38-A-30

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 38-A-30

Alternatives au traitement
hormonal substitutif
O Graesslin
C Martin-Morille
JP Bory
C Quereux

Résumé. – Le traitement hormonal substitutif reste le traitement de référence de la carence œstrogénique

postménopausique. Néanmoins, il est souhaitable, en raison de possibles réticences, contre-indications ou
effets secondaires de ce type de traitement, de pouvoir disposer d’alternatives thérapeutiques. Les différentes
classes de produits disponibles sont passées en revue et leurs effets discutés. Même si les effets de certaines de
ces molécules sont inconstants sur les signes climatériques, elles dégagent pour certaines d’entre elles de
nouvelles perspectives de prise en charge de la ménopause du fait d’actions sélectives sur certains organes, le
tissu mammaire en particulier.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : ménopause, SERM, raloxifène, tibolone, phyto-œstrogènes, THS.

Introduction « Selective estrogen receptor

La ménopause s’accompagne d’une symptomatologie qui peut être
corrigée par l’administration d’un traitement hormonal substitutif
(THS) ayant des objectifs tant thérapeutiques que préventifs, en
particulier sur le plan osseux et cardiovasculaire, ce dernier aspect
étant fondamental puisque le risque coronarien est la principale
cause de mortalité de la femme après 65 ans.
Les risques et bénéfices à long terme du THS de la ménopause sont
l’objet, depuis quelques années, d’une controverse tant pour l’os,
puisque les fractures du col du fémur n’apparaissent souvent que
plusieurs années après l’arrêt du traitement, que pour le cœur car
un certain nombre d’études ont mis en évidence l’absence d’efficacité
en prévention secondaire dans la maladie coronarienne de ce même
traitement. Enfin, le risque relatif de cancer du sein sous traitement
semble augmenter et est fonction de la durée de celui-ci.
Le traitement doit être apprécié au niveau individuel en faisant
intervenir les facteurs de risque personnels, avec la possibilité de
s’orienter aujourd’hui vers des alternatives au THS classique que
sont les selective estrogen receptor modulators (SERM), les stéroïdes
d’action sélective (SAS) et, à un moindre degré, les phyto-
œstrogènes. On peut espérer de ces traitements une meilleure
sélectivité d’action sur les tissus cibles avec une moindre fréquence
des effets secondaires, en particulier utérin et mammaire, trop
souvent responsables d’un arrêt prématuré du traitement classique
alors qu’un traitement prolongé est cependant nécessaire pour
escompter un effet préventif sur le plan des accidents
cardiovasculaires et des fractures ostéoporotiques.
Olivier Graesslin : Praticien hospitalier.
Caroline Martin-Morille : Interne des Hôpitaux.
Jean-Paul Bory : Praticien hospitalier.
Christian Quereux : Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service.
Service de gynécologie-obstétrique, centre hospitalier régional universitaire, hôpital Maison Blanche, 45, rue
Cognacq-Jay, 51092 Reims cedex, France.
modulator »
INTRODUCTION
Les SERM, modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes
(RE), sont des molécules de synthèse ayant des effets œstrogéniques
variables selon le tissu cible.
Les œstrogènes interviennent dans le développement et la régulation
de tissus gynécologiques mais aussi d’autres tissus avec une action
biologique au niveau des cellules cibles qui est en rapport avec leur
liaison à des protéines nucléaires réceptrices, les RE. Ces récepteurs
sont des régulateurs transcriptionnels qui peuvent moduler la
production de facteurs intervenant dans la prolifération et la
différenciation cellulaire et leur participation dans la cancérogenèse
(en particulier pour certains tissus cibles comme le sein et l’utérus)
est bien démontrée [25]. Les premières molécules antiœstrogéniques
ont vu le jour après la découverte du premier RE, RE a (1973). Le
tamoxifène, SERM de première génération, est devenu le traitement
antihormonal de référence pour les traitements adjuvants des
cancers du sein, mais la mise en évidence d’effets agonistes
délétères, au niveau de l’utérus en particulier, a incité à rechercher
des molécules possédant les avantages du tamoxifène sans ses
inconvénients. Le SERM idéal [45] devrait donc avoir une activité
œstrogénique pure sur les tissus cibles que sont l’os, le cœur et le
cerveau, tout en étant fortement antagoniste sur le sein et
l’endomètre.
RÉCEPTEURS AUX ŒSTROGÈNES
Depuis 1996, on connaît un deuxième RE appelé RE b. Les gènes
des RE sont situés sur deux chromosomes différents : le chromosome
6 pour RE a et le chromosome 14 pour RE b [13, 37]. Ces récepteurs
ont une répartition non uniforme dans les différents tissus cibles
(tableau I) et ont une affinité variable pour les ligands permettant
d’expliquer l’action différentielle des SERM sur les tissus cibles aux
œstrogènes. L’activité de ces récepteurs peut être modulée par de

Toute référence à cet article doit porter la mention : Graesslin O, Martin-Morille C, Bory JP et Quereux C. Alternatives au traitement hormonal substitutif. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous
droits réservés), Gynécologie, 38-A-30, 2002, 8 p.
38-A-30 Alternatives au traitement hormonal substitutif Gynécologie

Tableau I. – Répartition des récepteurs aux œstrogènes alpha et bêta O

N N
dans l’organisme. O

a b O
Système nerveux central Oui Oui

Os Oui Oui
HO
Vaisseaux Non Oui
*
A HO S *
B
Poumons Non Oui

Sein Oui Non

1 Structure biochimique du tamoxifène (A) et du raloxifène (B).

Foie Oui Non
Utérus Oui Non
nombreux intervenants. L’action induite peut être œstrogénique
(agoniste), antiœstrogénique (antagoniste), agoniste partielle ou
spécifique [25, 37].
CLASSIFICATION DES SERM
Ce groupe est constitué par des molécules stéroïdiennes et d’autres
non stéroïdiennes. Les SERM dont il est question ici font partie des
molécules non stéroïdiennes qui sont dérivées, soit du
triphényléthylène, soit des benzothiophènes (tableau II) [9, 37].
Les SERM de première génération sont des triphényléthylènes,
dérivés du diéthylstilbestrol (DES) et développés à l’origine pour
leur activité contraceptive. Le tamoxifène est le premier représentant
de ce groupe. Les SERM de deuxième génération sont nés par
modification de la structure du tamoxifène (fig 1), leur chef de file
est le raloxifène.
EFFETS DES SERM SUR LES TISSUS CIBLES
¶ Effets osseux
L’ostéoporose est une affection généralisée du squelette dont
l’expression clinique (la fracture) survient à un âge avancé, ce qui a
pour corollaire la nécessité qu’un traitement préventif soit
suffisamment prolongé pour être réellement efficace [47]. La mesure
de la densitométrie osseuse (DMO) à la ménopause permettrait
d’identifier les femmes les plus à risques de développer des fractures
plus tard et la démonstration d’une relation épidémiologique entre
DMO élevée et cancer du sein d’une part et DMO basse et risque de
pathologie cardiovasculaire d’autre part fait de cet examen un outil
précieux dans la discussion d’un THS prolongé après la ménopause.
On sait depuis longtemps que le tamoxifène a un effet agoniste sur
l’os, comme l’ont montré des études histomorphométriques [9], avec
diminution du remodelage osseux. Ces données sont corroborées
par l’analyse de l’évolution des marqueurs biochimiques.
Cependant, pour les études cliniques ayant porté sur le tamoxifène,
l’augmentation de la DMO ne s’accompagne pas, chez les femmes
ménopausées, d’une réduction significative du nombre de fractures
mais les études manquent de puissance statistique. La fréquence des
effets secondaires avec 50 % de bouffées de chaleur, les risques
majorés d’accident thromboembolique et de cancer de l’endomètre
ne permettent pas de l’envisager en traitement préventif de
l’ostéoporose.
L’effet osseux du raloxifène, principal SERM de 2e génération, a été
étudié par Delmas [12] dans une étude prospective contrôlée
randomisée contre placebo incluant 601 femmes ménopausées.
L’augmentation de la DMO a été significative au niveau des
différents sites (rachidien : + 2,4 %, fémoral : + 2,4 % et corps entier :
+ 2 %) alors qu’elle a diminué dans le groupe placebo malgré
l’adjonction de calcium (500 mg/j dans les deux groupes). Cet effet
est lié à la réduction du remodelage osseux avec un taux de
marqueurs de la résorption et de la formation rejoignant les valeurs
des femmes non ménopausées (diminution de l’ostéocalcine de 35 %
en moyenne, du C-télopeptide, du collagène de type I et des
phosphatases alcalines osseuses).
L’efficacité du raloxifène pour réduire les fractures ostéoporotiques
a été mesurée dans l’étude Multiple Outcome of Raloxifene
(MORE) [ 1 7 ] conduite sur une durée de 3 ans, randomisée,
multicentrique, menée en double aveugle ; 7 705 femmes d’âge
moyen de 67 ans et répondant aux critères de l’Organisation
mondiale de la santé (OMS) de l’ostéoporose ont été incluses. Elles
ont reçu pour 2 572 d’entre elles 120 mg de raloxifène, 60 mg de
raloxifène pour 2 557 d’entre elles et 2 576 ont reçu du placebo ;
500 mg de calcium et 400 unités de vitamine D étaient
systématiquement associés chaque jour. Ces patientes ménopausées
avec une ostéoporose définie par un T score inférieur à -2,5
déviations standards (DS) ont vu l’incidence des nouvelles fractures
vertébrales, définies par morphométrie, diminuer de moitié dans le
groupe traité par raloxifène par rapport au groupe placebo qu’elles
aient eu ou non des fractures vertébrales préalables (diminution de
50 % du risque de première fracture et de 30 % du risque de
nouvelle fracture). Pour les groupes de raloxifène toutes doses
confondues, le risque relatif est de 0,4 (IC à 95 % : 0,3 à 0,7).
L’augmentation de la DMO à 36 mois était augmentée de 2,1 % au
niveau du col fémoral, de 2,6 % au niveau du rachis lombaire pour
le groupe raloxifène 60 mg et de 2,4 % au niveau fémoral et 2,7 % au
niveau du rachis lombaire dans le groupe raloxifène 120 mg par
comparaison au groupe placebo. La diminution des fractures
vertébrales ne s’est pas accompagnée d’une différence
statistiquement significative au niveau des fractures non vertébrales,
col du fémur en particulier, avec un risque relatif de 0,9 (intervalle
de confiance [IC] à 95 % : 0,8 à 1,1). Parmi les 12 catégories de
fractures non vertébrales, seule la réduction du risque de fracture
de la cheville a été statistiquement significative. Les marqueurs de
la résorption osseuse ont diminué de façon significative dans les
groupes raloxifène 60 et 120 mg par rapport au placebo. L’étude se
poursuit sur une quatrième année afin d’évaluer les effets d’un
traitement par raloxifène sur les fractures non vertébrales, les
courbes d’incidence cumulée des fractures non vertébrales

Tableau II. – Classification des « Selective Estrogen Receptor Modulator » (SERM).

SERM 1 (1re génération) Triphényléthylènes clomifène Clomidt, Pergotimet

tamoxifène Tamofènet, Nolvadext

SERM 2 (2e génération) Triphényléthylènes droloxifène

idoxifène
torémifène Farestont
Benzopyranes EM 800
ormeloxifène
Benzothiophènes raloxifène Evistat
Naphtalènes nafoxidène
trioxifène

2
Gynécologie Alternatives au traitement hormonal substitutif
commençant à diverger après environ 2 ans sans atteindre le seuil
de la significativité. Il existe une discordance entre l’ampleur de
l’effet densitométrique et celle de l’effet antifracturaire qui s’explique
probablement par la réduction du remodelage diminuant les risques
d’amincissement et de rupture de travées osseux [5].
Le raloxifène, en termes d’effets sur la DMO, paraît néanmoins
moins efficace sur tout type d’os que les biphosphonates de 3e
génération (alendronate, résidronate…) mais permet cependant
d’obtenir une réduction des fractures vertébrales d’ampleur
sensiblement identique sans avoir d’action préventive bien
démontrée sur les fractures non vertébrales. L’effet osseux des autres
SERM dérivés du tamoxifène est moins bien évalué mais est
similaire ou inférieur à celui du tamoxifène [6].
¶ Effets sur le sein
Le problème de l’augmentation du risque relatif du cancer du sein
au cours du THS œstroprogestatif de la ménopause est
incomplètement résolu mais un certain nombre d’études tendent à
montrer une augmentation d’environ 30 % de ces risques relatifs (RR
= 1,3), essentiellement après plus de 10 ans d’utilisation
(Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer) [8].
L’intérêt du tamoxifène n’est plus à démontrer dans le traitement
adjuvant des cancers du sein de femmes ménopausées avec RE
positifs.
Il est utilisé aussi par certains pour le traitement préventif des
cancers du sein chez les femmes à haut risque (approuvé par la Food
and Drug Administration aux États-Unis dans cette indication) [21].
La recherche de molécules à fort potentiel antiœstrogénique ayant
un meilleur index thérapeutique que le tamoxifène et sans ses
principaux effets secondaires s’oriente dans trois directions :
– les analogues du tamoxifène n’ont pas de réels avantages :
droloxifène, idoxifène et torémifène ont une efficacité mammaire
sensiblement équivalente à celle du tamoxifène mais semblent en
revanche ne pas avoir d’effet génotoxique [13] ;
– le raloxifène, qui a une affinité pour les RE identique à celle de
l’œstradiol, inhibe in vitro le développement de la cancérogenèse
mammaire induite par la nitrosométhylurée (NMU) chez la rate [49].
L’effet principal des antiœstrogènes sur le tissu mammaire normal
et cancéreux est de s’opposer à la croissance des lignées cellulaires,
par un effet d’antagonisme à l’action de l’œstradiol [22] ;
– l’ICI 182790 (Faslodex t ) (in [13] ), commercialisé en Europe,
considéré comme un antiœstrogène, est dépourvu d’effets agonistes
et semble permettre d’obtenir de bonnes réponses thérapeutiques
dans les formes de cancer du sein résistantes au tamoxifène [13, 22].
Le raloxifène est le mieux étudié de tous ces produits. Il est bien
toléré sur le plan mammaire (absence de mastodynie) [10, 49] et l’étude
des densités mammographiques a montré que la densité mammaire
était plus élevée après 2 ans de traitement chez les femmes sous
œstrogénothérapie que chez celles sous raloxifène ou sous placebo
(in [23]). L’étude MORE [10] rapporte une diminution de 76 % du
risque de cancer du sein (RR = 0,24 ; IC à 95 % : 0,13 à 0,44) pour le
groupe raloxifène contre le groupe placebo. Lorsqu’il s’agit des
tumeurs mammaires avec des récepteurs positifs aux œstrogènes, le
risque relatif est de 0,1 (IC à 0,95 % = 0,04 à 0,24). Le risque relatif
pour les cancers du sein avec des récepteurs négatifs aux œstrogènes
n’est pas diminué (RR = 0,88 ; IC à 95 % : 0,26 à 3). Il existe
cependant une controverse quant à l’explication de ces résultats. Un
certain nombre de questions se pose : l’effet est-il seulement
suspensif ? Y-a-t-il seulement un effet sur les tumeurs
hormonodépendantes qui sont de meilleur pronostic ? Les
transformations génotypiques de tumeur récepteur positive en
tumeur récepteur négative sont-elles possibles avec un traitement
prolongé par antiœstrogènes (en prenant l’exemple des résistances
décrites au tamoxifène dans les tumeurs du sein) ? Il faut, en tout
cas, prouver l’action bénéfique de ce traitement sur la réduction de
la mortalité par cancer du sein [21, 22].
Toutefois, le succès à ce jour du raloxifène aux États-Unis vient
autant de son action sur l’os que de son action préventive sur le
38-A-30
sein. Est-elle identique ou différente de celle du tamoxifène ? L’étude
Study Tamoxifene and Raloxifene (STAR) (in [42]) doit analyser chez
les femmes à risque important de cancer du sein l’effet préventif de
doses de 20 mg de tamoxifène versus 60 mg de raloxifène, et portera
sur 22 000 patientes américaines et canadiennes. Elle a démarré en
août 1999.
¶ Effets métaboliques et cardiovasculaires
Le raloxifène, dans les études MORE [17, 49] et selon Delmas [12], a
montré une réduction de 6 % en moyenne du cholestérol total et de
10 % en moyenne du low density lipoprotein (LDL) cholestérol. Il n’y
a pas d’augmentation significative du high density lipoprotein (HDL)
cholestérol alors que celui-ci est augmenté de près de 10 % dans les
THS classiques (ce qui explique en partie l’effet cardioprotecteur
bénéfique des œstrogènes) [9].
L’étude RUTH (in [42]) qui est une étude prospective randomisée,
contrôlée, internationale, ayant pour objectif la prévention primaire
et secondaire des maladies cardiovasculaires chez les femmes
ménopausées à risque, est en cours, et portera sur une population
de 10 000 femmes ménopausées prenant un traitement par raloxifène
60 mg ou un traitement par placebo. Les résultats de cette étude
devraient apporter de précieux renseignements sur les bénéfices
cardiovasculaires de ce SERM.
¶ Risque thromboembolique
Les risques de thrombophlébite veineuse profonde et embolie
pulmonaire sont majorés par le traitement par raloxifène (RR = 3,1 ;
IC à 95 % = 1,5 à 6,2), risque équivalent à celui du THS [9, 10, 17].
¶ Effets sur le système nerveux central
La cartographie cérébrale des RE a et b a été établie. Le cerveau
semble particulièrement riche en récepteurs b et le raloxifène, qui
passe la barrière hématoméningée, est un agoniste b dominant. Les
effets du raloxifène sur le système nerveux central ne sont pas
univoques mais les premiers résultats de l’étude MORE ne sont pas
en faveur d’une amélioration significative des scores cognitifs après
3 ans de traitement [39]. Il faut néanmoins attendre le résultat d’autres
études pour permettre de savoir si les SERM peuvent prévenir,
comme semblent l’effectuer les œstrogènes, le risque d’apparition
d’une maladie d’Alzheimer [18, 49].
¶ Autres effets et tolérance des SERM
Le raloxifène ne stimule pas la muqueuse utérine, ce qui est
objectivé aussi bien par la rareté des métrorragies que par l’analyse
échographique endovaginale de l’épaisseur de l’endomètre ou par
hystéroscopie ou biopsie de l’endomètre. On note la présence de
liquide endométrial chez 6 à 12 % des femmes ménopausées mais
ceci ne semble pas avoir de relation avec le développement d’une
pathologie particulière. Les études comparatives [9, 10, 12] montrent
l’absence d’action délétère au niveau endométrial.
Bouffées de chaleur : dans les études randomisées, le raloxifène
augmente légèrement l’incidence des bouffées vasomotrices avec
une incidence de plus de 9 % mais les bouffées vasomotrices sont la
plupart du temps peu sévères [10, 12].
Il n’y a pas d’effet secondaire démontré sur l’appareil génito-
urinaire [9] et il n’y a pas d’effet adverse sur la peau.
On note une augmentation de l’incidence des crampes des membres
inférieurs, de l’ordre de 5 %, dont l’origine reste inexpliquée [12].
EN PRATIQUE
Le raloxifène (Evistat, 1 comprimé à 60 mg/j) est donc un produit
bien toléré permettant ainsi une bonne observance. Sa cible
principale est osseuse. Il n’a cependant aucune action sur les signes
climatériques et sur les bouffées de chaleur en particulier. Il est
contre-indiqué (mentions légales) en cas d’épisode actuel ou
d’antécédents thromboemboliques, d’insuffisance hépatique, de
3
38-A-30 Alternatives au traitement hormonal substitutif
cholestase ou d’insuffisance rénale sévère, de saignement génital
inexpliqué, et ne doit pas être utilisé chez une patiente ayant des
signes ou symptômes de cancer du sein ou de l’endomètre.
Néanmoins, les potentialités de cette molécule, importantes sur le
plan mammaire, laissent entrevoir un intérêt particulier de ce
traitement chez les femmes ménopausées atteintes d’une néoplasie
mammaire [39].
Une 3e génération de SERM est en cours de développement. L’EM
652 et sa prodrogue, l’EM 800 [35], sont les antiœstrogènes les plus
puissants connus à l’heure actuelle [13]. Ils inhibent puissamment
l’activité sur les RE a et b, inhibent les fonctions AF1 et AF2 des
récepteurs. Les essais précliniques tendent à montrer qu’il s’agit
d’un produit actif oralement, antiœstrogène au niveau de la glande
mammaire et de l’endomètre alors qu’il prévient la perte osseuse et
diminue le taux de cholestérol et triglycérides.
Ces nouveaux SERM ouvrent la voie d’une médecine
multifonctionnelle.
Tibolone (ou stéroïde d’action
sélective)
INTRODUCTION
La tibolone est l’unique représentant d’un concept nouveau : les
SAS. Analogue synthétique des stéroïdes utilisé dans le traitement
de la ménopause, cette molécule est originale car elle interagit, tant
avec les RE qu’avec ceux à la progestérone et aux androgènes. Son
action est sélective sur les tissus cibles et selon l’équipement
enzymatique de ces tissus cibles, la substance mère va se métaboliser
en composés qui auront des actions différentes dans ces mêmes
tissus.
PHARMACOLOGIE
La tibolone est un stéroïde de la famille des dérivés 19
nortestostérone ayant une similitude avec la noréthistérone et le
noréthinodrel. Administrée par voie orale, elle est rapidement et
presque totalement absorbée et circule sous forme liée
essentiellement à l’albumine [30].
Son métabolisme est principalement hépatique avec une excrétion
majoritaire dans les fecès. Elle est métabolisée en trois substances,
les dérivés 3a et 3b hydroxytibolone qui circulent sous forme
sulfatée inactive et l’isomère D4 tibolone. La tibolone lie faiblement
les RE et les récepteurs aux androgènes. Le D4 isomère lie de façon
importante le récepteur de la progestérone et celui des androgènes
et les dérivés 3a et 3b hydroxytibolone ont une certaine affinité pour
les RE [38]. La tibolone, précurseur hormonal, a, par ses différents
métabolites (issus de la modulation enzymatique sélective au niveau
tissulaire), un effet global de type œstrogénique dans un grand
nombre de tissus cibles sauf au niveau du sein et de l’endomètre où
l’effet progestatif du D4 isomère prédomine. Son mécanisme d’action
correspond partiellement à celui des SERM et pour une autre partie
à des effets agonistes pour plusieurs récepteurs stéroïdiens. La
tibolone exerce un effet androgénique faible au niveau hépatique et
œstrogénique sur la majorité des tissus œstrogénosensibles à
l’exception de ceux équipés en enzymes produisant le D4 isomère
comme l’endomètre et probablement le sein. Les faibles taux de
tibolone et de D4 isomère circulants exercent un effet androgénique
faible au niveau cérébral et musculaire [30, 38].
EFFETS CLINIQUES
¶ Effets osseux
L’efficacité de la tibolone dans la prévention de la perte osseuse a
été démontrée [ 5 0 ] . Le niveau de gain osseux mesuré par
absorptiométrie biphotonique est comparable à celui observé sous
œstroprogestatifs et l’effet est observé aussi bien au niveau vertébral
qu’au niveau du col fémoral.
4
Gynécologie
L’étude des marqueurs du remodelage osseux témoigne d’un
ralentissement de la résorption mesuré par les cross-laps et par des
mesures biopsiques et biochimiques. Cette action de la tibolone sur
l’os est principalement liée à ses métabolites œstrogéniques [38]. Le
remodelage osseux diminue de 50 % environ avec un effet
prolongé [15]. Il n’existe cependant pas de données disponibles sur le
risque fracturaire expliquant l’absence d’autorisation de mise sur le
marché (AMM) de cette molécule en France dans l’indication de
prévention et de traitement de l’ostéoporose des femmes en
postménopause.
¶ Actions sur le tissu mammaire
Le traitement par la tibolone ne s’accompagne ni de mastodynies, ni
d’augmentation de la densité mammographique [52] . Dans les
modèles de carcinogenèse animale, il a été montré [ 3 1 ] que
l’administration à titre thérapeutique de la tibolone est aussi efficace
que le tamoxifène dans la diminution de la taille des tumeurs. On
observe également une augmentation de l’apoptose et surtout une
activité antisulfatase inhibant la conversion d’estrone sulfate en
œstradiol, transformation fondamentale dans le processus hormonal
de cancérogenèse mammaire [22]. On manque cependant de recul sur
l’utilisation clinique de la tibolone et de son impact sur le plan
mammaire même si l’étude de Tzingounis (in [ 2 3 ] ), étude
rétrospective cas-témoin, montre l’absence de cancer du sein décelé
chez les sujets sous tibolone comparé au groupe témoin. Les
données pharmacologiques expérimentales de ce produit permettent
a priori d’entrevoir un potentiel anticarcinogène sur le sein.
¶ Effets cardiovasculaires
Au niveau circulant, l’effet de la tibolone est celui d’un androgène
faible.
Sur le plan lipidique, la tibolone semble abaisser la cholestérolémie
totale et le LDL cholestérol et entraîne une baisse des triglycérides,
de la lipoprotéine A mais également du taux d’HDL circulant, ce qui
pourrait être considéré comme défavorable. Il a cependant été
démontré que le turnover des HDL impliquant l’hépatique lipase est
important et il semblerait que l’efflux cellulaire de cholestérol soit
maintenu malgré la baisse du HDL cholestérol [30].
La tension artérielle n’est pas modifiée et le travail cardiaque semble
amélioré de façon significative par rapport au THS classique ce qui
est peut-être lié à l’effet androgénique de la tibolone [30]. Chez les
patientes coronariennes, la tibolone améliore l’épreuve d’effort tout
comme l’œstrogénothérapie [ 3 6 ] . Enfin, sur le plan de la
vasomotricité, il semblerait qu’il y ait une augmentation du flux
capillaire de 20 à 30 %.
¶ Tibolone et thrombose veineuse
On observe un petit effet procoagulant, une baisse du fibrinogène et
du facteur VII. Les taux de plasminogène et d’antithrombine
augmentent et l’activité fibrinolytique est elle aussi légèrement
augmentée. Le tissue plasminogen activator (t-PA) et le plasminogen
activator inhibitor 1 (PAI 1) chutent de près de 30 %. Ce profil est
plutôt bénéfique sur le plan de la fibrinolyse sans effet majeur sur la
coagulation [56].
Aucune augmentation du risque thromboembolique veineux ni des
risques de thrombose artérielle n’a été publiée sous tibolone et il est
probable que cela soit en rapport avec l’augmentation de l’activité
fibrinolytique sans modification de la coagulation de ce produit
[30, 53]
.
¶ Effets sur les signes climatériques
À l’inverse des SERM, la tibolone est efficace sur les bouffées de
chaleur, efficacité validée sur des essais randomisés en comparaison
à des traitements par placebo, ou des THS classiques [15]. La tibolone
agit également de façon favorable sur d’autres symptômes tels les
sueurs, les vertiges, les palpitations, les céphalées, les troubles de la
concentration.
Gynécologie Alternatives au traitement hormonal substitutif
Les troubles de l’humeur sont également améliorés [20]. Sur le plan
sexuel, alors que l’on connaît l’impact modeste du THS sur la libido
et la sexualité, la tibolone par son effet androgénique exerce une
action favorable en augmentant ou en améliorant la libido en
comparaison avec les traitements par placebo ou par
œstrogènes/œstroprogestatifs. La sécheresse vaginale, la
dyspareunie se sont améliorées de façon significative et la cytologie
vaginale montre une maturation de l’épithélium vaginal [41].
¶ Autres effets
Endomètre
Au niveau endométrial, la tibolone et ses métabolites n’exercent pas
d’effet œstrogénique comme le confirme l’adjonction d’un
progestatif lors d’un traitement par la tibolone qui n’entraîne pas
d’hémorragie de privation [41].
Toutefois, la fréquence des spottings et des saignements est d’environ
12 %, cette fréquence étant d’environ le double de celle des
témoins [26] . Ces saignements, dont la pathogénie reste mal
expliquée, sont moins fréquents que ceux observés lors de
traitements œstroprogestatifs combinés continus. Si le traitement par
tibolone est initié une fois la ménopause confirmée (1 an après les
derniers saignements spontanés), l’incidence des saignements est
faible et ceux-ci surviennent essentiellement lors des 6 premiers mois
de traitement. L’échographie et les biopsies d’endomètre montrent
un endomètre atrophique sans prolifération ni transformation
sécrétoire [30].
Tibolone et fibromes
Lorsqu’il existe des myomes, il n’y a pas de modification du volume
des fibromes et il existe moins d’épisodes de saignements dans le
groupe traité par tibolone que chez les patientes traitées par THS
[11, 24]
. MÉTABOLISME ET MÉCANISMES D’ACTION
TOLÉRANCE GÉNÉRALE DE LA TIBOLONE
Egarter [15] étudiant la tolérance de cette molécule ne rapporte que
des effets à type de jambes lourdes pouvant être attribués à
l’hypersensibilité individuelle de certaines patientes à l’effet
progestatif de la tibolone, et note l’existence d’acné ou de perte de
cheveux chez les patientes particulièrement sensibles à l’effet
androgénique de cette molécule. Les effets digestifs sont peu
fréquents. Le métabolisme glucidique n’est pas altéré par la tibolone
chez les femmes non diabétiques. Il n’y a pas de variation très
significative du poids sous traitement [15, 30].
EN PRATIQUE
Ce produit, commercialisé sous le nom de Livialt, est utilisé à la
dose de 1 comprimé à 2,5 mg/j. Son indication principale est la prise
en charge des troubles du climatère. Les contre-indications de ce
produit (mentions légales) concernent en particulier les thromboses
veineuses ou artérielles, les cardiopathies emboligènes, les
hémorragies génitales non diagnostiquées, les troubles hépatiques
sévères, et les tumeurs malignes hormonodépendantes (sein et
endomètre) connues ou suspectées. Cependant, les données actuelles
(fondamentales, cliniques ou radiologiques) laissent entrevoir
d’intéressantes perspectives chez les patientes ménopausées ayant
présenté un cancer du sein [48].
Tableau III. – Phyto-œstrogènes.
Composés majeurs
Isoflavones Génistéine
Daidzéine
Equol
Lignanes Entérodiol
Entérolactone
Coumestanes Coumestrol
38-A-30
Phyto-œstrogènes
INTRODUCTION
Les phyto-œstrogènes dérivés de nutriments d’origine végétale sont
doués d’activité agoniste ou antagoniste des œstrogènes. L’attention
s’est focalisée sur ces substances depuis quelques années, leur
présence à un taux significatif étant observée dans l’alimentation de
population en particulier asiatique où le soja est un composé
essentiel de l’alimentation et où il y a une incidence plus faible de
cancer du sein et de la prostate ou des maladies cardiovasculaires.
De nombreuses publications tentent de préciser la place de ces
molécules en alternative au THS classique mais aussi en prévention
de certains cancers. Toutefois, si de nombreuses données sont
disponibles pour les études in vitro, il y a aujourd’hui beaucoup
moins de données sur le plan de la validité clinique de ces
molécules.
ORIGINE ALIMENTAIRE
On distingue, au sein des ces phyto-œstrogènes, les isoflavones, les
lignanes, et les coumestanes (tableau III) [14, 32, 43].
Les isoflavones sont présentes dans les légumineuses : graines de
soja, lentilles et pois. Ce sont les graines de soja qui sont les plus
riches en isoflavones. Les trois isoflavones principales sont la
génistéine, la daidzéine et la glycitérine.
Les lignanes proviennent principalement des graines de lin, du son
et du seigle.
Le coumestrol se trouve dans les luzernes, les pousses de soja et
pourrait être produit par le soja mal stocké.
Les isoflavones glycosylées sont inactives mais l’hydrolyse par la
flore intestinale va les transformer en produits actifs, génistéine et
daidzéine. Cette dernière est métabolisée principalement en
equol [14]. Pour les lignanes, l’activation est obtenue aussi après
hydrolyse et donne des composés actifs, l’entérodiol et
l’entérolactone. Tous les métabolites actifs franchissent la barrière
intestinale et passent dans la circulation sanguine. Ils sont ensuite
excrétés essentiellement dans les urines. L’absorption des
isoflavones est cependant variable au niveau intestinal. La
transformation dépend de l’équipement enzymatique des bactéries
intestinales dépendant lui-même de la présence éventuelle
d’antibiotiques ou d’affections du tube digestif.
Les isoflavones avec leur structure diphénolique présentent des
similitudes structurales avec le 17b-œstradiol, le tamoxifène et même
le raloxifène. Néanmoins, l’activité œstrogénique des isoflavones est
faible, 100 à 1 000 fois inférieure à celle de l’œstradiol environ (in [23]).
Ces composés auraient une affinité spécifique pour le récepteur b,
variable selon les produits [33]. Les isoflavones inhibent l’aromatase,
la 5a-réductase et la 17-hydroxydéshydrogénase, diminuant de ce
fait la synthèse des œstrogènes et des androgènes et cela est une
hypothèse soulevée pour expliquer la diminution des cancers
hormonodépendants des populations asiatiques. Les travaux menés
in vitro sur les mécanismes oncoprotecteurs des phyto-œstrogènes
montrent que cela passe par un effet antitumoral d’inhibition de la
phosphorylation de la tyrosine, par l’inhibition de l’angiogenèse, par
Sources principales
Soja, lentilles, pois chiches, thé, trèfle...
Graines de lin, céréales, fruits et légumes
Pousses de soja
5
38-A-30 Alternatives au traitement hormonal substitutif
la provocation des phénomènes d’apoptose [14]. Mais ces effets ne
sont peut-être obtenus que pour des doses ou des concentrations
nettement supérieures à ce que l’on peut mettre en évidence dans le
sérum de sujet asiatique absorbant beaucoup de soja.
L’affinité de la génistéine et de la daidzéine pour les RE est 20 à 100
fois plus faible que celle de l’œstradiol selon les systèmes étudiés.
EFFETS CLINIQUES
¶ Effets osseux des phyto-œstrogènes
En Asie, l’incidence des fractures ostéoporotiques est basse.
Chez la rate ovariectomisée, la farine de soja préviendrait
significativement la perte osseuse [4].
Une étude randomisée comparant au terme de 2 ans l’ipriflavone,
dérivé synthétique de l’isoflavone, à une dose réduite d’œstrogènes
conjugués équins sur une série de 80 femmes ménopausées conclut
à la prévention de la perte de la densité osseuse de l’ipriflavone par
freinage de la résorption [19].
Dans une étude randomisée portant sur le contenu minéral osseux,
un effet bénéfique des protéines de soja versus caséine chez les
femmes ménopausées est rapporté [16] alors qu’une autre étude
randomisée portant sur 66 femmes avec des régimes variables en
protéine de soja ayant des contenus différents en isoflavones montre
que seul le groupe avec dose élevée d’isoflavone (90 mg) augmente
de manière significative sa densité osseuse lombaire [46].
Si ces dérivés stabilisent le plus souvent la perte osseuse et freinent
les marqueurs de la résorption, le résultat reste souvent modéré et
inférieur à ceux obtenus par les œstrogènes. Une étude
multicentrique européenne est en cours et devrait permettre de
déterminer si l’ipriflavone peut diminuer l’incidence des fractures
vertébrales.
¶ Phyto-œstrogènes et sein
Les études épidémiologiques et les essais cliniques ont tendance à
montrer que l’alimentation riche en soja et donc en phyto-
œstrogènes protège du cancer du sein. Les populations asiatiques
transplantées en Occident voient la fréquence du cancer du sein
augmenter avec une occidentalisation de l’alimentation.
D’autres facteurs peuvent cependant interférer avec l’augmentation
de ce taux et la confusion des facteurs rend délicate l’interprétation
uniciste des différentes études réalisées.
Les études in vitro menées sur les cellules MCF7 avec la génistéine
montrent qu’à doses pharmacologiques, elle inhibe la prolifération
cellulaire par inhibition de la tyrosine kinase et de l’acide
désoxyribonucléique (ADN) topo-isomérase, alors qu’à
concentrations plus basses, elle stimule la croissance cellulaire et son
effet est inhibé par le tamoxifène [23, 34]. Ces travaux sont corroborés
par ceux de Wang [54], travaillant sur les mêmes lignées cellulaires
MCF7 possédant des RE.
Il semblerait par ailleurs que les autres flavonoïdes exercent des
effets agonistes et antagonistes variables et qu’il est, dans ces
conditions, difficile d’extrapoler l’action in vitro des différents phyto-
œstrogènes. La génistéine ralentirait la croissance tumorale et
l’angiogenèse et provoquerait l’apoptose [ 1 4 ] , corrélée par
l’augmentation de l’activité p53. On ignore cependant les réelles
concentrations de phyto-œstrogènes existant dans l’espèce humaine,
en particulier au niveau des tissus cibles.
Les études in vivo chez l’animal montrent une augmentation du
temps de latence et une diminution de l’incidence du nombre de
cancer par l’administration de génistéine avant induction d’un
carcinome de la mamelle par le DMBA (diméthylbenzanthracène) chez
les rates nouveau-nées ou prépubertaires [14]. On diminue par
ailleurs le potentiel tumorigène des cellules MCF7 par de fortes
concentrations de génistéine avant implantation de ces cellules à des
souris nude. Chez la femme, McMichael-Philips (in [23]) montre
qu’une supplémentation par 45 mg d’isoflavone pendant 15 jours
augmente le taux de prolifération cellulaire et Hargreaves [27] observe
6
Gynécologie
avec la même dose d’isoflavone une augmentation de la protéine
p52, œstrogénodépendante, au niveau du liquide mamelonnaire
obtenu par aspiration. Il existe donc d’importantes contradictions
entre l’expérimentation animale et les constatations faites dans
l’espèce humaine.
Les études épidémiologiques, quant à elles, montrent que l’excrétion
urinaire d’isoflavones ou de lignanes est corrélée à l’incidence du
cancer du sein. Pour Ingram [29], les résultats sont très significatifs
quel que soit le statut ménopausique des patientes. Pour le quartile
le plus haut, l’equol diminue le risque de cancer du sein de 80 %
(odds-ratio [OR] = 0,2 ; IC à 95 % = 0,10 - 0,69), et la daidzéine de
65 % (OR = 0,36 ; IC à 95 % = 0,15 - 0,86). Pour Zheng [57], la
diminution du risque est de 85 % pour les femmes dont l’excrétion
urinaire d’isoflavones totales se trouve dans le tertile le plus haut.
Murkies [43] retrouve des résultats similaires avec excrétion basse de
génistéine chez les femmes présentant un cancer du sein.
Il faut toutefois se garder d’un enthousiasme excessif, car des biais
sont possibles et ces résultats sont d’interprétation délicate tant il
est difficile de se faire une opinion exacte sur le régime suivi et les
quantités de phyto-œstrogènes absorbées. Par ailleurs, les
concentrations inhibitrices de génistéine sont bien supérieures aux
concentrations plasmatiques apportées par une consommation
modérée de soja, et la concentration de la génistéine au niveau des
tissus cibles est probablement réduite par les protéines porteuses.
Enfin, la grande variabilité individuelle du métabolisme du phyto-
œstrogène rend ces études d’interprétation encore plus complexe et
il est difficile de prédire quel peut être l’effet in vivo des
phyto-œstrogènes.
Les phyto-œstrogènes doivent donc être considérés comme
d’authentiques œstrogènes faibles et non pas comme des
modulateurs sélectifs du récepteur des œstrogènes qui se fixent sur
les RE et exercent des effets agonistes ou antagonistes selon le tissu
considéré. Les patientes traitées par tamoxifène en traitement
adjuvant d’un cancer du sein utilisant des phyto-œstrogènes doivent
être informées des bénéfices et des inconnues de cette association
du fait des authentiques effets œstrogéniques faibles des
phyto-œstrogènes [51].
¶ Phyto-œstrogènes et troubles climatériques
Les patientes asiatiques présentent moins de bouffées de chaleur lors
de l’installation de la ménopause. Même s’il existe de multiples
facteurs qui interviennent, le rôle bénéfique des phyto-œstrogènes a
pu être mis en évidence par l’étude d’Albertazzi [1] qui a montré sur
une étude randomisée portant sur 104 femmes prenant
quotidiennement 76 mg d’isoflavone que ces phyto-œstrogènes
permettaient la réduction des bouffées de chaleur modérées ou
sévères de 45 %. Cette étude confirme celle de Wilcox [55]. Au niveau
des autres troubles du climatère, on ne note cependant pas d’effet
significatif sur l’insomnie, les sécheresses vaginales (pas d’effet
favorable sur la cytologie vaginale) [55].
¶ Effets métaboliques et cardiovasculaires
Il a également été noté sur le plan épidémiologique une incidence
plus faible de maladies cardiovasculaires en Asie et les phyto-
œstrogènes pourraient jouer un rôle à ce niveau bien que
l’alimentation orientale soit également moins riche, en acides gras
insaturés par exemple.
Chez l’animal soumis à un régime avec protéines de soja riches ou
non en isoflavone [3, 28], il existe dans le groupe avec isoflavone une
baisse significative de 30 à 40 % des LDL et very low density
lipoprotein (VLDL) cholestérol ainsi qu’une augmentation de 50 %
des HDL cholestérol, phénomène également constaté sur les rates
ovariectomisées.
Chez l’homme, les essais cliniques menés par Carroll [7] montrent
l’effet hypocholestérolémiant du soja et la méta-analyse
d’Anderson [2] qui regroupe 38 études contrôlées montre une
réduction de 9,3 % du cholestérol total, de 12,9 % des LDL
cholestérol et de 10,5 % des triglycérides. L’augmentation du HDL
Gynécologie Alternatives au traitement hormonal substitutif
cholestérol n’est cependant pas significative. À ces effets bénéfiques
sur les lipidogrammes, s’ajoutent des actions directes sur les
vaisseaux du fait d’une diminution de l’oxydation du LDL
cholestérol, par diminution ou inhibition de l’angiogenèse,
l’inhibition de l’agrégation plaquettaire et l’inhibition de la
prolifération des cellules endothéliales. Les isoflavones freinent le
développement de l’athérosclérose du singe soumis à un régime
athérogène et chez la femme, Nestel [44] montre par échographie une
augmentation significative de l’élasticité artérielle chez les patientes
soumises à un régime riche en isoflavone.
EN PRATIQUE
De très nombreuses spécialités, classées dans la famille des
alicaments, sont présentes sur le marché, à différents dosages et non
remboursés. Leur indication principale est le traitement des seules
bouffées de chaleur. La difficulté dans leur utilisation est la mauvaise
connaissance de la dose à utiliser et l’absence de travaux de fond.
Conclusion
Le conseil à donner aux femmes en matière de THS de la ménopause est
en pleine évolution. Le THS classique n’est pas « mort » car il est le
seul à avoir une action sur l’ensemble des signes climatériques et aucun
autre produit ne cumule ces effets bénéfiques en annulant tous les
risques ou problèmes liés au THS.
Les signes climatériques sont bien corrigés par le THS et la tibolone
alors que les phyto-œstrogènes n’améliorent qu’une fois sur deux les
bouffées de chaleur, et les SERM n’ont aucun effet bénéfique sur ces
symptômes.
Le problème de l’ostéoporose et de la prévention des fractures semble
pouvoir être résolu par les œstrogènes, le raloxifène et la tibolone.
Cependant, les études portant sur les risques fracturaires ne sont
disponibles que pour les œstrogènes et les SERM, alors qu’elles sont
indisponibles pour la tibolone. L’efficacité des phyto-œstrogènes dans ce
domaine est moindre. Le traitement doit cependant être poursuivi
suffisamment longtemps pour éviter ou prévenir la fracture du col du
fémur dont le risque se situe à des âges de plus de 75 ans.
38-A-30
L’essor ou le développement des SERM, SAS et à un moindre degré
pour les phyto-œstrogènes est lié en partie à l’impact mammaire
favorable de ces produits qui dégagent une perspective passionnante
que n’a pas le THS dans la réduction et la prévention du cancer
mammaire.
Sur le plan cardiovasculaire, les œstrogènes semblent avoir un impact
favorable en prévention primaire mais les résultats en prévention
secondaire sont controversés. Les données parcellaires concernant les
SERM, les phyto-œstrogènes et la tibolone ne permettent pas d’établir
encore des conclusions définitives.
Le risque de thrombose veineuse est bien documenté et partagé par le
THS et les SERM à un niveau équivalent.
Il convient donc de s’orienter vers un traitement sur mesure de la
ménopause en adaptant la prescription aux facteurs de risques
personnels des patientes. Plusieurs stratégies sont envisageables.
Chez les patientes qui n’ont pas de contre-indication au THS, son
administration pendant les premières années de la ménopause permet
de corriger de façon significative les troubles du climatère et d’apporter
un bénéfice sur le plan osseux et cardiovasculaire. Dans ce même
créneau, la tibolone, à condition de ne pas commencer le traitement trop
tôt (du fait des métrorragies), est une excellente alternative, en
particulier pour les patientes se plaignant de mastodynies ou ayant un
problème mammaire familial et chez les patientes ne souhaitant plus de
règles. Si la femme, après information sur les risques des traitements
prolongés souhaite l’arrêt du THS, le relais peut être envisagé après 8 à
10 ans par les SERM ou les SAS, en particulier s’il existe un risque
osseux démontré par ostéodensitométrie.
S’il existe d’emblée une réticence ou une contre-indication au THS
classique, ces produits peuvent être administrés (en respectant
également leurs contre-indications) après un délai de 1 à 2 ans de
ménopause avérée.
D’autres stratégies pourront être envisagées lorsque les études en cours
auront démontré, en particulier pour les SERM, un effet préventif sur
le cancer du sein pour l’ensemble des patientes ménopausées. Il est en
tout cas nécessaire de disposer d’un traitement bien toléré (ce qui est le
cas de ces alternatives au THS) et de le prendre le plus longtemps
possible. Ces produits ne sont pas opposés mais leur séquence
d’utilisation et leurs indications respectives doivent encore être affinées.
Références ➤
7
38-A-30 Alternatives au traitement hormonal substitutif
Références
[1] Albertazzi P, Pansini F, Bonaccorsi G, Zanotti L, Forini E, De
Aloysio D. The effect of dietary supplementation on hot
flushes. Obstet Gynecol 1998 ; 91 : 6-11
[2] Anderson JW, Johnstone BM, Cook-Newell ME. Meta-
analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids.
N Engl J Med 1995 ; 333 : 276-282
[3] Anthony MS, Clarckson TB, Weddle DL. Effects of soy
protein phytoestrogens on cardiovascular risk factors in
Rhesus monkeys. J Nutr 1995 ; 125 (suppl) : 803S-804S
[4] Arjmandi BH, Alekel L, Hollis BW. Dietary soybean protein
prevents bone loss in an ovariectomized rat model of
osteoporosis. J Nutr 1996 ; 126 : 161-167
[5] Audran M. Introduction et conclusion. Rev Rhum Mal
Ostéoartic 2000 ; 67 (suppl 1) : 3S-6S-23S-25S
[6] Avioli LV. SERM drugs for the prevention of osteoporosis.
Trends Endocrinol Metab 1999 ; 10 : 317-319
[7] Carroll KK. Review of clinical studies on cholesterol lower-
ing response to soy protein. J Am Diet Assoc 1991 ; 91 :
820-827
[8] Collaborative group on hormonal factors in breast cancer.
Breast cancer in hormone replacement therapy: collabora-
tive re-analysis of data from 51 epidemiological studies of
52 750 women with breast cancer and 108 411 women
without breast cancer. Lancet 1999 ; 350 : 1047-1059
[9] Cosman F, Lindsay R. Selective estrogen receptor modula-
tors: clinical spectrum. Endocr Rev 1999 ; 20 : 418-434
[10] Cummings S, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ,
Cauley JA et al. The effect of raloxifene on risk of breast
cancer in postmenopausal women. Results from the MORE
randomized trial. JAMA 1999 ; 281 : 2189-2197
[11] De Aloysio D, Altieri P, Penacchioni P, Salgarello M, Ventura
V. Bleeding patterns in recent postmenopausal outpatients
with uterine myomas: comparison between two regimens
of HRT. Maturitas 1998 ; 29 : 261-264
[12] Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah A,
Huster W et al. The effects of raloxifene on bone mineral
density, serum cholesterol and uterine endometrium in
postmenopausal women. N Engl J Med 1997 ; 337 :
1641-1647
[13] Dhingra K. Antiestrogens-tamoxifen, SERMs and beyond.
Investig New Drugs 1999 ; 17 : 285-311
[14] Drapier-Faure E. Les phyto-œstrogènes : le point en 2000.
Reprod Hum Horm 2000 ; 13 (suppl 1) : 363S-374S
[15] Egarter C, Sator M, Berghammer P, Huber J. Efficacy, toler-
ability, and rare side effects of tibolone treatment in post-
menopausal women. Int J Gynecol Obstet 1999 ; 64 :
281-286
[16] Erdman JW, Stillman RJ, Lee KF. Short effects of soybean
isoflavones on bone in postmenopausal women. In :
Second international symposium in the role of the soy in
preventing and treating chronic diseases, Brussel, 1996 :
15-18
[17] Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickel-
sen T, Genant HK et al. Reduction of vertebral fracture risk
in postmenopausal women with osteoporosis treated with
raloxifene. Results from a 3-year randomized clinical trial.
JAMA 1999 ; 282 : 637-645
[18] Franks AL, Sternberg KK. Encouraging news from the SERM
frontier. JAMA 1999 ; 281 : 2243-2244
[19] Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, Genazzani AR.
Effects of combined low dose of isoflavone derivative ipri-
flavone and estrogen replacement on bone mineral density
and metabolism in postmenopausal women. Maturitas
1997 ; 28 : 75-81
[20] Genazzani AR, Petraglia F, Facchinetti F, Genazzani AD,
Bergamaschi M. Effect of Org OD 14 on pituitary and
peripheral beta-endorphin in castrated rats and post-
menopausal. Maturitas 1987 ; (suppl 1) : 35-48
[21] Goldstein SR. Effect of SERMs on breast tissue. J Endocrinol
Invest 1999 ; 22 : 636-640
[22] Gompel A, Jacob D, De Chambine S, Mimoun M, Decroix
Y, Rostene W et al. Action des SERM, SAS (tibolone) sur le
tissu mammaire. Contracept Fertil Sex 1999 ; 27 : 368-375
[23] Gorins A. Alternatives et/ou nouvelles perspectives du THS
pour le sein : raloxifène, tibolone, phyto-œstrogènes.
Reprod Hum Horm 2001 ; 14 : 191-197
[24] Gregoriou O, Vitoratos N, Papadias C, Konidaris S, Costo-
menos D. Effect of tibolone on postmenopausal women
with myomas. Maturitas 1997 ; 27 : 187-191
[25] Gustafsson JA. Therapeutic potential of selective estrogen
receptor modulators. Curr Opin Chem Biol 1998 ; 2 :
508-511
[26] Hammar M, Christau S, Nathorst-Böös J, Rud T, Garre K. A
double-blind, randomised trial comparing the effects of
tibolone and continuous combined hormone replacement
therapy in postmenopausal women with menopausal
symptoms. Br J Obstet Gynaecol 1998 ; 105 : 904-911
[27] Hargreaves DF, Potten CS, Harding C, Shaw LE, Morton
MS, Roberts SA et al. Two weeks dietary soy supplementa-
tion has an estrogenic effect on normal premenopausal
breast. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 4017-4024
[28] Honore EK, Williams JK, Anthony MS. Soy isoflavones
enhance coronary vascular reactivity in atheroslerotic
females macaques. Fertil Steril 1997 ; 87 : 148-154
[29] Ingram D, Sanders K, Kolybaba M, Lopez D. Case control
study of phytoestrogens and breast cancer. Lancet 1997 ;
350 : 990-994
[30] Jamin C. Le concept de stéroïde à action sélective. Gynécol
Obstet Fertil 2000 ; 28 : 931-939
[31] Klosterboer HJ, Schoonen WG, Deckers GH, Klijn JC. Effects
of progestogens and Org OD14 in vitro and in vivo models.
J Steroid Biochem Mol Biol 1994 ; 49 : 311-318
[32] Knight DC, Eden JA. A review of the clinical effects of phy-
toestrogens. Obstet Gynecol 1996 ; 87 : 897-904
[33] Kuiper GG, Lemmen JG, Carlson BO, Corton JC, Safe SH,
Van Der Sag PT et al. Interaction of estrogenic chemicals
and phytoestrogens with estrogen receptor b. Endocrino-
logy 1998 ; 139 : 4252-4263
[34] La Martinière CA, Moore J, Holland M, Barnes S. Neonatal
genistein chemoprevents mammary cancer. Exp Biol Med
1995 ; 208 : 120-123
[35] Labrie F, Labrie C, Bélanger A, Simard J, Gauthier S, Luu-
The V et al. EM-652 (SCH 57068), a third-generation SERM
acting as pure antiestrogen in the mammary gland and
endometrium. J Steroid Biochem Mol Biol 1999 ; 69 : 51-84
[36] Lloyd GW, Patel NR, McGing EA, Cooper AF, Kamalvand K.
Acute effects of hormone replacement with tibolone on
myocardial ischaemia in women with angina. Int J Clin Pract
1998 ; 52 : 155-157
[37] Maudelonde T. Les modulateurs sélectifs des récepteurs
aux œstrogènes. Mécanisme d’action. Reprod Hum Horm
2000 ; 13 (suppl 1) : 4S-15S
[38] Maudelonde T, Brouillet JP, Pujol P. Antiœstrogènes, SERM,
tibolone : mécanisme d’action. Contracept Fertil Sex 1999 ;
27 : 620-624
[39] McCarthy M. Raloxifene fails to slow cognitive decline in
older women. Lancet 2001 ; 357 : 1270
Gynécologie
[40] Mincey BA, Moraghan TJ, Perez EA. Prevention and treat-
ment of osteoporosis in women with breast cancer. Mayo
Clin Proc 2000 ; 75 : 821-829
[41] Morris EP, Wilson PO, Robinson J, Rymer JM. Long-term
effects of tibolone on the genital tract in postmenopausal
women. Br J Obstet Gynaecol 1999 ; 106 : 954-959
[42] Muchmore DB. Raloxifene: a selective estrogen receptor
modulator (SERM) with multiple target system effects.
Oncologist 2000 ; 5 : 388-392
[43] Murkies AL, Wilcox G, Davis SR. Clinical review: phytoestro-
gens. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 : 297-303
[44] Nestel PJ, Pomeroy S, Komesaroff P, Behrsing J, Cameron
JD, West L. Isoflavones from red clover improve systemic
arterial compliance but not plasma lipids in menopausal
women. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84 : 895-898
[45] Poletti A. Searching for the ideal SERM. Pharmacol Res
1999 ; 39 : 333
[46] Potter SM, Baum JA, Teng H, Stillman RJ, Shay NF, Erdman
JW Jr. Soy proteins and isoflavones: their effects on blood
lipids and bone density in postmenopausal women. Am J
Clin Nutr 1998 ; 68 (suppl 6) : 1375S-1379S
[47] Quereux C. Les traitements de la ménopause. Gynécol
Obstet Fertil 2000 ; 28 : 552-567
[48] Quereux C, Graesslin O. Quelle place pour les SERM, la
tibolone ou les phytoœstrogènes dans le traitement de la
ménopause chez les femmes traitées pour cancer du sein.
In : Congrès de Gynécologie Pratique, Paris, 2001 (à
paraître)
[49] Rozenbaum H. Le raloxifène : principales propriétés, effets
sur les organes cibles (extra-osseux), tolérance clinique.
Reprod Hum Horm 2000 ; 13 (suppl 1) : 21S-32S
[50] Rymer J, Chapman MG, Fogelman I. Effect of tibolone on
postmenopausal bone loss. Osteoporos Int 1994 ; 4 :
314-319
[51] This P, de la Rochefordière A, Clough K, Fourquet A,
Magdelenat H. Intérêts des phytoœstrogènes après un
cancer du sein. Lettre Sénol 2000 ; 8 : 37-39
[52] Valdivia I, Ortega D. Mammographic density in postmeno-
pausal women treated with tibolone, estriol or conven-
tional hormone replacement therapy. Clin Drug Invest
2000 ; 20 : 101-107
[53] Van Wersch JW, Ubachs JM, van den Ende A, vanEnk A. The
effect of two regimens of hormone replacement therapy
on the haemostatic profile in postmenopausal women. Eur
J Clin Chem Clin Biochem 1994 ; 32 : 449-453
[54] Wang TT, Sathyamoorthy N, Phang JM. Molecular effects
of genistein on estrogen receptor mediated pathway. Car-
cinogenesis 1996 ; 17 : 271-275
[55] Wilcox SA, Wahlquist ML, Burger HC. Oestrogenic effects
of plant foods in postmenopausal women. Br Med J 1990 ;
301 : 905-906
[56] Winkler UH, Altkemper R, Kwee B, Helmond FA, Coeling-
Benninck HJT. Effects of tibolone and continuous com-
bined hormone replacement therapy on parameters in the
clotting cascade: a multicenter, double-blind, randomized
study. Fertil Steril 2000 ; 74 : 10-19
[57] Zheng W, Dai Q, Laurie J, Shu XO, Wen WQ, Jin F et al.
Urinary excretion of isoflavonoids and the risk of breast
cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev1999 ; 8 : 35-40