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Adesão célula-a-célula

Adesão célula-matriz

Carla Oliveira
IPATIMUP 2006
As células não vivem isoladas
Integrando as células nos tecidos:
Adesão celular e comunicação
-Um dos processos chave na evolução dos organismos multicelulares foi a
aquisição de capacidade de adesão de umas células às outras o que
possibilitou a comunicação entre elas

- O resultado da adesão celular e da comunicação intercelular permite um


funcionamento coordenado dos tecidos

- A adesão é mediada por uma série de moleculas de adesão denominadas


CAMs que permitem a interacção entre as células e a matriz extracelular ECM
COMO?
A interacção física entre CAMs e ECM pode ligar e desligar vias de sinalização
Ex: cascata das MAPKinase

Signal

p
KINASE #1

p
KINASE #2

p
KINASE #3

p
TARGET

EFFECT
Adherens junctions: Caderinas e cateninas
Desmosomas: desmogleina e desmocolina

Gap junctions: conexinas


Tight-junctions: ocludina, claudinas, JAMs, ZOs
Lâmina basal ou matriz extracelular: colagénio, proteoglicanos,
fibronectina, laminina e tenascina
Receptores da Lâmina basal: integrinas (α1 integrina, β1 integrina),
glicosiltransferases
Junções que contém caderinas

1. Adherens junctions – banda contínua de caderinas encontradas nas células


epiteliais – liga fortemente as células e interage com a porção de actina do
citoesqueleto
2. Desmosomas – encontrados em grande densidade em tecidos epiteliais –
células ligadas via caderinas ligam-se a placas de proteínas que que “agarram” à
membrana plasmática e aos filamentos intermediários do citoesqueleto
-As caderinas são uma família de moléculas que dependem da ligação ao
cálcio
- São as moléculas mais importante na adesão homofílica célula-a-célula
- São conhecidas mais de 40 caderinas diferentes
ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS CADERINAS
Caderinas clássicas

Takeichi et al. 1986


Funções das Caderinas

Arquitetura celular

Polaridade celular

Organização do citoesqueleto

Crescimento celular e proliferação

Diferenciação

Motilidade celular
Superfamílias e Subfamílias das caderinas

Caderina-N
Caderina-E

Caderina-P
As mais estudadas caderinas clássicas
Caderina-E
(cadherin 1; CDH1; epithelial cadherin)

• Human locus : 16q22.1


• 16 exons (100 kb)
• 120 kDa protein
pele
• Epithelial tissues

- stratified epithelia
(skin, cervix, stomach)

estômago
N-caderina
(cadherin 2; CDH2; neuronal cadherin)

• Human locus : 18q11.2


• 135 kDa protein
• Neuroectodermal and
mesodermal tissues
- neurons
- glia cells
- fibroblasts
- muscle cells
(myocardium)
P-caderina
(cadherin 3; CDH3; placental cadherin)

• Mouse placenta (1986)


• Human locus : 16q22.1
• 118 kDa protein
• Epithelial tissues
- basal or lower layers of
stratified epithelia (skin and
prostate)
- proliferative zone of gastric
epithelium
Aspectos estruturais
⇒ Estrutura básica comum (~58% de homologia)
⇒ diferentes pesos moleculares, especificidade de ligação, e
distribuição tecidular

N C
SIG PRE EC TM CP

Sequências de ligação ao Ca2+

Sequência HAV

Domínio de ligação das cateninas


Caderina-E & Cancro gástrico

Mucosa gástrica normal

Carcinoma gástrico INTESTINAL Carcinoma gástrico DIFUSO


Caderina-E & β-catenina
Cancro gástrico

Caderina-E

β-catenina
50%
70% Caderina-E mutada
35% Caderina-E mutada
Caderina-E
mutada

Cancro lobular
Cancro gástrico invasivo da mama
HDGC difuso esporádico esporádico

Invasão

Motilidade

Adesão
P-Caderina & Cancro da mama

Expressão de P-Caderina em mama Expressão de P-Caderina


normal (células mioepiteliais) carcinoma da mama invasivo
Expressão
aumentada
P-Caderina

Carcinoma invasivo da
mama

A P-cadherin é um marcador de mau prognóstico em doentes com cancro da


mama, e o aumento de expressão no tumor está relacionado com menor
sobrevida
ADESÃO CÉLULA-MATRIZ
Matriz extracelular (ECM)
• Três componentes da ECM

– Colagénio – componente estrutural da ECM, confere força e


resistência
– proteoglicanos
– Proteínas adesivas da matriz– fibronectina, laminina e tenascina
ligam-se a receptores na membrana celular – ligação heterofílica
(integrinas)

• A interacção dos componentes da ECM com receptores


específicos (integrinas) ligam e desligam vias de sinalização
intracelular.
As Integrinas:
• Permitem a interacção da matriz extracelular com o citoesqueleto
• Podem mediar interacções fracas célula a célula usando componentes da
matriz
• São constituídas por uma subunidade alfa (17 tipos) e uma subunidade
beta (8 tipos)
•A activação das integrinas promove a activação de cascatas de
sinalização celular através de várias proteínas:

Ex: Focal Adhesion Kinase (FAK) – modelador do crescimento e


motilidade celular
A FAK produz efeitos celulares através da indução
de sinais intracelulares
A matriz extracelular desempenha diversas funções no
desenvolvimento e progressão das neoplasias

Proliferação Apoptose
Factores de crescimento As células
libertados por degradação necessitam de aderir
proteolítica da matriz ao substrato para
sobreviver

Angiogénese
Barreira física
Invasão
Células de cancro do pulmão

Na presença de matriz Na ausência de matriz


SUMÁRIO

A maioria dos tumores envolve alterações celulares


que se associam a alterações moleculares de
adesão célula-célula e célula -matriz

As alterações:
 ocorrem no estado de adesão às células vizinhas e à matriz
extracelular (alterações caderinas e integrinas)
Alteram a forma e morfologia da célula (alterações do
citoesqueleto)

Induzem invasão e migração (activação de MMPs e small


GTPases)