ARTRITIS REUMATOIDEA

GUILLERMO SARMIENTO VILLA

Químico Farmacéutico, U.A.
Magíster Scientiae –Farmacología, U. Nal. de Colombia

2015

Fondo Nacional de Recursos: versión actualizada 2012 y revisada 2014

Criterios de clasificación: Colegio Americano de Reumatología (CAR)
The European League Against Rheumatism (EULER) 1
 ARTRITIS REUMATOIDEA
• ¿QUÉ ES LA ARTRITIS REUMATOIDEA (AR)?
• ¿QUÉ TIPOS DE TRATAMIENTO EXISTEN?
• ¿QUÉ MEDICAMENTOS SE UTILIZAN EN CADA TIPO DE TRATAMIENTO?
• ¿CUÁL ES EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINEs Y DE LOS AIE?
• ¿QUÉ SITUACIONES O AGENTES PUEDEN GENERAR INFLAMACIÓN?
• ¿QUÉ CAMBIO FARMACOLÓGICO HARÍA USTED PARA EVITAR LA PIROSIS?
• ¿QUÉ RAM SE DAN CON LOS COX-2 SELECTIVOS?
• ¿CUÁL ES EL MECANISMO DE ACCIÓN DEL METOTREXATO?
• ¿QUÉ FÁRMACOS BIOLÓGICOS DE UTILIZAN EN LA AR?
• ¿COMO SE DISEÑAN LOS FÁRMACO BIOLÓGICOS PARA LA AR?
• CUÁL ES EL MECANISMO DE ACCIÓN DE ESTOS FÁRMACOS BIOLÓGICOS?
• ¿CUÁL ES LA VÍA DE ADMÓN Y DOSIS DEL ETANERCEPT?
• ¿Cuáles SON LAS RAM DEL ETANERCEPT?

CONDUCTA DE ENTRADA 2
 ARTRITIS REUMATOIDEA
• Enfermedad crónica que afecta articulaciones tejidos anexos y otros órganos.
• Autoinmune de causa desconocida. Mas frecuente en la mujer (25-55 años), contribuyen
factores genéticos y hormonales.
• Afecta bilateralmente las articulaciones de las muñecas, los dedos de las manos, las rodillas,
los pies, codos, hombros y tobillo.
• Comienzo gradual: fatiga, rigidez matutina de manos, dolores
SINTOMAS musculares diseminados, perdida del apetito y debilidad.
• Dolor articular. Febrícula, cansancio
• Inflamación sinovial. MgCl2

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 ARTRITIS REUMATOIDEA

Tratamiento
1. Tratamiento no farmacológico (TNoF)

Consiste en educación del paciente y la familia, dieta equilibrada y

combinación adecuada de actividad física y reposo (fisioterapia).
Continuidad del TNoF como coadyuvante al tratamiento
farmacológico implementado con el fin de optimizar los resultados
terapéuticos.

2. Tratamiento farmacológico
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 ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
2. Tratamiento farmacológico:
a) Tratamiento Sintomático • Antinflamatorio no esteroideos (AINEs)
• Corticoides

b) Tratamiento Inductor de remisión de la AR

1° líneas: Terapia con Fármaco Modificadores de la enfermedad 2° líneas: Terapia con Biológicos: Bloqueantes del Factor de Necrosis
(FAME) Tumoral (Anti-TNF)
• FAMEs • Etanercept
• Metotrexato, (Mtx) • Adalimumab
• Leflunomida • Infliximab
• Sulfasalazina, (SSZ) • Anticuerpos monoclonales anti-CD 20 (Rituximab)
• Hidroxicloroquina
• Azatioprina,
• Ciclosporina 5
 ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
2. Tratamiento farmacológico:
a) Tratamiento Sintomático

• Corticoides
1. Por su poder anti-inflamatorio brindan un alivio sintomático rápido
• Antinflamatorios no esteroideos (AINEs)
en pacientes con gran inflamación y compromiso funcional.
1. Están indicados desde el inicio de la enfermedad,
2. Son útiles al inicio del tratamiento a la menor dosis posible y en
2. controlan el dolor y el edema,
forma transitoria,
3. NO alterando el curso de la enfermedad
3. Como puente mientras se produce el efecto de los FAMEs.
4. NO previniendo el daño articular.
4. Deben ser administrados en forma conjunta, NUNCA como
monoterapia.

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 ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
2. Tratamiento farmacológico:
a) Tratamiento Sintomático

• Salicilato • Ibuprofeno

• Diclofenaco • Indometacina • Acido Mefanámico

Antinflamatorios no esteroideos (AINEs) • FENILBUTAZONA • PIROXICAM

• NABUMETONA • Paracetamol

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 EICOSANOIDES ácido hidroxieicosaletralnoico

Membrana Fosfolipídica
Noxa Fosfolipasa
COOH
15-Lipoxigenasa 12-Lipoxigenasa
15 HETE Acido Araquidónico 12 HETE

5-Lipoxígenasa Ciclo-oxigenasa

5-HETE 5-HPETE PGG2

Hidroxiperoxidasa
Leucotrieno A4 Tromboxano PGH2
Sintetasa
Prostaciclina Sintetasa

Leucotrieno B4 Leucotrieno C4 TXA2 PGE2 PGF2 PGD2 PGI2

SRSA Leucotrieno D4
Respuesta a lesiones:
Leucotrieno E4 TXB2 6-Ceto-PGF1
Agentes vivos: bacterias, virus, parásitos, hongos.
Agentes físicos: radiaciones, frío, calor, ultravioletas.
Agentes químicos: venenos, toxinas.
Traumatismos y cuerpos extraños. Leucotrieno F4
Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia.
Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad
 FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

FOSFOLIPASA A2

ACIDO ARAQUIDONICO

LIPOOXIGENASA CICLOOXIGENASA

ENDOPEROXIDOS CICLICOS
LT B4 LT A4
Quimiotaxis
Invasion bacteriana
Prostaciclinsintetasa Tromboxanosintetasa
Actividad inmunitaria

LT C4
LT D4 TXA2
Atraen: PGI2 PG D2
Leucocitos LT E4
Macrófagos, etc.
Vasodilatación PG E2 Vasoconstricción
Vasoconstricción Anti agregación PG F2 Agregación
Bronconconstricción plaquetaria Vasodilatación plaquetaria
Aumento permeabilidad
capilar Bronconconstricción
Aumento permeabilidad
capilar
Dolor - Fiebre
 EICOSANOIDES
Membrana Fosfolipídica
Estímulo
x
Fosfolipasa

Acido Araquidónico
COOH ESTEROIDES
Inhibidor de lipoxigenasa
zileutón. 5-Lipoxígenasa
5-HPETE
AINES x Ciclo-oxigenasa
PGG2
Leucotrieno A4 ASA PGH2

Leucotrieno B4 Leucotrieno C4
X
TXA PGE PGF
2 2 2 PGD2 PGI2
Activación de la
atracción de fagocitos
Leucotrieno D4
ZAFIRLUKAST TXB2 6-Ceto-PGF1
Inflamación
Colquicina
MONTELUKAST Leucotrieno E4
Leucotrieno F4 Inflamación
 Fármacos antiinflamatorios

Araquidónico

COX-1 COX-2 Inhibidor COX-2

(Constitutiva) (Inducible)

x
AINEs
Estómago Objetivos
Intestino • Artritis
Riñón • Dolor
Plaquetas
Inhibición Selectiva COX-2
 FARMACOCINÉTICA

• pka de 3.0
• Absorción rápida en el estómago
• Primera porción del intestino delgado
• Cp máxima en 1 a 2 horas
• Metabolismo hepático por acción enzimática
• Se unen de manera lineal a la albúmina
• La alcalinización de la orina incrementa la velocidad de excreción y de sus conjugados hidrolizables
• Eliminación renal
 ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
REACCIONES ADVERSAS DE LOS AINEs

1. Oxicam: Reacciones alérgicas cutáneas.

2. Pirazolonas: Hematológicas.
3. Ibuprofeno: Meningitis aséptica.
4. Salicilatos, indometacina y piroxicam: Cefalea, vértigo, confusión.

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 ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
b. TRATAMIENTO INDUCTOR DE REMISION DE LA AR

1° LINEA: Terapia con fármaco FAMEs: Estos fármacos han modificado el curso evolutivo y pronóstico de la
Modificadores de la Enfermedad enfermedad. Tienen una acción lenta y prolongada, evidenciándose la
(FAME) mejoría clínica luego de varias semanas de tratamiento, alcanzando su
máxima eficacia luego de varios meses de administración (3 y 6 meses).

Estos fármacos deben ser iniciados inmediatamente ha realizado el Dx, para

combatir precozmente la inflamación, reducir el daño estructural irreversible
y progresivo que empieza prematuramente en estos pacientes. Debe
mantenerse en forma crónica en dosis adecuada.

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 METOTREXATE

Pteridina +

Metrotexato
Reductasa de dihidrofólico
Ectópico

Purinas

Se usan generalmente combinados, ya que producen un efecto sinérgico.

b. TRATAMIENTO INDUCTOR DE REMISION DE LA AR

METOTREXATO (MTX): Ametopterina - Metilaminopterina

• Mecanismo: reduce el factor reumatoide y velocidad de sedimentación dosis 1-1.5 mg/día (5-20
mg/semana) (como antitumoral 25-30 mg/m2 de superficie corporal).
• El MTX es un análogo del ácido fólico. Se une covalentemente a la reductasa de dihidrofólico, lo que
detiene la síntesis de purinas.
• Uso: en leucemia linfocítica y diversos tipos de cáncer, antipsoriásico, antirreumático.
Ácido fólico
• Dosis: comprimidos de 15 mg a 50 mg/m2 una o dos veces a la semana.
• RAM: Leucopenia y trombocitopenia.
• En adultos, la absorción oral parece ser dosis dependiente. La Cp máxima se alcanza tras 1 ó 2 h. A dosis
≤ 200 mg/m2, metotrexato es generalmente bien absorbido, con una BD de cerca del 80%.
 LEFLUNOMIDA (LFN)

• La LFN (Arava®) es un producto farmacéutico que frena la actividad del sistema inmunológico que está alterado
en la AR.
• La leflunomida realiza esta supresión mediante el bloqueo de la fabricación de una sustancia denominada
PIRIMIDINA que es fundamental para la activación de dicho sistema. Por este motivo se considera un
inmunosupresor.
 ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
b. TRATAMIENTO INDUCTOR DE REMISION DE LA AR

1° LINEA: Terapia con Biológicos
• BLOQUEANTES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (Anti – TNF)
Son eficaces en el control de los síntomas, en el mejoramiento de la calidad de vida
y en la disminución de la progresión de las lesiones estructurales. Los fármacos
actualmente disponibles en nuestro medio son: Adalimumab, Infliximab,
Etanercept.

• INFLIXIMAB
Ac. Monoclonal quimérico (1 porción murina y 1 humana) anti TNF. Se une
específicamente al TNF de transmembrana y al soluble bloqueando su acción. Debe
usarse combinado con Mtx.

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Tratamiento
E
T es una proteína de fusión de dos copias del receptor p75 del TNFα, fusionado con el péptido constante (Fc)
A de la IgG humana. Etanercept se obtiene por técnicas de ADN recombinante en líneas de cultivo de células
N de ovario de hámster chino.
E INDICACION: Además de la Artritis Reumatoide activa y/o severa, también se ha aprobado su
R indicación en el tratamiento de formas activas y graves de Artritis Idiopática Juvenil, Artritis
C Psoriásica y Espondilitis Anquilosante que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia
E convencional.
P En estas patologías la dosis recomendada en adultos (18-65 años) es la misma que en la Artritis
T Reumatoide: 25 mg/dosis, dos dosis por semana, con un intervalo de 3-4 días entre cada
administración subcutánea. Los pacientes mayores de 65 años no precisan reajuste de la dosis.

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 ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
E
T MECANISMO DE ACCION
A
Al tener dos copias del receptor p75, puede
N
unirse de modo específico a dos moléculas
E
del TNFα, bloqueando así la posibilidad de
R que TNFα interaccione con su receptor
C completo (p55 y p75) de superficie celular.
E La afinidad de Etanercept por el TNFα es
P casi 1000 veces superior a la del inhibidor
T natural (TNFα-R). Y además, el tiempo de
permanencia del Etanercept es 5 veces
superior al del TNFα-R.
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 ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
E
T
IDENTIFICADORES
A Fórmula C2224H3475N621O698S36
N Peso molecular 51234.9 g/mol
E Vida media 70-132 horas
R Vías de administración Subcutáneas
C Los efectos secundarios más comunes son reacciones locales en el punto de inyección e infecciones leves de
vías respiratorias superiores.
E También se ha informado de reacciones alérgicas graves (erupción cutánea, urticaria, prurito, dificultad para
P respirar, opresión en el pecho, edemas de la boca, cara, labios o lengua, ronquera inusual, sangre en la orina
Efecto secundarios o las heces, ardor, entumecimiento u hormigueo, erupción tipo mariposa (erupción en la nariz y las mejillas),
T
el cambio en la apariencia de un lunar, dolor de pecho o malestar; disminución de alerta mental, ritmo
cardíaco acelerado, fiebre, escalofríos o dolor de garganta, sensación de malestar general,

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Gracias..!!!
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Criterios de clasificación: Colegio Americano de Reumatología (CAR)
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Tratamiento
E
T MECANISMO DE ACCION
A
Varios fenómenos biológicos influidos por el TNFα
N son modulados por Etanercept: expresión de moléculas
E de adhesión que regulan la migración de los leucocitos;
R y las concentraciones en suero de varias citoquinas,
tales como la interleucina-6, y la citoquina pro-
C inflamatoria involucrada en la activación de los
E linfocitos B y de las enzimas con actividad
P metaloproteasas, como la colagenasa que degradan el
cartílago.
T Las líneas celulares y las citoquinas implicadas en la
destrucción de la articulación mediada por el TNFα y
la Interleucina-1.
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 ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
A
D Anticuerpo monoclonal humano antagonista del TNF-α que es totalmente humano y por tanto menos
A inmunógeno que infliximab.
L INDICACION:
1. ARTRITIS REUMATOIDE. Combinado con metotrexato, para el tratamiento de la artritis reumatoide en uno de estos casos:
I • Tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa y de moderada a grave, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos
M modificadores de la enfermedad, incluyendo Metotrexato, haya sido insuficiente

U • Tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa, grave y progresiva, que no hayan sido tratados previamente con
M metotrexato. El Adalimumab puede ser administrado en monoterapia en aquellos pacientes con intolerancia al Metotrexato o cuando el
tratamiento continuado con este fármaco no sea posible.
A
B 2. ARTRITIS PSORIASICA. Tratamiento de la artritis Psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a la terapia previa con
antirreumáticos modificadores de la enfermedad haya sido insuficiente. Ha demostrado una reducción de la tasa de progresión del daño en las
articulaciones periféricas (a través de rayos X) y una mejoría funcional en pacientes con enfermedad poliarticular simétrica.

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 ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
A
D MECANISMO DE ACCION
A
Anticuerpo monoclonal que actúa neutralizando la
L función biológica del Factor de Necrosis Tumoral
I (TNF) y, con ello, sus implicaciones patológicas en la
M artritis reumatoide. El Adalimumab se une al TNF,
impidiendo que éste interactúe con ninguno de sus dos
U tipos de receptores (p55 y p75), cualesquiera que sea
M su forma: ligados a la membrana celular (elemento de
A anclaje del TNF) y en forma soluble (regulador de la
actividad biológica del TNF, según las necesidades
B fisiológicas).

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C Tratamiento
I
C Inmunodepresor con acción sobre subpoblación de linfocitos T. Es antibióticos derivados de un hongo. Inhibe la
L activación de la células T por antígenos, bloquea varias citocinas.
O
S MECANISMO DE ACCIÓN
P La ciclosporina basa su efecto de acción inmunosupresora, primero, en la unión
O a un receptor de la inmunofilina intracelular [ciclofilina(CpN)] y, segundo,
como parte de un complejo ciclosporina-ciclofilina que inhibe la actividad
R fosfatasa de la calcineurina (CaN) que normalmente promueve la migración del
I NF-AT ( nuclear factor of activated T cells ) del citoplasma al núcleo, donde
N activaría la trascripción del gen de la interleucina-2 . De este modo, la
ciclosporina actuaría bloqueando el paso de la fase G 0 a G 1 del ciclo celular
A

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