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NEUROPEDIATRÍA Y GENÉTICA
NEUROPEDIATRÍA Y GENÉTICA
Los trastornos hereditarios o genéticos contribuyen de forma im- tes familiares no excluye una enfermedad hereditaria, máxime
portante en la etiología de las enfermedades neurológicas, en par- actualmente, si consideramos que la mayoría de las familias son
ticular durante la edad pediátrica [1]. En el catálogo de McKusick poco numerosas (uno o dos hijos), circunstancia condicionante de
[2] se comunican más de 6.000 enfermedades hereditarias o con que en muchas ocasiones el caso índice sea el único miembro
componente genético, de las cuales un 25-33% afectan al sistema afectado de su familia [8].
nervioso [1,3]; a su vez, se ha estimado que en las células del Clásicamente se aceptan cuatro grupos de enfermedades gené-
sistema nervioso central se expresan entre 70.000-100.000 proteí- ticas que difieren en los mecanismos biológicos implicados y que,
nas procedentes de múltiples genes [4]. Este grupo de enfermeda- por lo tanto, plantean problemas diferentes en la práctica médica:
des representa aproximadamente la mitad de la patología neuroló- – Enfermedades monofactoriales: son las clásicas enfermeda-
gica pediátrica, hecho que demuestra la importancia de los aspectos des hereditarias o monogénicas, que se transmiten según las
genéticos en neuropediatría, tanto con fines diagnósticos como leyes de Mendel.
preventivos y terapéuticos [1]. De ello se deduce la gran utilidad – Enfermedades por aberraciones cromosómicas o cromoso-
que en la práctica clínica cotidiana tiene la indagación sobre los mopatías.
antecedentes familiares, primer paso a seguir ante la sospecha de un – Enfermedades con herencia compleja (herencia multifactorial):
proceso con base genética, que debe abarcar, entre otros, los si- su etiología depende de factores genéticos poligénicos y am-
guientes aspectos: 1. Otros miembros de la familia afectados, bientales, como suele ocurrir en el mielomeningocele y en la
aunque sean con expresividad clínica diferente a la delpropositus, anencefalia.
como puede ocurrir en la herencia mitocondrial; 2. La posible – Enfermedades de origen materno:constituyen un grupo he-
existencia de consanguinidad entre los progenitores; 3. El origen terogéneo en el aspecto etiológico; en ellas el genotipo de la
étnico o regional de la familia, ya que algunas enfermedades here- madre desempeña un papel preponderante. Ejemplos de este
ditarias predominan en ciertas etnias o latitudes; 4. El precedente tipo de herencia lo constituyen las mutaciones hereditarias
de abortos espontáneos o de mortinatos sin causa aparente, y de del ADNmt y el recién nacido malformado hijo de madre
muertes súbitas inexplicables o abortadas, que en ocasiones cons- fenilcetonúrica [1,7,9].
tituyen la primera manifestación de una enfermedad genética; 5.
La existencia de precedentes del problema en la rama materna, o Al margen de los grupos previos, existen enfermedades genéticas
bien de los denominados signos blandos (talla corta, migraña, epi- con patrones de herencia no mendeliana (patrones atípicos de
lepsia/convulsiones, sordera precoz, cuadros psiquiátricos, etc.), herencia), como son [1,7-11]:
que pueden ser orientativos de una herencia recesiva ligada a cro- – La ya citada herencia mitocondrial, dependiente del ADNmt
mosoma X o bien dependiente del ADN mitocondrial (ADNmt); 6. materno.
El predominio del proceso en el sexo femenino, como suele acon- – El mosaicismo germinal, que debemos tener presente al dar un
tecer en la herencia dominante ligada al cromosoma X, y 7. La consejo genético en las enfermedades autosómicas dominantes
elaboración de un árbol genealógico lo más detallado posible, que y en las ligadas al cromosoma X cuando no existen anteceden-
abarque al menos tres generaciones (hermanos y primos, padres y tes familiares, como puede ocurrir en la neurofibromatosis y en
tíos por línea materna y paterna, abuelos maternos y paternos) las distrofinopatías aparentemente esporádicas; éstas simulan
[1,5,7]. Es importante tener presente que la ausencia de anteceden- mutaciones de novo, puesto que ante esta situación cabe la
posibilidad de recurrencia del proceso en futuros hijos.
Recibido: 01.03.02. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:05.03.02.
– Las mutaciones inestables o dinámicas, relacionadas con la
expansión de repeticiones de nucleótidos, responsables de
Departamento de Pediatría. Servicio de Neuropediatría. Hospital Clínico
Universitario. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago. Santiago enfermedades que no siguen un patrón de herencia mendelia-
de Compostela, España. no clásico, ya que en estas familias se encuentran individuos
Correspondencia: Dr. Manuel Castro-Gago. Servicio de Neuropediatría. heterocigotos sanos y afectos; es posible que un sexo resulte
Departamento de Pediatría. Hospital Clínico Universitario. La Choupana, más afectado que el otro, que encontremos más afectos en la
s/n. E-15706 Santiago de Compostela. E-mail: pdcastro@uscmail.usc.es descendencia del hombre o de la mujer, que se produzca un
2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA fenómeno de anticipación, etc., como ocurre, entre otras, en
la corea de Huntington, en el síndrome X frágil, en la distrofia Tabla I. Relación de algunos procesos neurometabólicos con posibilidad
miotónica (DM1) o enfermedad de Steinert, en la enfermedad de diagnóstico genético molecular prenatal.
de Kennedy y en las ataxias espinocerebelosas.
Fenilcetonuria clásica (deficiencia en fenilalanina hidroxilasa)
– La impronta genética ( imprintinggenómico), como suele acon-
tecer en el síndrome de Angelman y en el de Prader-Willi [1,8-12]. Deficiencia en piruvato deshidrogenasa (componente E1 descarboxilasa)
Tabla II. Mecanismos que explican los diferentes fenotipos derivados de la tecnología genética permite diagnosticar enfermedades que apa-
la heterogeneidad alélica. recerán después de la infancia y algunas que sólo van a manifestarse
en la vida adulta. Recientemente, la Academia Americana de Pe-
Mecanismo molecular Manifestaciones clínicas
diatría (AAP) estableció con estos fines una serie de recomendacio-
1. Sitio de la mutación Distrofia muscular de Duchenne; distrofia nes, que se especifican de forma abreviada:
muscular de Becker 1. Las pruebas genéticas, al igual que la mayoría de las interven-
2. In-frame o out-frame Distrofia muscular de Duchenne; distrofia ciones diagnósticas y terapéuticas de los niños, requieren un
muscular de Becker proceso de consentimiento paterno informado y aprobación
3. Dosis del gen Charcot-Marie-Tooth 1A; atrofia muscular
del niño mayor.
espinal 2. La AAP no apoya el uso generalizado de las pruebas o criba-
dos de portadores en niños y adolescentes. Se requiere una
4. Imprinting Prader-Willi/Angelman; enfermedad de
Huntington, distrofia miotónica investigación adicional sobre el cribado de portadores en estas
edades. Los riesgos y beneficios del cribado de portadores en
5. Conversión del gen, Atrofia muscular espinal la población pediátrica deben evaluarse en ensayos clínicos
metabolismo del ARN
cuidadosamente monitorizados, antes de ofrecerlos a amplia
6. Polimorfismo Insomnio familiar fatal frente a enfermedad escala. Puede adecuarse el cribado de portadores en las ado-
modificante de Gerstmann-Sträussler-Scheinker;
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
lescentes embarazadas o en algunas adolescentes que consi-
deren un embarazo.
7. Deleción frente a Oftalmoplejía externa progresiva esporádica 3. Las pruebas genéticas de los procesos de aparición en la vida
mutación puntual frente a familiar; síndrome de Kearns-Sayre
(ADNmt) frente a MELAS, MERRF adulta deben demorarse, generalmente, hasta la vida adulta o
hasta que un adolescente interesado en los tests haya desarro-
8. Síntesis de proteínas Deleción frente a mutación; síndrome
frente a ARNt de Kearns-Sayre frente a MELAS, MERRF
llado una capacidad madura para la toma de decisiones. La
AAP considera que el test genético de niños y adolescentes
9. Pleiotropismo Parálisis periódica hipercaliémica frente a para predecir las enfermedades de aparición tardía es inade-
paramiotonía congénita
cuado cuando la información genética no ha demostrado re-
10. Amplificación Anticipación, potenciación: distrofia miotónica; ducir la morbimortalidad a través de las intervenciones inicia-
atrofia muscular espinobulbar ligada a X; das en la infancia.
síndrome X frágil; ataxia cerebelosa autosómica
dominante; enfermedad de Huntington 4. Como el cribado y las pruebas genéticas pueden no conocerse
bien, los pediatras deben proporcionar a los padres la informa-
11. Control del ADNmt MNGIE; oftalmoplejía externa progresiva
por el ADNn (deleciones múltiples, depleción)
ción y consejo necesarios sobre los límites de los conocimien-
tos genéticos y las capacidades de tratamiento, el daño poten-
12. Medio ambiente Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob yatrogénica cial que puede hacerse al acceder a cierta información genética
más genes
y las posibilidades de daño psicológico, la estigmatización, la
13. Posición efecto Distrofia muscular facioescapulohumeral discriminación, las enfermedades médicas e incapacidades, así
abigarramiento como los potenciales tratamientos y servicios de los niños con
14. Repetición de Enfermedad de Huntington; atrofia muscular enfermedades genéticas. Los pediatras pueden ayudar a mane-
trinucleótidos espinobulbar ligada a X; ataxia cerebelosa jar muchos de los complejos temas implicados en las pruebas
autosómica dominante; distrofia miotónica genéticas con la colaboración de genetistas, consejeros genéti-
ADNmt: ADN mitocondrial; ADNn: ADN nuclear; ARNt: ARN de transferencia; cos y proveedores de asistencia prenatal [38].
MELAS: encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes vascu-
lares cerebrales; MERRF: encefalopatía mioclónica con RRF; MNGIE: enferme-
dad mioneurogastrointestinal con encefalopatía (adaptado de [28]).
Las palabras más idóneas como punto final a esta breve introduc-
ción probablemente sean las conclusiones postuladas por Aicardi
hace escasamente cuatro años, con motivo del V Congreso Espa-
ñol de Neurología Pediátrica, celebrado en Santiago de Compos-
plejía espástica familiar [9,27,28,32]. También cabe la posibili- tela, ya que mantienen toda su vigencia: los importantes progre-
dad de que ello ocurra en el síndrome de Rett, ya que desde el sos en genética molecular han mejorado de forma significativa la
descubrimiento de su gen Xq28, MECP2 en el año 1999, en un nosología de muchas enfermedades neurológicas y han permitido
porcentaje no desdeñable de las formas clásicas y más aún de las establecer diagnósticos firmes en muchos casos. Las posibilida-
atípicas no se han detectado mutaciones en el citado gen [33-36]. des diagnósticas aumentan continuamente y el descubrimiento
Actualmente, en los albores del sigloXXI, la medicina intenta de nuevos marcadores permitirá la adecuada clasificación y el
ser predictiva, lo que supone que a través de conocimientos bioló- diagnóstico clínico de cuadros enigmáticos en el momento ac-
gicos precisos, en especial la genética molecular, se puedan esta- tual: ‘En este punto citaba en concreto al síndrome de Rett, cuyo
blecer tasas de riesgo para una población determinada [37]. En gen, como se comentó previamente, se ha identificado en el año
otras palabras, la tecnología genética emergente permite a menudo 1999’. Sin embargo, la biología molecular no puede constituir la
la práctica de pruebas y de cribados antes del desarrollo de un única base para una nosología neurológica racional, puesto que
tratamiento definitivo o de medidas preventivas. En estas circuns- los fenómenos clínicos siguen como un referente esencial para el
tancias, hay que considerar cuidadosamente su realización en los reconocimiento de una enfermedad, el establecimiento de un pro-
niños para asegurarse de que esta tecnología se emplea en su mejor nóstico y la planificación de la actuación futura. Por tanto, la
beneficio, ya que ante la ausencia de tratamientos claramente be- información obtenida por la biología molecular debe integrarse
neficiosos o de estrategias preventivas eficaces, las pruebas gené- con la proporcionada por otras fuentes en un perfil característico,
ticas en niños y adolescentes pueden no justificarse. Por otra parte, que constituye la base intelectual de la medicina clínica [17].
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