Q.farmaceutica Ucam Tema 1

QUIMICA FARMACEUTICA-I
TEMA-1
DESCRIPTOR TEMA-1 EN GUIA DOCENTE:
Tema 1. Principios generales y nomenclatura de fármacos.

Aspectos generales de la acción de los fármacos. Interacciones
entre los fármacos y sus dianas. Introducción al diseño de
fármacos. Métodos para el descubrimiento y optimización de
prototipos
Dr. Jose M. Villalgordo

TEMA-1. INTRODUCCION. CONCEPTOS BASICOS Y PRINCIPIOS GENERALES EN QUIMICA FARMACEUTICA Universidad Católica San Antonio
TEMA-
TEMA-1. QUIMICA FARMACEUTICA-
FARMACEUTICA-1. UCAM
• -Conceptos Básicos en Quimica Farmacéutica. Nomenclatura de fármacos.

• -Métodos de búsqueda y descubrimiento de fármacos. Evolución.
• -Receptores: Dianas Biológicas.
• -Correlaciones estructura-actividad cualitativas y cuantitativas (SAR), (QSAR)
• -Modelos moleculares tridimensionales y su utilidad en SAR

TEMA-
TEMA-1.
Conceptos Básicos en Q. Farmacéutica. Nomenclatura de Fármacos.
• -Conceptos Básicos en Quimica Farmacéutica.

• -Nomenclatura de los Fármacos
• *Códigos del fabricante
Seminario
• *Nombres comerciales
• *Denominaciones comunes
• *Nombres químicos sistemáticos

TEMA-1.
Métodos de búsqueda y descubrimiento de fármacos. Evolución.
• -Panorama Histórico
• -Búsqueda de Nuevos fármacos
• Búsqueda tradicional de un nuevo prototipo, cabeza de serie o “lead”

• El descubrimiento de un nuevo prototipo, cabeza de serie o “lead” en la actualidad.

TEMA-
TEMA-1.
Receptores: Dianas Biológicas.
• -Dianas Biológicas y sus ligandos

• -Curvas Dosis-Respuesta
• -Enfoque Bioquimico: Binding (Union a radioligandos)
• -Tipos de receptores. Mecanismos de activacion
• -Aspectos esterequimicos de la interaccion Farmaco-Receptor

TEMA-
TEMA-1.
Correlaciones SAR y QSAR. Optimización de un prototipo, cabeza
de serie o lead
• -Procedimientos para la modificación molecular

• -Criterios clásicos para la modificación sistemática de unidades
estructurales.
• -Parámetros o descriptores de las propiedades fisico quimicas
• -Bioisosterismo y QSAR

TEMA-
TEMA-1.
Modelos Moleculares tridimensionales y su uso en SAR
• -Obtención de la estructura tridimensional de un compuesto.

• -Mecánica Molecular.
• -Función de onda molecular

Bibliografía
• Introducción a la Química Farmaceútica. C. Avendaño. Ed. McGraw Hill Interamericana. ISBN: 84-486-0361-3
• Química Farmacéutica I y II. Joaquin María Campos Rosa, M. Encarnación Camacho Quesada. Ed. Universidad de
Granada. ISBN: 978-84-338-5491-9 & 978-84-338-5543-5.
• Medicinal Chemistry. Principles and Practice. Frank D. King. Ed. The Royal Society of Chemistry. ISBN: 0-85186-494-5.

Bibliografía

Bibliografía

Bibliografía

Bibliografía

Bibliografía

CONCEPTOS BASICOS
• La Química Farmacéutica, tiene como objetivos el estudio de los fármacos desde
el punto de vista químico, así como de los principios básicos utilizados en su
diseño.
• Se basa en el establecimiento de la relación entre la estructura química de un

fármaco y su actividad biológica
• Farmaco (Principio activo) = una sustancia pura, químicamente definida, extraída
de fuentes naturales o sintetizada en laboratorio, dotada de una acción biológica
que puede ser aprovechada, o no, por sus efectos terapéuticos

QUÍMICA QUÍMICA ORGANICA FISICO

ANALÍTICA QUÍMICA
BIOQUÍMICA Y
BIOLOGÍA
QUÍMICA
FARMACOLOGÍA Y
MOLECULAR FARMACÉUTICA FARMACOCINÉTICA
MATEMÁTICAS TECNOLOGIA
BIOTECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

CONCEPTOS BASICOS
• Farmaco (Principio activo) = una sustancia pura, químicamente

definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en laboratorio,
dotada de una acción biológica que puede ser aprovechada, o no, por
sus efectos terapéuticos.
• En castellano, se distingue fármaco de droga.
• Droga = una materia prima, de origen vegetal o animal, que contiene
uno o varios principios activos y que no ha sufrido manipulacion,
salvo la necesaria para su conservacion.

CONCEPTOS BASICOS
• Cuando un Fármaco, tiene una actividad biológica útil desde el punto

de vista terapéutico, se hace necesario su desarrollo hasta dar lugar a
un medicamento:
• -Se presenta como una forma farmacéutica (inyectables,
comprimidos,…), con uno o mas principios activos y uno o mas
excipientes.
• -Ha sido aprobado oficialmente por las agencias del medicamento
(EMEA o FDA), tras superar controles analíticos, toxicológicos,
eficacia, beneficios terapéuticos,ausencia de efectos laterales y/o
secundarios, ausencia de efectos carcinógenos, tetarogenicos…
• Fármaco o principio activo.
• Droga
• Medicamento
CLASIFICACION DE FARMACOS
Tradicionalmente (aun con cierta vigencia), los fármacos se han venido clasificando en:
-Estructuralmente inespecíficos
-Estructuralmente específicos

En farmacología también se clasifican los farmacos de acuerdo a su acción terapéutica
-Sobre órganos: Sistema nervioso central, glandula tiroidea…
-Sobre síndrome patológicos: anticonvulsivos, antilipidémicos...
-Sobre efectos identicos: anestésicos locales, antihipertensivos…
A su vez, esta clasificacion se estructura sobre subdivisiones basadas en la similitud estructural

De sus principios activos.

Finalmente, también se distingue entre:
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS. Utilizados en la defensa fente a microorganismos y parásitos

(antimicrobianos, antivirales, antifúngicos, etc…). Alteran su ciclo vital por interaccion con sus
procesos bioquímicos aprovechando las diferencias entre éstos y organismos superiores.
AGENTES FARMACODINAMICOS: Modulan funciones fisiológicas a través de diversas biomoléculas

Tales como enzimas, hormonas, neurotrasmisores…, cuya malfunción puede corregirse por el uso
De sustancias externas (xenobióticas) que imiten o antagonicen la accion de dichas biomoléculas, o
Que modulen su biosíntesis, liberación, almacenamiento o metabolismo.

RECEPTORES
• SE DEFINE RECEPTOR COMO LA FRACCION ESTRUCTURAL DE UNA
BIOPOLIMERO (ENZIMA, ACIDO NUCLEICO, CANAL IONICO…) CUYA
INTERACCION CON UNA MOLECULA EXÓGENA O ENDÓGENA SE TRADUCE EN
UNA RESPUESTA BIOLOGICA (Generalmente como una sucesión o cascada de
fenómenos bioquímicos)

RECEPTORES
• La mayor parte de receptores se localizan en las membranas celulares, pero otros tambien son
intracelulares o incluso nucleares. En muchos casos las enzimas son receptores de fármacos

• Los fármacos, pueden ser considerados como uno de los hitos más importantes del siglo XX
• A partir de un pequeño numero de prototipos, cabezas de serie o “leads” se ha desarrollado un ingente arsenal
terapéutico al servicio de la humanidad.
• Precisamente: La Búsqueda o diseño de estos prototipos y sus modificaciones, que permiten llegar a compuestos
mas eficaces y seguros (menos efectos secundarios)-----OBJETIVO DE LA QUIMICA FARMACEUTICA
• El uso de plantas medicinales para restablecer la salud o modificar conductas son conocidos desde la antigüedad
• Los medicamentos en el sentido y forma en que los conocemos en la actualidad son relativamente recientes:
• Los últimos 50-60 años.
• La historia del descubrimiento de fármacos: Íntimamente relacionada con el desarrollo de las ciencias
Experimentales en general, y de la química orgánica en particular:
• Métodos de síntesis organica, métodos de análisis, (Bio)informática, biología molecular---HITOS IMPORTANTES
• Conocimiento de la estructura de los receptores (o una idea aproximada)
• Relaciones entre estructura química y su acción biológica

Plantas medicinales conocidas en china hace más de 5.000 años (“ma Huang”)---efedrina.
Civilizaciones indoamericanas utilizaron también la hoja de coca con fines estimulantes
Conocimiento de la quinina desde hace más de 800 años (aislada en 1823)
Utilizacion de compuestos metálicos por Hipócrates
Galeno (131-200 d. C) consideraba ciertos productos vegetales como esenciales para recuperar la salud.
Paracelso (1493-1541) comienza propiamente la química farmacéutica con la utilización de sales metálicas.
El siglo XIX puede entenderse como el comienzo de la era de los fármacos.
Anestesia (uso del N2O por Davy, 1778-1829)
Anestesia, cloroformo (Simpson, 1811-1870)
Producto de síntesis---Antipirina (Knorr, 1883)
Carbamato de isopentilo, hipnótico (dreser 1889)
Veronal (barbitúrico, E. Fischer, 1903)
Aislamiento de la morfina (sertürner, 1806)
Aislamiento de la atropina (Mein, 1831)

A finales del siglo XIX, apareció la obra de una de las grandes figuras de la Q. Farmacéutica: Paul Ehrlich (1854-1915)
Considerado el fundador de la Quimioterapia.
Sus planteamientos intelectuales tienen aun hoy dia validez al reconocer que las reacciones químicas que van a tener
Lugar en las células son decisivas para determinar las relaciones entre la estructura química y la actividad biológica.
Planteó el concepto de receptor (piedra angular del pensamiento científico para el desarrollo de fármacos)
Otros hitos históricos del siglo XX

Utilización de la aspirina (Hoffman, 1898)
Síntesis de la adrenalina (Stolz y Dakin, 1904)
Uso del Salvarsán (Ehrlich, 1910) para la cura de la sífilis
Introducción del fenobarbital (Fischer y Von Mering, 1912) como antiepiléptico
Heparina como anticoagulante natural (McLean, 1916)
Se determinó la función de la acetil colina como mediador en la transmisión nerviosa (Loewi, 1912)
Se aisló la insulina para el tratamiento de la diabetes (Banting y Best, 1921)
Aislamiento de Vitaminas C y D (1934 y 1936). Hormonas esteroideas (1934)
Aparecieron los antihistamínicos (1937)
Aparición de la penicilina y su manufactura (Florey y Chain, 1940)

BUSQUEDA DE NUEVOS FARMACOS
La introducción de un Nuevo fármaco en el mercado y su transformación en un medicamento, precisa de:

Búsqueda del modelo. Prototipo o cabeza de serie o “lead”
Manipulacion del modelo
Determinacion de la forma farmacéutica y dosificación.
La búsqueda de un modelo, prototipo o cabeza de serie supone encontrar una actividad biológica nueva en
un compuesto químico.
Se trata en definitiva de encontrar nuevas estructuras que puedan servir como punto de partida para su
modificación estructural. Optimización

Descubrimiento tradicional de un cabeza de serie:
Existen distintas formas:
Históricamente: se han encontrado como consecuencia del estudio de la actividad biológica de productos del
Metabolismo secundario en organismos vivos.
Del descubrimiento accidental de una actividad en compuestos sintéticos
Efectos inesperados en la aplicación terapéutica de fármacos conocidos
Estrategias basadas en planteamientos bioquímicos.

A partir de Metabolitos secundarios de plantas. ALKALOIDES


CH3 CH3
N N
O O
O O
HO CH2 HO
Atropina (Atropa belladona) Sintético (homatropina, 1880) usado en oftalmología
CH3
O
N COOMe
N O
O
COOMe
O
Sintético (Eucaina-A, 1860) analgesico local
Cocaína
O
H2N
O N
Sintético (procaina) analgésico local

A partir de Metabolitos secundarios de plantas.

A partir de Metabolitos secundarios de mamíferos.
Las hormonas de mamíferos han sido/son cabezas de serie muy importantes:
Principal dificultad para su aislamiento: muy pequeñas cantidades en los organismos

Primeros intentos: hormona del tiroides, médula, pituitaria y ovarios
De extractos del páncreas: insulina (antidiabético)

Otros: hormonas sexuales masculinas y femeninas, neurohormonas, extractos de la glandula suprarrenal
Prostaglandinas (reducen la presión sanguínea)…


Descubrimiento accidental de un cabeza de serie: serendipia
(Serendipity)
Erdtman, trabajaba en 1935 en la síntesis de la isogramina. Cuando manipulaba el compuesto

Se dio cuenta que se le entumecía la lengua

Descubrimiento accidental de un cabeza de serie: serendipia (Serendipity). Caso
paradigmático. El descubrimiento del librium y el Valium (Benzodiazepinas)

Descubrimiento accidental de un cabeza de serie: serendipia (Serendipity). Caso
paradigmático. El descubrimiento del librium y el Valium (Benzodiazepinas)

Serendipia: el descubrimiento casual del Minoxidil para tratar la alopecia

High Throughput secreening (HTS) y Quimica Combinatoria
Con el advenimiento de la puesta a punto de ensayos biológicos de alto rendimiento (HTS) y la química combinatoria:
Se hizo posible en la década de los 90 el poder ensayar, sin un diseño racional detrás, un gran numero de targets (objetivos biológicos)
Mediante el empleo de sistemas automatizados (robotización)
Mediante el empleo de la Quimica combinatoria y síntesis paralela (sobre todo en fase sólida) dio lugar a la síntesis de cientos
de miles de compuestos diferentes pertenecientes a diferentes familias o “scaffolds”.
Por medio del “Random Screening” se obtuvieron acceso a varios nuevos prototipos y a partir de aquí un nuevo fármaco (e.g. Losartán)

PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA
Soporte solido

PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA
Soportes solidos frecuentemente utilizados en sintesis en fase solida

PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA. CONCEPTO SINTESIS EN FASE SOLIDA
Ejemplo de Sintesis de Péptidos, usando soportes solidos (Resina sasrin)

PARENTESIS: QUIMICA COMBINATORIA. CONCEPTO SINTESIS PARALELA
En disolución o en fase sólida

ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN NUEVO FARMACO
Gene or Genome Target Target Lead Pre- Clinical Clinical Clinical Manufac
Sequencing Discovery Validation Discovery Clinical Phase I Phase II Phase III -turing Distribution
Drug Discovery Animal Clinical Tests Commercialization

Studies

DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES
SE DEFINE RECEPTOR COMO LA FRACCION ESTRUCTURAL DE UNA BIOPOLIMERO (ENZIMA, ACIDO
NUCLEICO, CANAL IONICO…) CUYA INTERACCION CON UNA MOLECULA EXÓGENA O ENDÓGENA SE
TRADUCE EN UNA RESPUESTA BIOLOGICA (Generalmente como una sucesión o cascada de fenómenos
bioquímicos)

SE DEFINE RECEPTOR COMO LA FRACCION ESTRUCTURAL DE UNA BIOPOLIMERO (ENZIMA, ACIDO NUCLEICO, CANAL IONICO…) CUYA
INTERACCION CON UNA MOLECULA EXÓGENA O ENDÓGENA SE TRADUCE EN UNA RESPUESTA BIOLOGICA (Generalmente como una
sucesión o cascada de fenómenos bioquímicos)
La mayor parte de receptores se localizan en las membranas celulares, pero otros también son intracelulares o
incluso nucleares. En muchos casos las enzimas son receptores de fármacos

DEFINICION ACTUAL DE RECEPTOR: “Una macromolécula o complejo macromolecular, a la que se unen de forma
muy selectiva, diversos ligandos que provocan un efecto biológico específico”
Esto implica:
Cualquier compuesto (ligando) que estimule selectivamente el receptor se denominará agonista

La selectividad del estímulo lleva implícita la consideración de que, entre todas las moléculas que pueden
interaccionar con el receptor, sólo los agonistas son reconocidos por el receptor y desencadenan los efectos
biológicos consecuentes.
La existencia de agonistas lleva implícita la posibilidad de que existan otras formas de interacción entre el
Ligando y el receptor: La de antagonistas (ligandos que se unen al receptor sin desencadenar los acontecimientos
biológicos involucrados en su estímulo).
Por otro lado, la idea de receptor y la de los efectos biológicos asociados a su estimulo no conlleva necesariamente la
consecuencia de su uso con finalidad terapéutica. Los receptores asociados al gusto o el tacto no han encontrado hasta
ahora una aplicación terapéutica.

DEFINICION ACTUAL DE RECEPTOR: “Una macromolécula o complejo macromolecular, a la que se unen de forma
muy selectiva, diversos ligandos que provocan un efecto biológico específico”
Compuestos tales como Fármacos, neurotransmisores, hormonas, toxinas, el sistema inmunitario, la luz…tienen
la capacidad de actuar como activadores o bloqueantes de los efectos asociados a los receptores.
Por tanto la idea de receptores va íntimamente asociada a la de su(s) agonista(s) y antagonista(s) selectivos.
Este criterio ha sido mayoritariamente aceptado para establecer una clasificación racional de los mismos
En el sistema adrenérgico (la respuesta nerviosa adrenérgica, mediada por el neurotransmisor noradrenalina) se han
Descrito 5 respuestas biológicas diferentes asociadas a 5 receptores distintos, denominados α1,α2, β1, β2 y β3


RECEPTOR AGONISTA SELECTIVO ANTAGONISTA SELECTIVO
Histamina H1 2-Metilhistamina Mepiramina
HistaminaH2 Dimaprit Ranitidina
b1 (adrenérgico) salmeterol Atenolol
GABAA Muscimol Bicuculina
Opiaceo m Morfina Naloxona
Nicotina (colinérgico) Nicotina Hexametonio
Muscarina M1, colinergico Betanecol Pirenzepina
5-HT2 Metil 5 hidroxitriptamina Ritanserina
Ejemplos de la clasificación funcional de receptores
Para obtener información sobre el proceso de acoplamiento entre el fármaco y su receptor, se pueden emplear
dos métodos diferentes:
Métodos basados en técnicas farmacológicas (empleando animales, tejidos, órganos aislados) para obtener correlaciones
entre dosis usadas de agonistas y su respuesta biológica o farmacológica.
Tecnología bioquímica empleando ligandos marcados (binding con radioligandos)

TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA
Se basa en el análisis de los resultados experimentales obtenidos al medir el efecto final del fármaco sobre el
Organismo completo o una parte del mismo (órgano aislado, tejido etc..) en función de la dosis de fármaco empleada.
Si representamos el efecto obtenido con un agonista (expresado como % del efecto máximo observable) en función de
La concentración del fármaco empleado (dosis: normalmente se emplea Molaridad en órganos y tejidos o mg/Kg cuando
Se emplean animales. Se obtiene la curva:
Escala decimal Escala semilogaritmica Indice terapéutico

Aceptamos que el efecto de cada receptor es independiente del obtenido con los demás receptores
El numero de receptores por unidad de volumen de tejido debe ser limitado. Explica la saturación de la respuesta
La respuesta biológica podría ser interpretada como una función del numero de receptores ocupados (Clark 1929).

El efecto tóxico del agonista guarda también una

relación dosis-efecto. Se define el parámetro DL50
(Dosis letal 50%) como la concentración a la que
se produce la muerte del 50% de los animales
tratados

DE50 puede determinarse experimentalmente en tejidos y en órganos aislados y en animales completos. DL50 solo en animales
La relación DL50/DE50 define el concepto de índice terapéutico. Expresa el riesgo que implica el uso del fármaco
El índice terapéutico debe ser grande (aunque depende del beneficio obtenido; e.g. antitumorales)

Curvas dosis-respuesta de antagonistas competitivos.

(siempre se puede alcanzar el efecto máximo empleando
Concentraciones de agonistas mayores

Antagonistas no-competitivos (el agonista no alcanza el efecto

máximo en presencia del antagonista no competitivo

Agonista parcial. En este caso con una eficacia máxima del 70%

Agonistas y antagonistas competitivos (ambos ocupan el sitio

de reconocimiento, bloqueando la acción del agonista)
Antagonistas no competitivos (bloquean la interacción usando

Un área accesoria)

Además de la interacción entre el receptor y el agonista, el estudio experimental de las relaciones dosis-efecto, demuestra
La existencia de otras formas de interacción entre un ligando y su diana biológica.
Existen compuestos que no provocan efecto alguno, pero bloquean la respuesta de los agonistas sobre el tejido, órgano
o animal
Antagonista competitivo A (no se observa disminución del efecto máximo

El bloqueo de la respuesta es proporcional a las concentraciones
De agonistas y antagonistas simultaneamente

Además de la interacción entre el receptor y el agonista, el estudio experimental de las relaciones dosis-efecto, demuestra
La existencia de otras formas de interacción entre un ligando y su diana biológica.
Existen compuestos que no provocan efecto alguno, pero bloquean la respuesta de los agonistas sobre el tejido, órgano
o animal
Antagonista no competitivo B (se observa disminución del efecto máximo

Que es proporcional a la concentración del antagonista). Bloquea el efecto del
Agonista independientemente de la concentración de este

DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES. TECNICAS FARMACOLOGICAS: CURVAS DOSIS-RESPUESTA

/ á

á
Relación entre el efecto

observado y el efecto máximo á /
observable.
La teoría clásica de la ocupación (Clark) explica satisfactoriamente:

Las curvas dosis-respuesta para los agonistas.
La existencia de antagonismo no competitivo
Pero no explica adecuadamente la existencia de antagonistas competitivos

No justifica la existencia de agonistas parciales. ¿Cómo justificamos que un agonista usado en una dosis
En la que todos los receptores esten ocupados no origine la respuesta máxima observable?
TEORIA DE ARIËNS La respuesta biológica es un proceso en dos etapas

TEORIA DE ARIËNS
La respuesta biológica es un proceso en dos etapas
Afinidad = Afinidad quimica

(controla la formación del complejo
Farmaco-receptor)
Actividad intrínseca = controla la facilidad de inducir una respuesta biológica; α

TEORIA DE ARIËNS
La respuesta biológica es un proceso en dos etapas
La ecuación anterior, se transforma entonces en:
Ex [F] + KD/[F]
Emax
α
1 Agonista Cuando α =1, agonistas; se alcanza
0>1 Agonista Parcial el máximo observable
0 Antagonista
Cuando α =0, antagonistas; efecto nulo
Ex Cuando 0 <α <1, agonistas parciales.

[F] + ([F]/KD) No se alcanza el máximo
Emax
observable

STEPHENSON Y FURCHGOTT
Se necesita la estimulación de menos receptores

Para obtener la respuesta al 50%

Black y Leff
EX/EMAX = [F]/KD + (1+ )[F]
= Coeficiente de transducción
Numero de receptores que necesitan ocuparse para obtener el objetivo mitad (50%) sobre el tejido considerado
KE = es el valor de [FR] que determina tal efecto mitad
KD
= [RT]/KE Puede determinarse experimentalmente DE50 =
(1 + )

Black y Leff
α = ρ E Max sólo cuando ρ es muy grande. Agonistas puros
Curva dosis-respuesta mediante la ecuacion de Black-Leff

ENFOQUE BIOQUIMICO: BINDING (UNION) A RADIOLIGANDOS
Aislamiento y purificación de receptores:

La concentración molar de un receptor en los tejidos y órganos es muy pequeña. Del orden de pico molar (10-9M).
Las constantes de disociación fármacos-receptor también se encuentran próximas a 10-9 M
Es muy difícil trabajar con concentraciones tan bajas.
La metodología bioquímica ha posibilitado en los últimos años el aislamiento y purificación y caracterización de receptores
Debido a la naturaleza lipidoproteica de los receptores, es muy probable que los receptores no puedan resistir el rigor
De la metodología para su aislamiento que puede alterar la naturaleza (conformación y propiedades)
Por ello se intentan aislar complejos irreversibles receptor-ligando

ENFOQUE BIOQUIMICO: BINDING (UNION) A RADIOLIGANDOS
BINDING CON RADIOLIGANDOS
La localización e identificación de receptores está siendo posible gracias al uso de fármacos marcados isotópicamente
Radioligandos o radiofármacos
En los estudios de binding, puede medirse la radioactividad del complejo [F*-R] (F* = radioligando)
A partir de los años 70 se pudo disponer de radioisótopos con suficiente radioactividad (3H, 125I)
Otras técnicas:
Ensayos utilizando marcadores de fluorescencia.
Resonancia Magnética Nuclear
Resonancia de spin electrónico

TIPOS DE RECEPTORES Y MECANISMOS PARA SU ACTIVACION
En el proceso de generación de la denominada respuesta biológica deben de atenderse al menos tres cuestiones:
1. ¿Dónde se encuentran localizadas las dianas biológicas?

2. ¿Qué acontecimientos se producen al activarse el complejo fármaco-diana?
3. ¿Cómo se lleva a cabo el reconocimiento molecular entre las dos especies químicas y que
fuerzas intervienen en el mismo?

DIANAS BIOLOGICAS: RECEPTORES. TEORIAS ACTUALES
Los receptores no son solamente la diana de muchos fármacos, sino que, fundamentalmente aquellos que se
encuentran en las membranas celulares, están recibiendo continuamente estímulos eléctricos y químicos a fin
de controlar el transporte de moléculas al interior de las células y transformar regularmente unas moléculas en
otras. La interacción de sustancias endógenas activas y exógenas (fármacos) con los correspondientes receptores
de membrana puede disparar una cascada de acontecimientos que se traduce finalmente en una respuesta
biológica.

Los receptores no son solamente la diana de muchos fármacos, sino que, fundamentalmente aquellos que se
encuentran en las membranas celulares, están recibiendo continuamente estímulos eléctricos y químicos a fin
de controlar el transporte de moléculas al interior de las células y transformar regularmente unas moléculas en
otras. La interacción de sustancias endógenas activas y exógenas (fármacos) con los correspondientes receptores
de membrana puede disparar una cascada de acontecimientos que se traduce finalmente en una respuesta
biológica.

Las dianas biológicas se encuentran ampliamente distribuidas en el organismo vivo:
Proteinas que envuelven al ADN para su plegado (Epigenética, núcleo celular)

ADN o ARN como dianas biológicas (núcleo celular)
Proteinas que forman parte de la membrana nuclear
Enzimas citosólicas (intracelular)
Proteinas que forman parte de la membrana citosólica (Kinasas)
Proteinas intrínsecas de membrana que forman parte de canales ionicos
Proteinas intrínsecas de membrana asociadas a proteínas G (GPCR`s)

Muchas hormonas, neurotransmisores y fármacos,

cuando interaccionan con sus receptores, modifican las
funciones celulares a través de señales químicas
denominadas segundos mensajeros. Entre los que hasta
el momento se han investigado destacan el AMPc
(adenosinmonofosfato cíclico), el GMPc
(guanosinmonofosfato cíclico), el ion Ca2+ y varios
fosfoinositoles.

En la cara externa de la membrana se encuentra la proteína de reconocimiento o receptor, y en el
interior la proteína N (enlazante de nucleótido), que es activada por GTP. El complejo activa a su vez a
la adenilatociclasa (AC), que transforma el ATP en AMPc. Obsérvese que se necesitan tres procesos
de cooperación: la activación del receptor, la activación de la proteína enlazante de nucleótidos, y la
activación de la ciclasa. Krebs demostró que el AMP casi formado actúa sobre una proteína quinasa,
la quinasa A, una enzima compuesta por cuatro subunidades, de las cuales dos son receptoras y dos
son catalíticas, que puede fosforilar diversos sustratos proteínicos, originando cambio de la actividad
celular y, en consecuencia, una respuesta biológica.

Los canales iónicos o ionóforos son estructuras proteínicas complejas que existen en las membranas celulares y conforman
canales para el intercambio de iones tales como el K+, Na+, Ca2+, o Cl-. Abierto el canal, el paso de iones puede producirse a
favor del gradiente, en forma pasiva, o en contra, a través de un transporte activo que utiliza las proteínas de transporte
adecuadas. En la practica existen dos tipos de canales iónicos: los voltaje-dependientes, cuya apertura está relacionada con
procesos de despolarización, y los receptores dependientes, que están controlados por las interacciones entre ciertos
fármacos y sus receptores, o entre ciertos fármacos y los propios canales iónicos, directa o alostericamente.

En este ejemplo, la subunidad α del receptor nicotínico de
acetilcolina, muestra los restos que son importante para la unión
con agonistas y antagonistas en el espacio extracelular. La
acetilcolina estimula su apertura al unirse en un lugar que esta
próximo al aminoácido cisteína (C192) y al sitio N-
glicosilado(N141). Los bloqueantes del receptor nicotínico, como
son ciertos venenos de serpiente, inactivan este canal mediante la
formación de enlaces disulfuro entre el resto de cisteína C192 y
otro situado en las unidades C128, C142 o C193. En este caso el
funcionamiento o no del canal, no depende de la transducción de
un segundo mensajero, depende del cambio de conductancia del
canal que tiene su origen en el efecto alostérico que induce el
ligando.

Aspectos Físicos y químicos relacionados con la interacción fármaco-receptor.
Fuerzas intermoleculares que operan en las interacciones fármaco-receptor
La unión del fármaco al receptor, puede llevarse a cabo de forma reversible o irreversible. En el segundo
caso, el enlace involucrado suele ser el covalente, por lo que el desdoblamiento del complejo F-R es lento
(irreversible), como son inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa y algunos inhibidores suicidas. Sin
embargo, el mecanismo de unión reversible es el más general, y en él están involucradas interacciones mas
débiles:
Unión Reversible:
Interacción ion-ion
Interacción ion-dipolo
Interacción dipolo-dipolo
Interacción dipolo-dipolo inducido
Fuerzas de dispersión de London
Enlace de Hidrogeno
Interacción hidrofóbicas (cambios entrópicos)

Aspectos estereoquímicos relacionados con la interacción fármaco-receptor.
La quiralidad de los constituyentes proteicos de los receptores es responsable de que estos tengan capacidad para
discernir entre ligando diasteroisomeros y enatiómeros. Este comportamiento es bastante general: uno de los
enantiomeros presenta una actividad significativamente mayor que el otro. Al más activo se le denomina eutómero, al
menos activo distómero, y a la relación de la actividad eutómero/distómero se denomina índice eudísmico.
Las diferencias de actividad entre enantiómero deben ser interpretadas como diferencias en el acoplamiento
con su receptor, sólo si se asume que ambos enantiómero tienen distribuciones análogas en el organismo y, en
consecuencia, alcanzan concentraciones iguales en aquél. Esto no sucede siempre, ya que bastantes
procesos de distribución y metabolismo son estereoselectivos o estereoespecíficos.
Por ejemplo, la adrenalina presenta estos resultados cuando se estudia su actividad broncodilatadora:
-El isómero R, D(-)-adrenalina, tiene una actividad de 5800, siendo el eutómero.
-El isómero S, L(+)-adrenalina, tiene una actividad de 300, siendo el distómero.

En otras ocasiones, dos enantiómeros tienen actividades cualitativamente diferentes. El
(+)-propoxifeno es un potente analgésico, mientras que su enantiómero levógiro es un
potente antitusivo.

Conformación farmacófora o conformación activa
Dado que los diastereoisómeros poseen propiedades físicas y químicas diferentes,
no debe sorprender que un cambio de configuración en ellos provoque importantes
cambios cualitativos y cuantitativos en la actividad biológica. La complementariedad
estereoelectrónica que se requiere entre un receptor y un fármaco, hace que la
topografía del receptor solo permita unirse a una de las posibles conformaciones del
fármaco para dar la respuesta deseada. Esta conformación se denomina conformación
farmacófora o conformación activa, y no siempre coincide con la más estable. Su
conocimiento es de gran interés, ya que a partir de ella puede sugerirse la topología del
receptor y diseñar mejores fármacos.

Conformación farmacófora o conformación activa
El ejemplo más utilizado es el estudio de la dualidad de
acción del neurotransmisor acetilcolina, capaz de fijar a dos
tipos de receptores diferentes, el nicotínico y el muscarínico.
Mientras que la respuesta nicotínica es mimetizada por el
alcaloide nicotina, la respuesta muscarínica es mimetizada
por otro alcaloide, la muscarina. ¿Cómo una molécula tan
sencilla puede tener un comportamiento dual?
Es debido a que el acoplamiento a cada receptor se

produce a través de diferentes conformaciones de
acetilcolina. La conformación gauche se fija al receptor
nicotínico y la anti al receptor muscarínico.

Introducción al Diseño de Fármacos

Relaciones cuantitativas estructura-actividad
La relación estructura actividad, que designaremos con las iniciales SAR (del inglés “Structure-
ActivityRelationship”) se establece cuando un conjunto de propiedades de una serie de compuestos explica su
actividad o respuesta biológica (RB). La respuesta biológica de un determinado compuesto es función de tres
factores:
RB = f (fisicoquímicos) + f (estructurales) + f (teóricos)
Los factores fisicoquímicos se dividen a su vez en:

• Factores electrónicos, refieren a como esta distribuida la densidad de carga dentro de la moléculas.
• Factores estéricos, hacen referencia al tamaño de los grupos o sustituyentes.
• Factores hidrofóbicos, hacen referencia al carácter hidrofóbico (o hidrofílico) que tienen los fármacos.
El conjunto de factores que permiten explicar la actividad de una molécula puede ser parametrizado para los diferentes
sustituyentes que la constituyen. Se han ideado descriptores de los efectos de dichos sustituyentes sobre la capacidad de
una molécula determinada para interaccionar con un receptor.

Parámetros o descriptores de las propiedades fisicoquímicas de los compuestos orgánicos.
Descriptores electrónicos
El análisis cuantitativo de las relaciones estructura-actividad (QSAR) se basa en la demostración hecha por
Hammett en 1937 de la influencia constante de un sustituyente particular en las propiedades fisicoquímicas de
moléculas diferentes. Dio la primera definición de constante de sustituyente y encontró que en el caso de los
derivados bencénicos meta y para sustituidos se observaba una relación lineal entre los logaritmos de las
constantes de velocidad o de equilibrio de dos reacciones análogas.

En la siguiente figura se han representado los valores de los logaritmos de la constantes de disociación de los
ácidos benzoicos (K’) en abscisas y fenilacéticos (K) en ordenadas, diversamente sustituidos (pKa = - log K). Los
puntos siguen aproximadamente la relación que establece la siguiente ecuación:
log log ′

La pendiente A fue llamada por Hammett p, y depende de la reacción considerada (en este ejemplo la disociación), por lo que
para un sustituyente X cualquiera, la ecuación [1] puede expresarse como la [2], y cuando X=H, como la [3].
′ [1]
"
! [2]
"
# ! # [3]
Restando las dos ecuaciones anteriores se obtiene:

,
' '+
$%& ( * log , [4]
') '-

Hammett escogió como reacción estándar o patrón, con un valor p igual a 1, la ionización de los ácidos benzoicos
diversamente sustituidos en agua a 25ºC, y definió como constante σ de Hammett de un sustituyente al logaritmo del
cociente entre la constante de ionización del ácido benzoico sustituido y la del ácido benzoico [5], estableciendo el valor σ = 0
para X = H.
,
'+
. log ', [5]
-
Esta ecuación nos indica que los sustituyentes electrón-atrayentes tendrán valores σ>0 mientras que los electrón
donantes tendrán valores σ<0. A partir de las ecuaciones [4] y [5] se deduce la ecuación [6], o ecuación de Hammett, que
también suele expresarse de modo más general como la ecuación [7], en los que PX y PH son las propiedades fisicoquímicas
en términos logarítmicos de la molécula considerada sustituida y no sustituida, respectivamente.
'(
log *. [6] /0 1 /2 *. [7]
'-

En la tabla , se han recogido valores σ para los

sustituyentes más comunes. La constante σ depende de
la posición (σp y σm), y en general se consideran aditivas.
Se ha comprobado que cuanto mayor o mas positivo es el
valor de σ, mayor es su carácter aceptor, y a la inversa.

La constante de Hammett σ del sustituyente mide el efecto electrónico (efecto

inductivo) y la resonancia (conjuntamente), posteriormente, Swain y Lupton, en 1968,
separaron cuantitativamente los efectos inductivo y de resonancia para cada sustituyente:
. 34 56 [8]
Taft y colaboradores han separado también las constantes σm y σp de Hammett en contribuciones inductivas y de resonancia
tal como expresan las ecuaciones [25] y [26]. El efecto inductivo σi es el mismo para las posiciones meta y para. Sin embargo,
el efecto de resonancia opera directamente desde la posición para, aunque también de modo mas débil desde la
posición meta, pudiéndose considerar que su contribución es aproximadamente un tercio (0.33) de para.
.7 .8 .9 [9]
.: .8 ;.9 ; ; 0.33 [10]

La ecuación de Hammett a parte de no poder ser utilizada para sustituyentes orto, debido a su
impedimento estérico, también se ve limitada para sustituyentes en para que puedan reaccionar directamente
con los centros de reacción, esto ha llevado a definir para ciertos sustituyentes para en los que pueda haber
conjugación con el centro de reacción otras constantes de sustituyente que se conocen como .7@ y .7A ,
parámetros de Brown, cuyo valor absoluto es siempre mayor que el .7 de Hammett. El valor .7@ se utiliza para
sustituyentes atractores por resonancia cuando el centro de reacción es rico en electrones y .7A para
sustituyentes dadores por resonancia cuando el centro de reacción es deficiente en electrones.
Taft definió . ∗ para los sustituyentes en series alifáticas. Esta constante mide el efecto
inductivo de los sustituyentes X en la hidrolisis básica y ácida de los ésteres alifáticos
sustituidos en posición α.
C DE 1 FFG DE F ⇌ C DE 1 FFD GFD

Para la determinación de . ∗ se basó en tres hipótesis (aproximaciones):
• Que los efectos de los sustituyentes y, por tanto, la energía libre de activación del proceso, se pueden tratar como la
suma de las contribuciones independientes de los efectos polares, de resonancia y estéricos.
• Que si se considera la similitud entre los estados de transición de las hidrólisis básica y ácida y el carácter saturado del
carbono que lleva el sustituyente, los efectos estéricos y de resonancia son aproximadamente iguales en ambos casos.
• Que los efectos polares de los sustituyentes son mucho mayores en medio básico que en medio ácido.
Los valores . ∗ de Taft, son también positivos para los sustituyentes aceptores de electrones y negativos para los
dadores. La escala . ∗ para sustituyentes alifáticos esta referida al grupo metilo y no al hidrogeno como escalas
anteriores.
Si recordamos ahora, la ecuación original de Hammett ([6] y [7]) no incluye los efectos de la sustitución en orto. Ello se
debe a la naturaleza misma de dicha sustitución, que al ser adyacente al centro de reacción, da lugar a que los efectos de
proximidad de tipo estérico, enlace de hidrogeno, etc.. interfieran en los netamente electrónicos.

Descriptores estéricos (Tamaño)
Una vez conocidos los efectos polares de los sustituyentes sobre las velocidades de hidrolisis de los ésteres
alifáticos, Taft utilizo esa información para determinar los efectos estéricos:
I
log KLM [11]
IJ
Donde k y k0 son las constantes de velocidad de la reacciones XCH2-COOR y CH3-COOR respectivamente y
ES es fundamentalmente un descriptor químico de efecto estérico primario, dicho en otras palabras, de
interacción directa entre el grupo voluminoso y la función estudiada, y δ describe la sensibilidad de la reacción
a los efectos estéricos de los sustituyentes.
Se toma δ igual a 1 para la reacción de hidrólisis ácida de ésteres alifáticos, y ES igual a 0 cuando X=H, es decir, cuando el
grupo unido a la función éster es un metilo. Si se quieren estudiar simultáneamente los efectos polares y estéricos, se puede
utilizar la siguiente ecuación:
I
log I *∗ . ∗ KLM [12]
J

Una descripción más sofisticada del tamaño del sustituyente lo constituyen las constantes Verloop y Tipker,
que definen valores para la longitud (L), anchura mínima (B1) y anchura máxima (B5). Estos parámetros
geométricos, denominados STERIMOL, son exclusivamente teóricos y dan una medida de los sustituyentes no
esféricos en un numero restringido de direcciones en el espacio.

En relaciones cuantitativas estructura-actividad biológica se han utilizado otros descriptores del

tamaño de los sustituyentes, como radios de Van der Waals, volumen efectivo de Charton, volumen
de Van der Waals, volumen molar de Exnery regla de los volúmenes de Traube, refractividad
molar, paracoro y peso molecular, estas, aunque muy utilizadas, no resultan totalmente satisfactorias,
pues al reducir una información tridimensional a un solo numero se pierde cantidad de información
importante, además los sustituyentes voluminosos pueden interferir indirectamente alterando el
porcentaje relativo de las diversas conformaciones posibles en una molécula.
El paracoro de un líquido puede ser definido como el volumen ocupado por un mol de esa sustancia en estado líquido, corregido por la fuerza de cohesión entre sus moléculas mediante la tensión
superficial.

Descriptores de los efectos hidrofóbicos
El análisis QSAR sólo ha sido realmente posible después de que Hansch y Fujita descubrieron que la
contribución de un sustituyente determinado al logaritmo del coeficiente de partición aceite-agua es
un valor constante. Estos autores definieron la constante de sustituyentes N0 para efectos hidrofóbicos:
NO log /0 1 log /2 [13]
siendo PX y PH los coeficientes de partición en octanol-agua de la forma neutra de las moléculas sustituida
y sin sustituir, respectivamente. Cuanto más positivo sea π, más lipófilo será el sustituyente, y a la inversa.
Además tiene mucha importancia en los procesos de absorción, distribución y eliminación de un fármaco.
La ionización complica la medida e interpretación de log P de diversos modos. El coeficiente de partición

aparente a un pH tal que la forma ionizada sea la predominante subestimara el valor de P de la especie
neutra (en aproximadamente un millar de veces). Hay que hablar entonces del coeficiente de distribución D,
que considera todas las especies existentes, neutras e iónicas.

Principales métodos para establecer relaciones cuantitativas estructura-actividad biológica
Las metodologías utilizadas para ver qué parámetros se relacionan mejor con la actividad biológica son muy diversas. La mas
popular es el análisis de regresión lineal múltiple, que consiste en encontrar por el método de mínimos cuadrados los
coeficientes a0, a1, …, an de una ecuación del tipo [1], que mejor representen la variable dependiente y.
P QR QS TS QE TE ⋯ QV TV [1]
El análisis de Hansch consiste en utilizar este procedimiento con los diferentes tipo de constante de
sustituyente citados anteriormente y el valor de la actividad biológica dada como log 1/C, siendo C la
concentración necesaria para obtener una respuesta biológica determinada. La ecuación generalizada se expresa
como [2], siendo XS un parámetro estérico, Xe uno electrónico, y Xh uno hidrofóbico, y a,b,c,d y e los coeficientes
de la regresión, o como [3] y [4] concretando estos parámetros:
S
log QR QS TM QE TX QY TZ [2]
W
S
log Q [ log * \. ]LM [3]
W
S
log Q [N \. ]LM [4]
W
Principales métodos para establecer relaciones cuantitativas estructura-actividad biológica
De modo cuantitativo, el modelo aditivo de Free y Wilson viene dado por la ecuación [33], donde μ es
constante y equivale a la actividad media de la serie, aij es la contribución del sustituyente i en la posición j. El
termino xij, es binario, valdrá 1 si el sustituyente i esta presente en la posición j de la molécula y 0 si no se
encuentra en la misma.
G^ _ ∑ Qab Cab [33]
En la modificación de Fujita y Ban introducida a este modelo, la constante μes igual a log(1/C) para el
compuesto no sustituido. En este caso, un coeficiente positivo aij indica que el sustituyente aumenta su
actividad respecto al H y a la inversa para un valor negativo, siendo aij = 0 para el hidrógeno.

Diseño de series por métodos semicuantitativos
Cuando se posee un cabeza de serie (“modelo”) de actividad conocida y se quiere mejorar dicha actividad, es
necesario analizar el conjunto de derivados. La elección no debe realizarse al azar, sino que existen diferentes
estrategias para obtener la máxima información con un número mínimo de compuestos, lo que supone un menor
esfuerzo sintético y menor numero de ensayos biológicos.

Una de las primeras, desarrollada por Craig, consistió en

representar en un espacio de dos dimensiones la variables
utilizadas, por ejemplo, π frente a σp para sustituyentes en el
anillo aromático, con el fin de escoger aquellos para los que las
variables no fueran colineares. Es decir, si se quiere estudiar
cuatro nuevo análogos, se debería elegir un sustituyente de
cada cuadrante.

Topliss desarrolló otro método no matemático que permite considerar a la vez varios
parámetros fisicoquímicos. Por ejemplo, para derivados automáticos, el punto de partida es
el derivado aromático no sustituido, para el que se determina la actividad biológica. A
continuación y ya en forma de árbol de decisión, el procedimiento continua ensayando el
efecto de un sustituyente hidrófobo (4-cloro) en el sistema, y clasifica su potencia como
mayor, igual o menor que la del predecesor. El resultado de esta comparación inicial
determina como seguir, sobre la base de las propiedades electrónicas, estéricas e
hidrofóbicas que determinan la bioactividad, y el proceso se repite hasta alcanzar el punto
final en una rama del árbol, es decir el compuesto de mayor actividad. Es posible exceder el
valor óptimo de una variable fisicoquímica (π, σ o Es) obteniendo un compuesto menos
activo que el anterior.


Topliss también ha propuesto un esquema de sustitución en compuestos alifáticos, en la que el fármaco
patrón o estándar, es el que lleva un sustituyente CH3, y en lugar de examinar los efectos de un grupo cloro, el
primer derivado que se estudia es el que lleva el grupo isopropilo.

Entre otras técnicas utilizadas para escribir la actividad óptima en una serie utilizando el número mínimo de
compuestos destacan el método de Fibonacci, basado en la serie de números 1, 2, 3, 5, 8, 13, 21 en la que a
partir del tercero cada uno de ellos es la suma de los dos anteriores. Esta técnica se ha utilizado para determinar
la longitud optima de una cadena lateral alifática. Para aplicarla hay que decidir cual es la propiedad que define la
actividad biológica (por ejemplo, log P), y en qué rango se encuentra el valor óptimo de dicha variable. Los dos
primeros análogos a sintetizar son los que corresponden a los dos números de Fibonacci por debajo de limite
superior.
Por ejemplo, si el log P optimo se supone que se halla entre el 1 y 13 átomos de carbono, los dos primeros
análogos serían los de 5 y 8 átomos de carbono. Después de la primera comparación el espacio de investigación
se reduce, por omisión de todos los análogos menos activos, descartamos del 9 hasta el 13. En los restantes
análogos, 1-8, se empieza por el que posee el número de Fibonacci anterior menor y la comparación 2 se hace
entre los análogos 3 y 5. De nuevo 5 es más potente, de modo que 1 y 2 son eliminados. De la siguientes
comparaciones, 3 y 4, se llega a que la cadena de 6 átomos de carbono es conduce a una mayor bioactividad

Por ejemplo, si el log P optimo se supone que se halla entre el 1 y 13 átomos de carbono, los dos primeros
análogos serían los de 5 y 8 átomos de carbono. Después de la primera comparación el espacio de investigación
se reduce, por omisión de todos los análogos menos activos, descartamos del 9 hasta el 13. En los restantes
análogos, 1-8, se empieza por el que posee el número de Fibonacci anterior menor y la comparación 2 se hace
entre los análogos 3 y 5. De nuevo 5 es más potente, de modo que 1 y 2 son eliminados. De la siguientes
comparaciones, 3 y 4, se llega a que la cadena de 6 átomos de carbono es conduce a una mayor bioactividad

Modelización Molecular
La mayor parte de los métodos que hemos visto anteriormente tienen en común el hecho de poderse llevar a cabo sin necesidad de conocer
la estructura tridimensional de las moléculas. En los últimos años y gracias sobre todo al gran desarrollo de la informática, han adquirido un gran
auge los métodos que plantean las relaciones estructura-actividad a partir de una descripción de las moléculas implicadas que, como mínimo,
considera las posiciones relativas en el espacio de los distintos átomos que lo forman.
Obtención de la estructura tridimensional de un compuesto
Resulta muy importante conocer la estructura de las moléculas, el método más habitual para conocerla es el método de difracción de
rayos X. Los rayos X tienen una longitud de onda muy corta, aproximadamente la mitad de la distancia de un enlace carbono-carbono, por lo
que en estructuras cristalinas (ordenadas), se originan diagramas de difracción de donde se puede obtener la estructura cristalina del
fármaco. Estos diagramas pueden no coincidir con la estructura en disolución o cuando interacciona con el receptor.

La mayor parte de los métodos que hemos visto anteriormente tienen en común el hecho de poderse llevar a cabo sin necesidad de conocer
la estructura tridimensional de las moléculas. En los últimos años y gracias sobre todo al gran desarrollo de la informática, han adquirido un gran
auge los métodos que plantean las relaciones estructura-actividad a partir de una descripción de las moléculas implicadas que, como mínimo,
considera las posiciones relativas en el espacio de los distintos átomos que lo forman.
Obtención de la estructura tridimensional de un compuesto
Resulta muy importante conocer la estructura de las moléculas, el método más habitual para conocerla es el método de difracción de
rayos X. Los rayos X tienen una longitud de onda muy corta, aproximadamente la mitad de la distancia de un enlace carbono-carbono, por lo
que en estructuras cristalinas (ordenadas), se originan diagramas de difracción de donde se puede obtener la estructura cristalina del
fármaco. Estos diagramas pueden no coincidir con la estructura en disolución o cuando interacciona con el receptor.

SOFTWARE:
N
N
ChemBio3D Ultra
Hyperchem (mecánica molecular)
Gaussian (ab initio)
Gamess (semiempirico)
Ligand Scout (farmacoforos)
HN O
AutoDock
N
Base de datos: PDB (R-X enzima-receptor)
N N N
H
CH3 https://www.rcsb.org/pdb/home/home.do
Imatinib, Gleevec

Modelización Molecular. Mecánica Molecular
Existen diversos procedimientos para hallar un valor más o menos exacto para la energía molecular. En
cualquier caso, dichos valores difícilmente tienen significado en su valor absoluto, sino que generalmente se usan
para hallar la diferencia entre las energías de dos geometrías distintas de la misma molécula obtenidas con el
mismo método.
Una forma relativamente sencilla de obtener una energía relativa de una determinada geometría
molecular consiste en utilizar el formalismo de la “mecánica molecular”. Consiste en calcular la energía potencial
de la molécula mediante una visión pragmática que supone que los núcleos están sometidos a un campo de
fuerza (force field), que se componen de la suma de una serie de términos que modelizan las tensiones de los
enlaces, sus ángulos, sus torsiones, las interacción de Van der Waals y las electroestáticas y los puentes de
hidrógeno.

Modelización Molecular. Mecánica Molecular
Energía molecular relativa, no nos da un valor absoluto
Energía Potencial = Force Field
u = uXVvwxXM uwVyzv{M u|aX|}{M u~|• u€vXx•} u2

Inconveniente. Hay que conocer muchas constantes. Aproximado

Modelización Molecular. Función de onda
Es una forma mucho más compleja pero más exacta, para encontrar la energía asociada a una determinada
geometría de una molécula. Se obtiene a partir de la resolución de la ecuación de Schrödinger, mediante
química cuántica. Mediante este sistema se obtiene una descripción electrónica en cada uno de los puntos del
entorno molecular. El inconveniente es que la función de onda solo se ha resuelto para el átomo de
hidrógeno, para otros átomos no se puede resolver, hay que realizar aproximaciones:
• La aproximación de Born-Oppenheimer según la cual los núcleos no se mueven.

• La aproximación de orbitales atómicos y moleculares, según la cual la función de onda de cualquier
sistema polielectrónico se aproxima mediante un producto de funciones de onda monoelectrónicas que
reciben el nombre de orbitales.Descompone el átomo o molécula en funciones que tienen un único
electrón y entonces se realiza el producto de todas ellas.
• Otra aproximación que se acostumbra a introducir es LCAO (Linear Combination of Atomic Orbitals)
según la cual los orbitales moleculares se obtienen mediante una combinación lineal de los orbitales
atómicos que componen la molécula.

Modelización Molecular. Función de onda
Es una forma mucho más compleja pero más exacta, para encontrar la energía asociada a una determinada
geometría de una molécula. Se obtiene a partir de la resolución de la ecuación de Schrödinger, mediante
química cuántica. Mediante este sistema se obtiene una descripción electrónica en cada uno de los puntos del
entorno molecular. El inconveniente es que la función de onda solo se ha resuelto para el átomo de
hidrógeno, para otros átomos no se puede resolver, hay que realizar aproximaciones:
• La aproximación de Born-Oppenheimer según la cual los núcleos no se mueven.

• La aproximación de orbitales atómicos y moleculares, según la cual la función de onda de cualquier
sistema polielectrónico se aproxima mediante un producto de funciones de onda monoelectrónicas que
reciben el nombre de orbitales. Descompone el átomo o molécula en funciones que tienen un único
electrón y entonces se realiza el producto de todas ellas.
• Otra aproximación que se acostumbra a introducir es LCAO (Linear Combination of Atomic Orbitals)
según la cual los orbitales moleculares se obtienen mediante una combinación lineal de los orbitales
atómicos que componen la molécula.

Modelización Molecular.Ligand scout

estudio de productos del metabolismo secundario en

organismos vivos y síntesis de análogos estructurales.
descubrimiento accidental de una actividad en compuestos
de síntesis.
descubrimiento de efectos inesperados en la aplicación
terapéuticas de fármacos conocidos
estrategias basadas en planteamientos bioquímicos.

MODIFICACION MOLECULAR SISTEMATICA
La química farmacéutica se dedica al estudio del diseño de fármacos, especialmente a lo que se refiere a la búsqueda de
prototipos o cabezas de serie. No obstante hay un método que se conoce como la “variación estructural” y que consiste en la
manipulación estructural de una cabeza de serie con el fin de conseguir el diseño y desarrollo de un nuevo fármaco con mejores
propiedades (optimizar la actividad farmacológica, disminuir su toxicidad, menores efectos secundarios..) que los utilizados como
cabezas de serie. Hay tres tipos de estrategias a la hora de manipular la estructura de una cabeza de serie:


• «variación estructural» consiste en la manipulación estructural de una cabeza de serie con el fin de
conseguir el diseño y desarrollo de un nuevo fármaco con mejores propiedades
1. Simplificación del modelo
2. Asociación de dos moléculas
3. Replicación moduladora
A. Apertura y cierre de anillos
B. Principio de vinilogía
C. Principio de homología
D. Introducción grupos voluminosos
E. Bioisosterismo

Simplificación del modelo
Es un modelo conocido tradicionalmente como
“variación estructural disyuntiva”, y que consiste en
hacer moléculas análogas más sencillas a partir de una
cabeza de serie. Este método es aplicado a productos
naturales de estructura compleja, por ejemplo en la
simplificación de la estructura de la morfina, un
alcaloide con propiedades hipnoanalgésicas obtenido
de las plantas del género Papaver ha generado cuatro
familias de agentes con la misma actividad.

Asociación de dos moléculas
Consiste en la unión de dos estructuras con una determinada
actividad, con la esperanza de potenciarlas. Tradicionalmente
se ha distinguido entre “adición molecular”, definida como la
asociación de moléculas diferentes por interacciones débiles,
“replicación molecular”, o unión covalente de unidades
idénticas e “hibridación molecular” en la que se asocian
covalentemente dos o más unidades distintas.

Replicación moduladora
Consiste en la sustitución de determinados grupos de la estructura modelo, que no se lleva a cabo mediante cambios
elegidos al azar, sino a través de una serie de criterios que tienen posibilidades de conducir a mejoras en sus propiedades
terapéuticas.
1. Apertura o cierre de anillos
Se trata de una modificación que consiste en crear o

romper nuevos anillos que conduce con frecuencia a un
compuesto que retiene o supera la actividad del modelo
Se conocen también numerosos ejemplos en los que este
método se ha usado para estudiar la conformación activa
y cual es la que mejor se une al receptor.

2. Introducción de enlaces múltiples
La introducción de un doble o triple enlace puede alterar tanto la forma de una molécula como sus propiedades fisicoquímicas. Por ello es frecuente que dichas
modificaciones hagan variar el tipo de actividad farmacológica del compuesto, tanto positivamente como negativamente. Debemos mencionar un criterio utilizado con
frecuencia en el diseño de análogos de una estructura activa, conocido como “principio de vinilogía” según el cual dos sustituyentes x e y, unidos por una cadena
vinilénica o polivinilénica (incluyendo en anillo benceno), se comportan desde el punto de vista distribución electrónica, como si estuvieran unidos directamente, recordar la
resonancia, transmisión de los efectos electrónicos característicos gracias al solapamiento de las nubes de electrones π. Por esta razón, si una acción farmacológica esta
ligada a un efecto electrónico, puede mantenerse en los vinílogos del compuesto de referencia

3. Principio de homología
En el cual un determinado compuesto es el análogo a éste que resulta de la adición de un carbono a una cadena o anillo. Un
cambio de este tipo suele ir acompañado por un incremento de lipófila. Aunque no siempre se puede detectar regularidades
en la actividad biológica. Algunos de los comportamientos mas comunes son: la actividad crece al aumentar el numero de
carbonos hasta alcanzar un máximo a partir del cual vuelve a disminuir; la actividad crece aumentando el numero de
carbonos hasta alcanzar una meseta constante que tras varios términos empieza a descender; la acción farmacológica
cambia si la homologación se produce en una parte de la molécula que participa en la unión con el receptor.

3. Principio de homología
Algunos ejemplos de fármacos diseñados por homología

4. Introducción de grupos voluminosos
Se ha comprobado en muchas ocasiones que la

introducción de un grupo voluminoso es una estructura
capaz de provocar una respuesta por unión a un
determinado receptor y puede conducir a un
antagonista de dicho receptor. Este fenómeno puede
atribuirse a que este tipo de grupos, que normalmente
son altamente lipófilos, proporcionan a la molécula
posibilidad de unirse a zonas lipófilas vecinas al
receptor propiamente dicho, con lo que el complejo
fármaco-receptor es más estable que lo habitual, y
queda inactivado.
4. Biosiosterismo
El isosterismo es un concepto químico que se ha aplicado al desarrollo de nuevas

moléculas con actividad farmacológica. En la definición original de Langmuir, el
término de isosterismo se utilizaba para describir la semejanza en propiedades
físicas y químicas que presentaba una serie de iones y moléculas que contienen
el mismo número de átomos y electrones de valencia. Por ejemplo, el nitrógeno
molecular y el monóxido de carbono, son dos moléculas diatómicas con diez
electrones de valencia, son casi idénticos en cuanto a viscosidad, densidad,.. etc.
La llamada ley de desplazamiento de hidruro, enunciada por Grimm, permitió
extender el concepto de isosterismo a especies que, aun teniendo diferente
número de átomos, poseen un mismo número de electrones de valencia. En una
ampliación posterior al concepto de isosterismo, Erlenmeyer introdujo la idea de
isoelectricidad periférica, según la cual se consideran isósteros aquellos átomos
y grupos de átomos que son idénticos en su capa electrónica externa.

4. Biosiosterismo
Todos los criterios de distribución electrónica mencionados

anteriormente se suelen agrupar bajo el término de isosterismo clásico.
Cuando, además de ellos, se introducen otros adicionales, tales como
geometría, solubilidad, acidez, capacidad de enlace por puente de
hidrógeno y reactividad química se llega a una serie de equivalencias
correspondientes al llamado isosterismo no clásico, que son útiles en el
diseño de análogos de una estructura prototipo. El fenómeno por el
que dos compuestos de estructuras relacionadas presentan
propiedades biológicas semejantes fue descrito como bioisosterismo.
Por tanto, pueden definirse como bioisósteros a las moléculas o
grupos que, debido a poseer propiedades físicas o químicas análogas
producen una respuesta farmacológica semejante o antagónica.

4. Biosiosterismo
Bioisósteros No-clásicos
Algunos ejemplos de bioisosteros

La relación estructura-actividad como objetivo en el diseño de fármacos.
La manipulación de una estructura cabeza de serie puede proporcionar información muy útil aunque no
conduzca a un análogo de mayor actividad que el compuesto de referencia. El análisis de algunos
análogos nos permite conocer mejor la relación estructura-actividad, que como hemos dicho es uno de
los objetivos primordiales de la química farmacéutica.
Con el establecimiento de relaciones estructura-actividad se logran dos objetivos:
• El descubrimiento de grupo farmacóforo, que es la agrupación mínima de átomos

responsables de la actividad biológica correspondiente, que debe ser común en todos
los compuestos que ejerzan esa misma actividad.
• Una vez conocido el grupo farmacóforo se aíslan los grupos con actividad y se buscan la
combinación de los mismos que sobre dicho farmacóforo, conducen a un compuesto con
propiedades terapéuticas óptimas.

Existen varias teorías sobre estas relaciones:

• Teoría Clásica: se expresan los grupos farmacóforos como fragmentos mínimos para la actividad,
como ejemplo estas estructuras consideradas tradicionalmente como farmacóforos de algunos grupos
de agentes terapéuticos:

Existen varias teorías sobre estas relaciones:
Teoría Moderna: En ella no es importante sólo un fragmento de la molécula, ciertas distancias y ángulos
son cruciales para su actividad, de esta forma el grupo farmacóforo puede presentarse mediante una figura
geométrica sencilla.

Un problema que se encuentra con frecuencia es la aparente ausencia de relación estructural entre dos o más grupos de
agentes con la misma acción farmacológica. Las causas pueden ser:
Podemos encontrar moléculas con el mismo efecto biológico y no encontrar el grupo farmacóforo común, esto ocurre
porque actúan de manera diferente sobre sustratos o receptores distintos, es decir, que tienen mecanismos de acción
diferente. Por ejemplo algunos compuestos con actividad antiinflamatoria que se muestran a continuación en los cuales no
existe semejanza estructural.
Estructuras aparentemente distintas que actúan sobre un mismo receptor de la misma manera, comparten el mismo
farmacóforo pero no somos capaces de describirlo, se encuentra oculto por la complejidad de las estructuras.
Hay que tener en cuenta; no es un átomo sino una densidad de carga la que ejerce la acción y los
equilibrios.

Hay que tener en cuenta; no es un átomo sino una densidad de carga la que ejerce la acción y los equilibrios.

Hay que tener en cuenta; no es un átomo sino una densidad de carga la que ejerce la acción y los equilibrios.
Por ejemplo, la aparente ausencia de relación

estructural entre la acetilcolina y la nicotina, agonistas
ambos del receptor nicotínico, no es tal, teniendo en
cuenta que el nitrógeno pirrolidínico de ésta se encuentra
protonado a pH fisiológico y mimetiza al nitrógeno
cuaternario de la acetilcolina y que el nitrógeno piridínico
tiene densidad de carga negativa que mimetiza al
oxigeno negativo de la acetilcolina.


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QUIMICA FARMACEUTICA-I

DESCRIPTOR TEMA-1 EN GUIA DOCENTE:

Tema 1. Principios generales y nomenclatura de fármacos.

Dr. Jose M. Villalgordo

• -Conceptos Básicos en Quimica Farmacéutica. Nomenclatura de fármacos.

Dr. Jose M. Villalgordo

• -Conceptos Básicos en Quimica Farmacéutica.

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• Búsqueda tradicional de un nuevo prototipo, cabeza de serie o “lead”

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• -Dianas Biológicas y sus ligandos

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• -Procedimientos para la modificación molecular

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• -Obtención de la estructura tridimensional de un compuesto.

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• Se basa en el establecimiento de la relación entre la estructura química de un

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QUÍMICA QUÍMICA ORGANICA FISICO

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• Farmaco (Principio activo) = una sustancia pura, químicamente

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• Cuando un Fármaco, tiene una actividad biológica útil desde el punto

• Fármaco o principio activo.

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-Sobre órganos: Sistema nervioso central, glandula tiroidea…

-Sobre síndrome patológicos: anticonvulsivos, antilipidémicos...

-Sobre efectos identicos: anestésicos locales, antihipertensivos…

A su vez, esta clasificacion se estructura sobre subdivisiones basadas en la similitud estructural

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Finalmente, también se distingue entre:

AGENTES QUIMIOTERÁPICOS. Utilizados en la defensa fente a microorganismos y parásitos

AGENTES FARMACODINAMICOS: Modulan funciones fisiológicas a través de diversas biomoléculas

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Otros hitos históricos del siglo XX

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La introducción de un Nuevo fármaco en el mercado y su transformación en un medicamento, precisa de:

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Existen distintas formas:

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A partir de Metabolitos secundarios de plantas. ALKALOIDES

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A partir de Metabolitos secundarios de plantas. ALKALOIDES

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Atropina (Atropa belladona) Sintético (homatropina, 1880) usado en oftalmología

Sintético (Eucaina-A, 1860) analgesico local

Sintético (procaina) analgésico local

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Principal dificultad para su aislamiento: muy pequeñas cantidades en los organismos

De extractos del páncreas: insulina (antidiabético)

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