ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS

(AINE)
CONCEPTO
amplio grupo de analgésicos con propiedades antiinflamatorias y antitérmicas
Prototipo clásico. ácido acetilsalicílico (AAS; Aspirina).

SINONIMIA
AINE: No esteroídicos para diferencia de corticosteroides
“no narcóticos” o “no opiáceos”
“analgésicos periféricos”,
“analgésicos-antitérmico”

Grupo terapéutico MUY utilizado

(2009: 200 millones de envases: 600 millones de €)

ACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Antiinflamatorios (dosis mas altas),

Analgésicos, antipiréticos
Antiagregante plaquetario
(Clinicamente relevante para AAS >75-100 mg/día y Naproxeno 1000 mg/día)

Efectos adversos:
Ulcera péptica, hemorragias digestivas, HTA, cuadros de insuficiencia renal.
CLASIFICACIÓN QUÍMICA DE LOS AINE

*
** * Uso restringido
** Retirados
 DDD/1,000 hab. y día
30

Arilaceticos 2006: 46 dosis diarias definidas

Arilpropionicos
25
por mil habitantes y día
Oxicams
Coxibs
Otros
20

15

10

0
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

http://www.aemps.es/profHumana/observatorio/informes.htm

Grupos de AINE más utilizados en España

Datos del Sistema Nacional de Salud
 SÍNTESIS DE LOS EICOSANOIDES
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

Fosfolipasa

Ácido Araquidónico

Lipooxigenasa Cicloxigenasa (COX)

Endoperóxidos cíclicos
5-HPETE (PGG2; PGH2)

LEUCOTRIENOS PROSTANOIDES

TxA2 PG12
LTA4; LTB4; LTC4.. PGF2 PGD2 PGE2
(Tromboxano (Prostaciclina)
EL MITO DE LAS CICLOOXIGENASA BUENA Y LA MALA
COX-1: Es una enzima constitutiva (respuesta rápida)
Se expresa en casi todas las células del organismo.
Funciones más importantes:
Protección gástrica (PGE1); Agregación plaquetaria (TXA2);
Balance electrolítico a nivel renal (Diversas PGs)

Participa en algunos tipos de inflamación (< inflamación en animales KO-COX-1)

Participa en el desarrollo y maduración de linfocitos T

COX-2: Es una enzima inducible (respuesta lenta); crítica en el proceso de la inflamación

(Sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, macrógagos, endotelio; células tumorales).

Expresión constitutiva en:

tejido gástrico, riñón, medula renal; vasos de la mácula densa
útero, ojo, cerebro, nivel vascular (endotelio)
Participa en la regulación vascular (fuente fisiológica de la PGI2 “in vivo”).

PROSTAGLANDINAS:
PGE1 Secreción mucosa gastrointestinal.
PGE2 Dolor, fiebre; Contracción de musculatura lisa; Broncoconstricción
PGF2α Contracciones uterinas
PGI2 (Prostaciclina) Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación;
TXA2 (Tromboxano) Agregación plaquetaria; vasoconstricción

LEUCOTRIENOS:
LTB4: Quimiotaxis de leucocitos
LT-C4; LT-D4; LT-E4 Migración de leucocitos; Broncoconstricción. Edema.
PERFIL ACCESIBLE DE LA COX-1 Y LA COX-2 CON
ALGUNOS LOCUS DE ACTIVIDAD

Pérdida de H+ Inicia la
Reacción de la COX

Tir385 Tir385
C-15 sitio de acetilación
por Acetilsalicílico

Ser 530 Val523

Ile523 Ser 530

Arg120 Arg120

Unión A. Araquidónico
Aa diferencial para Al locus activo de la COX
COX-1 vs COX-2

COX-1 COX-2
 REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LAS COX
Y SU INHIBICIÓN POR LOS AINE O POR LOS COXIB

COX-1 COX-1 COX-1

Ile523 Ile523 AINE Ile523 COXIB

AA PGH2 AA AA PGH2

COX-2 COX-2 COX-2

Val523 Val523 AINE Val523 COXIB

AA AA
AA PGH2
 ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA INHIBICIÓN
DE LA SÍNTESIS DE PG: DE LOS AINE CLÁSICOS A LOS COXIB
AINE Inhibidores reversibles y competitivos
Compiten con el sustrato (ácido araquidónico) por la zona activa de la COX

ibuprofeno,
piroxicam,
ácido mefenámico
naproxeno

AINE BIFÁSICOS
Primera fase, inhibición reversible y competitiva
Segunda fase, cambio conformacional complejo AINE-COX
tiempo dependiente

indometacina,
flurbiprofeno,
ácido meclofenámico,
diclofenaco
paracetamol

AINE Inactivadores irreversibles de la COX

(Se produce por acilación de la serina situada en la posición 530 de la COX)

Acetilsalicílico
Salicilatos acetilados
SELECTIVIDAD RELATIVA DE COX-1 Y COX-2 HUMANA
POR DIFERENTES AINE.

Ketorolaco
Flurbiprofeno
Suprofeno Selectividad COX-2>COX-1
Ketoprofeno Carencia
Indometacina
A. Acetilsalicílico
Naproxeno
Tolmetin
Ibuprofeno
Fenoprofeno
Zomepirac
Niflúmico
Salicilato sódico Selectividad COX-2>COX-1
Diflunisal Menor de 5 veces
Piroxicam
Meclofenamato
Sulindaco Selectividad COX-2>COX-1
Diclofenaco superior de 5 a 50 veces
Celecoxib
Nimesulida
Meloxicam
Etodolaco
Valdecoxib Selectividad COX-2>COX-1
Etoricoxib superior a 50 veces
Rofecoxib
Lumiracoxib

-6 -4 -2 0 2 4

Log CI80 COX-2/COX-1

Mediadores químicos de la inflamación

ACTIVIDAD ANTINFLAMATORIA: Clínica del proceso inflamatorio:

Inhibición o modulación de: Calor

Tumor
Ciclooxigenasas.
Moléculas de adherencia al endotelio,
Mediadores quimiotácticos,
Rubor
Actividad neutrófilos y linfocitos.
Dolor
Impotencia funcional
 Acción analgésica
Relevante en dolores de intensidad leve y moderada;
mialgias, musculoesqueléticos, dismenorrea, postoperatorios.
dolores de tipo cólico.
Dolores crónicos: Artrosis (dosis medias-altas) Ibuprofeno: 1200-2400 mg/día

Especial eficacia en dolores con aumento liberación PGs.

Dolor neoplásico opción aceptable (metastasis óseas liberan PGs).
Medicación adyuvante a otros analgésicos, como los opioides.
Su eficacia es variable según el fármaco

Mecanismo de acción periférico:

Inhibición de la síntesis de prostaglandinas (No bloquean las PGs liberadas)
Disociación entre efecto analgésico y antiinflamatorio en los AINE.

Mecanismo de acción central:

Inhibición de la la COX-3 ( ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, PARACETAMOL)

Aumento de ácido kinurénico antagonista de aminoácidos excitadores.

Potenciación de mecanismos serotoninérgicos y catecolaminérgicos centrales.
Liberación de opioides endógenos.
Prevención del fenómeno de sensibilización central (receptor NMDA).
Disminución de la liberación de sustancia P.
Disminución del efecto del óxido nítrico (NO)
 PROSTAGLANDINAS EN EL DOLOR:
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
Neurona
Aferente Histamina
Primaria Fibras Mastocitos
Ad y C
P2X3 ATP
5HT
Prostaciclina Plaquetas
EP PGE2

PKA
Ca++ Ca++
PKC
Na+ TRPV Macrófagos
Interleuquinas

Na+ B1/2 Bradicinina

Na+
Simpático
ASIC3 NGF
H+

Glutamato

SENSIBILIZADORES
Vasos
ESTIMULADORES

ACIC3:Acid ion channel. B1/2: Receptor bradicinina; BDK: Bradicinina; EP: Receptor eicosanoide (prostaglandinas);
Pg: Prostaglandinas.P2X3: Receptor ATP; TRPV: Receptor Vaniloide; NGF: Factor de crecimiento nervioso.5HT: Serotonina.
PROSTAGLANDINAS EN EL DOLOR:
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL

EP

PGE2

NK1 SP SP Neurona
Aferente
Ca++ Ca++ Primaria
EP-3 PGE2 COX-1
PGE2
NMDA
GLU COX2
EP
GLU Fibras
AMPA
Ad y C
GLU PGE2 EP-3-1-4

PGE2

COX2 IL-1
COX-1

COX2
 ACCIÓN ANTITÉRMICA DE LOS AINE
Toxinas liberan Pirógenos endógenos de los Leucocitos
(citoquinas, IL1b; IL6; Interferones)

Neuronas de órganos periventriculares

Lamina terminalis C. termorregulador AINE,
Hipotálamo
Paracetamol

Síntesis de PGs (PGE2)

Aumento de los mecanismos

de producción de calor
Mecanismos
de disipación de calor
(Sudoración, VD)
FIEBRE

Temperatura normal
 Efectos gastrointestinales (GI).
Síntomas dispépticos/ año 30%-50% de los pacientes que consumen AINE.
Lesiones de todo tipo (Las más graves no son siempre las mas sintomáticas9

Úlcera gastroduodenal <> 30% de los casos, (muchas son asintomáticas)

AINE excluyendo ASS

Hemorragia RR 3,8 (IC 95% = 3,6-4,1) o
perforación gastrointestinal RR 3,66 (IC 95% = 1,97-6,75).

AINE + AAS:
RR de 6,66 (IC 95% = 3,06-14,47) [Arroyo y cols, 2004].

Mecanismo de acción

Inhibición de la COX-1 en la mucosa gastrointestinal

Componente local
Componente sistémico (más importante)
Preparados parenterales también se asocian con lesiones gasotroduodenales.

Grado de lesividad gástrica:

Paracetamol < AAS a dosis bajas (75-100 mg) = Coxibs < Ibuprofeno =
aceclofenaco < diclofenaco < naproxeno = AAS (≥ 1g/día) = indometacina <
piroxicam* < ketorolaco*
 Efectos aterotrombóticos de los AINE
• Los coxibes incrementan el riesgo de IAM y
muerte súbita en un 40%
• La mayoría de los AINE no selectivos (excepto
AAS, naproxeno) no inhiben suficientemente la
COX-1 y, por tanto, también aumentan el riesgo
a dosis plenas antiinflamatorias en uso crónico,
– Diclofenaco (a dosis de ≥ 100 mg/día) es el que
presenta un mayor riesgo
• Los AINE a dosis analgésicas/antipiréticas y en
uso intermitente no aumentan de forma
relevante el riesgo
 INFLUENCIA DE LA INHIBICIÓN DE LAS
PROSTAGLANDINAS A NIVEL VASCULAR

PGI2
(COX-2 ENDOTELIO)
AAS
Dosis
VD Bajas

ANTIAGREGANTE
PLAQUETARIA
Vasodilatación
Vasoconstricción
Plaquetas
Antiagregante + Proagregante
PKA
- COX-1
Ca++
TxA2
AMPc COX-2
IP3
ATP + PIP2
PGI2 TP TXA2
IP
COXIB (COX-1 PLAQUETAS)
+
VC
AINE
PROAGREGANTE
PLAQUETARIA
 Efectos adversos cardiovasculares AINE
Aumento del riesgo aterotrombótico
PGI2 TxA2 (Infarto agudo de miocardio, ictus, muerte súbita)

COXIB incrementan el riesgo de IAM.

Efecto Efecto
protrombótico Normal antitrombótico
La mayoría de los AINE no selectivos
(excepto AAS, naproxeno) no inhiben
PGI2 Aspirina suficientemente la COX-1 y aumentan el riesgo a
(dosis bajas)
dosis antiinflamatorias en uso crónico,
Diclofenaco es el que presenta un mayor
TxA2 riesgo

Efecto Efecto
protrombótico antitrombótico
Los AINE a dosis analgésicas/antipiréticas y en
uso intermitente no aumentan de forma relevante
el riesgo
COXIB
TxA2 Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca
(especialmente en pacientes con deterioro previo)
PGI2 Aumento del riesgo de hipertensión
(reducción de la eficacia antihipertensiva de diuréticos
Efecto Efecto
o de IECA)
protrombótico antitrombótico
Retención hidrosalina en riñon
 EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs
1 Efectos gastrointestinales
Irritación y/o ulceración gástrica y esofágica.
2 Efectos renales.
Disminución del aclaramiento de creatinina (frecuente).
Infrecuentes: Alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hipercaliemia).
Retención urinaria, Edema, Hipertensión.
Fallo renal crónico.
Síndrome nefrótico y nefritis aguda intersticial.
Papilitis necrosante y nefropatía analgésica.
3 Efectos hepáticos.
Toxicidad hepatocelular reversible (más frecuente).
Fallo hepático (menos frecuente).
4 Efectos hematológicos.
Sobre la coagulación (antiagregante plaquetario).
Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica (infrecuentes).
5 Reacciones de hipersensibilidad.
Rash cutáneo, asma, reacciones anafilácticas.
6 Efectos sobre el Sistema Nervioso Central.
Cefaleas, estado confusional.
 ACIDO ACETIL SALICILICO Y DERIVADOS (SALICILATOS)

Núcleo fundamental el ácido salicílico, 2hidroxibenzoico

Las reacciones adversas más frecuentes son de localización gastrointestinal,

AAS (frecuencia e intensidad máximas);
Salicilatos no acetilados, diflunisal y las formas tamponadas-efervescentes y de liberación
retardada) son menos lesivas al estomago.

En niños y adolescentes con accesos febriles agudos,

AAS relación epidemiologica con el síndrome de Reye, (encefalopatía aguda, degeneración
grasa del hígado y disfunción mitocondrial) de elevada mortalidad (20-40 %).
Uso de AAS contraindicado en dichos pacientes

INDOMETACINA
Se introdujo en clínica en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide
eficacia muy notable (espondilitis anquilosante, Gota aguda… )

Incidencia elevada de efectos secundarios (30% y el 60% de pacientes).

cefaleas anciano(10-50%), mareos (3-9%) y alteraciones digestivas (20%),

Administración: vía oral, rectal y tópica

 DERIVADOS ARILPROPIONICOS

Ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de fármacos

está indicado para el alivio sintomático de los dolores ocasionales leves o moderados,
(cabeza, dentales, menstruales, musculares (contracturas) o de espalda (lumbalgia) y
estados febriles)

A las dosis bajas (analgésico o antitérmico), es bastante bien tolerado,

A dosis más elevadas: Mismas reacciones adversas que otros AINE.

METAMIZOL

Uso como analgésico y antitérmico.

dosis de 2 g equipotente a las de opioides (meperidina 50-75 mg morfina 6-8 mg)

En comparación con el AAS es menos lesivo para la mucosa gástrica

No provoca complicaciones hemorrágicas,
Hemorragia gastrointestinal comparable al presentado por paracetamol
Ligera acción relajante de la musculatura lisa, (dolores de tipo cólico),
Agranulocitosis (1,1 casos por millón)
 Paracetamol
Analgésico y Antipirético con muy débil actividad antiinflamatoria.
Principal indicación dolor de intensidad moderada
(eficacia analgésica similar a otros AINE pero mejor tolerado)
cefaleas, dolor dental y dismenorrea.
Año 2000: Artrosis, dolor musculoesquelético en ancianos y artritis reumatoide
Agente antitérmico de primera elección, sobre todo en niños

Mecanismo de la acción analgésica

acción primordial a nivel del SNC (COX-3) que le diferencia del resto del os AINE.
Interacción con los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos. RNMDA.

Tolerabilidad digestiva analgésico de elección en Ulcerosos,

Tolerabilidad renal (primera elección en pacientes con nefropatía crónica).
No altera la agregación plaquetaria.
Hepatotoxicidad en sobredosis (7,5 g en adultos o 140-150 mg/Kg en niños)
Metabolito hepático N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ), se conjuga con el
aminoácido azufrado glutation y es eliminada por la orina.
El incremento la NAPBQ se acumula en hígado, uniéndose a los grupos azufrados de
las proteínas de la célula, produciendo necrosis hepatocelular.

Tratamiento
lavado gástrico o carbón activado Sin embargo,
n-acetilcisteína, que facilita la regeneración del glutation,
 Antirreumáticos (antiartríticos)
Medicamentos modificadores de la enfermedad
• Antiinflamatorios diversos (escaso uso/ muy tóxicos)
– Sulfazalazina, antimaláricos (cloroquina), Sales de oro
– Leflunomida
• Corticoides

• Inmunosupresores
– Metotrexato (el de mayor uso)

• Tratamientos biológicos
– Anti-TNF
• Etanercept, Infliximab, adalimumab
– Anti-linfocitos
• Rituximab
– Anti-interleukina (IL-1) Uso exclusivo
• Anakinra por especialistas
 Interacciones mas relevantes de los AINEs

Principio activo Significación

AINE implicado Observaciones
(PA) clínica
Interacciones farmacodinámicas
Todos. Afecta
mas a  Flujo renal y filtración
indometacina glomerular lo que
Antihipertensivos +
y naproxeno provoca  eficacia
antihipertensivos

Todos. Especial
interés en el AAS
(inhibición Inhiben agregación
irreversible plaquetaria, efecto
Anticoagulantes ++
COX-1) sinérgico con
antiagregantes
 Interacciones mas relevantes de los AINEs

Principio activo Significación

AINE implicado clínica Observaciones
(PA)
Interacciones Farmacocinéticas
PA. que afectan a los AINES
 la eliminación si el pH de
la orina > 7.
Antiácidos Salicilatos +
Disminución del efecto del
AINE
Retrasan la absorción.
Relevante cuando se
necesita analgesia
Sucralfato Todos ±
inmediata. Administrar en
un intervalo mínimo de 2
horas.
Precaución con salicilatos y
anti-H2 Todos -
naproxeno.
Probablemente
Se modifica la absorción.
Resinas de todos. Afecta
+ Dejar un intervalo de 4
intercambio iónico fundamentalmente
horas
a oxicamas
 el efecto de los AINEs.
Probenecid Todos ±
Usar dosis menores,
 Interacciones mas relevantes de los AINEs

Principio activo Significación

AINE implicado clínica Observaciones
(PA)
Anticoagulantes Todos.  de hemorragias.
orales ++ Monitorizar protrombina.
No combinar con AAS
Fenilbutazona y  efecto de sulfonilureas.
Antidiabeticos orales
Salicilatos (> 3g) ++ Monitorizar glucosa.
 concentración ácido valproico.
AAS ++ Alternativa naproxeno.

Butilpirazolidinas ++ efecto de la fenitoina.

Anticonvulsivantes
Ibuprofeno y  dosis  concentración de fenitoina.
de salicilatos ++ Administrar acido folico
concentración de digoxina.
Digoxina Todos ++ Vigilar en ancianos y neonatos.

Todos. Es menor con  concentración de Litio no

Litio ibuprofeno y naproxeno ++ predecible.
relevante con dosis elevadas de metotrexato.
Metotrexato Todos ++
Ciclosporina Todos ++  concentración de ciclosporina.

Insulina Salicilatos ( dosis) +  actividad insulinas.

Cefalosporinas AAS + riesgo de hemorragias.

Aminoglucosidos Todos -  Elimincación del antibiotico.