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Caneppele, C. Prostaglandinas: metabolismo e importância em animais. Seminário apresentado na disciplina
Bioquímica do Tecido Animal, Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias, Universidade Federal do Rio
Grande do Sul, 2014. 15 p.
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As prostaglandinas podem ser liberadas de tecidos de mamíferos (Tabela 1) e atuam em
tecidos perto de seu lugar de síntese.
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Esses ácidos graxos essenciais produzem PG com uma, duas, ou três ligações duplas que
permanecem nas cadeias laterais, respectivamente, o que explica a classificação previamente
descrita como mono (PG1), bi (PG2) ou trienóica (PG3) das prostaglandinas. Por seus
precursores de ácido graxo compartilhar o prefixo “eicosa” a família de prostaglandina e
compostos relacionados é citada coletivamente com os eicosanóides.
Figura 1. Estruturas do ácido prostanóico e das porções de anel das seis PG (A-F)
os endoperóxidos cíclicos (G,H), prostaciclina (I) e tromboxano A (TxA).
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Figura 2. Classificação das prostaglandinas: mono, di ou triinsaturadas.
O precursor dietético das prostaglandinas é um ácido graxo essencial, ácido linoléico. Sendo
convertido nos precursores imediatos das prostaglandinas, ou seja, ácidos graxos
poliinsaturados de 20 carbonos, contendo 3, 4 ou 5 ligações duplas.
Os eicosanóides, não estão localizados ou armazenados em compartimentos de tecido. Ao
invés disso, a liberação desses compostos de componentes celulares reflete aumento da taxa de
sua síntese a partir de precursores de ácidos graxos disponíveis.
O ácido araquidônico, o precursor das PG bienóicas, é considerado como a fonte mais
importante dos compostos de PG encontrados em espécies mamíferas superiores. As PG
trienóicas podem ser mais importantes em animais marinhos, onde o ácido eicosapentenóico
parece ser o precursor de ácido graxo predominante.
O ácido araquidônico é um ácido graxo essencial. É incorporado por ligação éster a
fosfolipídios de membranas celulares e pode estar contido em outros lipídios complexos, tais
como os triglicerídeos.
As prostaglandinas são sintetizadas em membranas a partir do ácido araquidônico, que é
produzido pela quebra de fosfolipídios pela enzima fosfolipase A2, presente nos leucócitos e
plaquetas, que é ativada por citocinas pró-inflamatórias. Com o ácido araquidônico livre, ocorre
a sua conversão, pelo processo de oxidação por incorporação de O2 em prostaglandina H2
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(PGH2) composto precursor das prostaglandinas ativas e dos tromboxanos. Essa oxidação é
realizada pela enzima prostaglandinaendoperóxido sintetase. O ácido araquidônico, quando
metabolizado, forma os leucotrienos, através da ação da lipoxigenase e as prostaglandinas, as
prostaciclinas e tromboxanos pela ação da cicloxigenase (Figura 3).
Mecanismo de ação
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Há dois sistemas efetores que atuam via a liberação de segundos mensageiros, sendo um o
andenilato ciclase, sintetizando o AMP cíclico, e o sistema efetor da fosfolipase C, que forma o
diacilglicerol e 1,4,5 trifosfato de inositol.
Efeitos estimulantes das PG sobre a musculatura lisa estão associados a alterações no
movimento de cálcio produzido por despolarização de membrana celular. Alterações no
metabolismo celular do cálcio também podem estar envolvidas em outras ações de
prostaglandina, secundárias a alterações em várias atividades enzimáticas. Algumas das
prostaglandinas aumentam as concentrações de AMPc, estimulando a atividade da
adenilatociclase, como, a PGI2 em plaquetas. Já outras são inbidoras, como o TxA2 em
plaquetas. Contudo, em certos tecidos o AMPc pode inibir a biossíntese de PG. Assim, pode
haver algum tipo de servosistema mútuo entre PG e AMPc.
Cicloxigenase
Lipoxigenase
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transforma ou em leucotrieno B4 ou C4. O leucotrieno D4 é formado via a divisão da porção
glicina de leucotrieno C4 enquanto o E4 é sintetizado pela remoção subsequente de glicina.
A importância fisiológica desses compostos permanece incerta, mas são quimiotáticos para
leucócitos e podem participar em repostas inflamatórias. Os ácidos diidroxi são quimiotáticos
para leucócitos, mas possuem mínimas propriedades estimuladoras da musculatura lisa,
enquanto a ligação enxofre e resíduos de aminoácido em C-6 são necessários para propriedades
estimuladoras da musculatura lisa.
A sua inibição pode ocorrer mediante a uma série de compostos não relacionados. O cortisol
tem ação em inibir a atividade da fosfolipase A2, e, assim, o precursor das prostaglandinas,
ácido araquidônico, não está disponível. A aspirina, indometacina e a fenilbutazona inibem a
endoperoxidase sintase das prostaglandinas, o que impede a síntese das prostaglandinas básicas,
PGG2 e PGH2. Neste caso, a síntese dos leucotrienos não é afetada, pois a enzima lipoxigenase
não é suscetível (Figura 4).
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Importância em animais
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atividade vasoconstritora. No sangue, elas modulam a função plaquetária. A PGE1, PGD2 e a
PGI2 são inibidoras da agregação de plaquetas, mas considerando que o tromboxano A2 é forte
indutor da sua agregação. A PGI2 é sintetizada pelo endotélio vascular, controlando a adesão de
células e a agregação plaquetária, apresentando um mecanismo antitrombogênico.
As prostaglandinas também têm efeitos fisiopatológicos, como eritema e aumento do fluxo
sanguíneo local, hiperalgesia por provável sensibilização de receptores da dor e elevação da
temperatura corpórea no hipotálamo por estímulo de citocinas. Quando sua produção é
aumentada, ocorre maior sensibilidade à dor e à febre e incremento da resposta inflamatória.
Entretanto, as prostaglandinas também podem ter ação antiinflamatória pela supressão da
síntese de IL-1 e do TNF (HILÁRIO, 2006).
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Pelos consequentes efeitos antinatriuréticos e vasoconstritores dos AINEs convencionais,
oriundos principalmente da inibição da COX-1, o advento dos inibidores específicos da COX-2
trouxe a possibilidade de menor índice desses efeitos colaterais (KUMMER & COELHO,
2002). Sendo assim, os anti-inflamatórios COX-2 seletivos apresentam vantagens em termos de
eficácia e segurança. A menor ou a não inibição da COX 1, é relevante para minimizar reações
adversas, particularmente no trato gastrointestinal e rins, o que permite o uso prolongado dos
fármacos COX-2 seletivos (MURO et al., 2008).
Contudo, há evidências recentes da presença de COX-2 em determinados tecidos humanos e
de animais, pondo em discussão se o uso dos agentes anti-inflamatórios com inibição específica
desta isoforma teria realmente vantagens sobre os AINEs convencionais.
O esqueleto é fonte abundante de prostaglandinas, que são importantes reguladores locais do
metabolismo ósseo, com efeitos estimulatórios e inibitórios. As prostaglandinas, principalmente
a PGE2, são produzidas pelos osteoblastos sob estímulo principalmente da COX-2. Sabe-se que
muitos fatores de absorção óssea estimulam a produção de prostaglandinas pela indução da
enzima COX-2, situações em que o bloqueio do gene para COX-2 resulta em prejuízo para a
osteoclastogênese (CARVALHO, 2007)
Importância na reprodução
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consequentemente diminuir as concentrações de P4 e regredir o tecido luteínico (TREVISOL,
2013).
Seu uso também no processo de involução uterina na vaca levou ao desenvolvimento da
utilização dos análogos no pós-parto, objetivando aceleração do mecanismo de involução
uterina, inicialmente em animais onde este processo foi atrasado por algum distúrbio. Mais
recentemente, tem sido mostrada que mesmo em animais com parto normal, a involução pode
ser acelerada pela aplicação destas substâncias, levando a melhorias no desempenho
reprodutivo. Descobertas recentes sobre os mecanismos de defesa uterina colocam os
eicosanóides como as principais substâncias que modulam esta atividade. Com isto vislumbra-
se uma excelente oportunidade para estabelecimento de uma nova tecnologia de tratamento de
patologias do puerpério, pois os análogos da PGF2α como o cloprostenol tem atividade sobre a
produção destas substâncias no útero (FERNANDES, 2007).
Do estro até cerca de seis dias após este evento, a sensibilidade à prostaglandina e seus
análogos no corpo lúteo é mínima. Assim sendo a resposta aos indutores de luteólise é irrisória.
Entre seis e dez dias do ciclo estral, a literatura indica uma elevação gradativa da sensibilidade.
Nesta fase, o corpo lúteo passa a ser sensível, além de apresentar resposta dependente da dose
de produto utilizada para induzir a luteólise. A partir de doze dias após o estro a sensibilidade
atinge seu limite e assim permanece até o período da luteólise natural (FERNANDES, 2005).
Em um experimento, onde procurou avaliar à eficiência da prostaglandina para a
sincronização de estro em bovinos em diferentes dias do ciclo estral, observou-se que a variação
da sensibilidade do corpo lúteo aos análogos da prostaglandina depende do dia do ciclo. Assim
avaliaram os efeitos da aplicação de um agente luteolítico em diferentes fases do ciclo estral,
para avaliação de eficiência na sincronização de estro (Figura 5).
Figura 5. Eficiência do tratamento com cloprostenol sódico (Ciosin) em animais de acordo com o
dia do ciclo estral.
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Segundo Fernandes, 2005 a sincronização de cio com prostaglandinas é uma alternativa
viável que pode apresentar ótimos índices de sincronização. E a sensibilidade dos animais ao
cloprostenol (Ciosin) é praticamente constante e elevada a partir do 7o dia do ciclo estral.
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