UNIDAD 2

QUÍMICA

31
Heterocíclos aromáticos
de 5 miembros

Aromaticidad

32
Compuestos representativos

33
Resonancia en los heterociclos de 5 miembros

34
Momentos dipolares. Polarización molecular

35
 La retrosíntesis
La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética
hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de
heterocíclos. Igualmente tanto a nivel laboratorio como en las rutas que ocurren en matrices
alimentarias.

36
Pueden existir más de una ruta retrosintética.

37
38
Construcción de anillo por ciclación iónica
ANILLOS DE 5 MIEMBROS
IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS

39
FURANOS

40
 Síntesis de Furanos
El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).
El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscaras
de avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,
como mazorcas de maíz y paja

La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol
41
 Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa
CHO
CHO CHO CHO

C OH
H C OH H C OH H C OH
H
12% HCl H2O
CH
Cl H HO C H O C H C H

H H C OH
H C OH H C OH H C OH

CH2OH
CH2OH CH2OH CH2OH

D-xilosa
H Cl
H H
CHO CHO

C C
O
Cl C O C O

H2C
H C H CH2
O CHO
H Cl
H C H C OH
H
CH2OH CH2OH

H H
H
Cl
C C H
O H
H2C
H H
OH O O
O CHO
H CHO CHO CHO
42
H
Síntesis de Paal-Knorr de Furanos
Calentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.

Ejemplo

43
 Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos

Esta reacción es más favorable en presencia

de ácido sulfúrico o fosfórico que HCl

44
 Síntesis de Furanos por la reacción de
FEIST-BENARY

Reacción entre una α-haloacetona o aldehído

con un β−cetoéster o β-dicetona en condiciones básicas

45
 Mecanismo de Feist-Benary
Ejemplo

Primero condensación
aldólica seguido de ataque
nucleófilo intramolecular
de tipo C-alquilación

46
 Mecanismo competitivo en Feist-Benary
• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida
de una reacción tipo Paal-Knorr (1).
• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).
• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en α−halocarbonilo))
Condiciones más suaves
ataque a C a carbonilo COOEt Reacción tipo Paal-Knorr
COOEt
EtONa/EtOH
(COOH)2
Me Me
-HCl Me (1)
-H2O
O O O
Me
Cl COOEt

Me

Me O O Me COOEt
OH COOEt
Me
H
NaOH, H2O (2)
-HCl
Me -H2O O
Me
Condiciones más f uertes Cl O
Condensación aldólica
Tí picamente Feist-Benary 47
Pirroles
48
 Síntesis comercial de Pirroles

Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite de

hueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobre
catalizador de alúmina a 400 °C.
En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y se
obtiene Pirrol N-sustituido
49
 Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles
Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de
amoniaco o amina primaria

50
Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles

51
 Síntesis de Knorr de Pirroles
1) Ataque nucleófilo de la amina de un α-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico.
2) Adición nucleófila intramolecular.
3) Deshidratación.

52
 Síntesis de Hantzsch
• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + α-halocarbonilo
• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)
• Seguido de N-alquilación a α-halógeno carbonilo
• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo catalizado por base

53
 Mecanismo secundario en Hantzsch
R3 O
OH
HO
X R3
R3
R1
O NH2
X N
H N
R1 R2 O
enamina R2 X
R1 R2

O -H/+H

H2O
Esta ruta es menos factible
porque la amina es más propensa R3
R1
a N-alquilación que ataque a C carbonilo
NH
O

R2

54
TIOFENOs

55
 Tiofeno
La síntesis comercial de tiofenos se realiza con azufre mayormente
pentasulfido de fosforo o el trisulfuro de fósforo.

El tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán

de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno
derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se donominó tiofeno
para resaltar su aparente similitud con el benceno
56
 Síntesis de Paal-Knorr
R2
+ H2S 1,4-dicarbonilo reacciona
con fuente de azufre seguido
R1 O
-2 H2O R1
O S
R2 de ataque nucleófilo interno
1,4-dicarbonilo

H
Ejemplo COOCH3
O
P2S5
C6H5 S O
COOCH3 95 °C C6H5
H

catalizada en medio ácido

(CH2)2CO2CH3
(CH2)2CO2CH3

S
S OH
C6H5
C6H5
57
 Síntesis de Hinsberg de Tiofenos
Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o
tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)

58
Mecanismo de Hinsberg

59
UNIDAD 2 QUÍMICA
Reactividad de anillos
de 5 miembros
con un heteroátomo

60
 Reacción de Diels-Alder.
Dieno rico en electrones reacción favorecida

Polimerización y apertura de anillo

61
Diels Alder en tiofenos. Dieno activado
R S
C
R
C
R
160 °C
S
O R
O
O S
CH
2

O
Cl 2

Exo y Endo
O

O 62
Reacciones en Pirroles.
Adición de ácido- polipirroles

OJO! Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N. pKa = 17.51

63
Reacciona con reactivos de Grignard o litiados

64
 La sustitución electrófila
aromática (SEAr)
X E
X E X E E
-H X

H H
H

X X
X
-H

E E
H H
E

La adición en C-2 es la más probable!

65
DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS

66
 Reactividad frente a SEAr

TIENE QUE VER CON LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS

O>N>S
Esto puede afectar en las reacciones en donde
intervienen tiofenos y en menor medida pirroles sustituidos
67
 EJEMPLOS
(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)
Acilación

Nitración

68
 Metalación

Reacción de adición 1,4. Los furanos actuan como 1,3-dienos conjugados

MeO
O O
Me O Br
Br Br
H
HBr

69
 Acilación a tiofeno

Metalación y SNAr

70
 R C N

HCl SEAr en Pirroles

R

H H H
N C NH N H R
N
R
C

O NH2

H2 O

H
N R

71 O
Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos

Hidroximetilación

72
 SEAr con heterociclos
de 5 miembros con un
heteroátomo sustituidos

73
Cuando posición C2 y C4 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4

R
X

R
mayoritario

SEAr

En sustitución C2 y C5 asimétrica siempre

hay una posición más favorecida para SEAr

minoritario
74
Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2
X
SEAr

i) HCN, HCl O
O
ii) H2O
CHO
Gr Electrodonador

CH3 CH3

H S H
S H S
S
HNO3 NO2 NO2
NO2 etc...
(CH3CO)2O

Br Br
Br Br

NO2

Br 75
Cuando en C3 hay un electroatractor C5
Mayor número de estructuras resonantes y más estables

76
Con electroatractor en C3

77
Con electrodonador en C2
C5

78
OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos
En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es
menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo
electrodonador.

79
Con electroatractor en C2

C5 o C4

HNO3 El azufre y nitrógeno son

menos electronegativos
NO2 (CH3CO)2O O2N
O NO2
O
Menor efecto orientador
O2N

HNO3

NO2 O2N
S (CH3CO)2O NO2 NO2
S S
(85%) (15%)
O2N

HNO3

(CH3CO)2O O2N
NO2 NO2 NO2
N N N
H H H
80
(80%) (20%)
Con electroatractor en C2 El O es el mas electronegativo luego
tiene mayor efecto orientador.

HNO3
No hay mezclas
C (CH3CO)2O O2N
O C
O
O
O2N O

HNO3

C O2N
S (CH3CO)2O C C
S S
O (50%) (50%)
O2N O O

HNO3

(CH3CO)2O O2N
C C C
N N N
H H H
O O O

(67%) (33%) 81
Esquema
general

82