Controversies in Stroke

Section Editors: Carlos A. Molina, MD, PhD, and Magdy H. Selim, MD, PhD

The Case
An 81-year-old woman presented with sudden onset of aphasia and delirium. Her history is noted for cognitive decline and tran-
sient ischemic attacks. Head computed tomography showed a left temporal intracerebral hemorrhage; MRI showed few additional
microbleeds. She was taking aspirin daily; it was withheld.

The Question
Should aspirin be restarted in this patient?

The Controversy
Continuation of antiplatelet therapy after intracerebral hemorrhage

Antiplatelet Therapy May Be Continued After

Intracerebral Hemorrhage
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on January 13, 2018

Rustam Al-Shahi Salman, MA, PhD, FRCP Edin; Martin S. Dennis, MD, FRCP Edin

F ortunately, we live and work in an era when several inter-

ventions are known to prevent or treat ischemic stroke.
For patients like this 81-year-old woman, secondary preven-
tion of vascular disease with aspirin provides statistically and
clinically significant absolute reductions in all serious vascu-
lar events, in all stroke, and in coronary events that offset the
nonsignificant increase in the risk of intracranial hemorrhage.1
So, prescribing aspirin for this patient after her transient isch-
emic attacks was the right thing to do.
However, we cannot be sure that aspirin was responsible for
her intracerebral hemorrhage (ICH). After all, the ICH could
be attributable to the age-related small vessel diseases that
probably underlay her transient ischemic attacks, cognitive
decline, and microbleeds. Whether the aspirin caused, or even
just precipitated, the ICH is unknown.
The only known intervention for secondary prevention of
recurrent ICH is lowering blood pressure, so that should be
started. However, the proven treatment that this patient was
taking for secondary prevention of ischemic events, aspirin,
has been stopped. So is restarting the aspirin, which may have
played no role in the ICH, safe?
This particular dilemma has not been addressed in a ran-
domized controlled trial (RCT). However, the paradigm has
been tested in an RCT in another bleeding condition; a small
short-term RCT of aspirin continuation after peptic ulcer
bleeding found a significant reduction in all-cause death
despite a nonsignificant increase in recurrent ulcer bleeding.2
In the absence of RCTs, we know of 3 published observational
studies that address our patient’s dilemma.3–5 One study found
a 2-fold reduction in all vascular events (ie, ischemic and hem-
orrhagic combined) among patients who restarted aspirin after
any ICH (52 per 1000 patient-aspirin years versus 113 per 1000
patient-years; P=0.04).5 None of the studies found an increase
in the risk of recurrent ICH associated with restarting aspirin
in univariate analyses.3–5 However, one of these studies, which
included 104 adults with lobar ICH like our patient, identified 29
recurrent ICHs during a median follow-up of almost 3 years and
found an association between aspirin use after ICH and recur-
rent ICH in a multivariable analysis (adjusted hazard ratio, 3.95;
95% confidence interval, 1.6–8.3), possibly explained by micro-
bleeds.4 However, this study’s multivariable model may have
been overfitted, which may have exaggerated the association, so
the finding requires replication. Furthermore, if the association
between aspirin use and ICH recurrence after lobar ICH is real,
the magnitude of the effect would not be considered sufficiently
large to discount the effects of bias or confounding according to
conventional criteria.6
Because none of the observational studies show dramatic
harmful effects,6 we cannot dismiss the potential benefits of
restarting aspirin in this patient. Furthermore, there is evidence
of variation between hospitals in the proportion of patients

The opinions expressed in this article are not necessarily those of the editors or of the American Heart Association. This article is Part 1 of a 3-part article.
Parts 2 and 3 appear on pages 3151 and 3153, respectively.
Received June 23 2014, final revision received August 10, 2014; accepted August 11, 2014.
From the Stroke Research Group, Division of Clinical Neurosciences, Centre for Clinical Brain Sciences, University of Edinburgh, Edinburgh, United
Kingdom.
Correspondence to Rustam Al-Shahi Salman, MA, PhD, Centre for Clinical Brain Sciences (CCBS), FU303e, The University of Edinburgh, Chancellor’s
Bldg, 49 Little France Crescent, Edinburgh EH16 4SB, United Kingdom. E-mail Rustam.Al-Shahi@ed.ac.uk
(Stroke. 2014;45:3149-3150.)
© 2014 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.005786

3149
 3150  Stroke  October 2014
restarting antithrombotic drugs after ICH in clinical prac-
tice, not explained by patient characteristics.7 Therefore, this
dilemma needs to be resolved in an RCT. If this patient was
resident in the United Kingdom, she could be invited to partici-
pate in the REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial
(RESTART, ISRCTN71907627, http://www.RESTARTtrial.
org), which includes a brain MRI substudy to investigate
an interaction between brain microbleeds and the effect of
restarting antiplatelet drugs and has enrolled 70 participants at
89 hospital sites to date.
So, are we pro restarting aspirin in this patient? Yes, in the
context of an RCT embedded within routine clinical practice,
because such learning healthcare systems are surely the most
expedient and ethical way to resolve this and many other
dilemmas in everyday clinical practice for the benefit of this
patient and others like her.8
Disclosures
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on January 13, 2018
Both authors are the recipients of a Special Project grant
(SP/12/2/29422) from the British Heart Foundation, administered
by the University of Edinburgh, which funds the REstart or STop
Antithrombotics Randomised Trial (RESTART, ISRCTN71907627).
Dr Al-Shahi Salman is funded by a Medical Research Council Senior
Clinical Fellowship (G1002605).
References
1. Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, et al.
Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: col-
laborative meta-analysis of individual participant data from randomised
trials. Lancet. 2009;373:1849–1860.
2. Sung JJ, Lau JY, Ching JY, Wu JC, Lee YT, Chiu PW, et al. Continuation
of low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding: a randomized trial.
Ann Intern Med. 2010;152:1–9.
3. Flynn RW, MacDonald TM, Murray GD, MacWalter RS, Doney AS.
Prescribing antiplatelet medicine and subsequent events after intracere-
bral hemorrhage. Stroke. 2010;41:2606–2611.
4. Biffi A, Halpin A, Towfighi A, Gilson A, Busl K, Rost N, et al. Aspirin
and recurrent intracerebral hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy.
Neurology. 2010;75:693–698.
5. Chong BH, Chan KH, Pong V, Lau KK, Chan YH, Zuo ML, et al. Use of
aspirin in Chinese after recovery from primary intracranial hemorrhage.
Thromb Haemost. 2012;107:241–247.
6. Glasziou P, Chalmers I, Rawlins M, McCulloch P. When are ran-
domised trials unnecessary? Picking signal from noise. BMJ.
2007;334:349–351.
7. Pasquini M, Charidimou A, van Asch CJ, Baharoglu MI, Samarasekera N,
Werring DJ, et al. Variation in restarting antithrombotic drugs at hospital
discharge after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2014;45:2643–2648.
8. Faden RR, Beauchamp TL, Kass NE. Informed consent, com-
parative effectiveness, and learning healthcare. N Engl J Med.
2014;370:766–768.
Key Words: aspirin ◼ cerebral hemorrhage ◼ magnetic resonance imaging
◼ platelet aggregation inhibitors
 Antiplatelet Therapy May Be Continued After Intracerebral Hemorrhage
Rustam Al-Shahi Salman and Martin S. Dennis

Stroke. 2014;45:3149-3150; originally published online September 9, 2014;

Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on January 13, 2018

doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005786
Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2014 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628

The online version of this article, along with updated information and services, is located on the
World Wide Web at:
http://stroke.ahajournals.org/content/45/10/3149

Data Supplement (unedited) at:

http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/10/STROKEAHA.114.005786.DC1

Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published
in Stroke can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office.
Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click
Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this
process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document.

Reprints: Information about reprints can be found online at:

http://www.lww.com/reprints

Subscriptions: Information about subscribing to Stroke is online at:

http://stroke.ahajournals.org//subscriptions/
 2(38)’2015
Возможность продолжения антиагрегантной терапии после внутримозгового
кровоизлияния
Источник: R. A.-S. Salman, M.S. Dennis. Antiplatelet therapy may be continued after intracerebral hemorrhage.
Stroke 2014;45:10:3149–3150.
Stroke Research Group, Division of Clinical Neurosciences, Centre for Clinical Brain Sciences, University of
Edinburgh, Edinburgh, United Kingdom.
Ключевые слова: аспирин (aspirin), внутримозговое кровоизлияние (cerebral hemorrhage), магнитно-резонансная томография (magnetic
resonance imaging), ингибиторы аггрегации тромбоцитов (platelet aggregation inhibitors)
Клинический случай
81-летняя женщина поступила с внезапно развив-
шейся афазией и делирием. В анамнезе снижение
когнитивных функций и транзиторные ишемичес-
кие атаки (ТИА). При проведении компьютерной
томо-графии головного мозга было обнаружено внут-
римозговое кровоизлияние в левой височной доле;
при проведении МРТ выявлено несколько дополни-
тельных микрокровоизлияний. Пациентка ежедневно
принимала аспирин; в связи с развившимися симпто-
мами препарат был отменен.
Вопрос
Стоит ли пациентке продолжать прием аспирина?
Дискуссия
К счастью, мы живем и работаем в ту эпоху, когда извес-
тны методы профилактики и лечения ишемического
инсульта. Для таких пациентов, как эта 81-летняя жен-
щина вторичная профилактика развития сосудистых
заболеваний с помощью аспирина обеспечивает ста-
тистически и клинически значимое абсолютное сни-
жение риска развития таких серьезных событий, как
инсульт и коронарный синдром. Что более значимо,
нежели незначительное повышение риска развития
внутричерепного кровоизлияния [1]. Таким образом,
назначение аспирина этой пациентке после ТИА было
правильным решением.
Тем не менее мы не можем быть уверены, что имен-
но прием аспирина спровоцировал развитие у нее
внутримозгового кровоизлияния (ВМК). В конечном
счете, развитие ВМК могло быть связано с возрастны-
ми изменениями мелких сосудов, которые, вероятно,
были причиной развития ТИА, нарушения когнитив-
ных функций и микрокровоизлияний. Неизвестно,
стал ли прием аспирина причиной ВМК или просто
ускорил его развитие.
Единственным мероприятием вторичной про-
филактики развития рецидива ВМК с доказанной
эффективностью является снижение артериаль-
ного давления, поэтому следует начинать именно
© American Heart Association, Inc., 2014, 2015
Адрес для корреспонденции: R. Al-Shahi Salman, MA, PhD, Centre for
Clinical Brain Sciences (CCBS), FU303e, The University of Edinburgh,
Chancellor’s Bldg, 49 Little France Crescent, Edinburgh EH16 4SB, United
Kingdom. E-mail: Rustam.Al-Shahi@ed.ac.uk
74
Мнения, взгляды, обсуждения
с этого. Тем не менее пациентке отменили аспирин,
препарат с  доказанной эффективностью в отноше-
нии вторичной профилактики развития ишемичес-
ких событий. Возникает вопрос: безопасно ли про-
должение приема аспирина? Так как есть вероят-
ность, что препарат не сыграл роли в развитии ВМК.
Попыток разрешить эту специфическую дилемму
в рандомизированных контролируемых испытаниях
(РКИ) не проводилось. Тем не менее парадигму про-
веряли в РКИ при другом геморрагическом состоянии:
в небольшом краткосрочном РКИ применение аспи-
рина было продолжено после язвенного кровотечения.
В результате обнаружили значительное снижение
уровня смертности в демографии, несмотря на незна-
чительное повышение риска развития повторного
язвенного кровотечения [2].
Несмотря на отсутствие РКИ, известны результа-
ты 3  опубликованных обсервационных исследова-
ний, направленных на разрешение дилеммы паци-
ентки  [3–5]. В одном из исследований обнаружили
2-кратное снижение риска развития всех сосудистых
событий (т.е. сочетания ишемических и геморраги-
ческих событий) среди пациентов, которые продол-
жали прием аспирина после развития любого ВМК
(52  на  1000 пациенто-аспирин лет по сравнению
с  113 на 1000  пациенто-лет; р=0,04) [5]. Ни в одном
из исследований, по результатам однофакторных
анализов, не обнаружено повышения риска развития
повторного ВМК, связанного с возобновлением при-
ема аспирина  [3–5]. Тем не менее в одном из этих
исследований, в которое были включены 104 взрослых
пациента с лобарным ВМК, как в  нашем случае, заре-
гистрировали развитие 29 повторных ВМК за период
наблюдения с медианой почти 3  года. По результатам
многофакторного анализа обнаружили связь между
применением аспирина после ВМК и  риском раз-
вития повторных ВМК (относительный риск 3,95;
95% доверительный интервал от 1,6 до 8,3), что, воз-
можно, объяснялось развитием микрокровоизлия-
ний  [4]. Тем не менее многофакторная модель в  этом
исследовании могла быть слишком приблизительной,
что и привело к преувеличению полученной связи.
Соответственно, полученный вывод требует повторе-
ния. Кроме того, если действительно существует ассо-
циация между использованием аспирина и рецидивом
ВМК после долевых ВМК, размер эффекта не будет

считаться достаточно большим для снижения влияния
систематической ошибки или вмешивающихся факто-
ров в соответствии с традиционными критериями [6].
Поскольку ни в одном из обсервационных иссле-
дований не показали наличия драматически вредных
последствий [6], мы не можем игнорировать потен-
циальную выгоду продолжения приема аспирина этой
пациенткой. Кроме того, существуют доказательства
наличия вариации между клиниками по пациентам,
продолжающим принимать антитромботические пре-
параты после ВМК в клинической практике, которая
не объясняется характеристиками самих пациентов [7].
Таким образом, эту дилемму необходимо разрешить
путем проведения РКИ. Если бы эта пациентка про-
живала в Соединенном Королевстве, ее могли бы при-
гласить для участия в рандомизированном испытании
ЛИТЕРАТУРА
1. Baigent C., Blackwell L., Collins R., Emberson J., Godwin J, Peto R.
Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease:
collaborative meta-analysis of individual participant data from ran-
domized trials. Lancet. 2009;373:1849–1860.
2. Sung J.J., Lau J.Y., Ching J.Y., Wu J.C., Lee Y.T., Chiu P.W. Continuation
of low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding: a randomized
trial. Ann Intern Med. 2010;152:1–9.
3. Flynn R.W., MacDonald T.M., Murray G.D., MacWalter R.S., Doney  A.S.
Prescribing antiplatelet medicine and subsequent events after intra-
cerebral hemorrhage. Stroke. 2010;41:2606–2611.
4. Biffi A., Halpin A., Towfighi A., Gilson A., Busl K., Rost N. Aspirin and
recurrent intracerebral hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy.
Neurology. 2010;75:693–698.
2(38)’2015
Возобновление или остановка приема антитромботи-
ческих препаратов (REstart or STop Antithrombotics
Randomised Trial – RESTART, ISRCTN71907627, http://
www.RESTARTtrial.org). В нем проводится субиссле-
дование с МРТ головного мозга для изучения связи
между развитием церебральных микрокровоизлияний
и влиянием возобновления приема антиагрегантов.
На сегодняшний день в это испытание зачислили
70 пациентов в 89 клиниках.
Следует ли продолжить прием аспирина этой паци-
ентке? Да, в контексте РКИ, внедренных в повседнев-
ную клиническую практику. Такие обучающие систе-
мы здравоохранения являются наиболее целесообраз-
ным и этичным способом решения этой проблемы и
многих других дилемм в повседневной клинической
практике на благо этой пациентке и ей подобных [8].
5. Chong B.H., Chan K.H., Pong V., Lau K.K., Chan Y.H., Zuo M.L.
Use of aspirin in Chinese after recovery from primary intracranial
hemorrhage. Thromb Haemost. 2012;107:241–247.
6. Glasziou P., Chalmers I., Rawlins M., McCulloch P. When are
randomized trials unnecessary? Picking signal from noise. BMJ.
2007;334:349–351.
7. Pasquini M., Charidimou A., van Asch C.J., Baharoglu M.I.,
Samarasekera N., Werring D.J. Variation in restarting antithrombotic
drugs at hospital discharge after intracerebral hemorrhage. Stroke.
2014;45:2643–2648.
8. Faden R.R., Beauchamp T.L., Kass N.E. Informed consent, com-
parative effectiveness, and learning healthcare. N Engl J Med.
2014;370:766–768.
75