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ENCYCLOPÉDIE MÉDICO-CHIRURGICALE 11-048-C-10

11-048-C-10

Complications cardiaques des affections


malignes et de leur traitement
JJ Monsuez R é s u m é. – La toxicité cardiaque des chimiothérapies anticancéreuses est un de leurs
facteurs limitants majeurs, qui prend une importance croissante à mesure que d’autres
complications graves des chimiothérapies antimitotiques, telles que les épisodes de
neutropénie et d’infection satellite, sont mieux contrôlées, voire prévenues, par la
généralisation de l’adjonction de facteurs de croissance des lignées sanguines. La
recherche et l’analyse d’une complication cardiaque d’une maladie maligne ou de son
traitement supposent qu’un examen cardiologique, complété d’une échographie de
référence, ait été réalisé préalablement.
© 1999, Elsevier, Paris.

Atteinte cardiaque des affections malignes

Anatomie pathologique
Les tumeurs cardiaques malignes primitives sont rares. Deux types
particuliers, classiques depuis la publication de l’expérience de la Cleveland
Clinic par Bear en 1986, sont rapportés régulièrement : les angiosarcomes et
les rhabdomyosarcomes. En revanche, des métastases cardiaques sont
retrouvées à l’autopsie de patients traités pour une affection maligne avec une
fréquence variant de 7,5 % [47] à 12,6 % par Harrer en 1971. L’étude récente 1 Sarcome de Kaposi car-
diaque. Atteinte épicardique
de Klatt [33], prenant également en compte des tumeurs survenant chez des avec épanchement péricar-
patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), chiffre dique.
cette fréquence à 10,7 %.
Ces atteintes cardiaques d’affections malignes sont en général associées à une (8,7 %), cancer du rein (11 %), cancer colorectal (3 %), cancer gastrique
dissémination multiviscérale. Elles atteignent préférentiellement l’épicarde, (5 %), cancer ovarien (7 %). La fréquence des métastases cardiaques des
se compliquant alors d’épanchements péricardiques dans 33 % des cas, mélanomes (71 %), réalisant le classique charcoal-heart, doit être notée [33].
encore que la plupart de ces épanchements soient asymptomatiques [33]. Cette Une atteinte cardiaque est enfin constatée dans 13 % des autopsies de patients
atteinte péricardique est probablement associée à une diffusion métastatique atteints de lymphomes non hodgkiniens (LNH), dans 6 % de ceux atteints de
par le drainage lymphatique thoracique, ce qui explique que les tumeurs leucémies, et 4 % de ceux atteints de sarcomes de Kaposi (fig 1). Ces chiffres
bronchopulmonaires, pleurales, œsophagiennes et mammaires y soient les sont voisins de ceux notés par Roberts [64] et McDonnel [48] pour les LNH (10-
plus représentées. 20 %) et les leucémies aiguës (LA) [63] et de ceux de l’importante étude
anatomopathologique (2 435 malades), réalisée par Applefeld en 1980, qui
À l’inverse de ces atteintes épicardiques-péricardiques qui sont de diagnostic montrait déjà la fréquence des métastases cardiaques chez les patients décédés
clinique relativement fréquent du vivant du malade lorsqu’il existe un de cancer bronchique (10 %), de cancer mammaire (8 %), de cancer
épanchement péricardique important, nombre d’atteintes épicardiques et œsophagien (8 %), et surtout de leucémie et de lymphome, dont le pronostic
myocardiques restent asymptomatiques et ne sont mises en évidence qu’à à l’époque était moins bon qu’actuellement.
l’examen anatomopathologique après le décès. Les tumeurs malignes le plus souvent à l’origine de localisations cardiaques
Dans la série de 1 029 autopsies de Klatt [33], comprenant 842 tumeurs solides secondaires se développent donc dans la région médiastinale. Elles peuvent
et 245 lymphomes et leucémies, la fréquence des localisations cardiaques aussi envahir le péricarde et le myocarde par extension locale, qu’il s’agisse
secondaires varie selon la tumeur primitive : adénocarcinome bronchique de cancers bronchique, œsophagien, mais également de lymphomes
(31 %), carcinome épidermoïde bronchique (23,5 %), cancer bronchique à médiastinaux. Ce type d’atteinte qui a fait, jusqu’à récemment, l’objet de
petites cellules (17,6 %), cancer du sein (13 %,) cancer de l’œsophage (15 %), moins d’investigations, bénéficie particulièrement des progrès de l’imagerie
cancer de l’endomètre (16,5 %), cancer du col utérin (6 %), carcinomes thoracique, tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique
épidermoïdes oto-rhino-laryngologiques (ORL) (8,5 %), cancer du pancréas (IRM) [56], mais aussi échographie transœsophagienne.

Aspects cliniques
Péricardites néoplasiques
Jean-Jacques Monsuez : Praticien hospitalier, service de médecine interne, hôpital Paul Elles sont surtout le fait de cancers du sein, de lymphomes, de LA et
Brousse, 12, avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif cedex, France.
© Elsevier, Paris

acutisations de leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et de cancers


bronchopulmonaires. Elles sont également fréquentes au cours du syndrome
Toute référence à cet article doit porter la mention : Monsuez JJ. Complications cardiaques d’immunodéficience acquise (sida).
des affections malignes et de leur traitement. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris),
Cardiologie-Angéiologie, 11-048-C-10, 1999, 12 p.
La série de péricardotomies réalisées en urgence par Reynolds à New York en
1991 pour tamponnade montre que 28 % des malades drainés sont
11-048-C-10 COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie

A B C
2 Péricardites malignes, échocardiographie.
A. Coupe ventricule gauche en mode TM : décollement péricardi-
que postérieur systolique, épanchement (E) minime. Fonction
ventriculaire gauche normale (pourcentage de raccourcissement
des fibres circulaires : DTD-DS/DTD [40 %]) ; DTD. diamètre té-
lédiastolique ; DS. diamètre systolique.
B. Coupe longitudinale parasternale : épanchement de grande
abondance.
C. Vue apicale : épanchement de moyenne abondance. Reten-
tissement sur l’oreillette droite (flèches).
D. Coupe longitudinale parasternale. Retentissement ventricu-
laire droit : la paroi du ventricule droit est concave en télé-
diastole.
E. Même patient, en inspiration et protodiastole : la paroi ventri-
culaire droite est convexe et le ventricule droit plaqué contre le
D E septum interventriculaire.

séropositifs VIH-1 ; dans cette série, les épanchements néoplasiques


représentent 24 % et les péricardites radiques 12 %, ce qui revient à dire que
deux péricardites drainées sur trois sont liées à un cancer ou au sida. Dans
cette dernière affection, les péricardites infectieuses (tuberculose en
particulier) sont plus fréquentes que les épanchements néoplasiques. Une
atteinte péricardique complique souvent l’évolution du sarcome de Kaposi
associé au virus VIH-1, responsable d’épanchements hémorragiques
survenant plutôt à la phase tardive de la maladie.
L’épanchement péricardique peut révéler l’affection néoplasique, être 3 Échographie. Vue api-
découvert lors du bilan initial ou ultérieurement, en particulier lors d’une cale. Métastase épicardique
rechute. (M) d’un carcinome ovarien,
épanchement péricardique et
Les signes cliniques de l’épanchement péricardique sont classiques, mais il pleural.
faut rappeler la discrétion d’installation des péricardites néoplasiques.
L’apport de la radiographie pulmonaire, de l’électrocardiogramme (ECG) et
de l’échographie est évidemment majeur. Cause
Une fois la certitude acquise de l’épanchement, il faut en préciser
l’abondance, le retentissement, et la cause, afin de poser au mieux l’indication L’épanchement peut être d’origine infectieuse (tuberculose, mycose,
éventuelle d’un drainage. Cytomégalovirus [CMV], toxoplasmose, localisation de bactériémie en
période aplasique), radique (irradiation du péricarde, hypothyroïdie
Abondance postradique) ou tumorale, parfois associé à une localisation épicardique
(fig 3).
L’abondance est variable : Le contexte clinique et biologique (hémocultures, isolement d’un agent
– minime décollement péricardique, souvent à prédominance systolique, infectieux d’un autre site) est évidemment le principal élément d’orientation,
constatation banale en particulier chez les patients traités pour lymphome ou mais dans certains épanchements, il peut être nécessaire d’avoir recours à la
LA (fig 2A) ; péricardiotomie à visée diagnostique.
– épanchement d’abondance modérée à moyenne (décollement Une étude récente montre que le diagnostic de péricardite néoplasique a pu
systolodiastolique postérieur inférieur à 10 mm, volume 300 à 500 mL) être porté à partir de l’analyse cytologique du liquide péricardique dans 100 %
(fig 2C) ; des cas (alors que la sensibilité de la biopsie péricardique n’est que de 45 %)
– épanchement de grande abondance (décollement supérieur à 20 mm en et qu’à l’inverse, l’agent infectieux responsable est plus constamment isolé
postérieur, volume dépassant 500 mL) (fig 2B). par culture du fragment de biopsie du péricarde (100 %) que par celle du
liquide d’épanchement (50 %), en cas de péricardite infectieuse [6].
Retentissement Dans cette étude, la sensibilité de l’histologie péricardique est voisine de ce
Son importance doit être appréciée en particulier sur les cavités droites en qui a été rapporté jusqu’à présent [33]. Celle de la cytologie du liquide
mode bidimensionnel : péricardique paraît néanmoins plus élevée que ce qui a été observé par la
plupart des auteurs, à savoir une mise en évidence de cellules tumorales dans
– convexité protodiastolique de la paroi de l’oreillette droite (fig 2C) ; environ 60 à 90 % des liquides d’épanchement de patients ayant une affection
– convexité protodiastolique de la paroi du ventricule droit (fig 2D, E) ; néoplasique compliquée de péricardite [18].
– collapsus plus ou moins complet des cavités droites, n’apparaissant au Le dosage des marqueurs tumoraux dans le liquide péricardique peut enfin
début qu’en inspiration, septum interventriculaire paradoxal en inspiration être un appoint intéressant pour distinguer les épanchements malins de ceux
(fig 2D) ; qui ne le sont pas. Le taux d’antigènes carcinoembryonnaires (ACE) est plus
– veines sus-hépatiques et veine cave inférieure larges ; absence de élevé dans le premier cas pour Tatsuta [85] qui montre aussi que l’analyse
modification respiratoire de la veine cave inférieure. cytologique associée permet d’éviter les erreurs d’interprétation des rares
L’examen est complété par l’analyse des modifications respiratoires des flux faux négatifs.
transvalvulaires, la compression péricardique entraînant une diminution des Le caractère hémorragique du liquide fait régulièrement craindre, à juste titre,
vitesses des flux gauches (mitraux et aortiques), associée à une accélération que l’épanchement soit d’origine néoplasique. À l’inverse, l’existence d’un
des flux droits (tricuspide, pulmonaire) en inspiration, et l’inverse en épanchement péricardique hémorragique chez un patient traité pour une
expiration. affection maligne ne signifie pas implicitement que l’épanchement soit malin.

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Cardiologie-Angéiologie COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT 11-048-C-10

orifice auriculoventriculaire par l’infiltration tumorale. Plusieurs


observations ont été rapportées : extension d’un hépatocarcinome à la
cavité auriculaire droite [51] , métastase intraventriculaire droite d’un
carcinome ORL [62], métastase intra-auriculaire droite d’un adéno-
carcinome du sein (fig 4).
Les symptômes « indirects » que représentent les troubles rythmiques ou
conductifs sont d’observation plus courante.
4 Échocardiographie trans- Les tachycardies supraventriculaires sont les plus fréquentes, en particulier
œsophagienne. Métastase
d’adénocarcinome mammaire lorsqu’il existe une masse tumorale juxta- ou paracardiaque (carcinome
dans la cavité auriculaire bronchique, lymphome médiastinal). Elles sont parfois révélatrices de
droite. Opacité tubulaire du l’affection maligne [56], mais peuvent en fait, souvent aussi être secondaires
cathéter central.
au traitement ou à une complication intercurrente. Quelques observations de
troubles du rythme ventriculaire liés à une tumeur intramyocardique ont été
Ainsi, dans une large série de 77 patients de ce type, 30 des 34 épanchements rapportées par Chou en 1983.
néoplasiques sont hémorragiques, mais 10 des 18 épanchements non Les blocs auriculoventriculaires (BAV) et sinoauriculaires sont surtout
néoplasiques le sont aussi [18]. fréquents au cours des LNH et des LA [11].
Drainage Il ne faut cependant pas perdre de vue que l’immense majorité des troubles
rythmiques survenant chez des cancéreux n’est pas liée à leur maladie mais
Dans la majorité des cas, l’indication est requise du fait du volume de lui préexistait (extrasystoles ventriculaires « bénignes », arythmie complète
l’épanchement et/ou de sa mauvaise tolérance clinique (hypotension, choc, par fibrillation auriculaire paroxystique, etc) et/ou a été déclenchée ou
tachycardie, signes droits, élévation de la pression veineuse centrale, pouls aggravée par une complication intercurrente (péricardite, embolie ou
paradoxal), ou échographique (cinétique de retentissement droit), situation infection pulmonaire, hypokaliémie, etc) ou par le traitement.
face à laquelle le drainage ne doit pas être différé. Enfin, la plupart de ces localisations cardiaques ou paracardiaques des
Plusieurs méthodes sont utilisées. La péricardotomie chirurgicale classique, maladies malignes est découverte lors d’un cliché thoracique, et surtout
avec incision sous-xiphoïdienne de quelques centimètres, suivie de la mise d’une échocardiographie ou d’un examen TDM thoracique lors du bilan
en place d’un drain péricardique était la plus employée. Elle permet de initial ou de la surveillance ultérieure de l’affection. La topographie exacte
prélever un fragment de péricarde pour analyse anatomopathologique et de la masse tumorale est alors précisée au mieux par l’IRM [43, 56], où elle
microbiologique mais comporte une anesthésie et laisse une cicatrice visible. donne un hyposignal sur les séquences pondérées en T1 et un hypersignal
Elle tend à être fréquemment remplacée par un abord thoracoscopique en T2 (fig 5).
(péricardoscopie, vidéochirurgie), qui ne nécessite que trois incisions de
10 mm thoraciques gauches (deux pour les optiques, une pour les
instruments) [58]. Cette voie permet une meilleure visualisation du péricarde, Endocardites marastiques
dont les lésions peuvent être biopsiées après exploration, mais suppose un bon La fréquence des endocardites thrombotiques non suppuratives est faible
état cardiorespiratoire du patient (nécessité d’une anesthésie générale, d’une (0,2 % des autopsies, 1 % des autopsies des patients décédés de cancer).
exclusion pulmonaire et d’un décubitus latéral), qui en limite la portée dans
l’urgence. On peut enfin la combiner à la création d’une fenêtre Elles se rencontrent surtout chez des patients porteurs d’adénocarcinomes
pleuropéricardique, souvent utile dans le cadre du traitement des affections (pancréas, bronches) ou d’hémopathies malignes, dont l’état général est
malignes. altéré. Elles seraient la conséquence de dépôts de complexes immuns liés au
La péricardiocentèse échoguidée avec injection d’un contraste processus néoplasique et exposent à un risque embolique systémique [42].
intrapéricardiaque, développée par Callaghan [5] et popularisée en France par
F Vayre [90], a l’avantage de la simplicité de sa mise en œuvre et de son Fibrose endomyocardique
innocuité dans des mains entraînées. Particulièrement adaptée au traitement
des tamponnades (pas d’anesthésie générale), elle n’expose au risque de plaie Les leucémies à éosinophiles et surtout les LNH périphériques à cellules T
ventriculaire droite (intérêt du contraste), lorsque la voie sous-xiphoïdienne (PTCL), qui comptent pour 10 à 20 % des LNH et sont associés à une
est choisie, qu’en présence d’un épanchement peu abondant, principale limite hyperéosinophilie dans 10 à 12 % des cas, peuvent être compliqués d’une
de la méthode avec l’absence de possibilité de la coupler avec une biopsie fibrose endomyocardique à éosinophiles, décelable en échocardiographie et
péricardique et/ou une fenêtre pleuropéricardique. pouvant être confirmée par l’IRM (fig 6) [54].
La reconstitution de l’épanchement au décours du drainage, fréquente au
cours des évolutions défavorables des affections malignes a enfin conduit au Syndrome d’hyperdébit
développement de techniques chirurgicales de « fenêtres pleuro-
Un syndrome d’hyperdébit cardiaque est noté chez un quart des patients
péricardiaques » qui se sont simplifiées depuis que l’on en couple la
réalisation au drainage par thoracoscopie [58] . Il est enfin possible de traités pour myélome multiple, indépendant de l’anémie, du type et de
confectionner la fenêtre avec un ballon de dilatation mitrale (Inoue) au l’amplitude du pic d’immunoglobuline, du stade de l’affection, et peut être
décours d’une péricardiocentèse [99] . Cette dernière approche semble corrélé à l’importance de la masse tumorale médullaire [16].
cependant exposer à un risque hémorragique supérieur à la première.
Amylose
Masses tumorales cardiaques et paracardiaques
L’amylose cardiaque est rare, même au cours du myélome et réalise un
Elles se manifestent rarement par des symptômes d’insuffisance cardiaque, tableau de cardiopathie hypertrophique non obstructive [73] associée à une
sauf en cas d’obstruction d’une cavité (le plus souvent auriculaire) ou d’un échogénicité particulière, souvent bien identifiable en échographie.

A B C
5 Lymphome non hodgkinien cardiaque infiltrant le ventricule droit. B. IRM, vue transverse, séquence T1. La masse tumorale envahit la paroi ventriculaire droite
A. Tomodensitométrie thoracique : déplacement de l’oreillette et du ventricule droit par et apparaît avec un signal intermédiaire.
une masse mal limitée. C. IRM, séquence en T2. La même tumeur apparaît avec un hypersignal. (Reproduit de [56]
avec l’autorisation de l’Eur Heart J ).

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11-048-C-10 COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie

A B C
6 Fibrose endomyocardique éosinophile (lymphome non hodgkiniens en imagerie par B. Rehaussement du signal endocardique en T1.
résonance magnétique (IRM). C. Ligne curvilinéaire séparant endocarde et myocarde en T2. (Reproduit de [54] avec
A. Épaississement biapical des parois ventriculaires en T1. autorisation de l’Eur Heart J ).

Complications cardiaques des traitements fibroblaste collagène


antimitotiques
collagène fibronectine laminine
Anthracyclines et apparentés
spectrine fondrine
Les anthracyclines sont des agents intercalants particulièrement puissants et
Do

. SODH .
x=
Do

utilisés pour traiter de nombreuses affections malignes. O2- 2O2+OH


0
x-O

Ca plectine plectine
H

Les plus employées sont la doxorubicine (Adriblastinet), la daunorubicine et ATPase


+
Fe 3

son dérivé la zorubicine, l’épirubicine. On en rapproche habituellement les O2


+

Ca++
Fe 2

plectine
x-

F F
Do

autres agents intercalants que sont la mitoxantrone, le bisantrène,


x-
Do

l’aclarubicine et l’amsacrine. plectine plectine

Tous ces dérivés ont la particularité d’avoir une toxicité cardiaque qui est leur
principal facteur limitant. rR
DHP SR CT
Ca-ATPase phospholamban -B
Anatomie pathologique
ne

Z A N
lami

M A
M A
L’administration d’anthracyclines entraîne des lésions des myocytes et du Ca++
M
tissu interstitiel cardiaques.
M
Dès les premières heures qui suivent l’injection de doxorubicine chez H H
l’animal, apparaissent des modifications du réticulum sarcoplasmique (RS) holomère
T-tubule
et des mitochondries myocytaires. Ces lésions s’aggravent ensuite
aboutissant en 3 à 5 jours à une raréfaction des citernes terminales du RS, 7 Le tissu interstitiel périmyocytaire est en continuité avec le cytosquelette myocytaire,
parfois à la disparition complète du RS avec aspect de vacuoles, et à un jusqu’au noyau. La machinerie calcique intracellulaire est située sur un réseau de membra-
nes dont l’agencement est particulièrement ordonné : les citernes terminales, les tubules T
œdème mitochondrial, suivies de lésions des myofibrilles, désorganisées puis et les stries Z sont en étroite connexion. Les radicaux libres produits par les anthracyclines
détruites. Les mêmes lésions sont observées à doses thérapeutiques (30- interagissent avec la matrice extracellulaire et le réseau de membranes internes et externes,
60 mg/m2) chez l’homme, minimes après une injection unique (biopsie réduisant leur activité de transport, en particulier calcique (cf texte).
myocardique), caricaturales après administration prolongée ayant atteint des A. Filament fin (actine) ; CT. citerne terminale ; DHP-R. canal calcique (récepteur des
dihydropyridines) ; F. filament intermédiaire (desmine) ; M. filament épais (myosine) ; N.
doses cumulatives élevées. Les mitochondries sont alors surchargées en noyau ; rR. récepteur de la ryanodine ; SOD. superoxyde-dismutase ; SR. réticulum sarco-
dépôts calciques, dont la signification n’est pas encore totalement comprise plasmique ; Z. ligne Z.
[8, 26, 75, 78, 79].

Les modifications du tissu interstitiel sont moins classiques, mais ont


apparaissent aussi dans les heures qui suivent l’exposition et s’aggravent en
probablement la même importance physiopathologique. Les myocytes
une quinzaine de jours à son décours. Elles supposent une interaction avec
normaux sont enserrés dans un réseau de faisceaux de fibres collagènes
l’activité des fibroblastes (cicatrices fibreuses denses) et (ou) une activité
réalisant un véritable filet périmyocytaire, renforcé longitudinalement par
collagénolytique (différente par sa cinétique lente, sur plusieurs jours, de celle
endroits en trousseaux fibreux denses. Des ponts collagènes relient les
produite par l’ischémie myocardique ou l’exposition au disulfide par
myocytes voisins entre eux, aux capillaires et au réseau collagène, empêchant
exemple). Leur mécanisme est pour l’instant encore totalement méconnu [8].
le glissement cellulaire lors de la contraction cardiaque.
Ce réseau collagène, dont l’architecture n’est correctement visualisable qu’en Physiopathologie
microscopie électronique à balayage [8], est en continuité avec la matrice
péricellulaire et la membrane basale myocytaire, constituée de collagène de Modèles expérimentaux
type I -III, de fibronectine, de laminine et de glycoprotéines. Par
l’intermédiaire des protéines structurales de la face interne du sarcolemme De nombreux modèles expérimentaux, qu’il s’agisse d’animaux, de
(spectrine, fondrine), cette architecture fibreuse externe est en connexion avec préparation de cœur isolé, de suspensions de mitochondries ou d’appareils
le cytosquelette myocytaire (filaments intermédiaires de desmine, membranaires, ont été développés. Une administration unique de
entrecoupés de plectines) jusqu’à la membrane nucléaire (lamine B). La doxorubicine (1,5 mg/kg) entraîne une dysfonction ventriculaire gauche
texture de ce squelette intra- et extracellulaire est probablement l’une des diastolique et systolique chez l’animal, avec réduction du débit cardiaque
composantes à l’origine des propriétés élastiques du tissu cardiaque, l’autre (40 %). Une administration fractionnée répétitive (1 mg/kg/semaine)
étant constituée des sarcomères eux-mêmes (filaments « élastiques » de titine) reproduit la dysfonction diastolique initiale pour des doses cumulatives
et surtout de leur état d’activation, c’est-à-dire du calcium cytosolique et de moyennes de 200 mg/m2. Au-delà de 450-600 mg/m2, apparaît une altération
l’adénosine triphosphate (ATP) qui conditionnent et la tension de repos et la des paramètres de fonction systolique (fraction d’éjection, raccourcissement
relaxation (fig 7). des fibres circulaires), analogue à ce que l’on rencontre en pathologie
L’administration expérimentale, chez l’animal, de doxorubicine (4,5 à humaine.
6 mg/kg) entraîne des remaniements importants de la matrice extracellulaire : L’étude sur préparation de cœur isolé montre que les posologies requises pour
raréfaction, voire disparition du réseau fibreux périmyocytaire, remplacé par induire une dysfonction ventriculaire aiguë sont beaucoup plus élevées que
endroits par des plaques de tissu fibreux cicatriciel dense. Ces lésions chez l’animal intact, ce qui serait, pour Olson, un argument en faveur de la

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Cardiologie-Angéiologie COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT 11-048-C-10

cardiotoxicité d’un métabolite de la doxorubicine plutôt que du médicament expérimentaux mais parfois aussi, lors de la perfusion de doxorubicine chez
lui-même. En fait, les choses sont encore plus complexes, car deux paramètres l’homme. Néanmoins, au cours d’une administration chronique, à distance,
importants doivent être pris en compte : la durée d’exposition au produit et la la conséquence majeure est la déplétion calcique des citernes terminales du
fréquence de contraction cardiaque, ce qui suggère une interaction avec les RS (lesquelles peuvent avec la répétition des injections, anatomiquement
mouvements calciques intracellulaires [83, 97]. disparaître).
La raréfaction histologique du RS pourrait être la cause de l’altération de la Les radicaux libres entraînent également une peroxydation des lipides
relaxation. Aucune étude n’a cependant encore précisé l’évolution des membranaires [17, 53].
coefficients de couplage contraction-relaxation et éventuellement la perte de D’autres mécanismes physiopathologiques ont été envisagés [3, 53, 75, 83]. Le plus
la load-dependance de la relaxation qui pourrait en être satellite. important est celui de la prépondérance de la cardiotoxicité des métabolites
alcools en C 13 des anthracyclines : doxorubicinol, daunorubicinol,
Sites d’action intracellulaires épirubicinol. Ces métabolites probablement synthétisés dans les myocytes
Le mécanisme le plus communément admis est la formation de radicaux cardiaques, ont une pharmacocinétique tissulaire différente de leur drogue de
libres [26, 68, 78]. Deux types de réactions, ayant lieu dans la mitochondrie, référence, dans la mesure où leur demi-vie intramyocytaire est
peuvent y concourir : considérablement plus élevée, ce qui pourrait expliquer la seconde
– réduction de la forme quinone des anthracyclines en forme semi-quinone ; particularité de la toxicité cardiaque des anthracyclines dans plusieurs
modèles expérimentaux, à savoir sa dépendance du temps d’exposition.
– formation de complexes Fe3+-anthracyclines, secondairement réduits en
Fe2+. Ces métabolites agissent également sur différents canaux membranaires :
c inhibition de la Ca-ATPase du RS longitudinal (qui stocke le calcium dans le
Dans les deux cas, le retour à la forme initiale génère un radical libre O−2 , RS), de la Mg-ATPase mitochondriale (qui stocke le calcium dans les
c
dégradé ensuite en H2O2 + OH par la superoxyde-dismutase (SOD). mitochondries), inhibition de la Na-K-ATPase du sarcolemme.
Cette hypothèse est en partie étayée par le fait que la toxicité expérimentale Une troisième catégorie de mécanisme, envisagée pour expliquer la
des anthracyclines est limitée en présence d’agents antiradicaux libres tels que cardiotoxicité des anthracyclines, accorde la place prépondérante aux
la cystéamine, la N-acétylcystéine et la vitamine E. interaction avec les myofilaments, qu’il s’agisse d’une dénaturation
Sa confirmation repose probablement sur deux études plus récentes qui intracytoplasmique [83] ou d’une altération de leur transcription [29]. Dans la
authentifient le rôle du stress oxydatif intramitochondial par des approches première hypothèse, la doxorubicine induit une protéine-kinase,
différentes. probablement la protéine-kinase C (PKC), ou change son isoforme
Dans la première, des cardiomyocytes viables de rat isolés en suspension sont prédominante, par une action dont le site est en fait nucléaire, à l’origine d’une
examinés en microscopie laser-confocale de haute résolution, après avoir été phosphorylation des troponines I et C [83].
chargés en dichlorofluorescine, que l’oxydation rend fluorescente. Cette L’autre mécanisme d’atteinte des myofilaments, étayé par plusieurs modèles
fluorescence apparaît dans la région périmitochondriale 20 minutes après expérimentaux (cultures cellulaires, animales) a permis de montrer
l’exposition des cellules à la doxorubicine [68] . La surcharge calcique l’apparition d’une modification d’expression des isoformes de l’actine
mitochondriale proviendrait, dans cette hypothèse, des lésions de la paroi des myocytaire, lors de l’administration d’anthracyclines. Ainsi, l’élaboration
organites engendrées par les radicaux libres. d’acide ribonucléique messager (ARNm) de l’α-actine cardiaque est
La seconde preuve résulte de la résistance à la toxicité des anthracyclines préférentiellement réduite, ce qui pourrait rendre compte, par l’intermédiaire
qu’acquièrent des souris transgéniques surexprimant la manganèse-SOD d’une dégénérescence des microfilaments, d’une partie de la cardiotoxicité
(MnSOD), la SOD mitochondriale. L’administration de doxorubicine n’y des anthracyclines.
entraîne pas de lésions cardiaques, suggérant également que la prévention de Le mécanisme nucléaire (radicaux libres, action intercalante) n’en est, en
stress oxydatif intramitochondrial déclenché par le médicament prévient sa revanche, pas connu [59]. Cette réduction d’expression de gènes d’α-actine est
toxicité. La pierre angulaire que représente la mitochondrie est enfin associée à celle d’autres gènes de protéines contractiles : chaîne légère 2 de la
documentée par le fait qu’aucune lésion extramitochondriale (vacuolisation myosine, troponine I, créatine-kinase, et précède la raréfaction des
du RS, lésions des myofilaments) n’apparaît lorsque les mitochondries sont myofilaments observée après administration d’anthracyclines [29].
protégées par la MnSOD [26].
Une dernière hypothèse physiopathologique moderne, née du fait que les
Dans cette théorie, les anions peroxydes formés agissent sur plusieurs canaux anthracyclines sont de puissants inducteurs d’apoptôse sur les cellules
ioniques myocytaires, en particulier calciques (fig 7). tumorales, a été réfutée, dans la mesure où le médicament n’induit aucune
– Canal de libération calcique du RS (récepteur de la ryanodine). C’est le lésion apoptique expérimentalement sur les cardiomyocytes [98].
mécanisme le plus important, sous-tendu par la réduction des groupes
sulfhydriles des protéines transmembranaires du canal. La doxorubicine y Aspects cliniques
exercerait des effets voisins de la caféine : ouverture du canal, libération des
stocks calciques des citernes terminales du RS, dont la déplétion se manifeste Complications aiguës
classiquement par une dysfonction contractile de type « fréquence-
dépendante » (n’apparaissant que lorsque la fréquence de contraction croît). Plusieurs types de complications aiguës ont été rapportés au décours de
Une telle dysfonction « fréquence-dépendante » est observée après perfusions d’anthracyclines, surtout de doxorubicine.
administration de doxorubicine dans plusieurs modèles expérimentaux.
Les progrès de l’électrophysiologie cellulaire ont remis en cause la simplicité • Troubles rythmiques
de ce schéma, dans la mesure où le mécanisme de l’augmentation du calcium – Fibrillation auriculaire paroxystique, souvent résolutive quelques heures
intracellulaire a pu être précisé et analysé parallèlement aux séquences du après l’arrêt de perfusions, mais dont les liens de causalité sont souvent
couplage excitation-contraction et de la cinétique de la contraction. Peu de difficiles à établir en dehors d’épisodes itératifs à chaque cycle.
temps (3 heures) après son administration, en effet, la doxorubicine entraîne – Multiples extrasystoles auriculaires ou ventriculaires, exceptionnellement
dans un modèle expérimental de muscle papillaire, une augmentation de la tachycardie ou fibrillation ventriculaires [75, 81].
force de contraction (+ 269 %), dont elle modifie cependant la cinétique en Leur mécanisme de survenue n’est pas établi, mais relève probablement d’une
retardant l’apparition du pic de contraction (+75 %) et en prolongeant le interaction avec les canaux ioniques et les courants transmembranaires [97].
temps de relaxation (+ 54 %). Ce délai avant le pic de contraction est dû à la
diminution de la libération de calcium par le RS, dont témoigne, sur des Ces troubles rythmiques sont en fait assez rares par rapport aux simples
cardiomyocytes isolés, la réduction du « transient calcique ». L’augmentation modifications de l’ECG qui peuvent apparaître au décours d’une perfusion de
du calcium intracytoplasmique provient donc d’une autre source, mise en doxorubicine, tachycardie sinusale, modification des ondes T et, à un moindre
évidence dans la même étude électrophysiologique, à savoir un allongement degré, allongement de l’espace QT (possiblement par inhibition du courant
de la durée du potentiel d’action (+ 62 %) par blocage du courant sortant Ik) et modification du voltage des ventriculogrammes [75, 97].
potassique retardé Ik (− 44 %), permettant une entrée de calcium • Défaillance cardiaque aiguë
intracellulaire prolongée par le canal calcique du sarcolemme [97].
– Canal calcique du sarcolemme (récepteur aux dihydropyridines). C’est le Ce type de complication, dont plusieurs observations ont été rapportées [75, 78]
canal qui permet l’entrée du calcium extracellulaire dans le cytosol (laquelle est exceptionnel mais particulièrement grave puisqu’il peut précipiter un
déclenche l’ouverture du canal à la ryanodine, puis la contraction). La patient vers l’insuffisance cardiaque sévère et définitive en quelques
phosphorylation des protéines canalaires par une kinase AMPc-dépendante semaines. La prépondérance chez l’enfant pourrait être expliquée par la
permet son ouverture. Les anthracyclines déclencheraient ce mécanisme. moindre efficience des systèmes détoxifiant les radicaux libres, c’est-à-dire,
pour le cœur, essentiellement le cycle glutathion.
– Ca-ATPase du sarcolemme. Une inhibition de ce transporteur a été
rapportée, mais son rôle physiologique accessoire en limite la portée.
Complications chroniques
L’action des anthracyclines (par l’intermédiaire des radicaux libres ?) sur les
canaux calciques aboutit ainsi à une élévation du calcium cytosolique, qui Les anthracyclines entraînent une toxicité cardiaque cumulative, se
peut expliquer l’hypercontractilité initiale observée dans les modèles manifestant d’abord par une altération de la fonction diastolique ventriculaire

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11-048-C-10 COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT Cardiologie-Angéiologie

Tableau I. Tableau II. – Parallélisme entre les lésions anatomiques et leur traduction
hémodynamique et échographique.
Dose cumulative à partir
Molécule Spécialité de laquelle Histologie : Hémodynamique :
la cardiotoxicité pourcentage pression capillaire
doit être redoutée de myocytes pulmonaire Échographie
Doxorubicine AdriblastineT 400 à 500 mg/m2 atteints (mmHg)

Daunorubicine CérubidineT 600 mg/m2 Grade 0 0 Normale Normale

Zorubicine RubidazoneT 1 500 mg/m2 Grade I 5% 7 < Pcap < 10 Allongement temps de
relaxation isovolumétrique
Épidoxorubicine FarmorubicineT 800 mg/m2(1)
Grade II A 5 - 15 % Dysfonction diastolique
Idarubicine ZavedosT 225 mg/m2(1)
Grade II 16 - 25 % 15 < Pcap < 20 Dysfonction systolique
Iodoxorubicine (1) débutante

Mitoxantrone NovantroneT 160 mg/m2 Grade II B 26 - 35 % Dysfonction systolique

Aclacynomycine-A AclacinomycineT (2) Grade III > 35 % Pcap > 20 Insuffisance cardiaque
Pcap : pression capilaire.
Amsacrine AmsidineT (2)

Remarques :
(1) Cardiotoxicité répétée inférieure à celle de la doxorubicine, surtout pour le mitoxantrone. En fait, tout dépend de la
dose cumulative.
(2) Surtout troubles rythmiques ventriculaires, potentiellement graves, favorisés par l’hypokaliémie.

pour des doses cumulatives de doxorubicine de 200 mg/m2 [67] puis par une
atteinte de la fonction systolique, à partir de 450-600 mg/m2, seuil variable
d’un patient à l’autre et parfois plus élevé.
Si la première reste le plus souvent asymptomatique, la seconde peut conduire
à l’insuffisance cardiaque clinique, qui seule a été prise en compte dans les
premières études publiées. Bristow retrouve ainsi, en analysant le suivi de
3 941 patients traités par anthracyclines, 88 insuffisances cardiaques. En
dessous d’une dose cumulative de 400 mg/m2, 0,14 % des patients sont
touchés, alors que cette proportion s’accroît à 7 % pour 550 mg/m2 et 18 %
au-delà de 700 mg/m2. L’augmentation rapide de cette courbe dose-toxicité à
partir de 500-550 mg/m2, a généralement fixé la zone toxique à partir de
550 mg/m2, et conduit à ne pas la dépasser [75, 78].
E
Une grande variabilité interindividuelle existe cependant, certains patients
étant atteints pour des doses moindres alors que d’autres tolèrent A flux mitral
1 000 mg/m2, voire plus [75, 78]. La toxicité dépend également de la nature de
l’antracycline utilisée (tableau I).
Certaines circonstances de survenue favorisantes ont été rapportées : âge
avancé, association à d’autres antimitotiques, surtout le cyclophosphamide,
ou à une radiothérapie médiastinale [93]. Il faut également souligner la plus flux aortique temps de relaxation
grande sensibilité des enfants, peut-être du fait de la moindre efficacité du isovolumétrique (TRI)
système antioxydant qu’est le glutathion [31, 60]. Ainsi, 32 % des enfants ayant
reçu une dose cumulative maximale de 410 mg/m2 présentent-ils des signes
de dysfonction ventriculaire gauche en échographie à la fin du traitement. La
moitié des enfants en rémission de LA lymphoblastique ayant reçu de la A A
doxorubicine ont des signes échographiques de dysfonction ventriculaire E TRI
A E
gauche tardive [40]. E
La présence d’une cardiopathie sous-jacente majore aussi le risque et doit être
prise en considération avant de débuter le traitement. Si toute cardiopathie F
F
préexistante accompagnée d’un retentissement sur la fonction ventriculaire F
gauche systolique paraît un facteur limitant, les difficultés proviennent surtout TRI TRI TRI
des cardiopathies dont la décompensation pourrait survenir secondairement :
sténose coronaire (infarctus myocardique), valvulopathie (trouble 8 Surveillance échographique du traitement par anthracyclines.
rythmique). La situation inverse (cardiopathie non problématique), tout aussi
difficile, ne doit pas priver le patient de la chimiothérapie. permet de déceler la cardiopathie débutante pour Mason. Des scores semi-
quantitatifs ont été proposés par Billingham pour quantifier l’atteinte
Complications tardives histologique au cours du traitement. Leur champ d’application est limité par
Leur survenue, plusieurs années après la fin du traitement grève l’évolution la difficulté d’assurer un suivi régulier du patient par des biopsies itératives,
de 5 à 10 % de patients supplémentaires d’un mauvais pronostic tardif. Ainsi, même s’il s’agit de prélèvements ventriculaires droits, cependant considérés
parmi les 115 enfants explorés par Lipshultz, cinq développent une moins fiables et plus dangereux [75]. Aussi, d’autres techniques non invasives
insuffisance cardiaque patente dans les 11 ans qui suivent le traitement et 57 % sont-elles régulièrement utilisées dans le but d’essayer de dégager un
sont atteints d’une dysfonction ventriculaire gauche à l’échographie [40]. parallélisme avec les lésions histologiques (tableau II). Toutes se heurtent
Steinherz retrouve le même phénomène chez l’adulte, avec une ampleur néanmoins au même écueil : elles sont peu sensibles, ne détectent pas les
toutefois moindre : neuf insuffisances cardiaques, 18 % de dysfonction lésions dénuées de retentissement sur la fonction myocardique (diastolique
systolique asymptomatique chez 201 patients suivis de 4 à 10 ans [81]. et/ou systolique), et comportent toujours le risque de voir une altération
fonctionnelle tout juste décelable progresser malgré l’interruption du
Les anomalies échocardiographiques des survivants asymptomatiques ayant
traitement.
reçu des anthracyclines pour une affection maligne sont confirmées par les
données fonctionnelles. Ainsi, 6 ans après des doses modérées de La technique de routine est l’échographie cardiaque. Les paramètres de
doxorubicine (292 mg/m2), les enfants de l’étude de Johnson ont une V̇O2 relaxation ventriculaire gauche sont les premiers atteints (fig 8) : des signes
max plus faible que celle des témoins (1,3 L/min) et à l’effort une précoces tels qu’une inversion du rapport E/A (inférieur à 1) du flux
augmentation moindre du débit cardiaque à chaque palier, par rapport aux transmitral, une décélération de l’onde E et une augmentation du temps de
témoins, alors que leur index cardiaque paraît normal au repos [31]. relaxation isovolumétrique, précèdent les premiers signes de toxicité que sont
l’apparition d’une hypokinésie septale, une variation de la fraction de
Surveillance raccourcissement du ventricule gauche (significative à partir de 20 %), une
décélération rapide de la pente EF et une rediminution du temps de relaxation
La surveillance du traitement est difficile. Les signes de cardiotoxicité isovolumétrique (fig 8). Plusieurs travaux consacrés à l’analyse de la fonction
apparaissent souvent à distance de la dernière injection et peuvent progresser diastolique au cours des traitements itératifs ont confirmé la validité de cette
alors que la drogue a été interrompue [75, 78]. Seule la biopsie endomyocardique approche, à la suite de Lee [38], puis Marchandise, qui le premier avait montré

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Cardiologie-Angéiologie COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT 11-048-C-10

l’allongement du temps de relaxation isovolumétrique (de 65 à 86 ms) et le • Digitaliques


ralentissement de EF survenant chez des patients dont la fraction de Une autre approche, en partie étayée par des études de cardiotoxicité aiguë
raccourcissement, conservée à 40 %, n’était pas encore détériorée [46] . expérimentale chez l’animal, consiste à traiter les malades par la digoxine
Stoddart a ensuite montré chez 40 malades ayant reçu une dose cumulative pendant toute la chimiothérapie. Reeves, qui en fait la revue [61], en critique le
assez faible de 120 mg/m2 que, au cours du suivi, documenté chez 26 autres bien-fondé et montre même l’aggravation de la cardiotoxicité dans un modèle
d’entre eux, neuf développent une toxicité et 17 en restent indemnes. Cette expérimental de lapin prétraité par la digoxine.
évolution distincte peut être prédite par l’évolution du temps de relaxation
isovolumétrique qui augmente (de 66 à 84 ms) chez sept des neuf malades qui En fait, pour interpréter les relations complexes des digitaliques et des
développent secondairement une toxicité, ce qui correspond à une sensibilité anthracyclines (les premiers étant supposés inhiber la captation myocardique
de 78 % et une spécificité de 88 % [82]. L’intérêt du doppler « tissulaire », en des seconds), il faut rappeler que l’inhibition (20 à 40 %) de la Na-K-ATPase
particulier sur l’anneau mitral, de réalisation simple, n’a pas encore été des myocytes (augmentant le Na + et donc le Ca ++ intracellulaire et
exploré dans cette indication, mais pourrait s’avérer utile dans l’analyse de la l’inotropisme) dépend de deux sites de fixation (dits respectivement de haute
relaxation et donc des premiers signes d’atteinte myocardique. L’apparition et basse affinité pour l’ouabaïne) dont les constantes d’affinité varient
d’une altération de la fraction de raccourcissement des fibres circulaires considérablement d’une espèce à l’autre (rapport de 1 à 10, voire 1 à 100 entre
ventriculaires gauches témoigne en fait d’une toxicité plus avancée, avec rat et homme, par exemple), si bien qu’aucun modèle expérimental ne permet
altération de la fonction systolique pour laquelle l’interruption est déjà trop de conclure de manière totalement rationnelle. Il s’y ajoute le fait que la
tardive. doxorubicine est un puissant inhibiteur des postpotentiels induits par les
digitaliques [36] et que ces particularités électrophysiologiques sont encore mal
L’habitude d’interrompre ou de contre-indiquer le traitement pour des comprises [97].
raccourcissements inférieurs à 26 % repose sur ce principe, mais expose
souvent au risque de voir la cardiopathie évoluer pour son propre compte. • Antioxydants
Aussi de nombreux auteurs ont-ils tenté de sensibiliser le dépistage Les anthracyclines exercent leur activité anticancéreuse du fait de leurs
échographique. Klewer propose la mesure de l’épaississement systolique de propriétés intercalantes (qui bloquent la synthèse de l’acide
la paroi postérieure du ventricule gauche et celle de la contrainte pariétale désoxyribonucléique [ADN] et de l’ARN par interposition entre les paires de
ventriculaire en fin de systole au cours d’une perfusion de dobutamine qui bases de l’ADN) et des liaisons qu’elles créent entre l’ADN et la topo-
démasque l’altération latente de ces deux paramètres [34]. isomérase-II. À la différence de ces deux mécanismes, proapoptiques, ceux
Le suivi séquentiel par mesure des intervalles de temps systolique, mesuré au de la toxicité myocardique reposent sur la production de radicaux libres [26].
doppler, est une méthode comparative plus ou moins fiable, mais qui ne Plusieurs thérapeutiques antioxydantes ont été proposées.
répond pas aux questions, souvent multiples, que pose la situation d’un
malade à un moment donné : péricardite, végétations sur le cathéter, état des La N-acétylcystéine, efficace dans quelques modèles expérimentaux, ne l’est
valves, fonctions ventriculaire gauche, etc. pas en clinique, de même que la vitamine E [49]. Les premiers essais, menés
avec l’ICRF-159 (razoxane), un dérivé pipérazinyl, chélateur du fer, ont dû
La surveillance répétée par ventriculographie isotopique, malgré la fiabilité
être interrompus du fait que le médicament diminuait l’efficacité antitumorale
de la quantification de la fraction d’éjection qu’elle apporte, a le même
de la doxorubicine. En revanche, l’ICRF-187, le desrazoxane (Cardioxanet)
inconvénient de ne pas permettre de visualisation anatomique. Une réduction
prévient la survenue d’une cardiotoxicité dans la majorité des modèles
de la fraction d’éjection dépassant 15 %, ou une fraction d’éjection inférieure
animaux, sans compromettre l’efficacité antitumorale [17, 59]. Le rapport des
à 40 % doit faire interrompre le traitement selon Alexander. L’examen peut
doses desrazoxane-doxorubicine administrées semble corrélé à la prévention
aussi être couplé à l’effort, au cours duquel l’absence d’augmentation de la
des lésions histologiques dans une étude où leur score de gravité est plus
fraction d’éjection au-delà de 5 % plaide pour la toxicité. Son principal intérêt
faible, dans plusieurs espèces animales, pour des valeurs de 20 : 1 que pour
est d’offrir une alternative à l’échographie, soit du fait de problèmes
10 : 1 et a fortiori 5 : 1.
d’échogénicité chez un malade donné (l’échographie transœsophagienne peut
y pourvoir également, en l’absence de mucite), soit en raison de la nécessité L’expérience clinique concerne maintenant un large éventail de pathologies.
d’apprécier la fonction d’éjection par deux approches différentes (protocole Le prétraitement de patientes atteintes de cancer du sein recevant des cycles
thérapeutique par exemple). de chimiothérapie adjuvante comprenant de la doxorubicine à la dose de
Le développement des techniques d’IRM devrait permettre une approche 50 mg/m2 tous les 21 jours montre ainsi, dans l’une des premières séries
différente reposant sur l’analyse des modifications du tissu myocardique et publiées par Speyer en 1990, que la diminution de fraction d’éjection (suivie
non plus seulement celle de leur retentissement fonctionnel. Thompson a ainsi par ventriculographie isotopique) est moins importante, à dose cumulative
montré que les constantes de relaxation en T1 d’animaux recevant des égale (400-500 mg/m2) dans le groupe recevant l’ICRF (2,7 %) que dans le
anthracyclines et ayant des lésions histologiques asymptomatiques (651 ms) groupe témoin (14,7 %).
et a fortiori ceux ayant des signes de défaillance cardiaque (668 ms) étaient La probabilité de développer des signes de dysfonction ventriculaire gauche
plus élevées que celles des témoins (622 ms). Aucune anomalie n’apparaît, échographique ou une insuffisance cardiaque clinique est 2 à 2,63 fois plus
en revanche, sur les séquences pondérées en T2 [88]. élevée au cours du traitement de 534 femmes atteintes de cancer du sein à un
Ces techniques, ainsi que l’imagerie par émission de positons, n’ont pas stade avancé, lorsque le desrazoxane n’est pas administré, par rapport à celle
encore de champ d’application pratique, mais pourraient être exploitées dans des patientes qui le reçoivent avec un rapport de posologie 10 : 1. La vitesse
un avenir proche. de progression du cancer et la survie ne diffèrent pas, malgré une différence
Une autre méthode, dont la place n’est pas encore définie, doit être de réponse antitumorale (en défaveur du desrazoxane) dans un des
mentionnée. Au cours du suivi de 30 adultes traités par doxorubicine, les taux sous-groupes [84].
plasmatiques d’endothéline-1 s’élèvent chez les cinq d’entre eux dont la Une indication privilégiée du médicament pourrait naître du maintien de son
fonction ventriculaire gauche se dégrade ultérieurement [96]. bénéfice lorsqu’il est débuté chez des patientes ayant déjà cumulé une dose
de 300 mg/m2 et dont le traitement par anthracyclines reste indispensable.
Prévention Ainsi, parmi 200 malades atteintes du cancer du sein avancé, dans cette
Pour l’instant, la prescription d’anthracyclines à des patients ayant un situation, les 102 qui reçoivent le desrazoxane évoluent vers la dysfonction
pronostic de moins en moins péjoratif (traitement complémentaire du cancer ventriculaire gauche dans 3 % des cas seulement, pour 22 % des 99 qui ne
du sein), voire franchement bon, et les difficultés de la surveillance non l’on pas reçu. Le pourcentage de malades qui parviennent au terme de
invasive, soulignent la nécessité de limiter cette toxicité par l’adjonction 15 séances de chimiothérapie atteint 26 % chez les premières et 5 % chez les
d’antagonistes potentiels (inhibiteurs des radicaux libres), ou par le secondes [84]. Des résultats voisins sont obtenus chez 160 autres femmes
développement de nouvelles anthracyclines moins cardiotoxiques. atteintes de cancer du sein avancé ayant déjà été traitées, dans l’étude de
• Perfusion continue
Venturini, au cours de laquelle le desrazoxane à rapport de concentration de
10 : 1 prévient également la toxicité de l’épirubicine (7,3 % versus
La première approche pour tenter de réduire la toxicité myocardique des 23,1 %) [91].
anthracyclines consiste à les administrer en perfusion continue. Plusieurs L’utilisation chez l’enfant prévient également l’apparition d’altérations de la
essais cliniques ont été réalisés à la suite de l’étude de Legha qui montrait une contraction en échographie. Wexler, en comparant l’évolution de 18 enfants
moindre toxicité (évaluée par biopsies myocardiques itératives) avec une traités par doxorubicine pour sarcomes montre la meilleure tolérance
perfusion étalée sur 96 heures à chaque cycle, permettant d’obtenir une échographique avec l’ICRF-187 (22 % d’atteintes asymptomatiques) que
réduction importante des concentrations plasmatiques (10 % du pic observé sans (67 %). Ce bénéfice permet l’administration de doses cumulatives plus
après administration intraveineuse). À doses cumulatives égales élevées (410 mg/m2 versus 310 mg/m2) [95].
(400 mg/m 2 ), la diminution de fraction d’éjection observée en
ventriculographie isotopique est plus faible lorsque le médicament est Le probucol (Lursellet), antilipidémiant que sa structure chimique rapproche
administré en perfusion de 6 heures (6 %) qu’en perfusion brève (21 %) [76]. de la vitamine E, agit aussi en tant que puissant antioxydant. Il prévient la
constitution des lésions myocardiques induites par la doxorubicine dans
• Liposomes plusieurs modèles animaux, en augmentant l’activité de la SOD et celle de la
L’inclusion de la doxorubicine dans des liposomes a fait l’objet de quelques glutathion-peroxydase myocardique [77]. Cette protection n’est pas obtenue
études non randomisées, ne précisant pas la cardiotoxicité [25]. par les autres hypolipidémiants, dépourvus d’action antioxydante [28].

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Autres anthracyclines et apparentés aussi, la vérification de la kaliémie est de règle avant l’administration. Des
modifications de la repolarisation sont souvent enregistrées sur l’ECG au
La daunorubicine (Cérubidinet) et la zorubicine (Rubidazonet) ont une décours du traitement [94].
toxicité voisine de celle de la doxorubicine, n’apparaissant en général pas en
deçà de 600 mg/m2 et de 1 500 mg/m2 respectivement, doses équivalentes en
termes de toxicité à environ 450 mg/m2 de doxorubicine. Agents alkylants
La 4’-épidoxorubicine ou épirubicine (Farmorubicinet) est un isomère de la La cyclophosphamide (Endoxant) est un agent alkylant particulièrement
doxorubicine qui en diffère par l’orientation du groupe hydroxyle sur le utilisé en cancérologie. Sa toxicité aiguë, dépendante de la dose, est bien
carbone 4. Son efficacité anticancéreuse est au moins aussi puissante que celle connue [23]. Elle se manifeste par une défaillance cardiaque aiguë, avec
de la doxorubicine, mais sa cardiotoxicité n’apparaîtrait que pour des doses altération des paramètres de fonction ventriculaire gauche et augmentation
cumulatives plus élevées [13, 35, 87]. de la masse cardiaque (œdème interstitiel), plus rarement une réaction
Des posologies élevées (105-150 mg/m2 tous les 21 jours) gagneraient en péricardique d’abondance variable, habituellement régressive en plusieurs
efficacité anticancéreuse sans aggraver le risque cardiaque, mais laissent jours ou semaines. La défaillance ventriculaire gauche survient lorsque de
entrevoir la possibilité ou la nécessité de l’administrer en conjonction avec fortes doses sont employées, supérieures ou égales à 60 mg/kg/j. Elle est
l’ICRF-187. surtout le fait des conditionnements avant greffe de moelle et sa fréquence
était bien supérieure (22 à 62 %) lorsque des posologies de 180 mg/kg étaient
La 4-déméthoxydaunorubicine ou idarubicine (Zavedost), obtenue par
administrées en une seule injection quotidienne. Le fractionnement en deux
substitution du groupe méthoxy par un hydrogène, garde l’efficacité injections quotidiennes (174 mg/kg) permettrait de limiter l’altération de la
anticancéreuse de sa parente, mais aurait une cardiotoxicité aiguë moindre sur fonction systolique régulièrement observée [4].
plusieurs modèles expérimentaux. Les résultats de quelques essais
thérapeutiques ont été publiés et semblent confirmer cette moindre toxicité L’atteinte cardiaque se manifeste histologiquement par une nécrose
aiguë chez l’homme. La toxicité cumulative pourrait également être moins hémorragique avec œdème interstitiel et dépôts fibrineux, associés à des
importante. Ainsi, dans l’étude de Villani [92], pour des doses cumulatives de lésions endothéliales, avec souvent présence de microthrombi qui majorent
65 mg/m2 par voie intraveineuse (13 mg/m2 par cure) et 225 mg/m2 per os l’ischémie. Des bandes de contraction sont d’ailleurs souvent constatées dans
(45 mg/m2 par cure), cinq patients sur 33 seulement ont une diminution les myofilaments.
modérée de leur contractilité (pourcentage de raccourcissement des fibres Le mécanisme est assez mal compris, mais semble passer par une interaction
circulaires, intervalles systoliques, ventriculographie isotopique). Cette étude avec le gluthathion : le modèle expérimental développé par Friedman montre
a néanmoins le défaut de ne comparer que deux voies d’administration d’un que la cardiotoxicité est considérablement accrue (mortalité 100 %) lorsque
même produit, à des doses cumulatives faibles, qui ne permettent sans doute des rats sont prétraités par le BSO, qui déplète les cellules en glutathion, et au
pas de présumer une meilleure tolérance, à long terme et à fortes doses, que contraire réduite en présence de glutathion [22].
celle de la doxorubicine. Quelques arguments cliniques semblent toutefois La cyclophosphamide diminuerait le pool de glutathion cellulaire ; d’autres
montrer une faible cardiotoxicité dans ces conditions [45]. médicaments (BCNU) agiraient de même et potentialisent la cardiotoxicité
La substitution en 4’ du sucre daunosamine par un iode conduit à de la cyclophosphamide [12]. Une reconstitution des stocks de glutathion
l’iodoxorubicine, qui serait plus hydrophobe, et dont la pénétration limiterait la toxicité de la cyclophosphamide et du BCNU (Carmustinet ou
intracellulaire serait accrue. Une étude de phase I a été réalisée, permettant de Bicnut) [86].
conclure à la faible cardiotoxicité aiguë, mais peu de données sur l’évolution L’ifosfamide (Holoxant), dérivé de la cyclophosphamide, peut engendrer des
à long terme sont disponibles [57]. troubles rythmiques, essentiellement supraventriculaires. Les troubles de
Parmi les dérivés anthraquinones, la mitoxantrone (Novantronet) a été la plus repolarisation sont fréquents [32], de signification peu claire.
étudiée. Elle associe à l’action intercalante des anthracyclines une
« intercalation monobrin » et une interaction avec les protéines nucléaires. Sa 5-fluorouracile
toxicité cardiaque cumulative serait plus faible que celle des anthracyclines
et une équivalence de risque d’altération de la fonction ventriculaire gauche a La toxicité cardiaque du 5-fluorouracile (5-FU) compte parmi ses principaux
été proposée : 10 % des patients à 170 mg/m 2 de mitoxantrone ou à facteurs limitants. Elle atteint une proportion non négligeable des patients
500 mg/m2 de doxorubicine. Une difficulté d’interprétation des résultats vient traités, dont le nombre est lui-même important et dont l’âge souvent avancé
du fait que nombre de malades ont déjà reçu des anthracyclines auparavant. Il (cancers digestifs, ORL) expose au risque de pathologie cardiovasculaire
est habituel, dans ce cas, de ne traiter que des patients ayant reçu moins de sous-jacente qui majore le risque de toxicité cardiaque du médicament.
350 mg/m2 de doxorubicine, dont la fraction d’éjection est normale, et de L’incidence de cette complication, qui atteint 1,6 % à 7,6 % des malades
[14, 21], quadruplerait (passant dans une étude de 1,1 % à 4,5 %) en présence
limiter la dose cumulative de mitoxantrone à 100 mg/m 2 (au lieu de
170 mg/m2). d’une cardiopathie préalable.
L’un des avantages majeurs de la mitoxantrone résiderait dans le caractère Plusieurs types de manifestations ont été rapportés, comprenant des cas
plus progressif de sa toxicité myocardique. À la différence de ce qui peut être d’insuffisance cardiaque aiguë réversible [9, 21], des hypotensions plus ou
observé avec la doxorubicine, l’altération de la fonction ventriculaire gauche, moins sévères, associées ou non à des troubles de repolarisation à l’ECG [14].
une fois apparue, serait plus lente lors de la (des) administration(s) La complication le plus fréquemment rencontrée avec les posologies de
suivante(s). Les données rassemblées de plusieurs études (867 patients) de 1 000 mg/m2/j répétées 4 à 5 jours de suite, que l’on utilise actuellement, est
cardiotoxicité comparant la doxorubicine (dose cumulative 400 mg/m2) à la la survenue de manifestations évocatrices d’ischémie myocardique, douleurs
mitoxantrone (160 mg/m 2 ) semblent montrer une moindre fréquence angineuses, troubles de repolarisation plus ou moins sévères, infarctus
d’insuffisance cardiaque (0,9 % versus 3,1 %) et d’altération de la fraction myocardique. Elles atteignent 7,6 % des 367 patients de l’étude de Forni,
d’éjection ventriculaire gauche (−7,5 % versus −13,1 %) chez ceux qui ont responsables de 2,2 % de décès [14]. Plus fréquentes chez les coronariens, elles
été traités par la seconde, en particulier s’ils sont âgés [2]. se voient régulièrement aussi chez des sujets indemnes de coronaropathie, à
coronaires normales à l’angiographie [9, 14, 21] . Leur mécanisme reste
L’aclacinomycine-A ou aclarubicine (Aclacinomycinet) est une controversé et deux théories s’opposent encore pour les expliquer. Dans la
anthracycline de seconde génération, utilisée surtout dans le traitement des première, l’ischémie joue le rôle prédominant. Le déclenchement d’un
LA granuleuses. Sa cardiotoxicité diffère de celle des autres anthracyclines spasme coronaire par l’injection d’un bolus de 5-FU a ainsi pu être mis en
dans la mesure où une détérioration progressive de la fonction ventriculaire évidence par Luwaert au cours d’une coronarographie [44]. À l’inverse,
gauche est rarement observée [66]. En revanche, des épisodes d’insuffisance Rezkalla [ 6 2 ] et de Forni [ 1 4 ] , qui n’ont pu confirmer ce mécanisme
cardiaque transitoire et surtout des troubles du rythme ont été décrits au vasospastique, en recourant à la même méthode chez leurs patients,
décours de l’administration [66]. privilégient l’autre hypothèse physiopathologique qui repose sur une toxicité
La plupart des épisodes rapportés sont des accès d’hyperexcitabilité myocardiaque directe et non secondaire à l’ischémie. Le 5-FU est en effet
ventriculaire, allant de la survenue d’extrasystoles en nombre variable, métabolisé en fluoro-bêta-alamine (FBAL), convertie en fluoroacétate (FAC),
souvent polymorphes, complexes et répétitives, à des accès de tachycardie considéré comme le métabolite cardiotoxique car sa dégradation en
ventriculaire (TV) et/ou de fibrillation ventriculaire (FV). Une arythmie fluorocitrate bloque le cycle de Krebs.
ventriculaire grave TV ou FV est survenue chez 6 % (3/48) des patients de L’augmentation progressive du rapport FAC/autres catabolites du 5-FU,
Rowe [66]. observée en spectrographie par résonance magnétique (RMN) par de Forni
Le mécanisme de ces troubles rythmiques est mal connu. Une surveillance au cours des 3 jours consécutifs du traitement par le 5-FU, plaiderait dans ce
attentive de la kaliémie est conseillée, des intervalles QT longs et des épisodes sens, la majorité des complications cliniques survenant au troisième jour (2 à
de torsades de pointe ayant été notés. 5) dans leur étude [14].
La toxicité de l’amsacrine (Amsidinet), agent intercalant utilisé dans le Ce mécanisme a été remis en question par Lemaire, à partir d’un modèle
traitement des LA, peut être rapprochée de la description précédente. Des expérimental sur cœur de rat isolé perfusé avec du 5-FU (fibrillation
épisodes de défaillance cardiaque, souvent graves, parfois mortels, ont été ventriculaire constante en 3 à 5 heures) ou du FBAL (aucune cardiotoxicité,
décrits [94], ainsi que des troubles rythmiques ventriculaires (TV, FV). Là absence de détection de FAC dans le liquide de perfusat). L’analyse des

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Cardiologie-Angéiologie COMPLICATIONS CARDIAQUES DES AFFECTIONS MALIGNES ET DE LEUR TRAITEMENT 11-048-C-10

ampoules de 5-FU en spectroscopie par RMN montre alors qu’à côté du pic d’hypotension et de tachycardie réalisant un syndrome hyperkinétique.
de 5-FU existent plusieurs dérivés en petite quantité, dont le fluoro- Celui-ci peut se compliquer, en cas d’atteinte coronarienne préexistante,
acétaldéhyde, qui n’est autre que le produit dégradé ultérieurement en FAC d’angor instable, d’infarctus myocardique. L’existence d’antécédents
(et non le 5-FU lui-même) [ 3 9 ] . Les implications ultérieures de ces coronariens est en principe une contre-indication de l’IL2 [65].
constatations, qui nécessitent probablement d’être vérifiées, restent à En prenant ces précautions, la fréquence des accidents coronariens graves
déterminer. atteint 1 % [65]. Aussi, une évaluation préliminaire de la réserve coronarienne
Le traitement de la cardiotoxicité du 5-FU, symptomatique en cas par un tracé d’effort lorsqu’il est possible, ou par une scintigraphie au thallium
d’hypotension, de défaillance cardiaque ou d’une ischémie myocardique sous dipyridamole est-elle raisonnable.
d’allure spastique, repose surtout sur la prévention. Lorsqu’une cardiotoxicité D’autres accidents ont été rapportés, en particulier rythmiques : tachycardies
a eu lieu lors d’une première cure, elle a deux chances sur trois de se supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, TV [65, 89]. Des troubles
reproduire à la cure suivante, dont l’évolution peut être défavorable. Aucun conductifs peuvent également survenir, tels qu’un BAV [89].
traitement de type vasodilatateur (nitrés) ou antispastique (dérivés calciques)
Enfin, une myocardite lymphocytaire et éosinophile a été plusieurs fois
n’a montré jusqu’à présent d’efficacité préventive sur les récidives lors des
constatée chez des patients traités par IL2 [71]. Elle se manifeste par une
traitement ultérieurs. Aussi, la meilleure prévention consiste-t-elle à recourir
insuffisance cardiaque parfois fébrile, avec élévation des créatine-
à un autre antimitotique au décours d’un épisode de cardiotoxicité, à éviter le
phosphokinase (CPK) autour du sixième ou septième jour de traitement. Elle
5-FU chez le coronarien avéré, et à dépister la maladie coronaire avant
s’associe souvent à des troubles rythmiques ou conductifs, sans qu’il ait pu
traitement chez les patients à risque.
clairement être démontré qu’elle représentait le support anatomopathologique
La conduite à tenir vis-à-vis des patients asymptomatiques dont des troubles du rythme observés au cours du traitement [71].
l’enregistrement Holter retrouve des modifications inattendues de la
La physiopathologie de cette myocardite n’est pas encore bien comprise.
repolarisation au cours du traitement (jusqu’à 30 % des sujets traités) n’est
L’IL2 est un élément de la réponse immunitaire contre des cardiocytes
pas définie.
infectés par un virus, et elle est mise en jeu dans les myocardites virales
Une complication particulière mérite d’être mentionnée, compte tenu de la expérimentales, comme l’atteste la moindre extension des lésions lorsqu’on
fréquence des chimiothérapies comportant du 5-FU, c’est l’injection bloque sa production par la ciclosporine A, ou son action par des anticorps
intrapéricardique au décours d’une effraction par le cathéter, réalisant une antirécepteurs de l’IL2. Une réactivation d’un processus myocarditique
péricardite inflammatoire de résorption retardée [7]. jusque-là contrôlé a donc été suggérée. Une myocardite d’hypersensibilité est
néanmoins aussi fortement possible [71].
Paclitaxel
Ciclosporine
Le paclitaxel (Taxolt) et son dérivé le taxotère, récemment développés dans
le traitement de seconde intention des cancers de l’ovaire et du sein, Elle a considérablement amélioré le pronostic des greffes d’organes. Elle
interagissent avec les microtubules en polymérisant la tubuline. entraîne cependant des lésions des cellules endothéliales vasculaires, à
l’origine d’une hypertension artérielle, dont les mécanismes ne sont pas
Leur emploi occasionne une bradycardie sinusale asymptomatique chez 29 % complètement clarifiés. Elle ne paraît pas secondaire à l’insuffisance rénale
des patients, mais peut aussi exposer à des complications rythmiques plus en général associée, mais à une élévation des résistances vasculaires
sévères, dans environ 5 % des cas, marquées par des troubles de conduction systématiques, due à une hypertonie sympathique, à une réduction de la
symptomatiques, des épisodes de TV, ou d’ischémie myocardique [67]. production de prostacycline, à une vasodilatation endothélium-dépendante
La survenue au deuxième jour des traitements d’une insuffisance cardiaque altérée. La proportionnalité entre les concentrations sanguines de ciclosporine
rebelle, avec une histologie conventionnelle normale et présence de corps et les résistances vasculaires systémiques a ainsi été démontrée [72].
lamellaires sous-membranaires en microscopie électronique, a été À l’inverse, la ciclosporine ne semble pas majorer la sécrétion d’endothéline,
rapportée [30]. La place réelle de cette complication du traitement n’est pas dont les concentrations plasmatiques sont normales [19].
encore précisée. Les patients n’y seraient pas plus exposés lorsqu’ils sont déjà
atteints d’un retentissement ventriculaire gauche asymptomatique des Enfin, la ciclosporine peut être à l’origine d’une dysfonction ventriculaire
anthracyclines [12] , mais là aussi les données disponibles sont encore gauche diastolique, décrite chez un transplanté cardiaque indemne de tout
insuffisantes. phénomène de rejet, et rapidement régressive à l’arrêt du traitement [80]. Le
mécanisme en demeure encore inconnu.

Immunomodulateurs Tacrolimus
Plusieurs agents thérapeutiques, récemment apparus dans la pharmacopée, Le tacrolimus (FK 506), immunosuppresseur préférentiellement utilisé dans
sont regroupés dans ce paragraphe et ont une cardiotoxicité potentielle. le traitement des rejets des transplants hépatiques résistant à la ciclosporine, a
été incriminé dans le déclenchement possible de cardiomyopathies
Interféron-alpha hypertrophiques, rapportées chez cinq enfants transplantés et compliquées de
défaillance ventriculaire gauche chez trois d’entre eux [5].
L’interféron-alpha, qui associe à son action immunomodulatrice une activité
La symptomatologie, qui apparaît entre 2 et 5 semaines après le début du
antiproliférative et antivirale, a une cardiotoxicité potentielle connue depuis
traitement, semble dose-dépendante et a régressé ou s’est amélioré trois fois
plusieurs années. Néanmoins, les quatre cas d’infarctus myocardiques qui
sur cinq à l’arrêt du traitement [1]. Des observations semblables ont été
avaient fait interrompre les essais cliniques du médicament en France en 1982
rapportées chez l’adulte, justifiant la surveillance échocardiographique [16].
sont probablement fortuits [15], comme ceux qui ont été rapportés dans la
littérature étrangère dans les années qui suivirent et dont Cohen a fait
remarquer qu’ils survenaient tous chez des patients aux antécédents Radiothérapie
coronariens connus [10]. Il semble prudent, chez un coronarien, de discuter
attentivement les indications éventuelles du traitement. La plupart des complications cardiaques de la radiothérapie atteignent des
Les complications les plus fréquentes sont des accès d’hypotension, parfois patients traités pour une maladie de Hodgkin et, à un moindre degré, des
d’hypertension, et une tachycardie, rarement des troubles rythmiques [10, 15]. femmes traitées pour un cancer du sein. Le mauvais pronostic des autres
tumeurs thoraciques irradiées (bronches, œsophage), permet probablement
En fait, il semble également exister une cardiomyopathie progressive, d’expliquer cette surreprésentation, avec le fait que les LNH médiastinaux
pouvant apparaître lors de traitements prolongés. Un cas en a été rapporté lors sont plutôt traités par chimiothérapie. La fréquence des complications
du traitement d’un patient atteint de cancer rénal métastasé [10] et trois autres cardiaques de l’irradiation dépend de la dose administrée, de son
chez des patients traités pour sarcome de Kaposi associé à l’infection HIV- fractionnement, du champ (cache sous-carinal de protection myocardique) et
1 [15]. Dans ce dernier cas, l’interruption du traitement a entraîné la régression de son orientation (toxicité des champs antérieurs exclusifs utilisés il y a 20
de la symptomatologie clinique de défaillance cardiaque. ou 30 ans pour prévenir les myélites radiques).
Interleukine-2 Une irradiation cardiaque supérieure à 35 Gy entraîne quasi constamment, des
lésions cardiaques dont Brosius a fait la revue dans une série autopsique
Les complications cardiaques de l’administration d’interleukine (IL)2 sont détaillée de 16 adultes jeunes : 15 épaississements péricardiques (cinq
moins classiques. Les myocytes cardiaques expriment à leur surface des compressions), huit patients ayant une fibrose de l’interstitium myocardique
récepteurs des cytokines, de structure assez voisine de celle des récepteurs à exagérée, en particulier de la paroi antérieure du ventricule droit,
tyrosine-kinase, à deux chaînes également, et jouant un rôle important au 12 épaississements endocardiques pariétaux et 13 épaississements
cours des transplantations cardiaques. Le récepteur à l’IL2 est l’un d’entre valvulaires, six patients ayant au moins une sténose coronaire supérieure à
eux. 75 %, pour un seul dans le groupe témoin.
Le principal effet hémodynamique de l’IL2 [38] est cependant un syndrome de La radioprotection cardiaque fait appel, outre aux progrès récents du ciblage
perméabilité capillaire accrue, responsable d’œdèmes, de prise de poids, des champs par l’imagerie TDM et IRM, au ciblage temporel ou dynamique.

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A B C
9 A. Échographie : cathéter dans l’oreillette droite (flèche). C. Même fragment de cathéter visualisé sous amplificateur de brillance lors de son retrait.
B. Fragment de cathéter embolisé dans le ventricule droit, non visible sur le cliché
pulmonaire, découvert à l’échographie (flèche).

Ainsi, le volume cardiaque inclus dans le champ d’irradiation d’un cancer du Complications cardiaques non spécifiques
sein dépend de la ventilation. Il diminue de 40 % (11 cm 3 ) lorsque
l’irradiation est délivrée en fin d’inspiration, et augmente de 21 % (4 cm3)
des traitements anticancéreux
lorsqu’elle l’est en fin d’expiration [52].

Péricardites radiques Immunodépression et aplasie


Deux types d’atteintes péricardique sont observés, bien individualisables par
l’examen TDM itératif de patients ayant reçu une irradiation en mantelet pour Plusieurs types d’infections opportunistes peuvent s’accompagner de
maladie de Hodgkin [35] : précoce, dans l’année de l’irradiation, et tardive. manifestations cardiaques, qu’elles surviennent lors d’épisodes
La péricardite précoce, qui survient le plus souvent 4 mois après l’irradiation neutropéniques ou du fait d’une immunodépression plus durable : infections
et disparaît 1 an après, est fréquente, survenant chez environ 60 % des bactériennes, fongiques (candidose, aspergillose), parasitaires
patients, sans conséquence clinique dans la majorité des cas. Elle ne se (toxoplasmose), virales (CMV), etc. Il faut évidemment les prendre en
manifeste en général que par un épaississement péricardique compte dans la recherche étiologique d’une péricardite ou d’une défaillance
tomodensitométrique (5 à 8 mm au lieu de 3) et serait due à un infiltrat cardiaque.
péricardique inflammatoire [20].
La fréquence des péricardites tardives a diminué depuis l’utilisation de
champs postérieurs et antérieurs et le recours à des protections cardiaques Troubles hydroélectrolytiques
sous-carinales. Elle est ainsi passée de 10-15 % à 2,5 % [24]. La péricardite
tardive est liée à la fibrose radio-induite des lymphatiques péricardiques et
médiastinaux, ce qui explique l’efficacité du traitement chirurgical par Hyperhydratation et désordres hydroélectrolytiques peuvent être
réalisation d’une fenêtre pleuropéricardique. Son délai d’apparition est responsables de décompensation cardiaque, de troubles rythmiques.
variable, au-delà de la première année de l’irradiation, le plus souvent 2-3 ans,
parfois 10 ans après ou plus [41] . Trois formes cliniques peuvent être
individualisées : péricardite aiguë, péricardite à rechute, symphyse
péricardique [41]. Malgré l’accessibilité de ces péricardites au traitement Cathéters centraux
chirurgical, leur pronostic n’est pas constamment favorable : 40 % de décès
de causes diverses (néoplasiques, infectieuses, etc) à moyen terme après la Les cathéters centraux infectés peuvent être responsables d’endocardites des
thoracotomie. cavités droites, souvent à staphylocoques ou à streptocoques, notamment
entérocoques. Leur mise en place peut être traumatique [7] et leur rupture ou
Atteinte myocardique et endocarditique leur migration sont possibles. Dans une série de 3 916 implantations
Si la fibrose endomyocardique postradique est rare ou rarement consécutives de cathéters chez 3 672 patients, une embolie de cathéter ou d’un
symptomatique, il est assez fréquent d’observer des calcifications de ses fragments survient chez quatre patients, soit 1,2 embolisation pour
endocardiques à l’échographie [24, 50], ou des foyers de fibrose endocardique 1 000 malades traités [55]. La surveillance des cathéters est facilitée par
lors d’examens autopsiques. Quelques études ont signalé des hypokinésies l’échographie (fig 9). La mise en évidence d’une végétation à l’extrémité du
ventriculaires gauches transitoires [27] ou définitives [24]. Les valvulopathies cathéter est difficile et l’échographie transœsophagienne rarement réalisable
radiques sont plus rares et ne se rencontrent en général que chez des patients chez des patients en aplasie (fig 2).
irradiés dans les années 1960, et à des doses élevées.

Coronaropathies radiques • •
Elles se manifestent très à distance de l’irradiation, après plusieurs années,
souvent plus de 10 ans, par un angor ou un infarctus myocardique inaugural L’amélioration prévisible du pronostic de bien des affections malignes
atteignant un patient relativement plus jeune qu’à l’ordinaire. Dans la revue accroîtra le nombre d’interventions sur les pathologies satellites de la
d’Audebert, les lésions peuvent être mono- ou pluritronculaires, mais maladie maligne et/ou de son traitement. Actuellement, la
diffèrentes du point de vue anatomopathologique de celles de l’athérome : quantification plus précise et non invasive de la cardiotoxicité des
absence de dépôts lipidiques intimaux, fibrose extensive de la média et de nouveaux antimitotiques semble le préliminaire indispensable à la
l’adventice en continuité avec la fibrose épicardique, rendant l’abord mise en œuvre d’études cliniques permettant de préciser les agents ou
chirurgical éventuel plus difficile. les associations les mieux tolérés.

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