidos  por  CETc)  
    DN1   -­‐c-­‐kit  +,  CD44  alto  y  CD25  −  
    DN2   -­‐c-­‐kit  +,  CD44  bajo  y  CD25  +  
-­‐Comienza  el  reordenamiento  de  las  cadenas  TCR  γ,  δ  y  β  (el  locus  de  α  no  se  
reordena)  
-­‐La  mayoría  de  los  linfocitos  (95%)  logran  un  reordenamiento  exitoso  de  la  
cadena  β  antes  de  que  se  genere  un  reordenamiento  exitoso  de  los  locus  γ  y  δ  
-­‐Un  reordenamiento  exitoso  de  las  cadenas  γ  y  δ  implica  el  cese  del  
reordenamiento  de  la  cadena  β  (5%)  
    DN3   -­‐c-­‐kit  −,  CD44  −  y  CD25  +  
-­‐La  mayoría  es  αβ  
-­‐Las  cadenas  β  recién  sintetizadas  se  une  al  grupo  CD3  (y  a  una  cadena  α  
sustituta)  para  formar/expresar  el  receptor  pre-­‐TCR  

 
 

    DN4   -­‐c-­‐kit  −,  CD44  −  y  “CD25  –“  


-­‐Se  expresan  los  correceptores  CD4  y  CD8  (se  convierten  en  DP)  
  DP   -­‐Células  dobles  positivas  
-­‐Expresan  los  correceptores  CD4  y  CD8  (inducida  por  la  expresión  del  pre-­‐TCR)  
-­‐Cuando  dejan  de  proliferar  y  aumentan  RAG-­‐2  comienza  el  reordenamiento  de  
la  cadena  α  
-­‐En  la  fase  de  proliferación  los  genes  RAG-­‐1  y  2  están  reprimidos  
-­‐Una  vez  que  el  reordenamiento  de  α  concluye,  está  se  expresa  junto  con  la  
cadena  β  y  el  complejo  CD·∙  constituyendo  el  TCR  (TCR  bajo)  
-­‐Expresan  el  complejo  TCR  αβ-­‐CD3  
-­‐La  posesión  de  un  TCR  completo  permite  a  los  DP  experimentar  la  “tolerancia  
central/selección  tímica”  (selección  +  y  –  en  la  región  cortico-­‐medular)  
  SP   -­‐Células  simples  positivas  
-­‐Timocitos  DN  que  sobreviven  a  la  selección  tímica  y  se  convierten  en  CD4+  o  
CD8+  inmaduros  
∗El   reordenamiento   de   TCR   establece   su   enorme   repertorio   con   una   diversidad   estimada   de  
10^15  para  el  αβ  (10^18  para  el  γδ)  
 
Reordenamientos  (exclusión  alélica)  
  CMPH  a  DN2   DN3   DN4   DP  
Cadena  β   Germinal   Rd  de  D-­‐J   Pre   VDJ  reordenado    
  Rd  de  V-­‐DJ   TCR   TCR  
Cadena  α   Germinal   Rd  de  V-­‐J   VJ  reordenado  

 
Tolerancia  central/selección  tímica  de  T  
 
Selección   -­‐En  la  corteza  
positiva   -­‐Es  el  primer  control  (restricción  a  MHC)  
-­‐Evalúa  la  capacidad  de  las  DP  inmaduras  de  interactuar  con  péptidos  MHC  propios  
presentados  por  el  estroma  (CETc)  
-­‐La  CETC  expresa  péptidos  provenientes  de  Ag  propios  en  el  marco  de  MHC  I  y  II  
(panel  extenso)  
-­‐Modelo  de  afinidad  y  avidez  (teorías)  (baja  +,  alta  −)  
-­‐Diferenciación  en  SP  (modelo  instructivo)  
-­‐DP  cuyas  CD8  reconocen  MHC  I  dejan  de  expresar  CD4  (se  convierten  en  CD8+)  
-­‐DP  cuyas  CD4  reconocen  MHC  II  dejan  de  expresar  CD8  (se  convierten  en  CD4+)  
-­‐Modelo  estocástico  dice  que  la  dif  es  azarosa  antes  de  la  selección  positiva  (pero  
aun  deben  pasar  por  la  neg)  
-­‐Si  los  receptores  TCR  no  son  capaces  de  reconocer  MHC,  no  interactúan  con  las  
CETc  y  sufren  apoptosis/negligencia  (3  a  4  días)  
-­‐Las  que  no  tienen  las  “señales  apropiadas”  son  eliminadas  por  deleción  clonal  
(siguiente  paso)  
Selección   -­‐En  la  medula  
negativa   -­‐Segundo  control  (autotolerancia/  tolerancia  a  lo  propio)  
  -­‐Elimina  timocitos  DP  que  portan  receptores  de  alta  afinidad  por  moléculas  MHC  
(deleción   propias  solas  o  con  Ag  

 
 

clonal)   -­‐CETm  presentan  MHC  I  y  II  y  péptidos  de  otros  tejidos  (porque  expresan  AIRE).  
También  presentan  dendríticas  y  macrófagos  
-­‐Aquellos  DP  que  se  une  eficientemente  a  los  péptidos  propios  de  MHC  I  o  II  de  la  
superficie  de  dichas  APC  son  potencialmente  “autoreactivos”  y  mueren  por  
apoptosis  
∗El  desarrollo  de  los  linfocitos  T  es  un  proceso  muy  caro,  el  98%  de  los  linfocitos  no  madurarán  
 
 
Receptores  
TCR  
 
 
 
 
Complejo  mayor  de  histocompatibilidad  (MHC/CMH)  
 
• Los   TCR   no   pueden   reconocer   Ag   libre   (como   los   BCR),   sólo   reconocen   Ag   que   sido  
“procesado  y  presentado”  en  el  contexto  del  MHC  
• La   función   del   MHC   es   capturar   péptidos   antigénicos   y   presentarlos   a   los   linfocitos   T  
(activación)  
• El  MHC  participa  en  la  inmunidad  humoral  y  celular  
 
Organización  genética  (mapa)  
 
• En  el  ser  humano  el  MHC  recibe  el  nombre  de  HLA  (Antígeno  Leucocitario  Humano)  
• Codificado  por  un  conjunto  de  genes  dispuestos  dentro  de  una  tira  continua  de  ADN  en  
el  brazo  corto  (bp)  del  cromosoma  6  
• Abarca   unas   4000   kb   (kilobases)   en   el   ser   humano   (kb:   1000   nucleótidos   en   hebra  
simple)  o  7  millones  de  nucleótidos  
• Limitado   por   los   genes   HDA-­‐DP   hacia   el   centrómero   y   los   genes   de   clase   I   hacia   el  
telómero  
 
Cromosoma  6  humano  
Complejo  HLA  (4000  kb)  
Centró-­‐ Loci  clase  II  (1000  kb)   Loci  clase  III  (1000  kb)   Loci  clase  I  (2000  kb)   Teló-­‐
mero   mero  
 
Clase  I  (extremo  telomérico)  
 
• Incluye  cerca  de  20  genes  
• Se  dividen  en  Ia  (genes  clásicos)  e  Ib  (genes  no  clásicos)  
• Los  clásicos  son  altamente  polimórficos  y  viceversa  
• Los  genes  que  codifican  la  cadena  α  del  MHC  I  son  los  clásicos:  HLA-­‐A,  B  y  C  
• Los  no  clásicos  (Ib)  incluyen:  HLA-­‐E,  F,  G,  H  (HFE)  y  MICA  y  MICB  
• Los  genes  Ib  se  caracterizan  por  su  bajo  polimorfismo  (a  excepción  de  los  MIC)  
• La  β-­‐2  microglobulina  del  MHC  I  se  codifica  fuera  del  MHC  (en  el  cromosoma  15)  
 

 
 

Loci  clase  I  
MICB     MICB   HLA-­‐B   HLA-­‐C  
HLA-­‐E   HLA-­‐A   HFE   HLA-­‐G   HLA-­‐F  
∗En  negritas  la  clase  Ia  
 
Clase  Ia  (MHC  I)  
Tipos  HLA-­‐A,  B  y  C  (7  exones)  
Exón  1   -­‐Codifica  el  péptido  señal  (líder)  que  se  escinde  completada  la  cadena  
Exón  2,  3  y  4   -­‐Codifican  los  dominios  α1,  α2  y  α3  del  MHC  I  
Exón  5   -­‐Codifica  el  dominio  transmembrana  
Exón  6  y  7   -­‐Codifican  la  porción  intracitoplásmica  
 
Clase  Ib  (no  clásicos)  
HLA-­‐E,  F,  G  H  (HFE),  MICA  y  MICB  
HLA-­‐E   -­‐Ligando  de  un  receptor  inhibidor  de  citotoxicidad  de  NK  (NKG2A/CD94)  
-­‐Ligando  de  un  receptor  activador  de  citotoxicidad  NK  (NKG2C/CD94)  
HLA-­‐F   -­‐Función  desconocida  
HLA-­‐G   -­‐Fenómenos  inmunitarios  de  la  gestación  (interfaz  materno-­‐fetal)  
-­‐También  es  expresada  por  células  tumorales  
HLA-­‐H  (HFE)   -­‐Codifica  la  proteína  HFE  (expresada  en  hígado  e  intestino)  
-­‐Defectos  en  HFE:  sobrecargas  en  el  metabolismo  de  Hierro  
MICA  y  MICB   -­‐Actúan  como  detectores  de  daño  o  apremio  
-­‐Expresión  inducida  por  estímulos  genotóxicos,  señales  de  daño  o  apremio  
(estrés)  o  infección  por  microorganismos  (virus  y  bacterias)  
-­‐Ligandos  de  un  receptor  activador  de  citotoxicidad  de  NK  (NKG2D)  
-­‐Inducen  la  secreción  de  IFN-­‐γ  en  los  NK  
-­‐Carecen  de  elementos  IRE  (elemento  que  responde  a  interferon)  por  lo  que  no  
responden  a  IFN-­‐γ  
-­‐Contienen  HSRE  (elemento  de  respuesta  a  sobrecarga  térmica)  
 
Clase  II  (extremo  centromérico)  
 
• Contiene  los  genes  que  codifican  las  cadenas  α  y  β  del  MHC  II  (HLA-­‐DR,  DP  y  DQ)  
• También  contiene  genes  no  clásicos  (DM  y  DO,  LMP2,  TAP1,  LMP7  y  TAP2)  
• Las  moléculas  DR,  DP  y  DQ  contiene    grupos  de  genes  α  y  β  (A  y  B)  
 
DP   DO   DM   Otros   DO   DQ   DR  
B   A   A   A   B   LMP2   TAP1   LMP7   TAP2   B   B   A   B   A  
∗En  negritas  los  clásicos  
 
Clásicos  
Tipos  HLA-­‐DP,  DQ  y  DR  (5  exones  en  cadenas  α  y  β)  
Exón  1   -­‐Codifica  el  péptido  señal  (líder)  que  se  escinde  completada  la  cadena  
Exón  2,  3   -­‐Codifican  los  dominios  externos  α1,  α2  
Exón  4   -­‐Codifica  el  dominio  transmembrana  α  y  β  y  la  porción  intracitoplásmica  de  α  
Exón  5   -­‐Codifica  la  porción  intracitoplásmica  de  β  
 

 
 

No  clásicos  
DM  y  DO,  LMP2,  TAP1,  LMP7  y  TAP2  
HLA-­‐DM   -­‐Participa  en  el  proceso  de  eliminación  de  la  cadena  Li  de  las  moléculas  clase  II  
HLA-­‐DP,  DQ  y  DR  (procesamiento  y  presentación  de  Ag’s)  
-­‐Procesamiento  de  antígenos  exógenos  
HLA-­‐DO   -­‐Codifica  una  molécula  similar  al  MHC  II  que  sólo  se  expresa  en  timo  y  células  B  
maduras  
-­‐Es  un  modulador  negativo  de  DM  
LMP  2  y  7   -­‐Participan  en  el  procesamiento  citoplásmico  de  Ag’s  proteicos  
TAP  1  y  2   -­‐Participan  en  el  transporte  de  péptidos  del  citosol  hacia  el  RE  
-­‐La  afección  por  Adenovirus  12  (Ad12)  causa  un  decremento  notable  de  la  
transcripción  de  estos  genes  transportadores  
 
Clase  III  (entre  extremos)  
 
• Contiene  una  colección  heterogénea  de  genes  
• Codifica  una  colección  de  moléculas  que  no  participan  en  la  presentación  antigénica  
• Algunas  de  estas  moléculas  intervienen  en  la  respuesta  inmunitaria  
• El  concepto  de  clásico  y  no  clásico  no  se  aplica  a  la  clase  III  
 
Productos  
TNF  α  y  β   -­‐Codifican  estas  citocinas  (sin  polimorfismo)  
-­‐Incrementan  la  expresión  de  MHC  I  en  las  células  
C2  y  C4   -­‐Codifican  estos  componentes  del  complemento  (también  el  factor  B)  
21-­‐hidroxilasas   -­‐Monooxigenasas  con  actividad  citocromo  p5450  que  participan  en  la  
biosíntesis  de  esteroides  en  la  corteza  suprarrenal  
Otros   Proteínas  de  golpe  de  calor  
∗TNF  β  también  es  conocido  como  linfotoxina  
 
Regulación:  
 
MHC  I   MHC  II  
TNF  α  y  β   -­‐Incrementan   IFN-­‐γ,  IL-­‐4  y  13   Induce  la  expresión  del  CIITA  
IFN  α,  β  y   su  expresión   CIITA   -­‐Transactivador  de  moléculas  clase  II  
γ   TGF-­‐β,  IL-­‐10  y   -­‐Bloquea  el  efecto  de  IFN-­‐γ  sobre  CIITA  (inhibe  la  
IFN  β   expresión  de  MHC  II)  
 
Características  del  MHC  
 
Concepto   Definición  
Polimorfismo   -­‐Hay  múltiples  variantes  (alelos)  de  cada  gen  en  la  población  
-­‐Causa  el  fenómeno  subyacente  al  rechazo  de  trasplantes  
Poligenia   -­‐Diferentes  genes  y  moléculas  clase  I  (A,  B  y  C)  y  clase  II  (DP,  DR  y  DQ)  
Codominancia   -­‐Expresión  simultanea  de  los  genes  de  ambos  progenitores  (materno  y  
paterno)  
 
Restricción  

 
 

 
MHC  I  (órganos)  
Trasplante   Sin/isogénico   Congénico   Alogénico  
Características   Genéticamente   Idénticos,   excepto   en   De   la   misma   especie,  
idénticos   un  locus   pero  diferentes  
Resultado   Reconocimiento   Inmunosupresión   Rechazo  
∗El  trasplante  singénico  puede  ser  del  mismo  tejido  del  individuo  
∗El  resultado  del  trasplante  congénico  es  un  tx  de  inmunosupresión  para  aceptar  el  MHC  I  del  
otro  individuo  
∗El  rechazo  crea  un  respuesta  inmunitaria  vs  el  injerto  
 
MHC  II  (células)  
Pépt  ext  vinculante   Autopéptido   Dependiente   Independiente  
Afinidad   Mucha   Suficiente   Nula  
Moléculas  
 
Tipo   MHC  I   MHC  II  
Tipos  (clásicas)   -­‐HLA-­‐A,  B  y  C   -­‐HLA-­‐DR,  DQ  y  DP  
No  clásicas   -­‐Ib:  HLA-­‐E,  F,  G  H  (HFE)   -­‐HLA-­‐DM  y  DO  
Expresión   -­‐En  la  superficie  de  casi  todas  las   -­‐En  la  superficie  de  las  APC  
células  nucleadas  (células  blanco)   (dendríticas,  macrófagos  y  B)  
Excepciones   -­‐No  se  expresan  en:   -­‐Exp  inducida  en  NK,  endotelio  
sincitiotrofoblasto,  glóbulos  rojos  y   vascular,  fibroblastos,  CET…  por  
neuronas   acción  de  IFN-­‐γ  
Péptidos   -­‐De  proteínas  del  citosol  (propias  o   -­‐De  prot  en  comp  vesic/exógenas  
patógenos)   (propias  o  endocitadas)  
Procesamiento   -­‐Vía  citosólica/endógena/biosintética   -­‐Vía  endocítica/exógena  
Presentación   -­‐De  péptidos  a  linfocitos  Tc   -­‐De  péptidos  a  linfocitos  Th  
Reconocimiento   -­‐De  TCR  con  correceptor  CD8+   -­‐De  TCR  con  correceptor  CD4+  
(correceptor)   -­‐α3  permite  reconocer  CD8+   -­‐β2  permite  reconocer  CD4+  
Cola   -­‐Una   -­‐Dos  
Segm  transmb   -­‐25  aa   -­‐10  aa  
Dominio  proxim   -­‐α3  y  microglobulina  β2   -­‐α2  y  β2  
externo   -­‐Organizados  en  láminas  plegadas  β   -­‐Organizados  en  láminas  plegadas  β  
Dominio  distal   -­‐α2  y  α1   -­‐α1  y  β1  
externo   -­‐Con  piso  de  hileras  antiparalelas  β  y  2   -­‐Con  piso  de  hileras  antiparalelas  β  y  
hélices  antiparalelas  α  (hendidura)   2  hélices  antiparalelas  α  (hendidura)  
Hendidura   -­‐Cuenco  (cerrada)   -­‐Surco  (abierta)  
-­‐Incluyen  péptidos  de  8  a  10  residuos   -­‐Incluyen  péptidos  de  12  a  18  
(aminoácidos)   aminoácidos  (más  largos)  
Contacto   -­‐Cadena  α  del  TCR  con  el  extremo  N  terminal  del  péptido  
-­‐Cadena  β  del  TCR  con  el  extremo  C  terminal  del  péptido  
-­‐La  especificidad  de  un  TCR  particular  no  está  dada  sólo  por  el  péptido  sino  
por  la  MHC  que  lo  presenta  
∗Además   de   su   fx   primaria   como   moléculas   presentadoras   de   antígenos   las   MHC   I   (clásicas)   y  
algunas   no   clásicas   cumplen   la   fx   biológica   de   proteger   a   las   células   normales   del   ataque  
citotóxico  mediado  por  NK  

 
 

∗En  las  célula  sanas   normales  las  MHC  I  exhibirán  péptidos  propios  que  resultan  del  recambio  
normal  de  proteínas  propias.  En  las  células  infectadas  por  un  virus  se  observarán  tanto  péptidos  
víricos  como  péptidos  propios  
∗En  algunos  casos  las  APC  también  presentan  antígeno  en  el  contexto  de  MHC  I  
∗Las   células   en   la   excepción   del   MHC   II   son   llamadas   “no   profesionales”   (usadas   por   períodos  
cortos,  en  la  respuesta  inflamatoria  prolongada)  
∗La  digestión  de  las  propias  MHC  I  se  une  como  péptidos  de  la  MHC  II  
∗Las  células  dendríticas  son  las  más  eficaces  para  estimular  los  Th  
∗Los   macrófagos   y   las   células   B   deben   ser   activados   antes   de   expresar   las   MHC   II   y   moléculas  
coestimuladoras  
∗El  plegamiento  de  los  dominios  proximales  externos  clasifica  a  las  MHC  como  miembros  de  la  
superfamilia  de  las  inmunoglobulinas  
∗En   ausencia   de   la   microglobulina   β2   las   MHC   I   no   se   expresan   en   la   membrana   (células  
tumorales  de  Daudi),  da  estabilidad  
∗La  microglobulina  β2  da  estabilidad  a  las  MHC  I  y  las  CD1  
 
Procesamiento  de  antígenos  
 
• Cada   proteína   está   sujeta   a   un   recambio   continuo   y   se   degrada   a   un   ritmo   que   se  
expresa  en  términos  de  su  vida  media  
• Algunas   proteínas   (como   factores   de   transcripción,   ciclinas,   enzimas   metabólicas,  
proteínas   desnaturalizadas,   productos   ribosómicos   defectuosos…)   tienen   vidas   medias  
muy  cortas  
• Hay  un  recambio  continuo  tanto  de  proteínas  normales  como  de  defectuosas,  formando  
un  torrente  de  productos  de  degradación  en  el  interior  de  la  célula  
• La   mayoría   serán   degradados   a   sus   aa   constituyentes,   pero   algunos   persisten   como  
péptidos  en  el  citosol  
 
Vía  citosólica/endógena/biosintética  (MHC  I)  
 
• Es  fundamental  en  la  regulación  de  proteínas  de  vida  media  corta  
• Las  células  tumorales  expresan  genes  mutados  u  oncogenes  cuyos  productos  proteicos  
también  serán  procesados  por  esta  vía  
 
Espacio   Actor   Características   Proceso  
Citosol   Proteína   -­‐Puede  ser  marcada  por   -­‐La  ubiquitinización  de  proteínas  
ubiquitina   requiere  ATP  
Ubiquitina   -­‐Chaperona  citosólica   -­‐Ayuda  al  proteosoma  para  
romper  proteínas  
Proteosoma   -­‐Complejo  enzim  multicatalítico   -­‐Degrada  prot  ubiquitinizadas  en  
-­‐26S:  20S  y  2-­‐19S  reguladoras   péptidos  de  9  aa  
-­‐Posee  las  subunidades   -­‐Inmunoproteosoma:  inducido  
inducibles:  LMP2  y  7  (codifican   por  INF-­‐γ  en  infección  viral  
su  región  catalítica)  
Hsp70   -­‐Proteína  de  choque  térmico   -­‐Lleva  el  péptido  al  TAP  
RER   Calnexina   -­‐Proteínas  chaperonas/   -­‐Pliega  la  recién  sintetizada  
carabinas  que  participan  en  el   cadena  α  

 
 

Calretulina   ensamblaje  del  MHC  I   -­‐Une  la  microglobulina  β-­‐2  


Tapasina   -­‐Facilita  la  inserción  del  péptido  
en  el  surco  de  MHC  I  
ERAP   -­‐Aminopeptidasa  (también   -­‐Recorta  péptidos  largos  que  
puede  estar  en  citosol)   llegan  al  RER  
TAP   -­‐Heterodímero  TAP  1  y  2   -­‐Une  los  péptidos  con  la  MHC  I  
-­‐Transportador  d  pépt  al  RER   -­‐Ensamblada  migrará  a  través  del  
-­‐Tiene  1  dominio  ATP  citosólico   Golgi  a  la  superficie  
Citosol   MHC  I   -­‐Regreso  al  citosol  por  mecanismo  dependientes  de  ATP,  pero  
dependientes  de  TAP  
Membrana   -­‐Expresión  de  MHC  I  en  la  mayoría  de  las  células  nucleadas  
∗Las  MHC  II  también  se  sintetizan  en  el  RER  
∗Los   péptidos   transportados   sólo   se   unirán   a   moléculas   MHC   I,   porque   las   II   se   encuentran  
bloqueadas  
∗Existe  una  proteína  adicional  de  las  chaperonas:  ERp57  que  estabiliza  a  las  2  últimas  
∗En   las   células   tumorales   o   en   las   infectadas   por   ciertos   virus,   los   genes   asociados   con   el  
procesamiento  y  transporte  (LMP  y  TAP)  están  reprimidos,  creando  de  este  modo  un  formidable  
obstáculo  frente  a  la  necesaria  activación  de  linfocitos  T  CD8+  
 
Vía  endocítica/exógena  
 
• Mediante   endocitosis   las   APC   internalizan:   microorganismos,   células   apoptóticas,  
macromoléculas  provenientes  de  bacterias,  virus  o  parásitos  
• Macrófagos   y   dendríticas   internalizan   por   fagocitosis,   las   células   B   por   pinocitosis   o  
endocitosis  mediada  por  receptor  
 
Espacio   Actor   Características   Proceso  
RER   Cadena   -­‐Chaperona  que  forma  un   -­‐Impide  que  cualquier  péptido  
invariable   Trímero  preensamblado   derivado  de  manera  endógena  se  una  
(Li/CD74)   que  interactúa  con  la   a  la  hendidura  del  MHC  II  
hendidura  de  MHC  II   -­‐Permite  su  correcto  plegamiento  
  -­‐Dirige  su  posterior  tráfico  
Citosol   -­‐Por  envío  a  través  de  la  red  trans-­‐Golgi  hacia  en  el  endolisosoma  (tardío)    
Endosoma   Catepsinas     -­‐Proteasas   -­‐Rompen  las  proteínas  en  13  a  18  aa  
temprano     -­‐Se  inhiben  si  el  pH   -­‐Presentes  en  los  3  compartimentos  
A   incrementa  (alcalino)   -­‐Degradan  la  cadena  variable  
Endosoma   CLIP   C   -­‐Fragmento  corto  de   -­‐Permanece  unido  al  MHC  II  
tardío/   I   cadena  invariable   -­‐Evita  uniones  prematuras  
endo-­‐ D   degradada  
lisosoma   HLM-­‐DM   E   -­‐MHC  II  no  clásica  no   -­‐Facilita  el  intercambio  CLIP-­‐péptido  
Z   membranal   -­‐Degrada  CLIP  
HLM-­‐DO   ↓   -­‐Regulador  negativo   -­‐De  la  interacción  DM-­‐CLIP  
en  B  y  timo   -­‐No  es  inducida  por  INF-­‐γ  
Lisosoma   MHC  II   -­‐Translocación  a  membrana  
Membrana   -­‐Expresión  de  MHC  II  en  las  APC  
-­‐El  pH  neutro  la  hace  asumir  su  forma  compacta  estable  
∗Es  frecuente  que  las  MHC  II  presentes  péptidos  de  la  degradación  de  ellas  mismas  

 
 

 
Presentación  cruzada  
 
• Las  APC  (sobretodo  las  dendríticas)  pueden  presentar  antígeno  exógeno  en  el  contexto  
de  MHC  I  (a  CD8+)  
• Los   antígenos   internalizados   (que   normalmente   serían   manejados   por   la   vía   exógena)  
escapan  hacia  el  citosol  donde  son  ubiquitinizados  
• Ventajas:  captar  virus,  procesar  antígenos  víricos  y  generar  CD8+  capaces  de  atacar  virus  
y  células  infectadas  por  virus  
• Papel  relevante  para  inmunidad  antiviral  y  antitumoral  
• Clásica  de  células  dendríticas  para  activar  T  CD8+  vírgenes  (naive)  
 
 
CD1  (no  polimórficas)  (linfocitos  γδ)  (presentación  a  NKT)  
 
 
Activación  de  células  T  (vírgenes)  
 
Señal   APC   Linfocito  T   Defecto  
1   MHC  II  con  péptido   TCR-­‐CD3   No  hay  efecto  
2   B7.1  y  2  (CD80  y  86)   CD28   Anergía  
(coestimuladora)  
∗También  hay  interacciones  adhesión  (LFA-­‐1  en  T  –  ICAM’s  en  APC)  
 
Moléculas  (regulación):  
 
Molécula   Características  
CD80-­‐86   -­‐Miembro  de  la  superfamilia  de  las  inmunoglobulinas  
-­‐Al  interactuar  con  CD28  del  linfocito  T,  previene  la  anergía  
CD28   -­‐También  es  parte  de  las  inmunoglobulinas  
-­‐Ligando  de  las  B7  
-­‐Su  entrecruzamiento  con  CD80-­‐86  sintetiza  la  cadena  α  (CD25)  del  receptor  de  
la  IL-­‐2  y  comenzar  su  producción  
-­‐También  estimula  la  producción  de  la  proteína  antiapoptótica  Bcl-­‐XL  
-­‐Su  expresión  es  constitutiva  
IL-­‐2   -­‐Citosina  encargada  de  la  expansión  clonal  
CTLA-­‐4   -­‐Regula  la  expansión  clonal  
(CD152)   -­‐No  se  expresa  en  las  células  T  en  reposo  
-­‐Se  expresa  en  los  linfocitos  T  activados  e  inhibe  su  actividad  
-­‐Actúa  como  antagónico  de  CD28  (tiene  afinidad  por  B7  más  alta)  
-­‐Posee  un  motivo  ITIM  
CD40L   -­‐Media  la  transducción  de  señales  en  el  linfocito  T  
(CD154)   -­‐Al  activarse  las  células  T  se  expresa  
-­‐Interactúa  con  la  proteína  CD40  (en  el  APC)  
-­‐Sus  señales  (interacción  CD40L-­‐CD40)  inducen  la  expresión  de  CD80-­‐86  
(incremento)  
-­‐Pertenece  a  la  familia  de  ligandos  y  receptores  de  TNF-­‐α  respectivamente  

 
 

∗Lo  contrario  de  constitutivo  es  inducible  


 
Coestimuladores  inducibles  (cuando  hay  activación)  
 
Linfocito  T  
Ligando   CTLA-­‐4   PD-­‐1   ICOS   4-­‐1  BB  (CD137)   CD40L  
Receptor   CD80-­‐86   PD-­‐L1  y  L2   ICOS-­‐L/LICOS   4-­‐1  BBL   CD40  
APC  
Señal   Inhibitoria   Inhibitoria   Estimuladora   X   Estimuladora  
∗PD-­‐1  también  tiene  un  motivo  ITIM  
∗ICOS  se  expresa  en  los  linfocitos  T  efectores  
 
 
Linajes  (señal  3  por  productos  solubles)  CD4+  
 
Perfil   Th1   Th2   Th3  (Treg)   Th17   Tfh  
Señal  APC   IL-­‐12  e  INF-­‐γ   IL-­‐4   IL-­‐10   IL-­‐6   ¿  
Factor   T-­‐bet   GATA-­‐3   FoxP3   ROR  γT   Bcl-­‐6  
Producc   IL-­‐2  e  INF-­‐γ   IL-­‐4,  5   Il-­‐10,  TGF-­‐β   IL-­‐17,  21  y  22   ¿  
Acción   -­‐Activ  de  Mc   -­‐Act  y  mov  de   -­‐Supresión  de   -­‐Mov  e  inflilt   -­‐Diferenc  de  
en  tej  perif   eosi  y  mast   activ  de  T  y  B   de  neut  a  tej   B  en  
(inm  vs   -­‐Produc  de  IgE   -­‐Inhiben  APC   afectado   plasmocit  
microorg  y   en  B   (inm  vs  infecc   (colab  T-­‐B)  
antiviral.   (inm  vs  infecc   bact)  
Media  x  cels)   helmintos/med  
x  anticuerpos)  
∗INF-­‐γ  inhibe  la  diferenciación  de  T  CD4+  vírgenes  en  perfil  Th2  o  Th17  
∗IL-­‐4  inhibe  el  perfil  Th1  y  Th17  
∗  TGF-­‐β  inhibe  el  perfil  Th1  y  Th2  
∗IL-­‐6  inhibe  el  perfil  Treg  (Th3)  
 
 
Activación  de  células  B  (vírgenes)  (requiere  antígeno)  
 
Antígenos  (señales)   Características  B  
Timodependientes  (TD)   -­‐Requieren  contacto  directo  con  Th  (MHC  II)  
-­‐LPS  (mitogenos)  
Independientes  (TI)   -­‐No  requiere  de  la  colaboración  T  
-­‐Polisacáridos  
-­‐Se  dividen  en  1  y  2  
 
Cualquiera  de  los  activa  la  señal  1  y  2  
 
Señales  (BCR)  en  TI:  
 
Molécula   Características  
Igα/Igβ   -­‐Heterodímero  transductor  de  señales  (símil  del  CD3  en  T)  

 
 

-­‐Sus  colas  tienen  ITAM  (fosforilación  por  PTK)  


Correceptor  B   -­‐Complejo  de  3  proteínas  (CD19,  21  y  81)  que  proporciona  señales  de  
modificación  estimuladoras  
  CD19   -­‐Amplifica  las  señales  enviadas  por  BCR  (inmunoglobulina)  
-­‐Tiene  residuos  de  tirocinasa  
  CR2  (CD21)   -­‐Receptor  de  C3d  (producto  del  catabolismo  del  complemento)  
-­‐Importante  para  destruir  invasores  
  TAPA-­‐1  (CD81)   -­‐Da  estabilidad  
CD22   -­‐Modulador  negativo  
-­‐Fosforila  su  ITIM  al  activarse  la  célula  B  
 
Con  TD  (regulación)  (interacciones  de  T)  
De  CD40L  en  T  y  CD40  en  B  (señal  2)  
 
 
 
 
 
Cascadas  de  activación  
 
Activación  de  célula  T  
 
1era  y  2nda  señal  (moléculas)/Sinapsis  inmunológica/Inmunosinapsis  
Célula  1   APC  
Moléculas   CD40   ICAM-­‐1     MHC  I/II   LFA-­‐3  (CD58)   B7  (CD80-­‐6)  
Ligandos   CD40L   LFA-­‐1  (CD54)   CD4/8   TCR-­‐CD3   CD2   CD28  
Célula  2   Linfocito  T  
Función   Trnsduc   Adhesión   Estbilidad   Reconocm   Adhesión  y   Previenen  
y  exp  d   integrina-­‐ d  unión   (débil   activación   anergía  
B7   inmunglob   (en  reg   interacc)  y   (señal  2)  
(señal  2)   constant)   1era  señal  
∗Si  TCR  es  el  heterodímero  α/β  (alfa/beta)el  proceso  es  el  descrito  
∗Si  TCR  es  γ/δ  (gamma/delta)  actúa  con  las  moléculas  de  histocompatibilidad  “no  clásicas”  (sin  
coestimuladores)    
 
La  sinapsis  inmunológica  estabiliza  al  interacción  APC-­‐T  y  promueve  la  migración  de  moléculas  
dentro  la  membrana  de  dicho  linfocito  
 
Señalización:  
Molécula   Características  
CD4/CD8   -­‐Marcadores  que  interaccionan  en  dominios  de  las  MHC  
-­‐Poseen  la  tirosincinasa  Lck  en  su  cola  citosólica  
Protein-­‐ -­‐Grupo  amplio  de  enzimas  que  cataliza  la  fijación  covalente  de  un  grupo  P  
cinasas   -­‐Responsables  del  proceso  reversible  de  “fosforilación  de  proteínas”  
-­‐Las  proteincinasas  relacionados  con  los  receptores  son  inactivas  hasta  que  se  une  
su  ligando  (señal)  
-­‐La  mayoría  son  específicas  de  tirosina  (tirosincinasas)  

 
 

-­‐La  fosforilación:  genera  sitios  sobre  proteínas  a  los  cuales  pueden  unirse  otras  
proteínas  emisoras  de  señales  
Src   -­‐Familia  de  tirosincinasas  
-­‐Lck  y  Fyn  pertenecen  a  esta  familia  
-­‐La  activación  de  las  cinasas  Src  son  el  1er  paso  de  la  vía  de  señalización  
-­‐Poseen  dominios  SH2  y  SH3    
-­‐En  el  extremo  C  terminal  (después  del  dominio  cinasa)  hay  una  tirosincinasa  
inhibidora  (en  la  cola)  
Csk   -­‐Proteincinasa  C  terminal  (tirosincinasa)  
-­‐Regulador  negativo  de  la  activación  de  Src  (Lck)  
Protein-­‐ -­‐Enzimas  contrarias  a  las  proteincinasas  
fostasas   -­‐Desfosforilan  (eliminan  fosfatos)  para  restablecer  e  estado  original  de  una  proteína  
-­‐Desactivan  la  señalización  (y  regulan  sus  vías)  
-­‐La  CD45  es  una  fosfatasa  
CD3   -­‐Forma  parte  del  complejo  del  receptor  TCR  (correceptor)  
-­‐Está  formado  por  6  cadenas  (ε/γ,  εδ  y  ςς)  
-­‐Todas  las  cadenas  poseen  ITAMs  
ITAM   -­‐“Motivos  de  activación  del  inmunoreceptor  basados  en  tirosina”  
-­‐Inician  la  cascada  de  señalización  
-­‐Se  fosforilan  por  la  acción  de  tirosincinasas  
p56  (Lck)   -­‐“Proteína  tirosincinasa  específica  de  leucocitos”  que  activa  a  ZAP-­‐70  
-­‐Pertenece  a  la  familia  de  las  Src  
-­‐Fosforila  los  ITAMs  del  CD3  (1era  señal)  
-­‐Las  tirosinas  fosforiladas  en  los  ITAM  proporcionan  sitios  de  acoplamiento  (unión)  
para  que  se  una  ZAP-­‐70  
CD45   -­‐“Antígeno  común  leucocitario”  (regulador)  
-­‐Es  una  proteinfosfatasa  
-­‐Se  expresa  en  todas  las  células  leucocitarias  (marcador  para  diferenciar  T  de  
memoria  y  activados)  
-­‐Contribuye  a  la  activación  de  Lck  al  desfosforilar  Csk  
Fyn   -­‐Tirosincinasa  débil  que  fosforila  CD3  con  Lck  
ZAP-­‐70   -­‐“Proteína  asociada  con  cadena  z”  (tirosincinasa)  
-­‐Se  acopla  a  los  ITAM  a  los  ITAM  fosforilados  y  fosforila  los  faltantes  
-­‐Fosforila  y  activa  la  LAT  y  SLP-­‐76  (proteínas  de  andamiaje)  
-­‐GADS  junta  a  LAT  y  SLP-­‐76  (complejo  GADS-­‐LAT-­‐SLP76)  
Complejo   -­‐Recluta  y  fosforila  (activa)  la  PLC-­‐  γ1  
PLC-­‐  γ1   -­‐“Fosfolipasa  C  gamma  1”  
-­‐Se  activa  dentro  de  los  complejos  lipídicos  de  la  membrana  donde  induce  la  
hidrólisis  de  su  sustrato  (PIP2)  
PIP2   -­‐Fosfatidilinositol  bifosfato  (componente  fosfolípido  de  la  membrana)  
-­‐Se  hidroliza  en  DAG  e  IP3  (segundos  mensajeros)  
Primera  vía   Segunda  vía  
DAG   -­‐Diacilglicerol  (2ndo  mensajero)   IP3   -­‐Inositol  trifosfato  (2ndo  mensajero)  
-­‐Activa  a  la  PKC  (vías  mediadas   -­‐Causa  la  liberación  rápida  de  Ca2+  del  
por  PKC)   RE  y  abre  los  canales  de  Ca2+  en  la  
membrana  (vías  mediadas  por  Ca2+)  
IκB   -­‐“Inhibidor  nuclear  del  factor   Cal-­‐ -­‐Se  une  al  Ca2+  liberado  y  activa  a  la  

 
 

κB”  (NFκB)  que  impide  que   mo-­‐ calcineurina  


entre  al  núcleo   dulina  
-­‐Cuando  es  fosforilado    por  PKC  
se  separa  del  NFκB  
PKC   -­‐“Proteincinasa  C”   Calci-­‐ -­‐Proteinfosfatasa  dependiente  de  
-­‐Familia  proteincinasa  de   neu-­‐ calmodulina  y  Ca2+  
serina/treonina  ampliamente   rina   -­‐Desfosforila  (activa)  a  NFAT  
distribuidas  
-­‐Sensibles  a  Ca2+  (coactivador)  
-­‐Fosforila  a  IκB  
Factores  de  transcripción  
NFκB   -­‐Migra  al  núcleo   NFAT   -­‐Migra  al  núcleo  
-­‐Regulado  por  PKC   -­‐Regulado  por  calcineurina  
-­‐Transcripción  de  genes  para  la  expresión  de   Transcripción  de  genes  necesarios  para  la  
la  citocina  IL-­‐2   expresión  de  citocinas  IL-­‐2  e  IL-­‐4  
 
 
Citocinas  
 
Etim   -­‐Del  griego  “cito”  (célula)  y  “kinein”  (moverse)  
C   -­‐Glucoproteínas  secretadas  (solubles)  por  glóbulos  blancos  
A   -­‐Proteínas  reguladoras  de  bajo  peso  molecular  (menos  de  30  kDa)  
R   -­‐No  son  constitutivas,  su  secreción  es  por  estímulos  
A   -­‐Anteriormente  se  conocían  como  “linfocinas”  
C   -­‐Muchas  se  llaman  “interleucinas”  porque  algunos  leucocitos  las  secretan  y  pueden  
T   actuar  sobre  otros  
E   -­‐Regulan  la  intensidad  y  duración  de  la  respuesta  inmunitaria  al  estimular  o  inhibir  la:    
R   • Activación  
I   • Proliferación  
S   • Diferenciación  
T   • O  alguna  combinación  de  ellas  
I   de  diversas  células  y  controlar  la  secreción  de  Ac  u  otras  citocinas  
C   -­‐Casi  todas  actúan  de  manera  autocrina  y  paracrina  
A   -­‐Los  principales  productores  son:  las  Th,  dendríticas  y  macrófagos  
S   -­‐Actúan  de  una  forma  no  específica  de  Ag  
 
Propiedades:  
 
Nombre   Características  
Pleiotropía   -­‐Que  posee  diferentes  efectos  biológicos  en  distintas  células  blanco  
Redundancia   -­‐Diferentes  citocinas  que  median  funciones  similares  
-­‐Dificultad  atribuir  una  actividad  particular  a  una  citocina  aislada  
Sinergia   -­‐Cuando  la  acción  combinada  de  2  citocinas  es  mayor  que  la  de  una  individual  
Antagonismo   -­‐Sus  efectos  inhiben/neutralizan  las  acciones  de  otras  citocinas  
Cascada   -­‐Inducción  de  una  célula  blanco  a  liberar  una  o  más  citocinas  distintas  
 
División  

 
 

 
• Proinflamatorias  
• De  respuesta  inmune  adaptativa  (adaptativas)  
• Hematopoyéticas  
• Quimiotácticas  (quimiocinas)  
 
Tipos:  
 
• Interleucinas  (IL-­‐)  
• Factores  de  necrosis  tumoral  (TNF-­‐)  
• Factores  estimuladores  de  colonias  (M-­‐)  
• Interferones  (IFN-­‐)  
• Quimiocinas  (C-­‐)  
 
Proinflamatorias  
Citocina   Secreción   Efectos  
IL-­‐1α   Mc,  Dnt,  T,   -­‐  
B,  NK  
IL-­‐6   MC,  End,  T   -­‐Induce  la  formación  de  proteínas  de  fase  aguda  (principal  
regulador)  
-­‐Induce  la  fiebre  en  el  hipotálamo  
-­‐Proliferación  y  secreción  de  Ac  (en  célula  B)  
-­‐Junto  con  TGF-­‐β  inducen  el  perfil  Th17  
IL-­‐13   T  activadas   -­‐Incrementa  la  síntesis  de  IgE  
-­‐Participa  en  el  perfil  Th2  
-­‐Tiene  actividad  inmunosupresora  
-­‐Induce  la  alergia  y  el  asma  
IL-­‐15   Dnt,  y  mono   -­‐Proliferación  y  desarrollo  de  NK,  T  
-­‐Activación  de  NK  
-­‐Estimula  la  producción  de  ACTH  
-­‐Con  actividad  biológica  similar  a  IL-­‐2  (mismo  receptor)  
IL-­‐17   Th17,  Mc,   -­‐Reclutamiento  de  neutrófilos  
Est  y  End   -­‐Reparación  de  epitelio  intestinal  
-­‐Expresión  de  ICAM-­‐1  
IL-­‐18   Mc   -­‐Induce  la  proliferación  de  IFN-­‐γ  
TNF-­‐α   Mc,  T   -­‐Inducción  de  proteínas  de  fase  aguda  y  fiebre  (hipotálamo)  
(ca-­‐ -­‐Producción  de  factores  activadores  de  la  coagulación  (endotelio)  
quectina)   -­‐Principal  mediadora  en  al  repuesta  vs  patógenos  
-­‐Favorece  la  expresión  de  moléculas  de  adhesión  
IFN  I     Mc  y  Fb   -­‐Induce  el  estado  antivírico  (antiviral)  
(α  y  β)   -­‐Inhibe  la  replicación  viral  (concentración  aumentada  en  la  viremia)  
-­‐Aumenta  la  expresión  de  MHC  I  
-­‐Activa  a  las  NK  
IFN  II  (γ)   Th1,  CD8+,   -­‐Activa  a  los  macrófagos  
NK   -­‐Induce  la  producción  de  NO  en  los  macrófagos  
-­‐Aumenta  la  expresión  de  MHC  I  y  II  
-­‐Incrementa  la  presentación  de  Ag  

 
 

-­‐Incrementa  la  expresión  de  la  subunidad  α  del  receptor  para  IL-­‐2  
-­‐Actúa  con  TNF-­‐α  como  antitumoral  
-­‐Activa  el  cambio  de  clase  Ig  a  subclase  IgG  
-­‐Regula  negativamente  Th2  
 
Adaptativas  
Citocina   Secreción   Efecto  
IL-­‐2   T  (Th1)   -­‐Proliferación    y  crecimiento  de  células  T  (efecto  autocrino)  
-­‐Promueve  AICD  
-­‐Proliferación  de  NK  y  B  
-­‐Ejerce  su  acción  a  través  de  un  receptor  de  3  subunidades  (IL-­‐2R)  
IL-­‐4   Th2,  ceb   -­‐Favorece  la  respuesta  Th2  
(mast)   -­‐Proliferación  y  diferenciación  de  células  B  
-­‐Promueve  el  cambio  de  isotipo  a  IgE  
-­‐Junto  con  IL-­‐3  posee  efectos  biológicos  redundantes  
IL-­‐5   Th2,  ceb   -­‐Activación,  proliferación  y  crecimiento  de  eosinófilos  (procesos  
(mast)   alérgicos)  
-­‐Estimula  la  producción  de  IgA  (con  TGF-­‐β)  
IL-­‐10   Th2,  mono,   -­‐Factor  inhibidor  de  la  síntesis  de  citocinas  (antiinflamatorio)  
Treg,  Th1   -­‐Favorece  la  respuesta  Th2,  inhibiendo  a  Th1  (regulador)  
-­‐Coestimula  el  crecimiento  de  células  cebadas  
-­‐Inhibe  la  expresión  de  IFN-­‐  γ  e  IL-­‐2  de  las  Th1  
IL-­‐12   Mc,  Dent   -­‐Factor  estimulador  de  las  células  NK  (activa)  
-­‐Promueve  el  conjunto  (diferenciación  a)  Th1  
IL-­‐17   Th17,  Mc,   -­‐Proinflamatoria  y  adaptativa  
Est  y  End   -­‐Aumenta  al  expresión  de  ICAM-­‐1…  
TGF-­‐β   Est,  End,   -­‐Inhibe  la  producción  de  Células  T  (Th1),  macrófagos  y  células  B  
CD4+,  T   -­‐Inhibe  la  producción  de  citocinas  inflamatorias  
-­‐Promueve  el  cambio  de  isotipo  a  IgA  (junto  con  IL-­‐5)  
-­‐Activa  neutrófilos,  pero  inhibe  su  crecimiento  
-­‐Actúa  en  la  respuesta  inmune  innata  y  adaptativa  
 
Hematopoyéticas  
Citocina   Secreción   Efecto  
IL-­‐3   CD8+,  Th1  y   -­‐Factor  estimulante  de  multilinajes  
Th2   -­‐Estimula  el  crecimiento  y  la  proliferación  de  células  
precursoras/progenitores  hematopoyéticos  
IL-­‐7   MO,  Qrt   -­‐Estimula  el  desarrollo  de  linfocitos  pre-­‐B  y  pre-­‐T  
-­‐Favorece  la  diferenciación  de  T  y  B  inmaduros  en  órganos  linfoides  
primarios  
IL-­‐11   MO,  Msq   -­‐Eleva  la  cuenta  de  plaquetas  in  vitro  
-­‐Estimula  la  megacariopoyesis  y  su  diferenciación  
GM-­‐CSF   Th1,  Th2  y   -­‐Estimula  la  granulopoyesis  
Mc   -­‐Madura  a  los  eritrocitos  (junto  con  la  eritropoyetina)  
G-­‐CSF   Mono,  End   -­‐Interviene  tardíamente  en  la  hematopoyesis  
-­‐Específica  de  granulocitos  
M-­‐CSF   Mono,  End  y   -­‐Interviene  tardíamente  en  la  hematopoyesis  

 
 

Fb   -­‐Específica  de  monocitos  


c-­‐kit      
EPO      
 
Quimiotácticas  
Citocina   Secreción   Efecto  
IL-­‐8   Mono   -­‐Factor  quimiotáctico  
-­‐Activa  a  los  neutrófilos,  estimulando  la  fagocitosis  
Eotaxina   Mc   -­‐Sobre  Th2  y  eosinófilos  
MCP-­‐1  a   Nt    
3  
MIP-­‐1   Nt   -­‐Sobre  macrófagos  
RANTES   Nt   -­‐Sobre  linfocitos  T  
 
Receptores  
 
• Las   citocinas   se   unen   a   “receptores   específicos”   en   la   membrana   de   la   célula   blanco   e  
inician  las  vías  de  transducción  de  señales  (alterando  la  expresión  génica)  
• La  susceptibilidad  de  una  célula  blanco  a  una  citocina  depende  del  receptor  
• Regulación:  muchas  veces  los  receptores  se  expresan  en  la  célula,  después  de  que  ésta  
interactúa  con  Ag  (la  respuesta  de  citocinas  se  limita  a  linfocitos  activados)  
 
Familia   Características   Ligandos  
De  hemato/eritropoyetina   Poseen  4  residuos  CCC  y  la   IL-­‐2  -­‐  9,  11,  12,  21,  GM-­‐CSF,  
(clase  I)   secuencia  WSXWS   hormona  de  crecimiento  
De  interferón  (clase  II)   Posee  el  motivo  conservado   IL-­‐10,  19,  20….  IFN  tipo  I  (α  y  β)  y  
CCCC,  pero  carecen  de  W…   II  (γ)  
De  TNF   Cisteínas  (C1…)   TNF-­‐  α  y  β,  CD27L,  CD40L,  Fas  
De  la  superfamilia  de  las   Heterodímeros  enlazados  por   IL-­‐1,  M-­‐CSF,  c-­‐kit,  IL-­‐18  
inmunoglobulinas   disulfuro  
De  quimiocina   Serpetinos   CCR1-­‐10,  CXCR1-­‐5,  CX3CR1,  IL-­‐8,  
RANTES  
∗Las  familias  I  y  II  carecen  de  elementos  de  señalización  
 
Subfamilias  de  I  
Dímeros  
Tipo   Incluye   Subunidades   Función  
GM-­‐ IL-­‐3R  e  IL-­‐5R   α:  proteína   β:  proteína   Actúan  en  la  células  madre  
CSFR   receptora  de   transductora   hematopoyéticas  y  progenitoras  
citocina  (de  baja   (de  alta  
afinidad)   afinidad)  
IL-­‐6   IL-­‐11,  CNTF  e   1  o  2  diferentes   gp130:   Síntesis  de  proteínas  de  fase  aguda,  
LIF/OSM   transductora   maduración  de  megacariocitos  y  
producción  de  plaquetas  
 
 
 

 
 

Trímeros  (en  general)  


Tipo   Incluye   Subunidades   Función  
IL-­‐2R   IL-­‐4,  7,  9,   α:  específica  de  citocinas  (sólo  en  IL-­‐2  y  15)  de  baja   Proliferación  clonal  
(Ag   15  y  21   afinidad   de  células  T  
TAC)   β  y  γ:  transductoras  (γ  es  subunidad  común)  de  
afinidad  intermedia  y  alta  
∗Sólo  IL-­‐2  y  15  son  trímeros  
∗Sólo  las  CD4+  y  CD8+  activadas  expresan  IL2-­‐R  de  alta  afinidad