Percobaan Klinis Lima Tahun dengan Atropin

untuk Pengobatan Miopia 2

Miopia Kontrol dengan Atropin 0.01% Tetes Mata

Audrey Chia, FRANZCO, PhD,1,2 Qing-Shu Lu, PhD,3,4 Donald Tan, FRCS, FRCOphth1,2,4,5

Tujuan: Untuk membandingkan keamanan dan kemanjuran berbagai konsentrasi tetes mata
atropin dalam mengendalikan perkembangan miopia selama 5 tahun.
Desain: Acak, uji klinis double-mask.
Peserta: Sebanyak 400 anak yang semula diacak menerima atropin 0.5%, 0.1%, atau 0.01% satu
kali sehari pada kedua mata dalam rasio 2: 2: 1.
Metode: Anak-anak menerima atropin selama 24 bulan (fase 1), setelah itu obat dihentikan selama
12 bulan (fase 2). Anak-anak yang mengalami miopia (0.50 dioptri [D] dalam setidaknya 1 mata) selama
fase 2 dimulai kembali pada atropin 0.01% selama 24 bulan berikutnya (fase 3).
Ukuran Hasil Utama: Perubahan spherical equivalen dan panjang aksial selama 5 tahun.
Hasil: Ada respon terkait dosis pada fase 1 dengan efek yang lebih besar dalam dosis yang lebih
tinggi, tetapi peningkatan dosis terkait miopia selama fase 2 (pencucian), menghasilkan atropin 0.01%
yang paling efektif dalam mengurangi perkembangan miopia pada 3 tahun. Beberapa 24%, 59%, dan
68% dari anak-anak awalnya dalam kelompok atropin 0.01%, 0.1%, dan 0.5%, masing-masing, yang
berkembang pada fase 2 dimulai kembali pada atropin 0.01%. Anak-anak yang lebih muda dan mereka
yang memiliki progresi miopia yang lebih besar di tahun 1 lebih mungkin membutuhkan perawatan
ulang. Pertumbuhan miopia yang lebih rendah pada kelompok 0,01% bertahan selama fase 3, dengan
perkembangan miopia secara keseluruhan dan perubahan dalam perpanjangan aksial pada akhir 5 tahun
menjadi terendah dalam kelompok ini (1.38±0.98 D; 0.75±0.48 mm) dibandingkan dengan 0.1%
(1.83±1.16 D, P = 0.003; 0.85±0.53 mm, P = 0.144) dan 0.5% (1.98±1.10 D, P <0.001; 0.87±0.49 mm,
P = 0.075) kelompok. Atropin 0.01% juga menyebabkan pelebaran pupil minimal (0.8 mm), kehilangan
minimal akromodasi (2-3 D), dan tidak ada kehilangan penglihatan dekat dibandingkan dengan dosis
yang lebih tinggi.
Kesimpulan: Lebih dari 5 tahun, atropin tetes mata 0.01% lebih efektif dalam memperlambat
perkembangan miopia dengan efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan atropin dosis tinggi.
Ophthalmology 2015;-: 1-9 © 2015 oleh American Academy of Ophthalmology.

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa tetes mata atropin efektif dalam memperlambat
perkembangan miopia pada anak-anak muda.1-19 Di masa lalu Atropine untuk Pengobatan Myopia
(ATOM) 1 dan 2 (fase 1 dan 2) uji klinis, kami menunjukkan respon terkait dosis untuk atropin, dengan
dosis yang lebih tinggi menghambat perkembangan miopia ke tingkat yang sedikit lebih besar daripada
dosis yang lebih rendah, walaupun progresi miopia 0.49 dioptri (D), 0.38 D, dan 0.30 D dengan atropin
0.01%, 0.1%, dan kelompok 0.5%, masing-masing, tidak secara signifikan berbeda pada 24 bulan.16,19
Namun, ketika atropin dihentikan selama 12 bulan setelah 24 bulan pengobatan (fase 2 dari ATOM2),
ada peningkatan cepat pada miopia pada anak-anak yang pada awalnya diobati dengan konsentrasi
atropin yang lebih tinggi, sedangkan mereka yang menerima konsentrasi terendah 0.01% menunjukkan
perubahan minimal.18,20 Hal ini mengakibatkan perkembangan miopia menjadi secara signifikan lebih
rendah pada anak-anak yang sebelumnya ditugaskan untuk kelompok 0.01% (0.72 D) pada 36 bulan
dibandingkan dengan yang 0.1% (1.04 D) dan 0.5% (1,15 D) kelompok. Selain itu, dosis terendah juga
disebabkan kurang photopic pelebaran pupil (0.74 mm, dibandingkan dengan 2.25 dan 3.11 mm di 0.1%
dan 0.5% kelompok, masing-masing) dan tidak ada yang signifikan secara klinis kerugian pada
akomodasi atau ketajaman dekat visual (4.6 D, dibandingkan dengan 10.1 dan 11.8 D dalam kelompok
0.1% dan 0.5%, masing-masing).20 Meskipun terbukti efektif dan aman dalam jangka pendek, ada
kekhawatiran tentang efektivitas atropin jangka panjang, terutama pada anak-anak yang mengalami
peningkatan miopia setelah atropin dihentikan. Dalam akhir fase 3 (fase 3), yang mencakup keempat dan
kelima tahun studi ATOM2, anak-anak yang terus mengalami kemajuan (>0.5 D / tahun) selama fase 2
(tahun washout) itu kembali diobati dengan atropin 0.01% . Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
evaluasi kemanjuran dan keselamatan atropin lebih fase terakhir ini dan seluruh masa studi 5 tahun.

Metode
Dalam fase 1 dari studi ATOM2 (fase pengobatan), 400 anak Asia (berusia 6-12 tahun) dengan
miopia 2.00 D atau lebih buruk pada setiap mata secara acak menerima atropin 0.01%, 0.1%, dan 0.5%
sekali setiap malam di kedua mata selama 2 tahun. Anak-anak ditugaskan untuk perawatan dalam rasio
1: 2: 2, disaring oleh 6 jenis kelamin dan strata usia. Pada fase 2 (fase pencucian), atropin dihentikan dan
anak-anak dipantau selama 12 bulan. Pada fase 3 (fase pengobatan ulang), anak-anak yang menunjukkan
perkembangan miopia 0.50 D atau lebih dalam setidaknya 1 mata selama fase washout dimulai kembali
pada atropin 0,01% selama 24 bulan berikutnya.
Informed consent tertulis diperoleh dari orang tua dan persetujuan lisan diperoleh dari anak-anak
sebelum pengacakan. Para pemeriksa, tim studi yang melakukan pengukuran okular, keluarga, dan anak-
anak disamarkan dengan dosis awal atropin sepanjang seluruh penelitian 5 tahun, dan tim studi juga
dibutakan apakah anak-anak dimulai kembali pada atropin atau tidak. selama fase terakhir penelitian.
Setelah penilaian pada kunjungan skrining, anak-anak dinilai kembali setelah mereka menerima
atropin selama 2 minggu (kunjungan awal). Anak-anak kemudian ditinjau setiap 4 bulan selama fase 1,
pada 26, 32, dan 36 bulan selama fase 2, dan semua anak, termasuk mereka yang tidak memulai kembali
pengobatan atropin, ditinjau setiap 6 bulan selama fase 3 dan kemudian kembali dalam 2 bulan setelah
semua pengobatan dihentikan.
Pada setiap kunjungan, sikloplegik refraksi, panjang aksial (AL), ukuran pupil dan pupil mata
photopic, akomodasi dan jarak, dan dekat logaritma dari sudut minimum resolusi ketajaman visual
diukur.19,20 Cycloplegia dicapai menggunakan 3 tetes cyclopentolate 1% yang diberikan selama 5 menit,
dan sikloplegik refaksi diukur, 30 menit setelah tetes terakhir, menggunakan autorefractor Canon RK-
F1 (Canon Inc. Ltd., Tochigiken, Jepang). Lima bacaan, yang semuanya berjarak 0,25 D, dirata-ratakan.
Spherical equivalent dihitung dengan menambah lensa spheris dan lensa silinder. Panjang aksial
diperoleh menggunakan Zeiss IOL Master (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA). Lima bacaan, semua
dalam 0,05 mm atau kurang, dirata-ratakan. Ukuran pupil photopic diukur menggunakan neuroptics
pupill-ometer (Neuroptics Inc., Irvine, CA) pada 300 lux luminance. Akomodasi diukur menggunakan
aturan Royal Air Force sementara subjek menggunakan kacamata jarak terbaik yang mereka koreksi.
Jarak dan penglihatan dekat diukur dengan menggunakan logaritma dari sudut minimum resolusi Studi
Pengobatan Awal Retinopati Diabetik.
Hasil utama adalah perkembangan miopia, didefinisikan sebagai perubahan dalam Spherical
equivalent lebih fase 3 dan seluruh masa studi 5 tahun. Hasil sekunder adalah perubahan dalam AL.
Variabel penelitian lainnya termasuk perubahan dalam ukuran pupil photopic, akromodasi, dan jarak /
ketajaman visual dekat.
Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip Deklarasi Helsinki. Persetujuan etika diperoleh dari
Singapore Eye Research Institute Review Board, dan penelitian ini terdaftar di ClinicalTrial.govwebsite
(pendaftaran no: NTC00371124).

Analisis Statistik

Semua analisis didasarkan pada prinsip intention-to-treat dan dilakukan dengan menggunakan
perangkat lunak statistik SASv9.3 (SAS Inc., Cary, NC). Data diringkas oleh kelompok pengobatan
atropin awal pada anak yang dirawat ulang dan yang tidak diobati pada tahap fase 3. Untuk data tingkat
pribadi seperti jenis kelamin, uji Fisher digunakan untuk menguji perbedaan dalam proporsi anak-anak
antar kelompok, dan analisis varian digunakan untuk perbedaan dalam sarana antar kelompok. Data
parameter okular dari kedua mata dikumpulkan dalam analisis gabungan menggunakan Huber-White
kesalahan standar yang kuat untuk memungkinkan korelasi antara mata dalam seseorang.21 Meskipun P
nilai (tanpa penyesuaian untuk beberapa perbandingan) diperoleh untuk kedua hipotesis nol global ada
perbedaan antara kelompok perlakuan dan perbandingan berpasangan, interpretasi hanya dimulai dengan
mempertimbangkan hipotesis nol global untuk mencegah inflasi dari tipe I tingkat kesalahan.

Hasil

Di antara 400 anak yang terdaftar dalam penelitian, 44 hilang pada fase 1 dan 11 hilang pada fase
2, dengan 345 (86%) berlanjut ke fase 3 (Gambar 1). Anak-anak masih dalam studi pada awal fase 3
lebih rabun pada awal tetapi tidak akan mengalami rabun selama tahun pertama dibandingkan dengan
anak-anak yang hilang untuk menindak lanjuti(Tabel1). Mayoritas anak-anak (91%) berasal dari etnis
Tionghoa.
 Gambar 1. Subjek flowchart dari atropine untuk pengobatan miopia (ATOM)2.

Tabel 1. Perbandingan Subyek Yang Membutuhkan Pengobatan Ulang dan Mereka Yang Tidak, dan Mereka Yang Masih Dalam Studi
dan Mereka Yang Hilang Untuk Ditindaklanjuti Pada 3 Tahun.

Dari 345 anak, 192 (56%) dimulai kembali pada atropin 0,01% karena mereka telah berkembang
0,5 D atau lebih selama tahun pencucian fase 2 sebelumnya; ini termasuk 17 dari 70 anak-anak (24%)
dalam kelompok 0,01%, 82 dari 139 anak (59%) dalam kelompok 0,1%, dan 93 dari 136 anak-anak
(68%) dalam kelompok 0,5% (Gambar 2). Dibandingkan dengan anak yang tidak memulai kembali pada
atropin, mereka memulai kembali pengobatan yang lebih muda, memiliki kurang miopia dan lebih
pendek AL pada awal, tetapi memiliki perkembangan miopia yang lebih besar dan perubahan AL selama
tahun pertama penelitian (Tabel 1). Analisis multivariat mengungkapkan bahwa usia yang lebih muda
dan penugasan ke dosis awal atropin yang lebih tinggi cenderung anak-anak untuk perkembangan miopia
yang lebih besar pada fase 2 (Tabel 2) dan dengan demikian lebih mungkin untuk diobati kembali dengan
atropin 0,01% dalam fase 3.

Gambar 2. Persentase anak-anak dalam setiap kelompok atropin yang diperlukan penafsiran pada 3 tahun dengan atropin 0,01%,
0,1%, dan 0,5% karena mereka telah berkembang lebih dari 0,50 dioptri (D) selama periode washout (tahap 2).

Tabel 2. Analisis Regresi Rebound Miopi (Perubahan Spherical Equivalent) Selama Fase 2.

Miopia Progresi
Anak-anak yang membutuhkan pengobatan ulang memiliki tingkat lebih tinggi dari perkembangan
miopia selama 24 bulan (tahap 1) dan dalam fase washout (tahap 2) dibandingkan dengan mereka yang
tidak memerlukan pengobatan ulang (Tabel 3). Pada anak-anak yang diobati kembali, rata-rata progresi
miopia tahunan selama fase 3 (0,38-0,52 D) lebih rendah daripada pada periode fase 2 sebelumnya (0,62
hingga 1,09 D) di semua 3 kelompok atropin, tetapi lebih tinggi daripada mereka yang tidak memerlukan
rejeksi perawatan ulang (0,30-0,38 D) (Tabel 3). Keseluruhan perkembangan miopia pada fase 3 adalah
-0,69±0,46 D, -0,81±0,57 D, dan -0,84±0,61 D pada kelompok atropin 0,01%, 0,1%, dan 0,5%, masing-
masing (P = 0,09) (Gambar 3). Sebaliknya, perkembangan miopia rata-rata selama 5 tahun kurang dalam
kelompok 0,01% (-1,38±0,98 D) daripada 0,1% (-1,83±1,16 D, P = 0,003) dan 0,5% (-1,98±1,10 D, P <
0,001) kelompok.
 Gambar 3. Perubahan berarti dalam spherical equivalent dari waktu ke waktu dalam kelompok perlakuan yang berbeda (atropin
0.01%, 0.1%, dan 0.5%). Kesalahan bar mewakili 1 standar deviasi.

Tingkat pertumbuhan yang sangat pesat pada anak-anak yang kembali pada atropine memperlmbat
fase 3. Rata-rata peningkatan miopia selama tahun keempat dan kelima (kelompok -0,86±0,56 D dalam
kelompok 0,01%, -0,87±0,59 D dalam kelompok 0,1%, -0,90±0,66 D dalam kelompok 0,5%) mirip
dengan pada anak-anak yang awalnya ditugaskan ke kelompok 0,01%, yang membutuhkan perawatan
ulang selama fase 1 (-0,77±0,49 D, P > 0,286), menunjukkan bahwa perawatan ulang dengan 0,01%
sama efektifnya dengan perawatan primer dengan atropin 0,01% (Tabel 3).
Tabel 3. Demografi dan Perubahan Setara Bulat dan Axial Panjang pada Anak dalam Berbagai Atropin Groups (0.01%, 0.1%, dan 0.5%)
Siapa yang diperlakukan dan yang tidak membutuhkan pengobatan ulang.
 Secara keseluruhan, lebih sedikit mata berkembang dengan 2,0 D pada kelompok atropin asli
0,01% (27%) dibandingkan dengan kelompok 0,1% (41%) dan 0,5% (47%) pada akhir penelitian (P =
0,006) (Gambar 4). Persentase miopia tinggi (miopi ≥6.0 D) di kedua mata adalah 44%, 49%, dan 50%
pada kelompok atropin 0,01%, 0,1%, dan 0,5%, masing-masing (P = 0,70). Miopia sangat tinggi (miopia
≥8.0 D pada kedua mata) tercatat pada 7%, 9%, dan 17% anak-anak dalam kelompok 0,01%, 0,1%, dan
0,5%, masing-masing (P = 0,07).

Gambar 4. Perkembangan rabun di mata masing-masing kelompok atropin pada akhir fase 1 (24 bulan), fase 2 (36 bulan), dan fase 3
(60 bulan). D = diopter; SE = bola setara.

Perubahan aksial Panjang

Tidak ada perbedaan signifikan pada AL di semua 3 kelompok atropin pada awal fase 3 (P = 0.653)
(Gambar 5). Namun, pada akhir fase 3, perubahan rata-rata dalam AL lebih kecil pada kelompok 0,01%
(0.19±0.18 mm) dibandingkan dengan kelompok 0.1% (0.24±0.21 mm, P = 0.042) dan kelompok 0,5%
(0.26±0,23 mm, P = 0.013) kelompok (Tabel 3). Perubahan keseluruhan rata-rata dalam AL selama 5
tahun adalah 0.75±0,48 mm, 0.85±0,53 mm, dan 0.87±0.49 mm pada kelompok 0.01%, 0.1%, dan 0,5%,
masing-masing (P = 0.185).

Gambar 5. Perubahan berarti panjang aksial (AL) dari waktu ke waktu dalam kelompok perlakuan yang berbeda (atropin 0,01%,
0,1%, dan 0,5%). Kesalahan bar mewakili 1 standar deviasi.

Pada anak-anak yang tidak dimulai atropin, AL elongasi berangsur-angsur melambat selama fase
3 dan tidak ada perbedaan AL antara kelompok-kelompok pada 5 tahun (P = 0.555) (Tabel 3). Pada
anak-anak yang atropin dimulai kembali, AL elongasi melambat pada semua kelompok (0.32±0.22 mm
dalam kelompok 0.01%, 0.27±0.25 mm dalam 0.1% kelompok, 0.29±0.25 mm dalam kelompok 0.5%)
di atas fase 3 ke tingkat yang lebih rendah daripada yang dicatat selama fase 1 pada kelompok 0,01%
yang membutuhkan perawatan ulang (0.58±0.27 mm, P < 0.001).

Perubahan Ukuran Pupil, Akomodasi, dan Jarak / Visus Dekat

Pada 36 bulan, sebelum memulai kembali anak-anak pada atropin, ukuran pupil, akomodasi, dan
penglihatan dekat adalah serupa di semua 3 kelompok (Tabel 4). Saat memulai kembali atropin 0.01%,
terjadi peningkatan rata-rata ukuran pupil fotopik sekitar 1 mm dan hilangnya akomodasi 2.00 hingga
3.00 D, yang mirip dengan perubahan yang tercatat pada mata yang diobati dengan atropin 0.01% selama
fase 1 (Tabel 4). Efek samping ringan dianggap klinis signifikan, tidak karena tidak ada perubahan atau
kehilangan di kejauhan atau dekat ketajaman visual. Anak-anak ditawarkan tambahan progresif atau
photochromatic (berwarna) kacamata jika mereka menemukan di dekat blur atau silau. Selama fase 1,
7% anak yang menerima atropin 0,01% diminta kacamata,19 tetapi tidak ada anak yang ulang pada
atropin 0,01% kacamata diminta selama fase 3. Ukuran pupil dan akomodasi kembali ke tingkat yang
sama dengan yang pada anak-anak yang tidak diobati pada kunjungan akhir (2 bulan setelah berhenti
atropin).

Tabel 4. Perubahan Ukuran Pupil, Akomodasi, dan Visual ketajaman pada Anak dalam Berbagai Atropin Groups (0,01%, 0,1%, dan
0,5%) Siapa yang diperlakukan dan yang tidak membutuhkan pengobatan ulang.
Diskusi

Pada tahap pertama dipilih secara acak untuk di uji klinis menggunakan obat tetes mata atropin
untuk mengontrol perkembangan miopia pada anak-anak (ATOM1), kami membuktikan keselamatan
klinis dan keakuratan atropin 1% setidaknya dalam jangka pendek.16,18 Pada fase 1 ATOM2, kami
menetapkan bahwa atropin 0,01% hampir sama efektif dalam mengurangi perkembangan miopia sebagai
konsentrasi yang lebih tinggi tetapi dengan akomodasi pelebaran pupil minimal dan
19,20
kehilangan penglihatan dekat. Pada fase 2, kami lebih lanjut menetapkan bahwa anak-anak yang
menerima dosis lebih rendah memiliki perkembangan miopia yang lebih sedikit setelah atropin
dihentikan,20 menghasilkan 0,01% lebih efektif dalam mengurangi perkembangan miopia pada 3 tahun.
Pada fase terakhir ATOM2 (fase 3), semua anak dengan perkembangan miopia 0,50 D atau lebih
dalam tahun washout dimulai kembali pada atropin 0,01% selama 24 bulan berikutnya. Lebih sedikit
anak-anak dalam kelompok 0,01% (24%) membutuhkan perawatan ulang dibandingkan dengan anak-
anak dalam kelompok 0,1% (59%) dan 0,5% (68%) (Gambar 2). Pada akhir penelitian, keseluruhan 5
tahun perkembangan miopia kurang dalam kelompok 0,01% (-1,38±0,98 D) dibandingkan dengan 0,1%
(-1,83±1,16, P = 0,003) dan 0,5% (-1,98±1,10 D, P < 0,001) kelompok (Gambar 3). Ini terutama karena
lebih sedikit anak-anak dalam kelompok 0,01% mengalami kemajuan setelah atropin dihentikan, dan
tingkat perkembangan pada tahun pencucian pada mereka yang membutuhkan perawatan ulang juga
kurang dalam kelompok 0,01% (-0,63 D, -0.94 D, dan -1.09 D dalam kelompok, masing-masing 0.01%,
0.1%, dan 0.5%) (Tabel 3). Perkembangan rabun pada anak berikutnya yang diperlukan pengobatan
ulang adalah serupa antara kelompok selama 2 tahun terakhir (-0,86 sampai -0,91 D), yang juga mirip
dengan yang di anak-anak dalam kelompok 0,01% yang diperlukan pengobatan ulang selama 2 tahun
pertama (0,79 D). Hal ini menunjukkan bahwa pengobatan ulang dengan atropin 0,01% dapat sama
efektifnya dengan pengobatan primer dengan atropin 0,01%, dan bahwa dokter mungkin dapat mentitrasi
pengobatan dengan menghentikan dan memulai kembali pengobatan sesuai dengan tingkat
perkembangan individu (Tabel 3).
Temuan dari studi ATOM1 dan ATOM2 dirangkum dalam Gambar 6. Dilakukan beberapa tahun
terpisah, kedua penelitian memiliki desain penelitian yang sama, dengan perbedaan utama adalah bahwa
anak-anak dalam studi ATOM2 sedikit lebih tua (9,7 vs 9,2 tahun) dan memiliki tingkat miopia awal
yang sedikit lebih tinggi (4.7 D vs 3.5 D).16,19,20 Dengan menggabungkan 2 penelitian, kami menemukan
bahwa dalam 8 bulan pertama, terjadi pergeseran hiperaktif pada kelompok 1,0% dan melanjutkan
perkembangan rabun pada kelompok lain, yang lebih besar pada dosis yang lebih rendah, sebelum
pertumbuhan melambat. antara periode 8 dan 24 bulan. Pada akhir fase 1, terjadi pengelompokan rata-
rata peningkatan miopia antara 0,2 dan 0,5 D pada dengan mata yang diobati atropin, dibandingkan
dengan 1,2 D pada mata plasebo.16,19 Perkembangan miopia pada tahun kedua menunjukkan bahwa
mungkin ada efek maksimal setelah mana dosis yang lebih tinggi tidak efektif. Setelah berhenti atropin,
ada perkembangan signifikan rabun di mata menerima dosis yang lebih tinggi dengan miopia daripada
di mata sebelumnya menerima atropin 1.0%, hampir mendekati bahwa mata plasebo, dengan sedikit
perubahan dicatat dalam dosis yang lebih rendah.18,20
Sebagian besar perubahan dicatat dapat dijelaskan oleh efek farmakologis dari atropin pada mata
rabun aktif tumbuh. Meskipun mekanisme yang tepat dari atropin tidak diketahui, diyakini bahwa atropin
bertindak secara langsung atau tidak langsung pada retina atau sklera, menghambat penipisan atau
peregangan sklera, dan dengan demikian pertumbuhan mata.20,22 Pertumbuhan mata ini mungkin
melibatkan serangkaian langkah biokimia, dan atropin mungkin menghambat 1 atau lebih langkah di
sepanjang jalur ini, menciptakan perubahan dalam mekanisme umpan balik dan naik atau menurunkan
regulasi reseptor lain baik naik maupun turun. Ketika atropin ditarik, tidak mengherankan bahwa
mungkin ada percepatan pertumbuhan tiba-tiba karena aksi penghambatan dilepaskan. Jika prosesnya
melibatkan penghambatan pertumbuhan sederhana, maka orang akan berharap bahwa setelah
peningkatan mendadak, pertumbuhan bola mata akan melambat ke tingkat yang sesuai untuk usia.
Namun, laju pertumbuhan tampaknya terus berlanjut pada kecepatan yang stabil selama tahun pencucian
pada anak-anak yang sebelumnya menerima 0,1% lebih tinggi dan 0,5% dosis atropin, melambat hanya
ketika atropin 0,01% dimulai kembali. Hal ini menunjukkan bahwa efek, terutama dari dosis yang lebih
tinggi dari atropin, mungkin lebih kompleks dari yang kita pikirkan, mungkin menyebabkan perubahan
atau modifikasi dari mekanisme yang mengatur pertumbuhan mata pada tingkat anatomi dan biokimia
yang berbeda.20,22 Tidak pasti apakah perubahan ini dapat permanen (misalnya, menghasilkan percepatan
miopia yang berkelanjutan bahkan bertahun-tahun setelah berhenti atropin), sistem akan mengatur ulang
sendiri, atau kita dapat memodulasi pertumbuhan mata berikutnya (misalnya, dengan mengurangi
atropin lebih lambat di atas waktu). Agak meyakinkan adalah temuan bahwa proporsi anak-anak yang
berkembang >0,5 D pada tahun washout (yaitu, membutuhkan pengobatan ulang) menurun dengan
bertambahnya usia di semua 3 lengan pengobatan (Gambar 2). Dari pengalaman klinis, kami juga
mencatat bahwa dengan perlahan meruncing frekuensi atropin, kita dapat meredam perubahan miopia
dan mempertahankan manfaat efek resmi pada perkembangan miopia. Sebaliknya, perubahan dalam
perkembangan miopia setelah berhenti atropin 0,01% tampak kurang ditandai, dan diharapkan karena
pertumbuhan AL melambat secara alami, seperti yang terjadi selama fase 3, atropin yang dapat
dihentikan dengan aman (misalnya, pada pertengahan hingga akhir-remaja ).
Atas dasar hasil ini, kami menyimpulkan bahwa dosis rendah atropin (0,01%) untuk periode hingga
5 tahun adalah klinis yang layak pengobatan untuk miopia dengan efek berkelanjutan terbaik pada retensi
miopia. Kemajuan miopia rata-rata pada 5 tahun (1,38 D) pada anak-anak yang pada awalnya diacak ke
atropin 0,01% mirip dengan pada plasebo pada 2,5 tahun (1,40 D), menunjukkan bahwa atropin 0,01%
memperlambat progresi miopia hingga 50% (Gambar 6).18 Perlambatan bertahap perkembangan miopia
dan perubahan AL yang sesuai pada tahun-tahun berikutnya di fase 3 (yaitu, 54-60 bulan) pada kelompok
0,01% menunjukkan bahwa pertumbuhan mata melambat dan bahwa efek berkelanjutan jangka panjang
adalah mungkin, karena disarankan dalam beberapa penelitian lain.4,8,23
 Gambar 6. Ringkasan temuan dari ATOM1 dan ATOM2: perubahan spherical equivalent (SE). ATOM = Atropine untuk
pengobatan miopia; D = diopter.

Dalam membangun algoritma pengobatan klinis, bagaimanapun, tetap ada pertanyaan yang anak-
anak akan terbaik manfaat dari pengobatan (misalnya, dari segi usia, tingkat miopia, laju perkembangan,
dan faktor risiko keluarga), ketika atropin harus dimulai dan dihentikan, dan untuk berapa lama harus
digunakan. Dalam penelitian kami, anak-anak menjalani periode washout 1 tahun penuh setelah 2 tahun
pengobatan, yang secara klinis tidak diperlukan, dan mungkin jika atropin telah berlanjut lebih lama,
terutama pada anak-anak yang miopia meningkat setelah atropin dihentikan, maka efek keseluruhannya
mungkin lebih baik. Meskipun satu mungkin berspekulasi mengenai keselamatan dan efficacy profiles
dosis rendah lainnya (misalnya, 0,005% atau 0,05%), dosis 0,01% muncul untuk menawarkan risiko
tepat, manfaat rasio tanpa klinis signifikan tidak bisa efek samping visual yang seimbang terhadap akal
dan secara klinis signifikan pengurangan 50% dalam perkembangan miopia. Hal ini dikuatkan oleh
penelitian kohort yang menunjukkan bahwa dosis 0,025% hingga 0,05% bisa sangat efektif.23 Studi lebih
lanjut dapat mengeksplorasi jika masih ada peran untuk atropin dosis tinggi (misalnya, untuk progresif
cepat) dan efek tambahan dari menggabungkan atropin dengan terapi miopia yang muncul lainnya
(misalnya, lensa kontak atau kacamata) dan intervensi lingkungan (misalnya , meningkatkan waktu di
luar ruangan).24
Dalam batas-batas penemuan kami, menyatakan bahwa dosis harian atropin 0,01% adalah
pengobatan pertama yang efektif pada anak usia 6 sampai 12 tahun dengan perkembangan rabun
didokumentasikan 0,5 D pada tahun sebelumnya dengan beberapa efek samping. Karena atropin muncul
lebih efektif pada tahun kedua dari yang pertama, pengobatan awalnya harus dilanjutkan selama minimal
2 tahun. Jika ada respon yang baik terhadap atropin 0,01% (mis., Hampir tidak ada perkembangan atau
perkembangan <0,25 D pada tahun kedua) terutama pada anak yang lebih tua umur >13 tahun, maka
atropin 0,01% bisa dihentikan. Jika peningkatan miopia terjadi, maka anak-anak dapat dimulai kembali
pada atropin. Jika tanggapan awal untuk atropin lebih moderat (mis., Perkembangan 0,25-0,75 D pada
tahun kedua), maka seseorang dapat mempertimbangkan melanjutkan atropin 0,01% untuk periode yang
lebih lama sampai progresi melambat menjadi <0,25 D per tahun, karena mungkin dilakukan di
pertengahan hingga akhir remaja.
Namun, mungkin ada anak-anak yang responden miskin terhadap atropin. Pada tahap 1, 9,3%
dari anak-anak dalam kelompok 0,01%, 6,4% dari anak-anak dalam kelompok 0,1%, dan 4,3% dari anak-
anak dalam kelompok 0,5% memiliki perkembangan miopia 1,5 D selama 2 tahun pertama pengobatan.
Pada anak-anak yang berespons buruk atropin 0,01% (mis., kemajuan >0,75 D per tahun pada tahun
kedua), mungkin juga mereka tidak merespon dosis yang lebih tinggi dan atropin harus dihentikan.
Tujuan akhir dari terapi kontrol miopia adalah untuk memperlambat perkembangan rabun selama
tahun pertumbuhan mata yang paling aktif sehingga tingkat miopia akhirnya lebih rendah daripada jika
mata dibiarkan tumbuh secara alami (yaitu, untuk mengurangi kejadian miopia tinggi). Jika lebih sedikit
orang mengembangkan miopia yang tinggi atau patologis, maka kurang mungkin juga mengembangkan
komplikasi rabun yang berpotensi membutakan, seperti posterior staphyloma, macula choroidal
neovaskularisasi, ablasi retina, dan glaukoma.25-27 Dalam tinjauan baru-baru ini, miopia patologis
diperkirakan memiliki prevalensi global 0,9% hingga 3,1% dan menjadi penyebab visus rendah atau
kebutaan pada 5,8% hingga 7,8% pada populasi Eropa dan 12,2% hingga 31,3%. di populasi Asia
Timur.26 Mengingat meningkatnya prevalensi miopia di Asia Timur, di mana prevalensi miopia pada
dewasa muda sekarang mendekati 80% dan tingkat miopia yang tinggi melebihi 20%, diperkirakan
bahwa beban penyakit dan biaya miopia patologis akan terus meningkat dari waktu ke waktu. 27
Ketersediaan obat miopia-perlambatan yang efektif dan murah seperti atropin 0,01% tepat waktu dan
dapat membuat rasa klinis dan ekonomi sebagai tindakan kesehatan masyarakat. Peran atropin dosis
tinggi masih bisa diperdebatkan, dan perawatan harus dilakukan untuk menghentikannya tiba-tiba,
terutama pada anak-anak yang lebih muda. Kekuatan dari penelitian ini adalah dalam desain double-
blind acak, tingkat kerugiannya relatif rendah, dan durasinya yang panjang. Sayangnya, kurangnya
kelompok kontrol dalam penelitian ini sangat membatasi kemampuan kita untuk mengevaluasi efek
penuh atropin, mengharuskan perbandingan dengan data historis dan populasi berbasis. Studi lebih lanjut
masih diperlukan untuk menentukan bagaimana pertumbuhan mata diubah dalam jangka panjang pada
anak-anak diobati dengan berbagai dosis atropin sehingga lebih baik menilai benar jangka panjang
kemanjuran dan keamanan obat ini.