APOPTOSIS

En términos generales, hay dos tipos de muerte celular: Necrosis, en la que la célula muere de forma
completamente descontrolada y puede afectar a sus vecinas porque se rompe y libera su contenido en el tejido,
y apoptosis (que quiere decir declive o caída), a la que se le conoce como muerte celular programada porque
hay una secuencia de pasos para llevarla a cabo. A diferencia de la necrosis, la célula muere sin dañar a sus
vecinas.
La apoptosis se lleva a cabo de forma normal en los tejidos, es decir, es fisiológica. Como ejemplo de esto,
tenemos la muerte de las células que están entre nuestros dedos (durante el desarrollo embrionario) o la muerte
neuronal que tenemos después de nacer, en la que se elimina más o menos la mitad de las neuronas con las
que nacimos.
La apoptosis también puede ser patológica y esto sucede cuando las células que deben morir no mueren (como
en el cáncer o en enfermedades autoinmunes) o cuando las células que deberían vivir, mueren (muerte de
neuronas dopaminérgicas en Parkinson o de neuronas colinérgicas en Alzheimer).
Es importante estudiar la apoptosis porque este proceso podría fomentarse para el tratamiento del cáncer o
inhibirse en el caso de las neuronas que mueren en el Parkinson o el Alzheimer.
El organismo modelo para estudiar apoptosis es un gusano redondo (Caenorhabditis elegans) que mide apenas
unos milímetros. Este gusano presenta apoptosis de exactamente 131 células de las 1090 que tiene al inicio de
su desarrollo. En este gusano se identificaron los genes relacionados con la apoptosis y posteriormente se
buscaron genes parecidos a éstos en los mamíferos y se encontraron y así es como se ha desentrañado qué es
lo que sucede en este proceso.

Vías de apoptosis
Hay 2 vías o secuencias para que la apoptosis se lleve a cabo. En la vía extrínseca todo inicia por un ligando de
muerte (se le llama extrínseca porque la señal de inicio viene del exterior de la célula). La vía intrínseca comienza
porque las mitocondrias de la célula se dañan y abren un poro denominado poro de permeabilidad transitoria
mitocondrial (PTPm) por el que pueden escapar muchas moléculas proapoptóticas que la mitocondria tiene
almacenadas.

Moléculas importantes en la apoptosis

En ambas vías son importantes las caspasas y las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAPs).
Caspasas
La “C” viene de cistein, es decir, tienen cisteína en su sitio activo. Asp viene de que son proteasas que cortan a
otras proteínas después de un aspartato y finalmente, la terminación asa, hace referencia a su función
enzimática de proteasa (degradadora de proteínas).
Las caspasas se producen de manera constitutiva en las células, sin embargo, están en forma de zimógenos o
inactivas. En términos generales a una caspasa sólo la activa otra caspasa.
Existen caspasas iniciadoras (8 y 9) y efectoras o ejecutoras (3, 6 y 7). Las iniciadoras son las primeras que se
activan en una vía apoptótica y además, activan a las caspasas efectoras. Las efectoras se encargan de
“desmantelar” la maquinaria celular: destruyen la lámina nuclear (red de filamentos intermedios que sostiene
al núcleo), inducen la fragmentación del DNA, reorganizan el citoesqueleto para formar los cuerpos apoptóticos
y hacen que la fosfatidilserina (PS), un fosfolípido de la monocapa citosólica de la membrana, se trasloque a la
monocapa exoplásmica de la membrana, lo cual es una señal de “cómeme” (opsonización) para los macrófagos,
células del sistema inmune que fagocitan a los cuerpos apoptóticos.
Proteínas inhibidoras de la apotosis (IAPs)
Inhibidoras de caspasas 3 y 7 activas y procaspasa 9.
Frenan apoptosis por unión a caspasas, inhibición de caspasas y/o degradación de caspasas.
En la vía extrínseca:
Ligandos de muerte como CD95L o FasL (L viene de ligando).
Receptores de muerte como CD95 o Fas (en este caso el receptor no lleva la letra R).
Proteínas adaptadoras con dominios de muerte. Que reclutan procaspasas.
En la vía intrínseca:
Apaf-1, que, en combinación con el citocromo C, forma el apoptosoma, una estructura que recluta y activa
procaspasas.
Las moléculas pro-apoptóticas almacenadas en la mitocondria: citocromo C (que forma el apoptosoma junto a
Apaf-1), endonucleasa G (que fragmenta al DNA), AIF: factor inductor de apoptosis y Smac/DIABLO, que
secuestra a proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAPs)
Proteínas de la familia Bcl-2
Esta familia de proteínas está relacionada con que se forme el poro de permeabilidad mitocondrial o con que
no se forme.
Miembros de la familia Bcl-2 con función antiapoptótica (impiden que se forme el poro de permeabilidad
mitocondrial).
Bcl-2 y Bcl-XL son proteínas transmembranales de mitocondria que forman oligómeros con miembros de la
misma familia Bcl-2 (como Bak) que son proapoptóticos para impedir que se forme el poro de permeabilidad
mitocondrial.
Miembros de la familia Bcl-2 con función pro-apoptótica (favorecen que se forme el poro de permeabilidad
mitocondrial).
Bak. Anclado a membrana mitocondrial externa, formador de poros por cambio conformacional.
Bax. Citosólico, formador de poros al insertarse en membrana mitocondrial externa (homo-oligómeros de Bax
o hetero-oligómeros Bak-Bax).
Bad. Citosólico, se trasloca a membrana externa mitocondrial. “Facilitador”, inhibe a Bcl-2 y Bcl-XL disociándolas
de Bak. Bad fosforilado por Akt (PKB) o por PKA es secuestrado por proteínas 14-3-3: se mantiene en citosol
tBid (Bid truncado por caspasa 8). Citosólico, se trasloca a membrana externa mitocondrial, “activador” directo
de Bax y Bak.
 Vía intrínseca de la apoptosis
El estrés mitocondrial por cualquiera de estos factores: ↑ ROS (especies reactivas de oxígeno), ↑ p53 (daño
grave al DNA), ↑ [Ca2+]citosólica sostenido, radiación UV, radiación γ y otros contribuyen a que los miembros
proapoptócios de la familia Bcl-2 formen el poro de permeabilidad mitocondrial, con lo que sale citocromo C
que se une a Apaf-1 (factor activador de proteasa apoptótica) y a procaspasa-9 (apoptosoma), la caspasa-9 pasa
a su estado activo y activa la cascada de caspasas ejecutoras (3, 6, 7).

Vía extrínseca de la apoptosis

Se llama así porque la señal de muerte (un ligando de muerte como FasL) viene del exterior de la célula. Es
importante señalar que el ligando de muerte casi siempre está anclado a la membrana plasmática de la célula
señal, es decir, hace señalización yuxtácrina.
Ocurre la interacción de FasL (ligando de muerte) con su receptor Fas (receptor de muerte), el cual se trimeriza
y recluta a proteínas adaptadoras con dominios de muerte llamadas FADD. Este complejo (ligando-receptor-
proteína adaptadora) recluta a procaspasa 8, que se activa y se convierte en caspasa 8, la cual activa a su vez a
las 3, 6 y 7, que se encargan de “desmantelar” la maquinaria celular.
La caspasa 8 forma tBid (Bid truncado) que se trasloca a la membrana externa mitocondrial y causa
permeabilización de membrana mitocondrial y puede iniciar la vía intrínseca.