QUÍMICA FARMACÊUTICA MEDICINAL

Farmacologia
Química
Matemática
Ciências
Sociais
Informática

QUÍMICA
Estatística FARMACÊUTICA
MEDICINAL
Medicina
O
B
J
E PLANEJAMENTO DE NOVOS DESCOBERTA DE NOVOS
T AGENTES TERAPÊUTICOS AGENTES TERAPÊUTICOS
I
V
O FÁRMACO

Prevenção, tratamento e cura de doenças

 Inserção/Importância da Química Farmacêutica
Medicinal

Industria Farmacêutica

Elevada Alto índice de

Competitividade Lucros elevados = Inovação tecnológica
Elevado risco

Mercado: 400 -450 Bi US$ (2001)

400-450
Perspectivas de Crescimento:
Crescimento
1/3 das doenças conhecidas podem ser tratadas e/ou
curadas
Aumento da expectativa de vida dos seres humanos
 A DESCOBERTA DE UM NOVO FÁRMACO
Algumas formas possíveis:
Por acaso (mentes preparadas)
Busca em materiais de origem natural (solo, plantas e animais )
Medicina popular (Etnobotânica)
A partir de fármacos existentes
Busca em Bancos de substâncias sintéticas
Síntese combinatória
Planejamento com ajuda de computadores
Ligante Natural ou Modulador
Banco de Dados Estrutural ou por RMN

PROTÓTIPO
(“LEAD COMPOUND”)
 A DESCOBERTA POR ACASO

Vários exemplos disponíveis: “Serependity”

1° exemplo: Agentes antibacterianos

O
H2 N S NH2
O
Sulfanilamida
2° exemplo: A penicilina – Fleming (1928), Florey e Chain (1938)

O H
H H
N S
R CH3
N CH3
O
CO2H
Núcleo das Penicilinas
 3° exemplo: Adoçantes sintéticos

O H 3C O O
H3C O O
S S
- + O O
NH NH2SO3 Na N N
-
K
+
H
S O O
O O ciclamato de sódio
Acesulfamo Acesulfamo de
sulfona potássio
1,2-benzoisotiazol-3(2H)-en-1,1-dióxido Michael Sveda/1937
K. Claus e H. Jensen
Sacarina
1967/70 - (Hoechst AG)
Fahlberg e Remsen/1879

C O 2H Cl OH
H O O Cl
S N S HO
H 2N OCH3 HO O
O Cl
O

OH
Sucralose
Aspartil- fenilalanina- metil éster
L. Hough e Shakiskant Phadnisb – 1976
James Schlatter/1965 (GDSearle) Tate and Lyle – “test” confundido com “taste”
 4° exemplo: Os derivados do gás mustarda

CH3
S N Cl
Cl Cl Cl Cl
Gás mustarda O
Derivado Nitrogenado
H N N
Cl

O N
H
Altamente tóxico Combate à
Exposição diminui Uracil mustarda
LEUCEMIA Doença de Hodgkin
defesa biológica
 5° exemplo: Os derivados nitratos

MANUSEIO DE TNT

TNT
DOR DE CABEÇA CAUSADA
POR VASODILATAÇÃO

Derivados da
Nitroglicerina

COMBATE À ANGINA
VASODILATAÇÃO DAS VÁVULAS CORONÁRIAS
 6° exemplo: Tratamento de alcoolismo

Trabalhadores da Indústria de Borracha

Baixa tolerância Agente

CH3CHO a bebidas alcoólicas
Anti-oxidante

S N
N S

Dissulfiram
 Novos Fármacos para o
Tratamento de Doenças Cardíacas

Fosfodiesterase 5
células dos vasos sanguíneos Pfizer 1986-1997
e nas plaquetas

ANGINA

O CH3
H N
N
7° exemplo:
N
N
H
O acaso na atualidade O S O
N

N Sildenafil
CH3
 Fármacos Descobertos de Produtos Naturais

CH3
H
AcO O OH OH
10 H O
O O B
7
H 3C
OH
3' 2' C OO –O
N O 13 A 4 H NHCOCHCl2
H OH
1 2
H D O HO N+
HO AcO O
OBz
O
Paclitaxel (Taxol TR )
Cloranfenicol
Artemisinina
H3C O
RO
O H
O
H
O HO
O N CH3 N
H H H H
CH3 CH3 H
H3CO
R'O
H3C R= R'= H, Morfina N
R= OCH3; R'= H, Codeína
Quinina
R= R'= COCH3, Heroína
Lovastatina
 Fármacos Descobertos de Produtos Naturais

H
N
H H CH3
HO
O O CH3 O O
H H
H3 C N N CH3
Estriquinina N N N
OH O CH3 O O
H3CO OCH3 O
CH3 O O N CH3
H H
N N N
H H O H3 C N N
O
O
O H CH3 O CH3 O
O
O H H
H3C
OH
O ciclosporina A
Trichoderma polysporum
O
OH
Etoposídeo
 Fármacos Descobertos através da Etnobotânica
OH O OH

Raízes de
Ruibarbo
O
Dantrona (laxante)

OH

O Glucose
Cascas de Salgueiro
(willow tree)
Salicina

CH3
N
H OH
beladona
(Atropa belladonna) O

O
 Fármacos Descobertos através da Consulta a
Bancos de Compostos

Estratégia

testar moléculas conhecidas em diversos tipos de doenças

O NHNH2

Química
Combinatória N

Isoniazida
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Considerações Importantes

Tendência seguida por todas as indústrias farmacêuticas

mundiais

Direcionamento racional da pesquisa e dos investimentos

Pesquisa de alto custo e especialização

Restrição do mercado às grandes corporações

Pesquisa de doenças “lucrativas” como principal alvo

Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

As fases da Descoberta de um novo Fármaco

Descoberta do alvo – identificação e validação

Descoberta do fármaco – geração, otimização,

desenvolvimento e pesquisa de processo para a
preparação do protótipo (lead compound)

Fase Pré-clínica – testes desenvolvidos em

animais (segurança e eficácia)

Fase clínica – testes desenvolvidos em seres humanos

(segurança e eficácia)
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Exigências para um novo fármaco

(Regras do FDA)

Elevado grau de segurança

Eficaz para tratamento da doença para o qual foi

desenvolvido (poucos efeitos adversos)

Deve ser sempre obtido na forma mais pura possível e

o seu processo de preparação deve ser totalmente
reprodutível
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

A ESCOLHA DA DOENÇA ALVO

Identificação de moléculas ligadas à um determinado

processo patológico

Proteínas – 500 diferentes alvos

Biologia Estrutural – clonagem, expressão e
purificação de proteínas
- Como a proteína funciona/interage com fármacos

Sequenciamento genético humano – genes codificados

para a síntese de proteínas
Aumento significativo do número de alvos
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Geração de um Protótipo (“Lead”)

Identificação de um fármaco potencial

Fármaco

Potência
Seletividade

ALVO
Screening
em bibliotecas de substâncias
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Otimização do protótipo
Processo de modificação da estrutura de um potencial fármaco,
visando melhorar o seu efeito biológico

Candidato a
Potência
Fármaco Formulação

Metabolismo

DOSE Seletividade Toxicidade

Vel. de ação

Duração

Efeitos
Colaterais
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Pesquisa e Desenvolvimento de Processo

Otimização das etapas de síntese (aumento de eficiência,
diminuição das etapas de síntese, substituição de reagentes,
scale up do processo, racionalização dos custos de processo)
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Fase Pré-Clínica
Candidato à fármaco deve ser testado em laboratório

Segurança
Tecnologia pré-clínica – testes in vivo (animais) e
in vitro (células isoladas)

Todos os efeitos ocasionados pelo fármaco-

candidato em organismos vivos e isolados
devem ser relatados
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Fase Pré-Clínica

Composição farmacêutica
Controle de Produção Química-Farmacêutica (CMC)

Os resultados dos testes pré-clínicos serão utilizados

na formulação do fármaco

Fármaco puro Pureza

X Composição química
Fármaco Qualidade
formulado potência
Qual é a melhor forma do
fármaco exercer a sua ação
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Fase Pré-Clínica

Farmacologia e Toxicologia

Farmacologia Efeitos do candidato no organismo

Toxicologia Todos os riscos identificados

Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Aspectos legais entre as fases pré-clínica e clínica

IND
Estados Unidos
Investigational New Drugs

CTI
Clinical Trial Exception Reino Unido

CTA Austrália
Clinical Trial Authorization
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Aspectos legais entre as fases pré-clínica e clínica

IRB EAB
Independent Review Board Ethical Advisory Board

Autorizar/Revisar os protocolos de testes

Garantir a ética na realização dos testes
Garantir os direitos dos voluntários utilizados nos testes
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Fase Clínica – testes em seres humanos voluntários

Fase I
Tolerabilidade e segurança do candidato
Tempo de Duração curto (6 a 9 meses)
Pequena quantidade de indivíduos saudáveis (20 a 100 voluntários)
Fármaco administrado por um curto espaço de tempo
Pacientes controlados e hospitalizados

Como fármaco age no organismo

Relatório Como é absorvido?
Completo Como é distribuído?
Como é metabolizado?
Como é excretado?
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Fase Clínica – testes em seres humanos voluntários

Fase II
Eficácia do fármaco-candidato
Estudos adicionais de segurança do fármaco-candidato
Tempo de duração mais longo (6 meses a mais de 3 anos)
Testado em milhares de indivíduos que sofrem da doença para a
qual o fármaco-candidato foi desenhado

Fármaco
controle Novo
Placebo fármaco

Teste cego – nem o paciente nem os pesquisadores que avaliam o

fármaco-candidato sabem quem ingeriu o placebo e o fármaco teste
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Fase Clínica – testes em seres humanos voluntários

Fase III

Expansão dos estudos de eficácia e segurança do fármaco-candidato

Tempo de duração mais longo (1 a 4 anos para ser finalizado)
Testado em centenas de milhares de indivíduos que sofrem da
doença para a qual o fármaco-candidato foi desenhado

Fármaco
controle Novo
Placebo fármaco

Teste cego
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Autorização para Comercialização

Solicitação do NDA (New Drug Application) e do MAA (Market

Authorization Application (Estados Unidos)
MAA (Reino Unido)

Todas as informações
colhidas sobre o novo
Fármaco.
FDA MERCADO
Conclusões efetivas e
substanciais que o
novo candidato faz o
que promete e com 6 a 24 meses
segurança
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Testes clínicos pós-mercado

Fase IIIb

Se inicia ainda durante o trâmite de aprovação do fármaco e pode

fornecer subsídios adicionais ao processo de licenciamento

Fase IV

Expansão dos estudos para uma parcela maior ainda da população;

Comparação da eficácia a longo prazo;
Avaliação dos custos de tratamento com o novo fármaco em
comparação com outros fármacos disponíveis mo mercado para o
mesmo tipo de mercado;
Planejamento Racional de Fármacos – “Drug Design”

Outros estudos pós-mercado

Avaliação com outros grupos de pacientes (tipos ou idades

diferentes);
Ênfase nos efeitos colaterais desconhecidos ou em algum risco
adicional relatado

Máxima garantia

Eficácia
Segurança
O CUSTO DO PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO
Evolução dos Custos
Química (milhões US$)
1962 4
1979 50
1984 100
1988 150
1996 350
2000/3 1.5-2.000

Submissão e
Farmacologia e Desenvolvimento Aprovação do NDA
Segurança clínico

IND

NDA
 Química CHEGAR A UM
NOVO FÁRMACO
10.000
substâncias

Submissão e
Triagem Aprovação do NDA
Farmacologia e
clínica
Segurança

1.000 10
substâncias substâncias

1
NDA
substância
 D ESCO BERTA
S ín t e s e , I s o la m e n t o , F e r m e n t a ç ã o
S c r e e n in g s , E s t u d o s d a R e la ç ã o
E s t r u t u r a e A t iv id a d e ( S A R )

ESTU DO S P R E C L Í N I C O S : P e s q u is a e testes em a n im a is
C a r a c te r iz a ç ã o Dados
F a r m a c o lo g ia
Q u ím ic a e F ís ic a F a r m a c ê u tic o s
E s tu d o s F o r m u la ç ã o
F a r m a c o d in â m ic a
A n a lític o s F a r m a c ê u tic a

E s tu d o s
T o x ic o lo g ia M e t a b o lis m o
d e E s ta b ilid a d e

IN D

ESTU DO S CLÍN IC O S : T estes em seres hum anos

C o m it ê E t ic o
F a s e I : v o lu n t á r io s s a d io s P la n t a - p ilo t o
F a s e I I : p r im e ir o e s t u d o c o n t r o la d o e m p a c ie n t e s
M a rc a
F a s e I I I : e x t e n s ã o d a t r ia g e m c lín ic a
( d u p lo c e g o , s i m p le s c e g o , s e q u e n c ia l, c o m p a r a ç ã o
P ro d u to P la n e j a m e n t o
c o m f á r m a c o d e r e f e r ê n c ia , e t c ) E m b a la g e m

ND A - USA
8 -12 anos A M M - E u ro p a

F a s e M é d ic o - E c o n ô m ic a : U s o g e r a l
E studos de F ase IV P r o d u ç ã o e m e s c a la
N o v a s in d ic a ç õ e s B o a s P r á t ic a s d e F a b r ic a ç ã o
N o v a s F o r m u la ç õ e s M a r k e t in g
A s s o c ia ç õ e s I n f o r m a ç ã o m é d ic a
F a r m a c o - v ig ilâ n c ia
F a r m a c o - e p id e m io lo g ia
RESUMO DO PROCESSO
P a te n te GERAL DE
20 anos
DESENVOLVIMENTO DE
D o m ín io
P ú b lic o
G e n é r ic o UM NOVO FÁRMACO
OUTRA VISÃO DO DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO FÁRMACO
TODO O PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO FÁRMACO