DENGUE

PATÓGENOS

Los flavivirus son icosaédricos, con un diámetro de unos 50 nm, y constan de una envuelta
lipídica densamente cubierta con proyecciones de superficie que comprenden 180 copias de la
glucoproteína M (membrana) y 180 copias de la E (envuelta). Estas últimas se encuentran
organizadas como dímeros, emparejadas horizontalmente de la cabeza a la cola, en la superficie
del virión. Los virus son inestables en el ambiente y sensibles al calor, a la radiación ultravioleta,
a los desinfectantes (incluidos el alcohol y el yodo) y al pH ácido. La nucleocápside une la
proteína capsídica (C) con una única cadena de ARN de sentido positivo de 11 kilobases, con
un único marco de lectura abierta de 10 kilobases que se traduce en una única poliproteína
precursora. Ésta se procesa durante y después de la traducción para dar lugar a 10 proteínas. El
orden de los productos de los genes de la proteína desde el extremo 5´ es C, premembrana
(preM, un precursor de la proteína madura M), E, y una serie de 7 proteínas no estructurales
necesarias en el proceso viral de replicación: NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5. El
genoma está flanqueado por una región corta 5´ no codificante (de unos 100 nucleótidos) y una
región 3´ codificante de longitud variable (100-700 nucleótidos). La proteína E muestra
importantes propiedades biológicas, entre ellas la unión a los receptores de la célula huésped,
la fusión de la membrana endosómica y la exposición de sitios que median la hemoaglutinación
y la neutralización del virus. Su extremo carboxilo provee un anclaje a la membrana, y el
ectodominio se pliega en tres dominios estructurales y los correspondientes dominios
antigénicos (I, II y III). El dominio II interviene en la fusión y el III en la unión al receptor. Los
epítopos neutralizantes virales están en los tres dominios; como la proteína está plegada no son
lineales y dependen de la conformación. La proteína preM contribuye al plegamiento de la
proteína E en la vía secretoria celular, lo que evita su plegamiento erróneo, antes de ser
escindida a su forma M en el virión maduro. La proteína NS1 se expresa en la superficie de las
células infectadas, y también se secreta como un antígeno fijador de complemento. Aunque los
anticuerpos frente a NS1 no neutralizan el virus, contribuyen a la inmunidad protectora,
probablemente por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y respuestas mediadas por
células frente a las células infectadas. Además de sus funciones en la replicación viral NS1,
NS2A, NS3 y NS5 presentan epítopos que determinan el serotipo viral y las respuestas
linfocíticas restringidas por los antígenos leucocitarios humanos (HLA) con reactividad cruzada
entre los flavivirus. Los estudios sugieren que NS4B y NS5 intervienen en el antagonismo
frente al interferón. La unión del virus a receptores celulares no identificados se sigue de la
captación endocítica de vesículas que contienen virus. Los cambios inducidos por pH ácido en
la envuelta viral dan lugar a actividad de fusión, denudan la nucleocápside y liberan ARN viral
en el citoplasma. Los glucosaminoglucanos y los proteoglucanos han sido implicados como
correceptores en algunos estudios, pero también pueden intervenir receptores proteináceos, y
es evidente que la unión del virus varía con cada tipo de célula. La poliproteína viral se procesa
durante y después de la traducción por el pase repetido a través del retículo endoplásmico
rugoso, lo que da lugar al complejo replicativo para seguir la síntesis de ARN y de proteínas
del virus y al ensamblaje de los viriones nacientes que maduran a través de la red del Golgi y
del trans-Golgi. Los viriones inmaduros se captan en el retículo endoplásmico hipertrofiado y
en vesículas secretorias antes de su liberación, aunque se han observado acumulaciones
intracelulares de nucleocápside en algunos sistemas virus-célula. Los flavivirus se han adaptado
a crecer en una amplia variedad de insectos, garrapatas y células de vertebrados, y a
temperaturas que abarcan la temperatura normal de sus huéspedes artrópodos, reptiles,
mamíferos y aves. Producen cambios citopatológicos y formación de placas en las células Vero
LLCMK2, BHK-21, PS, y en células primarias de embriones de pollo y pato, mientras que la
infección de las líneas de células de mosquitos (p. ej., C6/36, AP61) es típicamente no
destructiva y puede hacerse persistente. Un amplio rango de vertebrados, incluidos los
mamíferos, pájaros y reptiles se infectan naturalmente como huéspedes amplificadores en el
ciclo de transmisión de la infección, alternando artrópodos y vertebrados 1. Estas infecciones
suelen ser asintomáticas, pero determinados virus pueden ser patogénicos para animales
salvajes y domésticos; por ejemplo, varios flavivirus neurotrópicos, entre ellos los de la EJ,
ESL, Kunjin, EEC y Powassan, producen encefalitis en caballos, y ciertas cepas virales de la
EEC son neurotrópicos para perros, ovejas y cabras. El virus de la EJ constituye una causa
significativa de aborto porcino, la encefalomielitis ovina es una manifestación de encefalitis en
ovejas y la enfermedad de FA y del bosque de Kyasanur resultan mortales en algunas especies
de monos. Los roedores de laboratorio suelen ser susceptibles a la infección neurotrópica, con
una sensibilidad inversamente relacionada con la edad. Con pocas excepciones, los flavivirus
pueden clasificarse por análisis de neutralización cruzada en ocho grupos antigénicos, de los
cuales el más significativo es el complejo de la EJ, que consta de los virus de la EJ, ESL, NO,
y de la encefalitis del Valle del Murray; el complejo del dengue de los virus dengue 1 a 4; el
complejo de virus transmitidos por garrapata, entre ellos la ETG, la encefalomielitis ovina, la
enfermedad Powassan, del bosque de Kyasanur y los virus de la fiebre hemorrágica de Omsk;
el virus de la FA y un complejo de virus no transmitido por vectores y asociado a roedores y
murciélagos. Los estudios genéticos apoyan en gran parte la clasificación antigénica, y sugieren
la evolución de los flavivirus a partir de virus que solo se encuentran en insectos, de ahí a virus
transmitidos por mosquitos y después a flavivirus no transmitidos por vectores y transmitidos
por garrapatas. Los estudios de secuenciación genómica de virus específicos han facilitado el
análisis evolutivo y el seguimiento de los movimientos del virus a través de la historia y en
epidemias. Por ejemplo, las cepas virales de la FA se han dividido en siete genotipos: tres del
este y centro de África, dos del oeste africano y dos de Sudamérica, con una estrecha relación
entre los dos últimos, lo que apoya la hipótesis de que el virus de la FA fue introducido en
América desde África . Los marcadores genotípicos han sido de especial ayuda para entender
la aparición del dengue y las epidemias de EJ después de las introducciones de virus desde otras
regiones. Los genotipos también se han correlacionado con las características biológicas virales,
que son la razón fundamental de sus patrones de transmisión. Por ejemplo, los genotipos del
virus de la ESL del este y el oeste de Estados Unidos exhiben distinta neurovirulencia y
características de transmisión concordantes con las observaciones epidemiológicas. En un nivel
clínico, se han descrito diferencias estructurales entre cepas asociadas al dengue clásico y el
DH que dan pistas potenciales para identificar determinantes moleculares de la virulencia viral
del dengue.

EPIDEMIOLOGÍA

Se conocen cuatro serotipos de virus del dengue y corresponden a cuatro especies distintas de
virus (dengue-1 a dengue-4), basadas en características antigénicas y genéticas. Se transmiten
en los trópicos, en un área aproximadamente entre los 35 grados norte y los 35 grados de latitud
sur, que corresponde a la distribución de A. aegypti, el principal mosquito vector (fig. 153-2).
Aedes albopictus, Aedes polynesiensis y otras especies pueden transmitir el virus en
circunstancias específicas. Aunque se ha descrito la transmisión ezoótica entre monos selváticos
en Asia y África, la transmisión viral antroponótica basta para mantener el virus, y estas
infecciones animales podrían representar un epifenómeno o quizá un ciclo selvático vestigial.
La intensificación de la transmisión del dengue en ciudades tropicales, donde poblaciones
crecientes viven hacinadas, puede entenderse en vista de la estrecha relación de A. aegyti con
los humanos. Después de que el mosquito hembra se alimenta de una persona virémica, se
produce la replicación viral en el mosquito durante 1-2 semanas (período de incubación
extrínseco), antes de que pueda trasmitir el virus en subsiguientes intentos de alimentarse. Los
intentos de alimentarse pueden ocurrir varias veces en un día a lo largo del período de vida de
1-4 semanas del insecto. También se ha sugerido la transmisión mecánica, sin incubación
extrínseca. A. aegypti está adaptado para reproducirse alrededor de las viviendas humanas,
donde los insectos depositan sus huevos en contenedores de almacenamiento de agua
destapados, así como en diversos recipientes que contienen agua tales como jarrones, bandejas
de flores, latas, neumáticos de automóviles y otros objetos de deshecho. Los mosquitos adultos
se cobijan dentro de las casas y pican durante intervalos de 1-2 horas por la mañana, y a últimas
horas de la tarde. En áreas con transmisión endémica, 1 de cada 20 casas puede contener un
mosquito infectado. Los casos suelen agruparse en familias, y los desplazamientos humanos y
el deambular de los mosquitos dentro de un rango de 800 metros extienden la infección con
rapidez,. En áreas tropicales, la transmisión se mantiene a lo largo de todo el año, y se intensifica
al comienzo de la estación lluviosa, cuando los mosquitos vectores son más abundantes, ya que
la mayor humedad alarga su período de vida y el incremento de las temperaturas acorta el
período extrínseco de incubación. Cuando los virus se introducen en poblaciones susceptibles,
normalmente por viajeros virémicos, las tasas de ataque epidémico pueden alcanzar el 50-70%.
Como la inmunidad protectora cruzada entre los serotipos es limitada, la transmisión epidémica
se repite cuando se introducen nuevos tipos de virus. Más aún, como las infecciones secundarias
predisponen al FDH (v. después), la transmisión concurrente demúltiples serotipos virales
establece las condiciones necesarias para la FDH endémica. En estas circunstancias casi todos
los casos de FDH se producen en personas con infecciones secundarias, sobre todo niños, de
forma que se asocia un riesgo relativo de hasta 100 de desarrollar el cuadro en infecciones
secundarias en comparación con la primoinfección–. El papel central de la inmunidad anterior
para al menos algunos tipos de virus se ilustra por el fenómeno de la FDH en lactantes nacidos
de madres inmunes, que se infectan por primera vez antes del año de edad. En estos casos, la
distribución por edades del inicio de la enfermedad es paralela al declive esperado de los
anticuerpos maternos adquiridos de forma pasiva–. Los brotes en Cuba en 1981 y 1997, en los
que los casos de FDH aparecieron sólo en la cohorte de edad expuesta durante el último período
epidémico (mayores de 3 años y mayores de 17 años, respectivamente), remarcaron aún más el
papel de la infección secundaria como prerrequisito esencial para el cuadro, almenos para
algunos serotipos–. No obstante, se han descrito casos anecdóticos de FDH en personas con
primoinfección, lo que apunta a la contribución de las cepas virales y los factores del huésped,.
Se han implicado la raza y ciertos haplotipos específicos HLA en el riesgo de adquirir FDH, y
se ha observado un predominio variable de casos graves en niñas y en niños con buena nutrición,
lo que indica la contribución de factores del huésped tanto genéticos como adquiridos en la
susceptibilidad al síndrome–. La transmisión intensificada del dengue en Asia después de la
Segunda Guerra Mundial evolucionó hacia el patrón descrito con anterioridad, lo que causó
nuevas epidemias de FDH que comenzaron en la década de 1950. Las tasas de infección del
dengue en áreas del Sudeste Asiático con transmisión hiperendémica están ahora en el rango
del 5- 10%, con tasas de incidencia de FDH de 10-300 por 100.000 personas. En Tailandia, el
dengue causa un tercio de las enfermedades febriles agudas en niños que consultan al médico.
Aunque el FDH todavía es sobre todo una enfermedad de niños menores de 15 años en las áreas
hiperendémicas, el pico de edad se ha elevado a medida que la transmisión del virus del dengue
ha declinado en algunas áreas hiperendémicas, debido al incremento del uso de barreras
antimosquitos y del aire acondicionado. El dengue se produce en todos los grupos de edad
cuando es nuevo en una zona y, en las infecciones secundarias por algunos serotipos del virus
del dengue, puede producirse sólo en adultos con exposición inmunológica previa. El
incremento más espectacular del dengue y de la FDH se ha producido en el Caribe y en América
Latina, donde A. aegypti se ha reestablecido ampliamente desde su práctica erradicación como
parte de los esfuerzos para el control de la FA, que finalizaron en la década de 1970,–. Antes
de 1977, en América sólo se transmitían los virus dengue-2 y dengue-3, y el FDH era casi
inexistente. Las introducciones del virus del dengue-1 en 1977 (en Cuba y en otras partes) y del
dengue-4 cuatro años después se siguieron de una rápida expansión del dengue en la región. La
introducción en Cuba en 1981 de una nueva cepa de dengue-2 desde el sudeste Asiático produjo
la primera epidemia significativa de FDH en América, con el resultado de 116.143
hospitalizaciones, incluidas 10.000 por shock. Santiago de Cuba escapó al brote de dengue-2
en 1981 hasta la reaparición en 1997, cuando tan sólo enfermaron los adultos infectados durante
el brote de dengue-1 de 1977-1979. Una explicación parcial del aumento de la frecuencia de la
enfermedad es la aparente mayor capacidad de replicación de algunos virus del sudeste asiático
en los mosquitos vectores. Desde 1989, se han descrito brotes recurrentes de FDH en la mayor
parte de Centroamérica y Sudamérica, lo que ha provocado varios miles de casos de FDH cada
año,,. Con la reintroducción de la nueva cepa de dengue-3 en Centroamérica en 1994, en la
actualidad los cuatro serotipos de virus dengue circulan en América, lo que aumenta la
incidencia y gravedad del dengue en la región,. La diseminación del virus del dengue por
viajeros virémicos se ha visto facilitada por la creciente movilidad de la población que vive
dentro del área endémica, y de manera internacional gracias al incremento del transporte aéreo.
En el período de 1997-2000, se confirmaron un total de 390 casos aislados entre viajeros que
regresaban a Estados Unidos. Las tasas de incidencia entre los soldados estadounidenses
durante la Segunda Guerra Mundial fueron de hasta 300 por cada 1.000 personas y por mes en
el Pacífico. Más recientemente, las tasas para el personal militar destinado de forma temporal a
Somalia y Haití estuvieron en el rango de 1 por 1.000 por mes. En varios estudios, la infección
por dengue se documentó en el 7-45% de los viajeros febriles que regresaban de viaje,. Un
reducido número de casos autóctonos adquiridos en ciudades de Texas, en la frontera con
México, se detectaron en 1980, 1986, 1995 y 2005,. La infección puede transmitirse por un
pinchazo accidental. La alta incidencia de infección en áreas endémicas sugiere que los casos
asociados a transfusión podrían ocurrir a menudo, pero en estas mismas poblaciones la
inmunidad en receptores también es elevada, y diferenciar una caso transmitido por transfusión
de uno de infección natural podría resultar complicado.

PATOGENIA

La mayoría de las infecciones por el virus del dengue son subclínicas. La fiebre del dengue
autolimitada es la evolución clínica habitual de la infección, pero una respuesta
inmunopatológica en algunos pacientes, por lo general en el contexto de la inmunidad
heteróloga, produce el síndrome del FDH (fig. 153-5)–. Después de la picadura de un mosquito
infeccioso, el virus se replica en los ganglios linfáticos locales, y en 2-3 días se disemina por
vía sanguínea a varios tejidos. Los virus suelen circular en la sangre durante 5 días en los
monocitos/macrófagos infectados, y en menor grado en los linfocitos B y T. También se replica
en la piel, en las células linfoides reactivas del bazo y en los macrófagos,. El antígeno viral, que
posiblemente refleja una captación de inmunocomplejos, pero no una replicación viral activa,
puede demostrarse más ampliamente en las células de Kupffer hepáticas y los endotelios, las
células tubulares renales y los macrófagos alveolares y el endotelio. Casi todos los pacientes
están virémicos en el momento de la presentación clínica con fiebre, y eliminan el virus de la
sangre unos días después de la defervescencia,. El malestar y los síntomas seudogripales que
tipifican el dengue probablemente reflejen la respuesta de citocinas de los pacientes; no
obstante, la mialgia, un síntoma cardinal de la enfermedad, puede indicar asimismo cambios
anatomopatológicos en elmúsculo, caracterizados por unmoderadoinfiltrado mononuclear
perivascular con acumulaciónde lípidos. El dolor musculoesquelético (fiebre quebrantahuesos)
podría reflejar la infección por el virus de los elementos de la medula ósea, como los macrófagos
móviles y las células dendríticas (CD11b/CD18 [MAC-1]- positivas), así como células
reticulares adventicias relativamente inmóviles (positivas para el receptor del factor de
crecimiento neural). La supresión local de la poyesis eritrocítica, mielocítica y trombocítica
dentro de 4-5 días se refleja en citopenias periféricas. El examen histopatológico de la piel de
pacientes con exantema muestra un grado menor de vasculitis dérmica linfocitaria y, de forma
variable, antígeno viral,. Seha descrito una elevaciónde las transaminasas hepáticas en la
mayoría de los casos de dengue, con el nivel de la aspartato aminotransferasa (AST)
inicialmentemás alta que la de la alanina aminotransferasa (ALT), y con nivelesmás altos en
laFDHque en el dengue,. En los casos mortales, los hallazgos histopatológicos recuerdan los de
la FA precoz leve, con hipertrofia de las células de body, balonización focal y necrosis de los
hepatocitos en distribución medio-zonal con formación ocasional de cuerpos de Councilman,
cambios grasos leves y una respuesta celular mononuclear periportal escasa. El antígeno viral
se ha demostrado en hepatocitos, las células de Kupffer y el endotelio. Las complicaciones
neurológicas se han atribuido principalmente a las alteraciones metabólicas y a las hemorragias
intracraneales, focales y a veces masivas, pero la publicación de casos aislados y de series
limitadas han indicado la posibilidad de invasión viral del SNC y encefalitis–. El shock en el
síndrome del shock del dengue (SSD) aparece tras la repentina extravasación de plasma en
sitios extravasculares, entre ellos la pleura y las cavidades abdominales, normalmente con
defervescencia de la fiebre,. El aumento extenso de la permeabilidad vascular se asocia a la
activación inmunitaria, según se manifiesta por unos niveles plasmáticos incrementados de los
receptores solubles del factor de necrosis tumoral (sTNFR/75), IL-8, IFN-g y otros mediadores,
así como por la producción endotelial local de IL-8 y RANTES con muerte celular endotelial
apoptótica–. Además, la formación de inmunocomplejos activa el sistema del complemento,
con incremento de C3a y C5a. Los niveles de IL-6 y de la molécula-1 de adhesión intercelular
están deprimidos en paralelo con la hipoalbuminemia y la pérdida general de proteínas séricas.
La rápida reversibilidad predecible del síndrome en 48 horas y la escasez de una correlación de
los datos histopatológicos (normalmente edema perivascular con diapédesis de eritrocitos y
hemorragias focales generalizadas) sugieren que la respuesta inflamatoria produce una
vasculopatía. La reducción del gasto cardíaco puede contribuir aún más al shock. La diátesis
hemorrágica es compleja y no se comprende bien. Refleja una acción de las citocinas y el daño
vascular, anticuerpos virales que se unen a las plaquetas o reacción cruzada con el
plasminógeno y otros factores de la coagulación, una función y supervivencia plaquetarias
reducidas, y una coagulopatía leve de consumo–. El aumento de la frecuencia de FDH en las
infecciones secundarias del dengue ha sugerido la participación de los anticuerpos heterólogos
a la hora de aumentar la captación y replicación viral en las células portadoras de receptores Fc
(refuerzo de la inmunidad mediada por anticuerpos) ,. Almismo tiempo, los niveles deTNF-
a,CD8soluble, e IL-2 soluble que están más altos en pacientes con FDH que en aquéllos con la
fiebre del dengue indican una activación de la reactividad cruzada de los linfocitos
memoriaCD4+ yCD8+ en respuesta a una infección secundaria .La producciónresultante de IL-
2, interferón-g y otras linfocinas es reforzada por la abundancia incrementada de células diana
infectadas, resultante de la estimulación mediada por el interferón-g de receptores Fc y de la
expresión inducida por flavivirus de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad
de tipo I y II que activan aúnmás a los linfocitos T,. Los monocitos infectados activados y el
endotelio producen y liberan con su lisis TNF-a, IL-1, factor activador de las plaquetas (PAF),
IL-8, y RANTES, que actúan en sinergia con linfocinas, histamina y C3a y C5a inducidos por
inmunocomplejos virales para producir la disfunción endotelial temporal que da lugar al escape
de plasma. En paralelo al papel patogénico de los anticuerpos secundarios reforzantes en el
FDH, las respuestas de memoria celular a los antígenos heterólogos también pueden contribuir
a la inmunopatología. Mientras que las células activadas que responden a antígenos con
reactividad cruzada predominan sobre las respuestas primarias al virus infectante, siguiendo el
paradigma del pecado antigénico original, éstas están abocadas a morir por apoptosis, son
ineficaces en la eliminación del virus y pueden ser una fuente de citocinas con un efecto clínico
negativo. Aunque la infección con cualquiera de los serotipos puede producir FDH, algunos
datos indican una mayor propensión después de una segunda infección con ciertos serotipos, o
con cepas específicas de una virulencia supuestamente mayor en una población concreta
parcialmente inmune,,. Las tendencias hacia una gravedad mayor o fluctuante de la enfermedad
durante brotes prolongados se ha atribuido a la evolución de cuasiespecies virales. La elevación
de los niveles de anticuerpos séricos neutralizantes se correlaciona con la eliminación de la
viremia, pero la inmunidad se asocia tanto a la respuesta inmunitaria humoral como a la celular,.
Esta última se encuentra mediada por linfocitos CD4+ y CD8+ que reconocen epítopos
específicos de serotipo, epítopos con reactividad cruzada entre serotipos del dengue, y epítopos
con reactividad cruzada entre flavivirus,–. La estimulación de la inmunidad protectora cruzada
de la infección con un serotipo del virus del dengue debe ser limitada y breve, ya que la
infección con un segundo tipo durante la misma estación de transmisión no es infrecuente. La
enfermedad después de la infección con dos serotipos (p. ej., un tercer ataque de dengue) es
poco frecuente, y la enfermedad después de tres infecciones, casi nunca ocurre. Rara vez se han
observado episodios repetidos de FDH, presumiblemente porque los factores inmunitarios que
favorecen las respuestas inmunopatológicas son sobrepasados por las respuestas inmunitarias
que eliminan la infección.

CARACTERISTICAS CLINICAS

La fiebre clásica del dengue es una enfermedad febril aguda con cefaleas, artromialgias y
exantema, pero la gravedad de la enfermedad y de las manifestaciones clínicas varía con la edad
y el tipo de virus. La infección suele ser asintomática o inespecífica y consiste en fiebre,
malestar, inyección faríngea, síntomas respiratorios de vías altas y exantema (especialmente en
niños). Es más probable que los virus dengue del tipo 2 y 4 causen infecciones inaparentes en
personas no expuestas a flavivirus. La gravedad de la infección puede estar aumentada entre
lactantes y ancianos. Después de un período de incubación de 4-7 días, la fiebre (a menudo con
escalofríos, cefalea frontal grave y dolor retroorbitario) se desarrolla de manera abrupta con una
rápida progresión a la postración, intenso dolor musculoesquelético y lumbalgias, así como
dolor abdominal a la presión. La anorexia, náuseas, vómitos, hiperestesia de la piel y disgeusia
son quejas comunes. Inicialmente, la piel aparece enrojecida, pero en un plazo de 3-4 días y
con la lisis de la fiebre, se desarrolla un exantema macular inespecífico y a veces
escarlatiniforme, excepto en la palmas y plantas. Amedida que el exantema se desvanece o
descama, pueden permanecer grupos localizados de petequias en las superficies extensoras de
los miembros. Un segundo episodio de fiebre y síntomas puede sobrevenir (patrón en «silla de
montar»). La recuperación puede seguirse de un período prolongado de falta de atención,
fatigabilidad fácil e incluso depresión. Aunque casi ningún caso se complica, la hemorragia
leve de las mucosas (a menudo epistaxis, hemorragia gingival, hematuria y metrorragias) no es
infrecuente, y puede haber hemorragia digestiva y hemoptisis (v. fig. 153-5). En pacientes con
úlcera péptica preexistente, grave, e incluso mortal, puede precipitarse la hemorragia
digestiva207. También se han descrito casos de hemorragia esplénica subcapsular y rotura del
bazo, hemorragia uterina causante de aborto espontáneo y hemorragia grave posparto. Es
fundamental diferenciar estos fenómenos de la diátesis hemorrágica que acompaña al síndrome
potencialmente mortal de hipotensión e insuficiencia circulatoria de la FDH-SSD. La hepatitis
suele complicar la fiebre del dengue. En Taiwán, se observó que los niveles de transaminasas
se elevaron 10 veces por encima de lo normal en el 11% de los casos, con fallecimientos
infrecuentes por causa hepática. Los síntomas neurológicos asociados a la fiebre del dengue se
han comunicado esporádicamente, y se han atribuido a hemorragias o edema cerebral, pero la
recuperación del virus del LCR, la IgM intratecal específica del virus y la evidencia
inmunohistoquímica de infección en el cerebro indican la posibilidad de encefalitis por dengue
primario en algunos casos. También se han descrito casos de miositis con rabdomiólisis. La
transmisión vertical del virus del dengue a recién nacidos cuyas madres tuvieron el inicio de la
fiebre del dengue primario o secundario hasta 5 semanas antes del parto ha resultado en un
dengue neonatal agudo que se manifiesta como fiebre, cianosis, apnea, erupción macular,
hepatomegalia y recuentos plaquetarios de tan sólo 11.000/ml. Un lactante falleció de
hemorragia intracerebral, pero otros, aunque estaban enfermos, no tuvieron otros síntomas de
FDH y se recuperaron sin incidencias. El virus del dengue se aisló de los recién nacidos en
algunos casos. La evolución de la infección adquirida de forma más temprana en el embarazo,
no se ha plasmado de manera satisfactoria. Se han publicado casos aislados de abortos
espontáneos (v. antes) y diversos defectos congénitos, así como, en una investigación
postepidémica, un incremento de defectos del tubo neural. Otras investigaciones no encontraron
incrementos de embarazos con evolución anómala. En un estudio de muestras del cordón
umbilical de lactantes nacidos 5-9 meses después de un brote, 4 de 59 muestras tuvieron IgM
específica del virus, pero todos los lactantes parecían normales. Las características clínicas
centrales de la FDH-SSD son los fenómenos hemorrágicos, así como el shock hipovolémico
causado por el aumento de la permeabilidad vascular y la fuga de plasma. Los hallazgos clínicos
iniciales en los niños que finalmente desarrollarán FDH-SSD no se distinguen de los de la fiebre
del dengue ordinario, consistentes en fiebre, malestar, cefalea, dolor musculoesquelético,
enrojecimiento facial, anorexia, náuseas y vómitos. No obstante, con la defervescencia de la
fiebre 2-7 días después, la hipoperfusión y los signos precoces de shock se manifiestan por
cianosis central, inquietud, diaforesis y presencia de piel y extremidades frías y sudorosas. El
dolor abdominal es un síntoma común. En los casos con un curso benigno de la enfermedad, la
presión arterial y el pulso pueden mantenerse, pero un pulso débil y rápido, un estrechamiento
de la presión diferencial a menos de 20 mmHg y, en los casos más extremos, una presión arterial
indetectable, establecen el síndrome del shock. El recuento plaquetario disminuye y las
petequias aparecen en una distribución extensa con equimosis espontánea. La hemorragia se
produce en las mucosas del tubo digestivo y en los lugares de venopunción. El hígado se palpa
agrandado en hasta el 75% de los pacientes, con esplenomegalia variable. Hasta en el 40% de
los pacientes se observa un aumento de los niveles de amilasa y signos ecocardiográficos de
dilatación pancreática. Los derrames pleurales se pueden detectar en más del 80% de los casos
si se realiza una radiografía en decúbito; en combinación con un hematocrito elevado e
hipoalbuminemia, lo que refleja una hemoconcentración, estos estudios proporcionan medidas
objetivas de pérdida de plasma. No obstante, la ecografía ha sido más sensible a la hora de
detectar los derrames pleurales, la ascitis, el edema de la vesícula biliar en más del 95% de los
casos graves y los derrames para y perirrenales en el 77%, así como el derrame subcapsular
hepático y esplénico, y los derrames pericárdicos. La presencia de derrame pleural y peritoneal
se asocia a enfermedad grave. Puede desarrollarse un síndrome de dificultad respiratoria del
adulto (SDRA) con fuga alvéolo-capilar. En pacientes no tratados, la hipoperfusión complicada
por la disfunción miocárdica y la disminución de la fracción de eyección provoca acidosis
metabólica e insuficiencia orgánica. Con medidas de soporte durante el período crítico de la
enfermedad, a menudo puede esperarse la resolución espontánea de la vasculopatía y la
insuficiencia circulatoria en 2-3 días, con recuperación completa después. La duración de la
enfermedad es de 7-10 días en la mayoría de los casos. La mortalidad ha alcanzado el 50% en
poblaciones infraatendidas sanitariamente, pero en centros experimentados menos del 1% de
los casos son mortales. La encefalopatía, el shock prolongado, y la insuficiencia hepática y renal
no suelen complicar la enfermedad, pero se asocian a un mal pronóstico. Como sería de esperar
en áreas donde el dengue infecta al 10% de los niños cada año, la infección concurrente con
bacterias, parásitos y otros virus patógenos aparece con frecuencia. Se han observado
infecciones dobles, sobre todo sepsis por gramnegativos, en 1 de 200 niños hospitalizados con
dengue, y han dado lugar a fiebre prolongada y hospitalización222. Es improbable que los
intentos para diferenciar la fiebre del dengue de otras enfermedades febriles agudas tengan
éxito, aunque el diagnóstico se facilita si las pruebas de laboratorio indican leucopenia,
neutropenia, trombocitopenia, o niveles ligeramente elevados de AST. Incluso cuando el rubor
facial fue incluido como un criterio selectivo en un estudio que también englobaba a pacientes
con FDH, los síntomas diferenciadores fueron la anorexia, las náuseas y los vómitos. Una
prueba del torniquete positiva, que es un requisito en la definición de caso de FDH, se obtiene
más a menudo que en niños con otras enfermedades febriles, pero su especificidad es baja. En
comparación con el chikungunya, otra infección epidémica transmitida por A. aegypti, es más
probable que los pacientes con dengue tengan conjuntivitis, exantema y dolor
musculoesquelético. La dificultad de diferenciar el dengue de la rubéola, el sarampión e incluso
la gripe ha sido enfatizada por la falta de reconocimiento inicial de epidemias enteras. La
diferenciación clínica de la FDH respecto a la FA y a otras fiebres virales hemorrágicas también
es difícil, y el diagnóstico requiere la confirmación de laboratorio. La diferenciación clínica o
de laboratorio, en el momento de la primera presentación, de niños destinados a desarrollar
FDH facilitaría la intervención antes de la aparición repentina de shock. En un estudio, las
elevaciones de AST por encima de 60 U/ml, el recuento de leucocitos menor de 5.000/mm3, y
el recuento absoluto de neutrófilos inferior a 3.000/mm3 tuvieron valores predictivos más altos
que la prueba del torniquete para diferenciar el dengue de otra enfermedad febril. En otro
estudio, un nivel elevado de sTNFR/75 tuvo una sensibilidad de un 93% y un valor predictivo
negativo del 95% en la predicción del shock. Se están evaluando otras citocinas como
marcadores en la predicción de la enfermedad leve o grave. Aunque hay pocos estudios
prospectivos, los resultados son variables y la aplicación de medidas útiles en el punto de
asistencia puede ser difícil

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

El aislamiento viral es relevante para el diagnóstico de sospecha de la FA y el dengue, ya que

los pacientes pueden presentarse mientras todavía están virémicos y los títulos de infectividad
viral en sangre son lo suficientemente altos para que los intentos puedan ser satisfactorios. Sin
embargo, la transcriptasa inversa-PCR en tiempo real (RT-PCR) se ha convertido en la técnica
de elección para detectar la viremia. Identificar el serotipo viral infectivo del dengue es
fundamental, sobre todo por razones de salud pública, pero un paciente individual también
puede beneficiarse, porque la futura exposición a otros serotipos sitúa al enfermo ante un riesgo
más alto de FDH. Los flavivirus neurotropos pueden aislarse de forma ocasional de la sangre
extraída dentro de la primera semana de enfermedad, y antes del establecimiento de los
síntomas neurológicos, o más tarde, si los pacientes están inmunodeprimidos. En general, la
recuperación del virus de la sangre sólo se logra antes de que se desarrolle la respuesta de
anticuerpos. En contra de lo esperado, el aislamiento de virus neurotropos del LCR suele
resultar infructuoso, excepto en los estadios mas tempranos de enfermedad fulminante. Las
muestras tisulares, bien de biopsia o de autopsia, idealmente deben ser divididas en alícuotas
que serán congeladas a –70°C para el aislamiento viral, y fijadas en formol tamponado y
glutaraldehído para la microscopia óptica y electrónica. Las muestras hepáticas de viscerotomía
se toman con frecuencia después de la muerte como medio de diagnóstico post mórtem de la
FA, pero ya que los cambios histológicos no son patognomónicos, el diagnóstico puramente
histológico debería ser considerado de presunción, y debería complementarse con tinciones
inmunohistoquímicas, usando anticuerpos específicos del virus. La biopsia hepática no se
debería intentar en pacientes con sospecha de FA, ya que presentan un riesgo de hemorragia
mortal. Los virus de la ESL, NO, ETG y EJ se han aislado del cerebro, pulmón, hígado, bazo y
riñones con éxito variable, según la duración de la enfermedad y el día de la muerte. Deben
tomarse muestras de diversas áreas del cerebro y de la médula espinal. El virus de la EJ pocas
veces se cultiva a partir de la sangre periférica usando técnicas convencionales, pero el cultivo
de virus a partir de leucocitos separados de los coágulos sanguíneos puede ser positivo261. El
virus de la ESL también se ha aislado del humor vítreo en un caso. La inoculación de ratones
lactantes y los cultivos en células de mosquito C6/36 o AP61 son los sistemas más sensibles
para el aislamiento viral, si bien también se han utilizado las líneas celulares Vero, LLCMK22,
PS y otras líneas celulares continuas de vertebrados. Los análisis de PCR múltiple en varios
formatos que identifican a la vez la presencia del virus del dengue y sus serotipos en muestras
de suero se emplean sólo en laboratorios especializados en Estados Unidos y varios países de
Asia, África y Sudamérica. Se han detectado en sangre secuencias genómicas del virus de la
FA, pero la experiencia clínica es limitada. En pacientes con encefalitis por flavivirus, la RT-
PCR no resultó muy útil, aunque puede tener un papel en la detección del virus de la ETG en
suero agudo. No obstante, la PCR en tiempo real (TaqMan) ha demostrado sensibilidad para
detectar el virus NO en el LCR y en el suero, y se ha usado para el cribado de hemoderivados.
El diagnóstico de laboratorio, en la mayoría de los casos, y sobre todo en viajeros que solicitan
atención clínica después de que la viremia ha desaparecido, depende principalmente de las
pruebas serológicas en el suero y, en el caso de infecciones neurológicas, en el LCR264. La
detección de IgM mediante análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) de captura
de anticuerpos es la técnica preferida para el diagnóstico específico, aunque algunos
laboratorios detectan con éxito los anticuerpos IgM e IgG por inmunofluorescencia indirecta.
El análisis tiene más del 95% de la sensibilidad cuando se analizan las muestras de suero
obtenidas 7-10 días después del comienzo. En infecciones flavivirales secundarias, una
combinación de ELISA para IgM e IgG tiene una sensibilidad del 100% a los 4-5 días del inicio
de la enfermedad. Tanto el LCR como el suero deberían examinarse en caso de encefalitis
flaviviral, ya que la IgM puede aparecer de manera más precoz en el LCR. Si se analizan ambas
muestras, se obtienen resultados positivos en casi todos los pacientes dentro de los primeros 10
días del inicio de la enfermedad, por lo general con un 10% de incremento de la positividad por
cada día (v. fig. 153-6). No obstante, algunos pacientes fallecen sin presentar una respuesta de
anticuerpos. La IgM sérica en la infección por dengue declina a niveles indetectables en un
plazo de 60 días, pero los anticuerpos persisten hasta 9 meses en los enfermos convalecientes
de la ESL y la ETG, y durante más de 16 meses en algunos pacientes de ENO, lo que puede
limitar la especificidad de las pruebas (v. después). Las reacciones heterólogas con otros
flavivirus son problemáticas donde cocirculan numerosos flavivirus, debido a una extensa
reactividad cruzada serológica entre estos patógenos, pero en Asia tropical, donde sólo los virus
de la EJ y del dengue infectan a los humanos, las infecciones se distinguen con facilidad. Las
circunstancias son más complejas en África, e incluso en Australia, donde cocirculan más
flavivirus. Las vacunas recientes contra la EJ o la FA, o infecciones recientes con el dengue o
la ESL, pueden causar resultados falsos positivos en pruebas para IgM del virus NO; los análisis
de neutralización, como la prueba de neutralización de reducción de placas, y ELISA, que
detectan anticuerpos frente al NS5, son más específicos266. El fraccionamiento de IgM antes
de la prueba de la inhibición de la hemoaglutinación, y la ELISA competitiva de bloqueo de
epítopos mejoran la especificidad. No obstante, entre los sueros de pacientes africanos, todas
las estrategias serológicas suelen fallar a la hora de distinguir entre infecciones previas y
recientes. Los anticuerpos flavivirales heterólogos han llegado a ser un problema incluso en
muestras remitidas a Estados Unidos para el diagnóstico de arbovirus. La infección previa por
el dengue, que refleja exposiciones anteriores en personas que han residido en el extranjero, es
ahora un hallazgo frecuente que puede interferir en la interpretación del diagnóstico serológico
de una infección flaviviral reciente. Estos anticuerpos heterólogos del dengue suelen plantear
dificultades en la interpretación de las pruebas para las encefalitis de ESL, ENO y de Powassan.
Aunque las pruebas de neutralización aportan la mayor especificidad, son laboriosas, caras de
realizar, y se ofrecen sólo en los laboratorios especializados, además de requerir sueros de
referencia de control para obtener resultados fiables. Las pruebas de inhibición de la
hemoaglutinación y las de fijación del complemento se usan poco ahora, pero todavía tienen
utilidad en determinadas circunstancias. Los anticuerpos que fijan el complemento, que
reconocen la proteína NS1, son relativamente específicos a la hora de distinguir entre complejos
antigénicos, y como se elevan más tarde (a menudo 4-6 semanas después del inicio) y declinan
con una semivida de 3 años, las reacciones positivas indican infección en el período intermedio,
después de la desaparición de los anticuerpos IgM. En estudios recientes se ha demostrado que
la proteína NS1 está presente pronto en la infección por el virus del dengue y ofrece una nueva
técnica para diagnosticar dicha infección basada en la ELISA de captura del antígeno NS1267.
La inhibición de la hemoaglutinación y los anticuerpos neutralizantes pueden persistir durante
décadas después de la infección. Las pruebas rápidas inmunocromatográficas en forma de
pequeñas carpetas plegadas para detectar el dengue y la IgM e IgG de la EJ han demostrado
una sensibilidad y especificidad elevadas en las evaluaciones de campo (100 y 90%
respectivamente para la prueba del dengue) y podrían facilitar la confirmación por el laboratorio
de casos en centros clínicos268. En un paciente con una enfermedad compatible, un caso se
confirma cuando el título de anticuerpos en el suero aumenta cuatro veces, o de forma
alternativa en los pacientes con encefalitis, por la demostración de IgM específica del virus en
LCR, que refleja la respuesta inmunitaria intratecal. Un nivel elevado de anticuerpos IgM en el
suero por sí solo se considera una evidencia de sospecha de infección reciente si existen tasas
elevadas de prevalencia de IgM en la población a causa de infecciones asintomáticas frecuentes,
y porque los anticuerpos pueden persistir más allá de una única transmisión estacional. Los
estudios serológicos para la ESL, NO, dengue y otros arbovirus seleccionados se realizan en
varios laboratorios privados, la mayoría de los laboratorios estatales de EE.UU., los Centers for
Disease Control and Prevention, el Medical Research Institute for Infectious Diseases del
ejército de EE.UU. y otros laboratorios de referencia. Además, en Estados Unidos puede
comprarse un kit con un análisis de inmunofluorescencia indirecta para arbovirus domésticos,
que incluye el antígeno de la ESL, y en Europa puede obtenerse un kit ELISA para la ETG. Las
carpetas inmunocromatográficas y kits de ELISA para dengue se venden en Asia y Australia.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

Los antipiréticos pueden ayudar a aliviar los síntomas de la fiebre del dengue, pero para evitar
el síndrome de Reye y las complicaciones hemostáticas, la aspirina no debería utilizarse. La
rehidratación oral está indicada para reemplazar las pérdidas por los vómitos y la fiebre elevada.
Una atenta monitorización clínica de los pacientes con sospecha de FDH-SSD y el cuidado
anticipado y de soporte pueden salvar la vida, y han reducido la mortalidad en 50-100 veces.
Se han publicado los algoritmos de tratamiento y protocolos para monitorizar a los pacientes
mediante marcadores clínicos y de laboratorio basados en la práctica en el Queen Sirikit
National Institute of Child Health (antiguo Hospital Infantil de Bangkok). Las actividades
fundamentales consisten en monitorizar las pérdidas circulatorias y vasculares por el registro
seriado de pulso, presión arterial, perfusión cutánea, diuresis y hematocrito para iniciar la
sueroterapia intravenosa. Un incremento en el hematocrito de más del 20% (p. ej., del 35% al
42%) indica una pérdida significativa de hídrica. Para mantener la circulación se administra
suero salino, con monitorización continua en caso de shock recidivante. El shock necesita una
rápida intervención con soluciones de cristaloides o coloides isotónicos, o, si es preciso,
transfusiones de plasma o sangre completa. Se han publicado casos aislados que sugieren que
la desmopresina puede reducir la necesidad de sueroterapia intravenosa y mejorar la
hemostasia; no obstante, no se han realizado estudios controlados282. Como la integridad
vascular suele restaurarse espontáneamente en 48 horas, la hiperhidratación que causa edema
de pulmón es un riesgo, y puede ser necesaria la ventilación con presión positiva teleespiratoria.
Como resultado del peligro de SDRA debido a la fuga capilar y a la excesiva administración de
líquidos, se ha descrito que la FDH-SSD es la tercera causa más común de SDRA en niños
hospitalizados en Malasia. Puede que se requieran transfusiones de sangre, plaquetas y plasma
fresco congelado si existe una hemorragia significativa, pero hay que ser cauto a la hora de
administrar heparina, excepto en pacientes con claros síntomas de coagulación intravascular
diseminada283. Las transfusiones preventivas pueden ser perjudiciales y deberían evitarse, y
los procedimientos invasivos deberían ser minimizados, para eludir las complicaciones
hemorrágicas. El tratamiento para evitar la replicación viral podría ser beneficioso, aunque los
niveles de viremia normalmente están disminuyendo de forma drástica cuando se acude al
centro médico284. En algunos sitios se ha utilizado gammaglobulina intravenosa de forma
empírica, pero no se ha determinado ningún beneficio en una evaluación controlada. Ni las
dosis altas de metilprednisolona (30 mg/kg) ni la AC-17 (sulfonato sódico de carbazocromo),
que al parecer reduce la permeabilidad vascular, fueron beneficiosos en estudios controlados.
El tratamiento con anticuerpos anti-TNF y antioxidantes se está evaluando en un modelo del
dengue en ratones. Las infecciones secundarias y concurrentes deberían ser investigadas y
tratadas. La prevención del dengue se basa en la actualidad en programas de control de A.
aegypti de salud pública y de la comunidad, para eliminar y destruir los lugares de procreación
del mosquito46. La ubicuidad de los recipientes que pueden constituir hábitats para la
procreación en los vecindarios urbanos y las casas individuales hace de esto un reto formidable.
Aunque una combinación de vigilancia del vector, tratamiento del área y monitorización puede
resultar efectiva, rara vez ha tenido éxito durante períodos prolongados. La fumigación con
insecticida se considera de poca ayuda, pero en casas selladas, los espráis de insecticidas de
interiores deberían ser eficaces. Se están siguiendo varias estrategias para el desarrollo de la
vacuna. La más avanzada es una combinación tetravalente de cepas atenuadas del dengue,
aunque otras estrategias basadas en la atenuación molecular y virus quiméricos están en fase de
evaluación clínica8. Los viajeros deben ser advertidos para que se protejan a sí mismos con
repelentes y pulverizadores de insecticidas dentro de las casas.