Encyclopédie Médico-Chirurgicale 11-051-A-10

11-051-A-10

Atteintes valvulaires des anorexigènes

C Adams
AA Cohen

Résumé. – La responsabilité des anorexigènes sérotoninergiques dans le développement d’hypertension

artérielle pulmonaire primitive a été reconnue la première. L’implication des fenfluramines dans la genèse de
valvulopathies régurgitantes est maintenant soupçonnée et a conduit à leur éviction. Si des lésions de toutes
les valves cardiaques ont été mentionnées, il s’agit d’atteintes valvulaires concernant constamment au moins
une valve du cœur gauche, le plus souvent insuffisances aortiques modérées. Elles s’apparentent
anatomiquement aux valvulopathies carcinoïdes, ce qui évoque un mécanisme commun : le rôle nocif de la
sérotonine circulante. Si leur prévalence et leur sévérité ont été initialement surestimées, la vigilance demeure
de mise, tout particulièrement en cas de traitement anorexigène prolongé plus de 3 mois ou de fortes
posologies. L’incidence réelle de ces atteintes valvulaires demeure toujours incertaine, mais les données
évolutives actuelles laissent espérer dans la majorité des cas une stabilité, voire une régression à long terme.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : anorexigènes, fenfluramine, dexfenfluramine, valvulopathies, insuffisance aortique, obésité,

échocardiographie, pharmacovigilance, sérotonine.

Introduction Tableau I. – Caractéristiques cliniques des 113 cas de valvulopathies

sous anorexigènes recensés par la Food and Drug Administration [31].
À la suite de la description en 1997 de valvulopathies régurgitantes
diagnostiquées sous anorexigènes sérotoninergiques, ces Sexe féminin % (n) 98 (111)
médicaments ont été retirés du marché. On leur attribue des Âge moyen ans (extrêmes) 44 (22-68)
atteintes valvulaires surtout représentées par des insuffisances Anorexigène % (n)
aortiques modérées, favorisées par une durée prolongée du - fenfluramine isolée 2 (2)
traitement ou de fortes posologies, et dont l’incidence et le pronostic - dexfenfluramine isolée 14 (16)
- phentermine isolée 0 (0)
paraissent aujourd’hui moins sévères que ne le laissaient supposer
- Phen-Fen 79 (89)
les premières publications sur ce sujet. - association des trois anorexigènes 5 (6)
Durée moyenne du traitement mois (extrêmes) 9 (1-39)
Symptômes présents % (n) 77 (87)
Faits cliniques Chirurgie valvulaire % (n) 24 (27 ; trois décès
postopératoires)
PREMIERS CAS CLINIQUES (1997)
Phen-Fen : association de phentermine et de fenfluramine.
Les anorexigènes sérotoninergiques, fenfluramine et
dexfenfluramine, ont été retirés du marché américain le épaississement et une immobilité de la petite valve, un
15 septembre 1997 à la suite de la description de cas cliniques de épaississement et une rétraction de l’appareil sous-valvulaire. La
régurgitations valvulaires. Connolly et al [4] ont publié les premiers régurgitation était centrale, due à un défaut de coaptation des
des valvulopathies régurgitantes inhabituelles diagnostiquées chez valves. L’atteinte valvulaire aortique comportait un épaississement
24 femmes sans antécédent cardiaque, traitées par une association et une rétraction des sigmoïdes. Pour cinq patientes, il a été
de fenfluramine et de phentermine : évaluées en moyenne 12 mois nécessaire de recourir à une intervention chirurgicale de plastie ou
après l’introduction du traitement anorexigène, 20 patientes étaient de remplacement valvulaire. Les lésions constatées s’apparentaient
symptomatiques et quatre ont été explorées pour l’apparition d’un à celles des valvulopathies carcinoïdes [25] : aspect macroscopique
souffle cardiaque. L’échocardiographie doppler transthoracique blanc brillant et architecture valvulaire intacte revêtue de dépôts
objectivait des atteintes valvulaires siégeant constamment au niveau constitués de myofibroblastes dans une abondante matrice myxoïde
du cœur gauche (valves mitrales et/ou aortiques) et parfois ou collagène.
associées à des localisations droites (valves tricuspides). L’atteinte
de la valve mitrale se caractérisait par un épaississement et un dôme À la suite de cette publication, le département de santé des États-
diastolique de la grande valve, avec mobilité préservée, un Unis a diffusé, le 14 novembre 1997, un rapport alarmiste [31] : la
Food and Drug Administration (FDA) recensait 113 cas de
valvulopathies régurgitantes (tableau I). À partir des informations
obtenues dans cinq centres américains de surveillance
Catherine Adams : Praticien hospitalier, service de cardiologie, centre hospitalier Victor-Dupouy, échocardiographique, l’incidence des valvulopathies sous
95107 Argenteuil, France.
Aron Ariel Cohen : Professeur, service de cardiologie, hopital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-
dexfenfluramine ou fenfluramine isolées ou associées avec la
Antoine, 75571 Paris cedex 12, France. phentermine était estimée en moyenne à 32,8 %.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Adams C et Cohen AA. Atteintes valvulaires des anorexigènes. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Cardiologie,
11-051-A-10, 2002, 4 p.
11-051-A-10 Atteintes valvulaires des anorexigènes
Tableau II. – Prévalence et rapport des cotes des valvulopathies ré-
gurgitantes déterminés par échocardiographie pour 233 patients trai-
tés par anorexigènes et 233 sujets témoins [16].
Groupes Prévalence OR (OR 95 % IC)
Groupe contrôle % (n) 1,3 (233)
Groupe anorexigènes % (n) 22,7 (233) 22,6
(OR 7,1-114,2)
- dexfenfluramine % (n) 12,8 (39) 12,7
(OR 2,9-56,4)
- dexfenfluramine + phentermine % (n) 22,6 (31) 24,5
(OR 5,9-102,2)
- fenfluramine + phentermine % (n) 25,2 (163) 26,3
(OR 7,9-87,1)
OR : odds ratio ; IC : intervalle de confiance.
ÉTUDES CAS-TÉMOINS (1998)
À la suite des cas cliniques recensés en 1997, trois études cas-
témoins ont été publiées simultanément dans le New England
Journal of Medicine du 10 septembre 1998. Ces travaux réalisés
après le retrait des anorexigènes ont été effectués en méconnaissance
de l’état valvulaire initial des patients avant traitement.
L’étude clinique de Jick et al [12] reposait sur le suivi sur 4 ans de
6 532 sujets ayant reçu de la dexfenfluramine, de 2 371 sujets ayant
reçu de la fenfluramine, de 862 sujets ayant reçu de la phentermine
seule, et de 9 281 sujets témoins. Les auteurs diagnostiquaient chez
11 sujets l’apparition de régurgitation valvulaire (cinq après
dexfenfluramine et six après fenfluramine). Il s’agissait de neuf
atteintes aortiques et de cinq atteintes mitrales, avec trois cas de
double régurgitation gauche. L’incidence cumulée à 5 ans était de
0/10 000 sujets pour le groupe témoin et le groupe phentermine
seule, de 7,1/10 000 sujets pour les groupes dexfenfluramine et
fenfluramine en cas d’utilisation de ces produits pendant 1 à 3 mois,
et de 35/10 000 sujets pour les groupes dexfenfluramine et
fenfluramine en cas d’utilisation plus prolongée (4 mois ou plus).
Weissman et al [34] se sont intéressés à des traitements de courte
durée (en moyenne 72 jours) par la dexfenfluramine (forme
habituelle et forme à libération prolongée) contre placebo. Une
échocardiographie doppler transthoracique a été effectuée alors que
le traitement était suspendu depuis 1 mois. Si on ne retient, selon
les recommandations de la FDA, que les fuites mitrales, au moins
moyennes, et les fuites aortiques au moins modérées, il n’y a pas de
différence significative entre les groupes (p = 0,14). Ces résultats
négatifs ont été attribués pour certains à la courte durée d’exposition
à la dexfenfluramine. Une atteinte valvulaire restrictive du feuillet
mitral postérieur était cependant plus fréquente sous anorexigènes
(p = 0,02).
Khan et al [16] ont comparé 233 patients ayant consommé des
anorexigènes (dexfenfluramine seule, dexfenfluramine ou
fenfluramine associées à la phentermine) pendant des périodes
variables entre janvier 1994 et août 1997, et un groupe témoin de
233 sujets obèses. En utilisant les critères diagnostiques de la FDA,
ils ont rapporté en échocardiographie doppler une incidence de
22,7 % de valvulopathies régurgitantes pour les patients traités
contre 1,3 % pour le groupe témoin (p < 0,001) (tableau II). Il faut
noter que les posologies de fenfluramine étaient élevées (60 à
120 mg/j) et que la durée du traitement anorexigène a été en
moyenne de 20,5 ± 12 mois.
Ces trois études confirmaient donc la responsabilité des
anorexigènes dans l’apparition de valvulopathies régurgitantes du
cœur gauche, essentiellement en cas de traitements anorexigènes
prolongés (4 mois ou plus [12]), de fortes posologies [16] et d’utilisation
de fenfluramine ou de dexfenfluramine, la phentermine en
prescription isolée paraissant innocentée [ 1 2 ] . Il s’agissait
préférentiellement d’insuffisances aortiques, ce qui les distinguait
des régurgitations valvulaires physiologiques. Si les résultats de ces
publications étaient beaucoup moins alarmistes que ne l’avaient
laissé supposer les cas cliniques initiaux particulièrement sévères car
souvent symptomatiques [31], ils suggéraient pour deux études [12, 16]
2
Cardiologie
un lien de causalité entre anorexigènes sérotoninergiques et
valvulopathies régurgitantes du cœur gauche, mais l’incidence
exacte et le devenir de ces lésions valvulaires restaient à définir.
RESPONSABILITÉ DÉBATTUE
Le congrès de l’American Heart Association (AHA) de novembre
1998 a fait une large place à la controverse sans apporter de réponse
définitive : quatre études [ 1 , 3 , 1 5 , 2 1 ] ne confirmaient pas la
responsabilité des anorexigènes, quatre autres [10, 14, 17, 24] apportaient
de nouveaux arguments pour un lien de causalité. La fréquence des
valvulopathies - en grande majorité insuffisances aortiques modérées
- restait incertaine, variant de 3,6 % [15] à 28,2 % [10]. Gross et al [10]
constataient l’influence péjorative d’un traitement prolongé (plus de
9 mois) et de fortes posologies quotidiennes (supérieures à 30 mg
par produit). Lors d’une session plénière, Gardin [8] a rapporté les
résultats d’une étude échocardiographique multicentrique
rétrospective comportant trois groupes de patients : 479 sujets
exposés à la dexfenfluramine avec une durée moyenne de traitement
de 6 ± 3,3 mois, 455 sujets exposés à l’association fenfluramine-
phentermine avec une durée moyenne de traitement de 11,9 ± 10,4
mois et 539 sujets témoins. Seul un traitement de durée supérieure à
3 mois était associé à une augmentation significative de l’incidence
des valvulopathies régurgitantes et celle-ci ne concernait que la
valve aortique et les régurgitations de degré modéré (groupes
exposés : 8,3 % à 12,4 % et groupe témoin : 3,5 %, p < 0,01).
Deux études publiées ultérieurement ont la particularité de
comporter des patients dont l’état valvulaire a été exploré par
échocardiographie doppler avant la mise sous traitement anorexigène
et ont donc l’avantage, malgré d’importants biais de recrutement, de
mieux évaluer le risque réel d’apparition des régurgitations
valvulaires sous anorexigènes : Wee et al [32] ont rapporté une série
de 46 patients ayant reçu de la fenfluramine ou de la
dexfenfluramine associées ou non à la phentermine sur une durée
moyenne de 160 jours. Le risque d’apparition d’une valvulopathie
était estimé à 2,6 %. Ryan et al [28] ont étudié 86 patients exposés à la
fenfluramine ou à la dexfenfluramine associées à la phentermine ou
au mazindol : après une durée moyenne du traitement anorexigène
de 17 mois, 13 patients (16 %) initialement indemnes de fuites
mitrales ou aortiques ont développé une régurgitation valvulaire, le
plus souvent insuffisance aortique modérée.
Les divergences constatées entre les différentes études ont souvent
été attribuées à des durées variables d’exposition aux anorexigènes
sérotoninergiques, de nombreuses publications soutenant le rôle
nocif d’un traitement prolongé au-delà de 3 mois [13, 20]. Les autres
facteurs favorisants évoqués sont de fortes posologies de traitement
(plus de 30 mg/j et par produit) [20], mais aussi un âge avancé ou
une hypertension artérielle [29], l’association de la phentermine ou
d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase avec les fenfluramines [7, 22],
la prise conjointe d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine ou une prédisposition aux effets secondaires des
médicaments sérotoninergiques [19].
Attitude pratique
Les recommandations rédigées par l’AHA et l’American College of
Cardiology (ACC) concernant la prise en charge des valvulopathies,
parues fin 1998, comportent un chapitre spécifiquement dédié aux
atteintes valvulaires sous anorexigènes (tableau III).
DÉTECTION
Tous les patients qui ont utilisé ces médicaments doivent faire l’objet
d’une consultation auprès de leur médecin pour rechercher des
symptômes ou des signes cliniques cardiovasculaires évocateurs. Cet
examen clinique peut être répété systématiquement 6 à 8 mois plus
tard en l’absence de souffle cardiaque initial. Une échocardiographie
doppler transthoracique est effectuée en cas d’anomalie clinique
faisant suspecter une atteinte valvulaire ; elle ne saurait être
systématique. L’échocardiographie peut également être proposée
chez des patients dont l’auscultation cardiaque n’est pas jugée fiable
en raison du surpoids. Pour certains auteurs [5, 30], l’écho-
Cardiologie
Tableau III. – Recommandations de l’American College of Cardio-
logy (ACC)/American Heart Association (AHA) pour les patients
exposés aux anorexigènes (fenfluramine ou dexfenfluramine isolées ou
associées à la phentermine) [2].
Indications
1. Arrêt du traitement anorexigène
2. Examen clinique cardiaque
3. Échocardiographie en cas de symptômes, de souffle
cardiaque, d’anomalie clinique associée
4. Échocardiographie doppler pour les patients dont
l’auscultation cardiaque n’est pas fiable
5. Répétition de l’examen clinique à 6-8 mois en l’absence de
souffle cardiaque initial
6. Échocardiographie systématique avant une procédure
stomatologique
7. Échocardiographie pour tous les patients
I : consensus général favorable ; II a : avis plutôt favorable ; II b : avis réservé ; III : consensus général défavorable.
cardiographie paraît licite en cas de traitement prolongé (plus de
3 mois) ou de fortes posologies.
DIAGNOSTIC POSITIF
Prenant en compte les caractéristiques des régurgitations valvulaires
physiologiques et l’atteinte constante d’au moins une valve du cœur
gauche lors des publications sur les complications valvulaires des
anorexigènes, ne sont actuellement reconnues que les insuffisances
aortiques au moins modérées et les insuffisances mitrales au moins
moyennes sans autre étiologie soupçonnée lors de l’évaluation
échocardiographique [31]. Ces valvulopathies doivent alors faire
l’objet d’une déclaration au centre de pharmacovigilance.
PRÉVENTION DE L’ENDOCARDITE
Les atteintes valvulaires sous anorexigènes obéissent aux mêmes
règles de prévention de l’endocardite infectieuse que les autres
valvulopathies. Avant la réalisation d’une procédure comportant un
risque infectieux chez un patient exposé aux anorexigènes
sérotoninergiques, il n’est cependant pas actuellement recommandé
de façon formelle d’effectuer un dépistage systématique par
échocardiographie doppler en l’absence de signes cliniques
évocateurs [2].
SURVEILLANCE
Si le suivi des patients ayant consommé de la dexfenfluramine ou
de la fenfluramine s’impose et doit être d’autant plus attentif que ce
traitement a été prolongé, il ne fait l’objet d’aucune recommandation
officielle qui lui soit spécifiquement dédiée. En effet, il persiste
beaucoup d’interrogations sur la durée et le rythme de surveillance
clinique et échocardiographique de ces sujets dans l’attente de
travaux complémentaires. Pour les patients exposés à un traitement
prolongé (plus de 3 mois) ou à de fortes posologies, certains auteurs
préconisent un suivi clinique associé à une échocardiographie
doppler annuelle pendant une période arbitraire de 3 ans. En cas de
valvulopathie authentifiée, les contrôles cliniques et
échocardiographiques seraient plus rapprochés [30].
Éléments de réflexion
MÉCANISME
L’implication des anorexigènes sérotoninergiques dans les atteintes
valvulaires repose essentiellement actuellement sur les cas cliniques
Atteintes valvulaires des anorexigènes 11-051-A-10
Tableau IV. – Évolution des valvulopathies sous anorexigènes à 1 an
(50 patients). Première échocardiographie 190 jours après l’arrêt du
traitement, seconde échocardiographie 356 jours plus tard [23].
IM IA
Recommandations
Nombre patients 38 43
I
Amélioration ≥ 1 grade 17 19
I
Absence de modification 19 22
I
Aggravation ≥ 1 grade 2 2
I
IM : insuffisance mitrale ; IA : insuffisance aortique.
II a
faisant état de l’apparition de fuites valvulaires survenues sous
II b
traitement [28, 32] et sur les rares cas sévères nécessitant une
III intervention valvulaire authentifiant des lésions
anatomopathologiques similaires à celles des valvulopathies
carcinoïdes. Cette analogie a fait évoquer le rôle nocif de fortes
concentrations de sérotonine circulante parvenant au cœur gauche.
Dans cette optique, l’association de phentermine aux fenfluramines
pourrait être responsable d’une synergie néfaste : les fenfluramines
provoquent la libération de la sérotonine à partir de ses sites de
stockage et empêchent sa recapture, la phentermine inhibe
l’élimination de la sérotonine au niveau pulmonaire, la conjonction
des effets toxiques des deux produits pouvant expliquer que des
taux délétères de sérotonine parviennent aux valves du cœur
gauche [7]. Cette hypothèse reste à prouver. Il est également possible
que l’activation directe de certains récepteurs (5-HT 2b) par la
norfenfluramine, métabolite des fenfluramines, soit une condition
nécessaire pour provoquer une atteinte valvulaire [27].
PRÉVALENCE
La prévalence des atteintes valvulaires sous anorexigènes est
variable d’une étude à l’autre. Sur une synthèse des travaux publiés,
elle est actuellement évaluée à un peu plus de 10 %. La grande
majorité des fuites répertoriées est représentée par des insuffisances
aortiques modérées sans renseignements sur la morphologie des
valves. Une confusion avec des régurgitations physiologiques ou
dues à d’autres étiologies est possible, ainsi que l’ont démontré
Roldan et al [26] sur une petite série de 14 patients également explorés
par échocardiographie transœsophagienne : l’échocardiographie
transthoracique avait surestimé la responsabilité des anorexigènes.
DEVENIR
Les inquiétudes concernant le devenir et le pronostic des atteintes
valvulaires sous anorexigènes paraissent actuellement s’apaiser.
Plusieurs travaux récents font état d’une possible régression après
l’arrêt du traitement anorexigène, tout au moins en ce qui concerne
les insuffisances aortiques modérées [9, 11, 18, 33]. À partir d’une cohorte
de 50 patients présentant une valvulopathie sous anorexigènes et
explorés par échocardiographies doppler transthoraciques à 1 an
d’intervalle après l’arrêt des traitements, Mast et al [23] constatent le
plus souvent la stabilité ou la régression des fuites mitrales et
aortiques lors du second examen (tableau IV). Eichelberger et al [6]
plaident pour une stabilité à 15 ans après avoir comparé le statut
valvulaire de 83 patients exposés à l’association phentermine-
fenfluramine en 1983 aux données des publications récentes.
Pendant cette période de 15 ans, aucun sujet n’a présenté
d’endocardite infectieuse ou d’insuffisance cardiaque nécessitant une
hospitalisation, ou n’a requis d’intervention valvulaire (tableau V).
Tableau V et références➤
3
11-051-A-10
Tableau V. – Tableau récapitulatif des atteintes valvulaires sous anorexigènes.
Médicaments
Indications de détection échocardiographique
Diagnostic
Prévalence
Facteurs favorisants
Devenir
FDA : Food and Drug Administration ; IA : insuffisance aortique ; IM : insuffisance mitrale.
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Atteintes valvulaires des anorexigènes
Fenfluramine, dexfenfluramine
Association phentermine-fenfluramine (Phen-Fen)
Symptômes ou signes cliniques évocateurs de valvulopathie
Auscultation cardiaque non fiable (surpoids)
Traitement prolongé (> 3 mois)/fortes posologies (> 30 mg/j) ?
IA ≥ grade 1 ou IM ≥ grade 2 (critères FDA)
> 10 % (prédominance d’IA modérées)
- durée traitement > 3 mois
- Posologie quotidienne > 30 mg par produit
- Âge
- Hypertension artérielle
- Association de la phentermine aux fenfluramines ?
- Prise conjointe d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou prédisposition aux effets secondaires
des médicaments sérotoninergiques ?
Le plus souvent stabilité, voire régression
Rarement aggravation
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