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DE TRUJILLO
FARMACOCINÉTICA
PRÁCTICA N°13:
Monitorización de Digoxina
DOCENTE:
ALUMNAS:
CICLO / MESA:
VIII - A / N°2
TRUJILLO-PERÚ
2018
FARMACIA Y BIOQUÍMICA Farmacocinética
INTRODUCCIÓN
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FARMACIA Y BIOQUÍMICA Farmacocinética
Los procesos del ADME quedan definidos por una serie de parámetros
farmacocinéticas tales como F, Ka, Vd Y CLp que permiten predecir la evolución en
el tiempo del fármaco en el organismo. Cuando el fármaco presenta una cinética no
lineal, uno o una combinación de estos parámetros no se mantienen constantes sino
que se modifican con la administración de dosis diferentes o con el tiempo (cinética
dosis-dependiente o tiempo-dependiente).Las causas de no linealidad pueden ser
múltiples al poder estar asociadas a cada uno de los diferentes procesos que regulan
la cinetica de disposición del fármaco. (Winter, 1994)
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Una saturación de los lugares de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas
a concentraciones alcanzadas con dosis terapéuticas.
Una saturación de los lugares de unión del fármaco a nivel tisular.
Una saturación de algún sistema de transporte responsable de la distribución
del fármaco. (Winter, 1994)
Una saturación del proceso de secreción activa del fármaco a nivel tubular.
Una saturación del proceso de reabsorción tubular activa
Una saturación de la fijación a las proteínas plasmáticas, que induce un
aumento de la fracción libre y el consiguiente aumento de la filtración
glomerular a través del riñón.
Una modificación del pH urinario que afecte a la fracción de fármaco o sus
metabolitos que experimenten reabsorción tubular.
Una modificación del volumen urinario en el tiempo por efecto de la dosis.
Una saturación del mecanismo de la excreción biliar por transporte activo.
Variaciones importantes en el ciclo enterohepatico. (Winter, 1994)
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(1)
La representación gráfica del inverso de ∆Ct/∆t frente al inverso de Ct da lugar a una
línea recta de ordenada en el origen 1/VM y pendiente KM/VM.
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No obstante , puede recurrirse a otras formas linealizadas para obtener estimadas iniciales
de estos parámetros y posteriormente aplicar técnicas de regresión no lineal, que mediante
algoritmos iterativos permiten obtener estimadas finales más precisas de estos
parámetros. (Aguilar, 2014)
(2)
Con objeto de estimar VM Y KM por regresión lineal se reordena esta ecuación para
obtener una forma linealizada frecuentemente utilizada:
(3)
Esta ecuación indica que la representación gráfica de D/t frente a D/t/Css será una línea
recta de cuya pendiente se puede estimar KM y de su ordenada en el origen VM. Para ello
se precisan al menos dos datos de concentración de equilibrio (Css) procedentes de
regímenes de dosificación diferentes. La evolución de los medios informáticos actuales
permite hacer una estimación de estos parámetros sin necesidad de linearizar la ecuación
de Michaelis-Menten, mediante el uso de diferentes tipos de regresión no lineal. Si bien
se conocen los parámetros de Michaelis-Menten en un paciente o bien se utilizan
parámetros procedentes de la literatura, es fácil estimar la dosis diaria que se requiere para
alcanzar una concentración de equilibrio deseada, aplicando la ecuación 2. (Aguilar,
2014)
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JUSTIFICACION
La farmacocinética no lineal explica la eliminación de un fármaco cuya
biotransformación genera toxicidad; ya que al aumentar la dosis, las enzimas
responsables de su metabolismo se saturan y la concentración plasmática aumenta
provocando una depuración no constante. La ecuación de Michaelis- Menten describe la
velocidad de reacción en esta cinética y para conocer a detalle que tan toxico puede ser
un fármaco, con el fin de entender su importancia clínica, como es el caso de la
fluvoxamina, fluoxetina y fenotoína.
OBJETIVOS
Diferenciar los conceptos de linealidad y no linealidad farmacocinética
Identificar la cinética no lineal
Interpretar la ecuación de Michaelis Menten en la interpretación de procesos no
lineales n el organismo
Determinar parámetros farmacocinéticas de la no linealidad
Evaluar la importancia clínica de estos parámetros
MATERIAL Y MÉTODO
MATERIALES
Calculadora científica
Lápiz
Borrador
Regla milimetrada de 30 cm
Papel milimetrado
METODOS
LA CONSTANTE DE MICHAELIS – MENTEN
La constante es igual a la concentración de sustrato cuando el proceso transcurre a una
velocidad que es la mitad de la velocidad máxima. (Jave, N, 2018)
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Los trapecios se trazan tomando cada uno de los subintervalos como uno de los lados no
paralelos del trapecio y las imágenes de los extremos corresponden a las longitudes de
los lados paralelos (bases), tal como se muestra en la figura (2-7):
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RESULTADOS
DISCUSIÓN
Para la práctica realizada acerca de la farmacocinética no lineal, se realizaron cuatro
problemas, para los dos primeros se calculó la constante de eliminación (Kel), área bajo
la curva (ABC), velocidad máxima (Vm), la constante de Michaelis Menten (Km), la
concentración a tiempo cero (Co), el tiempo en la fase seudolineal (t*) y la pendiente de
la fase seudolineal (Ko*). Asimismo para el ejercicio tres se calcularon la constante de
Michaelis Menten (Km) y la velocidad máxima (Vm), y para el ejercicio cuatro se calculó
el tiempo necesario para llegar al 90% del estado estacionario (T90%) a diferente
posología.
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con dos incógnitas (Km y Vmáx) que se pueden despejar (Jave, Arbayza, Roncal y Alva.
2018).
Para el problema N°4 se calculó los tiempos necesarios para llegar al 90% del estado
estacionario con cada posología, a 200mg/día se obtuvo 2,18 días; a 500mg/día se obtuvo
14,22 días y a 600mg/día se obtuvo 89,18 días, todo ello calculado haciendo uso de los
valores del volumen de distribución, velocidad máxima, la biodisponibilidad y la
constante de Michaelis Menten.
CONCLUSIONES
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Aguilar, A. Caamayo, M. et al. (2014) Biofarmacia y Farmacocinética. Ejercicios y
problemas resueltos. España: ElSevier.
Jave, N., Arbayza, J., Roncal, S., y Alva P. (2018). Manual de farmacocinética: bases
para la investigación formativa. Universidad Nacional de Trujillo: Multicopias.
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EJERCICIO N° 1
T1=4.07 C1= 21.16
T2= 14.83 C2= 0.86
T3 = 15.83 C3= 0.41
𝑪𝟏
C1 – C2 + Km. ln𝑪𝟐 = Vmax (t1 – t2)
21.16
21.16 – 0.86 + Km. Ln = Vmax (14.83 – 4.07)
0.86
21.16 20.3+𝑘𝑚∗3.202
21.16 – 0.41 + Km ln 0.41 = (15.83-4.07)
10.76
20.3+𝐾𝑚∗3.202
20.75 + 3.944 Km = (11.76)
10.76
Km = 2,45
Reemplazando Km en ecuación 1
20.3+3.233∗3.202
Vmax = 10.76
Vmax = 2,55
Hallando concentracion a tiempo cero (Co)
T* = 6,62
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Ko = 2,36
EJERCICIO N° 2
X Y X2 XY
5.6 -0.44 31.36 -2.464
5.79 -0.84 33.52 -4.86
6.07 -1.204 36.84 -7.284
6.3 -2.12 39.69 -13.35
∑= 23.76 ∑= -4.61 ∑= 141.41 ∑= -27.958
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CALCULOS;
a) Pendiente:
(∑ 𝑥 − ∑ 𝑦) − (𝑛 . ∑ 𝑥. 𝑦)
𝑚=
(∑ 𝑥) 2 − (𝑛 . ∑ 𝑥 2 )
(23.76 − −4.6) − (4 𝑥 (−27.958) )
𝑚=
23.762 − (4𝑥141.419 )
𝑚 =-2.28
𝐾𝑒𝑙 =2.28
T1 (1,29) C1 (7,33)
T2 (4,57) C2 (1,3)
T3 (6.3) C3 (0.12)
𝑪𝟏
𝑪𝟏 − 𝑪𝟐 + 𝑲𝒎 × 𝑳𝒏 = 𝑽𝒎𝒂𝒙 (𝒕𝟐 − 𝒕𝟏 )
𝑪𝟐
7.33
7.33 − 1.3 + 𝐾𝑚 × 𝐿𝑛 = 𝑉𝑚𝑎𝑥 (4.57 − 1.29)
1.3
Despejando:
1.72𝐾𝑚 + 6.03
𝑉𝑚𝑎𝑥 = … (1)
3.28
𝑪𝟏
𝑪𝟏 − 𝑪𝟑 + 𝑲𝒎 × 𝑳𝒏 = 𝑽𝒎𝒂𝒙 (𝒕𝟑 − 𝒕𝟏 )
𝑪𝟑
7.33
7.33 − 0.12 + 𝐾𝑚 × 𝐿𝑛 = 𝑉𝑚𝑎𝑥 (6.3 − 1.29)
0.12
1.7296𝐾𝑚 + 6.03
7.21 + 𝑘𝑚(4.11) = ( )(5.01)
3.28
𝐾𝑚 = 1.335
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𝑡 ∗ = 22.33
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EJERCICIO N° 3
R=y CSS R/Css=X X2 XY
90 1.2 75 5625.00 6750
210 3.36 62.5 3906.25 13125
300 5.41 55.45 3074.70 16635
390 8.13 47.97 2301.12 18708.3
540 15.14 35.66 1271.64 19256.4
600 20.3 29.55 873.20 17730
2130 306.13 17051.91 92204.7
a) Calculando la pendiente
(306.13x2130) − 6(92204.7)
𝒎=
(306.13)𝟐 − 6(17051.91)
𝒎 = −𝟏𝟏. 𝟒𝟗
b) Calculando el intercepto
ȳ = 355 ẋ = 51.02
𝑏 = ȳ-(m.ẋ)
𝑏 = 355 − (−11.49𝑥51.02)
𝒃 = 𝟗𝟒𝟏. 𝟕𝟑
c) Determinando Km y Vm:
Km = 11.49
Vm = 941.73
EJERCICIO N° 4
Datos:
Peso = 80kg
Vd = 0.7L/Kg x 80Kg = 56 L D1/ᴨ= 200mg/día
Vmax = 7.86 mg/Kg/día x 80Kg = 628.8mg/día D2/ᴨ= 500mg/día
Kmax = 5.9 ug/mL = 5.9mg/L D3/ᴨ= 600mg/día
F = 0.95
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Calculando los Tiempos necessários para llegar al 90% del estado estacionário de cada
posologia 200mg/día, 500mg/día y 600mg/día.
𝐾𝑚.𝑉𝑑 𝐷.𝐹
T90% = [2,3𝑉𝑚𝑎𝑥 − 0,9 ]
[𝑉𝑚𝑎𝑥−𝐷.𝐹
𝑡
]2 ᴨ
5.9𝑚𝑔/𝐿𝑥56𝐿 500𝑚𝑔𝑥0.95
a) T90% = [2,3𝑥628.8𝑚𝑔/𝑑í𝑎 − 0,9 ]
[628.8𝑚𝑔/𝑑í𝑎−500𝑚𝑔𝑥0.95
𝑑𝑖𝑎
]2 día
5.9𝑚𝑔/𝐿𝑥56𝐿 200𝑚𝑔𝑥0.95
b) T90% = [2,3𝑥628.8𝑚𝑔/𝑑í𝑎 − 0,9 ]
[628.8𝑚𝑔/𝑑í𝑎−200𝑚𝑔𝑥0.95
𝑑𝑖𝑎
]2 día
5.9𝑚𝑔/𝐿𝑥56𝐿 600𝑚𝑔𝑥0.95
c) T90% = [2,3𝑥628.8𝑚𝑔/𝑑í𝑎 − 0,9 ]
[628.8𝑚𝑔/𝑑í𝑎−600𝑚𝑔𝑥0.95
𝑑𝑖𝑎
]2 día
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