Calidad por Diseño (QbD) en Validación de Procesos

Alicia Tébar, Directora QBD Spain

 OBJETIVO

• El objetivo es mostrar una clara alineación de concepto de

validación con los principios de QbD. En 2011 la FDA lanza la Guía
de Validación de Procesos seguida en año 2014 por un documento
análogo de la EMA, que en 2015 se publica como Anexo 15 de las
GMP europeas: Cualificación y Validación. La Guía describe las
actividades de la validación de procesos en tres etapas o fases: Fase
1- Diseño del Proceso, Fase 2 - Cualificación del Proceso y Fase 3 -
Verificación Continua del Proceso. Tal y como los criterios QbD
indican en el fondo de su filosofía, al final, se trata de diseñar un
proceso con la menor variabilidad posible.
 AGENDA

• Influencia del QbD en la validación de procesos actual

• La validación en el Ciclo de Vida: Guías aplicables
• Etapas de la validación según PV FDA 2011 :
– Diseño del proceso
– Cualificación del proceso
– Verificación continuada del proceso
Validación vs. Método científico

Desarrollo +DOE

Validación
PROCESS CAPABILITY

CAPABLE

NOT Spec
Lim its
CAPABLE
e
m
Ti
Minimal approach ICH Q8

Validación “clásica”:
Tres lotes

desarrollo producción
Enhanced approach ICH Q8

Conocimiento
del proceso

desarrollo producción
La validación según ICH Q8Q9Q10

Según J&J (comentarios a la Guía)

La nueva validación del proceso supone demostrar
robustez en lugar de la tradicional repetitividad.
Validación clásica

Estudio de capacidad de proceso

con datos de pesos de comprimidos
Criterio Cpk>1.3:

Media
X-1 X-2 X-3
interlote
Cp= LTS - LTI / 6*SD 3,07 2,65 2,66 2,78
Cpks = LTS - X / 3*SD 3,27 2,54 2,51 2,75
Cpki = X - LTI / 3*SD 2,87 2,76 2,80 2,81
Cpk Válido 2,87 2,54 2,51 2,75
Proceso Proceso Proceso Proceso
capaz capaz capaz capaz
Visión clásica vs ciclo de vida
Validación clásica
Basada en la fabricación de tres lotes a
escala comercial en las condiciones fijadas
en la guía de fabricación.
La prueba de validación es que los tres lotes
cumplen especificaciones
No se conocen, ni se controlan las fuentes
de variabilidad.
Se asume que se trabaja siempre “igual”
que durante los tres lotes de validación.
En caso de desviación de un proceso
“validado” es difícil identificar la causa raíz
porque desconocemos los mecanismos
Verificación continua del proceso
La validación empieza en desarrollo donde
hay mayor oportunidad de hacer un diseño
experimental para estudiar el proceso a
fondo (design space).
El conocimiento del proceso progresa y
continua durante la fabricación comercial
de lotes (continuous improvement)
La verificación del proceso se realiza de
manera continuada:
Se conocen, monitorizan y controlan las
fuentes de variabilidad, e incluso se auto-
regula el proceso (PAT).
Las desviaciones en un proceso están
previstas mediante un análisis de riesgos, la
causa raiz es conocida y se pueden tomar
las acciones correctivas de manera ágil
 Resultado de esta evolución:
La nueva Guía FDA de validación
Definición 1987
• ‘‘Process validation is
establishing documented
evidence which produces a
high degree of assurance that
a specific process will
consistently produce a
product meeting its
predetermined specifications
and quality characteristics’’
Definición 2008
• “the collection and evaluation
of data, from the process
design stage thoughout
production, which establishes
scientific evidence that a
process is capable of
consistently delivering quality
products”
 Resultado de esta evolución:
Conceptos de validación actuales

Conceptos principales:

• QbD: La validación ha de demostrar el

conocimiento científico del proceso en base a
experimentación en la fase de diseño

• Ciclo de vida: La validación no es un evento

puntual sino que empieza en desarrollo y continua
durante la vida comercial del producto.
 Resultado de esta evolución:
Conceptos de validación actuales

Énfasis en:

•Las evidencias documentales han de provenir del

análisis estadístico de los datos

•Las evidencias se recogen durante toda la vida del

producto
Lo que se valida es el proceso (process is
capable) no el producto ( meeting
specifications).
Cronología Guías PV lifecycle

Annex 15 EU
PV Guide GMP 2015
EMA 2014
PV Guide
FDA 2011
Validación de procesos “QbD”
New GMP Annex 15

“Manufacturing • Traditional PV
processes may be
developed using a • Continuous Process
traditional approach or a Verification (Enhanced
continuous verification approach, QbD
approach.” development)

Annex 15 5.3 • Hybrid PV.

EMA (a diferencia de la FDA) acepta tres

tipos de aproximación a la PV
Diferencias FDA vs EMA

• La Guía FDA describe el proceso de validación en tres fases:

diseño, cualificación y verificación. No da otra opción.
• La Guía EMA y Anexo 15 describen requerimientos sobre la
validación con tres opciones: tradicional, verificación continuada
e hibrida. No describe la fase de diseño y si describe lo que se ha
de presentar de forma general.
Process validation EMA 2014

• Traditional process validation

This should outline the formal process validation studies to be conducted on
production scale batches (the number of batches used would depend on the
variability of the process, the complexity of the process / product and the
experience of the manufacturer, but would usually be a minimum of 3
consecutive batches).
• Continuous Process Verification CPV
In cases where continuous process verification is proposed (as described in
section 5.2) a continuous process validation scheme should be submitted by
the applicant. This should outline the monitoring to be performed on
production scale batches.
• Continuous process verification can be introduced at any time in the lifecycle
of the product. It can be used for the initial commercial production, to re-
validate commercialised products as part of process changes or to support
continual improvement
On going process verification OPV (EMA) = Continued Process
Verification CPV (FDA)

5.29. Manufacturers should monitor product quality to ensure that a state of

control is maintained throughout the product lifecycle with the relevant
process trends evaluated.

5.31. Ongoing process verification should be conducted under an approved

protocol or equivalent documents and a corresponding report should be
prepared to document the results obtained. Statistical tools should be
used, where appropriate, to support any conclusions with regard to the
variability and capability of a given process and ensure a state of
control.

CPV program includes all existing products (new

developments + legacy products)
CHAPTER 1 EU GMP’s. Part I.

• (viii) A state of control is established and maintained by

developing and using effective monitoring and control systems
for process performance and product quality.
• (ix) The results of product and processes monitoring are taken
into account in batch release, in the investigation of deviations,
and, with a view to taking preventive action to avoid potential
deviations occurring in the future.

En consonancia con CPV

 Process validation EMA 2014 (information to
submit in the MA dossier)
TRADITIONAL
(PV protocol)
• process description; critical steps
and parameters.
• finished product release
specification
• details of analytical methods and
validation
• in-process controls proposed with
acceptance criteria;
• additional testing
• sampling plan - where, when and
how
• acceptance criteria
Continuous PV
CPV Scheme
• details of on-line / in-line / at-line
monitoring including parameters
tested, number of samples,
• size of samples and frequency of
monitoring
• details of analytical methods
• statistical models or tools used to
assess the state of control and the
DS verification (if any)
• acceptance criteria;
Annex 15 EU GMP 2014. Requirements.

TRADITIONAL
(PV protocol)
• A short description of the process. Continuous PV
• CQA’s , CPP’s and their associated CPV Scheme
limits. • Control strategy: incoming
• non-critical attributes and materials, CQAs and CPPs
parameters and the reasons for • Regular evaluation of control
their inclusion. strategy
• equipment/facilities with the • PAT and MVDA may be used
calibration status.
• analytical methods (validation)
• IPC and rationale
• Sampling plan and the rationale
behind it.
 Annex 15 EU GMP 2014. Requirements.

ON GOING PROCESS VERIFICATION

(monitoring protocol)
• 4.25 Manufacturers should monitor product quality to ensure
that a state of control is maintained throughout the product
lifecycle with the relevant process trends evaluated.

• 4.27 On going process verification should be conducted under

an approved protocol and a corresponding report should be
prepared to document the results obtained. Statistical tools
should be used, where appropriate, to support any conclusions
with regard to the variability and capability of a given process
and ensure a state of control.

Protocolo de monitorización del proceso es un requerimiento GMP

 Relación PPQ/ CPV
• Establecer limites de alerta y de acción:
– Alerta: supera el NOR no supera PAR (DS):desviación
– Acción: supera PAR: OOS/no conformidad
• Variables de proceso o atributos de calidad (incl. IPCs)
– ¿requieren acciones inmediatas?
– ¿sistema capaz de detectar tendencias?
– Grado de automatización (en proceso y en medida)

PAR NOR PAR

Edge of failure Edge of failure

Etapas de la validación
QbD (FDA 2011)
Validación de procesos “QbD”

Design PPQ CPV

Todas las nuevas Guías

tienen como motivo del
cambio la actualización a
ICH Q8, Q9, Q10, Q11.
Validación de procesos “QbD”

• Stage 1 – Process Design: The commercial

manufacturing process is defined during this stage
based on knowledge gained through development
and scale-up activities.
• Stage 2 – Process Qualification: During this stage,
the process design is evaluated to determine if the
process is capable of reproducible commercial
manufacturing.
• Stage 3 – Continued Process Verification: Ongoing
assurance is gained during routine production that
the process remains in a state of control.
Process validation FDA 2011

QbD
Herramientas necesarias

Diseño de experimentos , análisis estadístico.

Diseño del Las situaciones “worst case” se prueban en esta
proceso etapa.
Conduce a esblecer los espacios de diseño (ICH Q8)

Análisis estadístico de datos.

Análisis riesgos

En esta etapa no hay pruebas “worst case” ,

Cualificación del se cualifica la infraestructura y se hace la PQ
proceso del proceso (excepción expresa procesos con
PAT)

Implica implementar un sistema SPC en el

Verificación proceso (control estadístico de procesos) en
continua del procesos con PAT es más sofisticado: MVDA
proceso (modelo multivariable)
Process validation FDA 2011
 Preguntas de los fabricantes

• PAT. Mayor clarificación sobre las

posibilidades de reducir/substituir
controles finales mediante
medidas on-line de parámetros
críticos y del impacto de esto en
las fases 2 y 3 de la validación.
 Preguntas de los fabricantes

• Criterios estadísticos. Clarificación o adición de un

apéndice con ejemplos de la metodología estadística
que sería aceptable por la Agencia para demostrar
“confianza estadística” en la robustez del proceso.
Criterios/recomendaciones de la FDA

• Aplicar la nueva guía a productos existentes en base

a un análisis de riesgos. No se trata de rediseñar un
proceso que funciona bien pero si aprovechar la
revalidación clásica para “mejorar” un proceso de
baja capacidad y/o elevado nº de desviaciones.

Fuente: “The draft process validation guidance-A perspective

from the FDA” entrevista con G.McNally. January 2009.
Criterios/recomendaciones de la FDA

• Realizar las pruebas “worst case” o de definición de

límites operativos del proceso en la fase de diseño.
• Evita pruebas a escala industrial.

Fuente: “The draft process validation guidance-A perspective

from the FDA” entrevista con G.McNally. January 2009.
Criterios/recomedaciones de la FDA

• Es probable que la Agencia no defina el mínimo nº de

lotes de la fase 2 (cualificación).
• El criterio es que los datos presentados demuestren
que el proceso se comporta de manera
“reproducible” en base a criterios estadísticos
objetivos.

Fuente: “The draft process validation guidance-A perspective

from the FDA” entrevista con G.McNally. January 2009.
483 de validación de proceso

• Planta de sólidos de compañía multinacional ubicada en US

• Deficiencia: validación de proceso inapropiada para

comprimidos de liberación controlada de Metoprolol
succinato (insuficiencia cardiaca)

http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2008/
ucm1048180.htm
483 de validación de proceso
• Proceso

lote 1 validación OK
pellet core tablet lote 2 validación KO
lote 3 validación KO

pre-compresión compresión

se repiten
Debido a la alta
Se miden durezas y los ensayos
Alta variabilidad de variabilidad cada
disolución para en nuevos
sus atributos de lote tiene un target
ajustar la lotes que
calidad de dureza
compresión dan OK
diferente

http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2008/
ucm1048180.htm
483 de validación de proceso
• Lote 2 falla el contenido de uniformidad a velocidad
de compresión alta
• Lote 3 falla la disolución a dureza alta

In response to these failures, your firm obtained

additional samples from other commercial lots that
FDA were unrelated to the validation study.

483 Your firm therefore used one conforming validation lot

and two unrelated commercial lots to deem the
process acceptable.

http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2008/
ucm1048180.htm
483 de validación de proceso
Comentarios de la FDA:
• El proceso no está validado porque se desconoce la relación entre la
fuerza de compresión, la dureza y el perfil de disolución.
• Que unos lotes cumplan y otros no es la prueba de que se desconocen las
fuentes de variabilidad y de que el proceso no es robusto.
• Todo ello lleva a:

Consequently, you do not have a high level

FDA of assurance that the process is in a state
of control and is capable of consistently
483 producing a product that meets
specifications.

http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2008/
ucm1048180.htm
 Recomendaciones

• Integrar las actividades de desarrollo en el ciclo GMP: el

diseño del proceso será la primera fase de la validación.

• Realizar un análisis de riesgo “formal” para la fase 2 de

cualificación: de aquí salen los CQA´s y CPP´s (puede sustituir
a la fase anterior en empresas sin R&D formal)

• Implantar control estadístico del proceso: gráficos de control

y Cpk/Ppk sobre los CQAs son los más habituales. Monitorizar
los CPP puede ser la siguiente etapa.
Gracias por su atención

Alicia Tébar
+34 639 019 207
alicia.tebar@qbd.eu
www.qbd.eu