Artículo de revisión
Mecanismos de la enfermedad
Desde el Departamento de Pediatría y el
Departamento Edward A. Doisy de Bioquímica y
Biología Molecular, Facultad de Medicina, San Luis
(REF) de la Universidad de Saint Louis; y el Instituto
Señora Davis para la Investigación Médica, Jewish
General Hospital, y los Departamentos de Fisiología
y Medicina de la Universidad McGill - tanto en
Montreal (PP). solicitudes de reimpresión al Dr.
Ponka en el Instituto Señora Davis para la
Investigación Médica, 3755 Côte-Sainte-Catherine
Rd., Montreal, QC H3T 1E2, Canadá, o en
prem.ponka @ mcgill.ca.
En este artículo (10.1056 / NEJMra1004967) se actualizó el
26 de enero de 2012, en NEJM.org.
N Engl J Med 2012; 366: 348-59.
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Sobrecarga de hierro en las enfermedades humanas
Robert E. Fleming, MD, y Prem Ponka, MD, Ph.D.
yo
siva y la lesión de órganos diana veces irreversibles antes de los síntomas clínicos de- Velop. Con un alto índice de
trastornos
sospecha, sin embargo, ron-sobrecarga
las consecuenciasson típicamente
de hierro insidioso,
tóxicos dad puedencausando
atenuarse progresión
o prevenirse. Algunos trastornos de
sobrecarga de hierro son bastante comunes (por ejemplo, HFE asociado hemocromatosis hereditaria y β-talasemia),
mientras que otros son extremadamente raros. La comprensión de la fisiopatología de estas órdenes dis- es útil para
dirigir el estudio diagnóstico y en la identificación de escenarios que merecen una consideración de los diagnósticos
menos frecuentes. Dado que muchos de los partici- pantes moleculares en el metabolismo del hierro se han
caracterizado sólo en los últimos años, primero se revisan los conocimientos actuales sobre el metabolismo del hierro 1 y
luego discutir especí- espe- enfermedades de sobrecarga de hierro.
Metabolismo del hierro
Los cuatro tipos de células principales que determinan el contenido de hierro corporal y la distribución son los enterocitos
duodenales (que afecta a la absorción de hierro en la dieta), los precursores eritroides (que afecta a la utilización del hierro),
macrófagos reticuloendoteliales (que afecta el almacenamiento de hierro y reciclaje), y los hepatocitos (que afectan
almacenamiento de hierro y endocrino regulación). Cada uno de estos tipos celulares desempeña un papel esencial en el ciclo
de hierro homeostático (Fig. 1).
enterocitos
Mantener el equilibrio homeostático requiere sólo de 1 a 3 mg de hierro absorbido por día para compensar las pérdidas
de células descamadas. Debido a que no hay medios fisiológicamente regulados de la excreción de hierro, la absorción
de hierro en la dieta está muy regulada. hierro de la dieta se absorbe principalmente por los enterocitos duodenales.
Después de que el hierro se reduce en la membrana apical, se toma en la célula a través del transportador de metal
divalente 1 (DMT1). El hierro hemo se absorbe a través de mecanismos que son incompletamente zado ca-. Gran parte
de la plancha tomado de cualquiera de las fuentes se almacena en forma de fer- ritin y se pierde en el desprendimiento
del enterocito senescente. Exportación de hierro de citos enterovirus a plasma se produce a través de la ferroportina
transportador basolateral.
La regulación de cada paso (reducción, la absorción, el almacenamiento y transferencia) se Medi ated por
señales que reflejan la tensión de oxígeno en los enterocitos, los niveles intracelulares de hierro, y las necesidades de
hierro sistémicos. 2 tensión Enterocito regula la absorción de hierro a través de sus efectos sobre el factor de
transcripción inducible por hipoxia 2α factor de (HIF-2α) y cambios subsecuentes en la transcripción de DMT1 y
ferroportina. 3,4 El contenido de hierro enterocito regula la absorción de hierro a través de sus efectos sobre la proteína
de hierro de regulación (IRP) tipos 1 y 2 y sus efectos posteriores sobre los ARN mensajeros (ARNm) que codifican
DMT1, ferroportina, ferritina, y HIF-2α. 5 Las IRP se unen a secuencias (elementos de hierro que responde [IRE]) que
influyen en la traducción del ARNm (con respecto a la ferroportina, ferritina, y HIF-2α) o la estabilidad (con respecto a
DMT1). 6,7 citos enterovirus también expresan ARNm alternativos para DMT1 y ferroportina que carecen de IRE y
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Hierro almacenado en la ferritina

La hepcidina

enterocito
duodenal 1-2 mg reticuloendotelial
Fe Fe
/ día macrófagos

Fe Fe Hierro unido a la glóbulos

25 mg / día
transferrina rojos

Fe

precursores
eritroides

hepatocitos
hemo
Hierro almacenado en la ferritina

Figura 1. Ciclo de hierro.

enterocitos duodenales absorben aproximadamente de 1 a 2 mg de hierro por día para compensar las pérdidas. hierro absorbido circula unida a la transferrina y se
utiliza principalmente por los precursores eritroides en la síntesis de hemo. macrófagos reticuloendoteliales claras eritrocitos senescentes y liberar el hierro de
hemo para exportarlo a la circulación o almacenarlo en la ferritina. Los hepatocitos son otro sitio de almacenamiento de hierro en forma de ferritina y el sitio
principal de producción de la hepcidina hormona peptídica. La hepcidina bloquea la liberación del hierro de los enterocitos y macrófagos reticuloendoteliales
degradando la ferroportina exportador de hierro.

están regulados transcripcionalmente. 8 ción Regla- sistémica de la
absorción de hierro está mediada por la hepcidina hor- mone. La
hepcidina se une a la ferroportina porter ex hierro e induce su
degradación, disminuyendo de este modo la transferencia de hierro a
partir de citos enterovirus a la circulación. 9,10
que circula Hierro
Hierro liberado de los enterocitos (y macrófagos, véase más adelante) se
une a los sitios libres en el plasma de hierro transferrina proteína de
transporte. Debido a transferrina capacidad de unión normalmente supera
las concentraciones de hierro en plasma (saturación de transferrina
normal es de aproximadamente 30%), hierro unido a transferrina es la
única fuente fisiológica a disposición de la mayoría de las células
mento está obligado a com- puestos de bajo peso molecular (por
ejemplo, citrato). 11 Este hierro no unido transferrina (NTBI) es
fácilmente absorbido por ciertos tipos de células, incluyendo
hepatocitos y citos cardiomyo-. El exceso de absorción de hierro
como contri- buye NTBI a oxidante mediada por lesión celular.
Una fracción de la NTBI circulante es redox-activo y designado
hierro plasmático lábil. 12 Aunque existen métodos para medir
NTBI suero y plasma de hierro biliar la-, insuficiente
normalización y correlación clínica actualmente limitar el uso
clínico de rutina de ellos.
Los precursores eritroides

(macrófagos reticuloendoteliales son excep- ciones notables, como se
discute a continuación). Células regulan la ingesta de hierro unido a
transferrina mediante la alteración de la expresión del receptor de
transferrina superficie 1 (TfR1). En contextos en los que la transferrina se
vuelve altamente saturado, hierro adicional libera en el circu-
precursores eritroides son los sitios más importantes de la
utilización del hierro. Estas células expresan altos niveles de TfR1,
que media la entrada de hierro unido a transferrina
(ferri-transferrina) en el reciclaje de endo- somes. Sobre la
acidificación de los endosomas, el hierro se libera y luego
exportado por DMT1. El sistema IRE-IRP juega un papel
importante en ery-

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Throid precursores mediante la regulación de la estabilidad del Tor para la carga de hierro en los hepatocitos bajo condi- ciones de
ARNm para TfR1 y la traducción del ARNm para-eritroide saturación de transferrina elevada. Más impor- tante, los hepatocitos
específica 5-aminolevulinato sintasa, la primera enzima en la servir un papel central en la homeostasis del hierro como el sitio de
síntesis de hemo. 13 Esta última regulación asegura que los niveles producción regulada de la hepcidina hormonal. funciones hepcidina
de protoporfirina IX (que es tóxico) están en línea con la como la “hormona hipoferremia” por abajo de la regulación de la
disponibilidad de hierro celular. La producción de hemo requiere de liberación mediada por ferroportina de hierro en la circulación. La
hierro unido a transferrina; NTBI no se puede utilizar. actividad consiguiente retención de hierro en los enterocitos Denal Duo
eritropoyética es un importante regulador de la hepcidina expresión disminuye hierro en la dieta absorción ción; la retención de hierro en los
(véase abajo). macrófagos reticuloendoteliales disminuye el volumen de negocios de
hierro. la producción de hepcidina hepatocelular está regulada por Nals
sig- reflejan la inflamación, el estado del hierro, la actividad poiético
Los macrófagos reticuloendoteliales eritro, y la tensión de oxígeno (Fig. 2).
células reticuloendoteliales sirven como el principal repositorio de hierro
CIDIN reguladas HEp. En el equilibrio, estas células liberan
aproximadamente 25 mg de hierro al día. Desde la piscina de circulación
cantidades de hierro de la transferrina a menos de 3 mg, células Lial Inflamación
reticuloendothe- representan la plancha más dinámica com- partment, La hepcidina es una proteína de fase aguda de tipo II que me- diates
convirtiendo lo largo de aproximadamente 10 veces por día. células la hipoferremia asociada con la infección y la inflamación. Esta
reticuloendoteliales obtienen la mayor parte de su hierro a partir de la proteína se identificó originalmente como un péptido antimicrobiano
fagocitosis de eritrocitos senescentes. 14 Después de la liberación de con propiedades estructurales similares a las de los pecados defen-. 20
hemo, el hierro se puede almacenar como ferritina o exportado en la Sin embargo, la actividad antimicrobiana de CIDIN HEp requiere
circulación. La ferritina es una proteína compleja com- de concentraciones sustancialmente más altas que las que se

almacenamiento de hierro que representa de 24 monómeros de ferritina encuentran en la circulación. Las propiedades REMIC hypofer- de

de dos subtipos: “pesados” y cadenas “ligeros”. La proporción relativa de hepcidina pueden representar una adaptación a la presión evolutiva
de los microorganismos, porque hepcidina disminuye la disponibilidad
estas cadenas de ferritina en el complejo varía a través de los tejidos. 15 ferritina
de cadena pesada tiene ferroxi- actividad dase, que se requiere para la de circulación de hierro a los microbios invasores. La señal

oxidación eficiente de hierro ferroso entrante, mientras que la ferritina de inflamatoria hasta la regulación de la expresión de hepcidina está
cadena ligera promueve la nucleación y la mineralización eficiente. mediada en gran parte por la interleuquina-6. 21

hierro Estado

El sistema IRE-IRP aumenta la traducción del ARNm de ferritina en el estado del hierro regula la expresión de hepcidina por dos mecanismos:

respuesta a hierro celular. La evidencia sugiere que el desacoplamiento las reservas de hierro del hígado y los niveles circulantes de hierro. las

temporal de la tesis syn- de las cadenas de ferritina de la incorporación de reservas de hierro del hígado influyen en la pression ex hepática de la

resultados de hierro en la secreción de una forma pobre en hierro de la proteína de señalización extracelular ósea molécula morfogenética (BMP) 6
(BMP-6). 22-25
ferritina. dieciséis Este ferritina secretada proporciona una herramienta de

diagnóstico ful uso-, porque los niveles de suero reflejan la producción de La interacción de BMP-6 con los receptores de BMP de hepatocitos 26
ferritina y por lo tanto las reservas de hierro. 17 Como se observa en el inicia la señal intracelular a través de la transducción de las
enterocito duodenal, la exportación de hierro a partir de células proteínas SMAD, 27 el aumento de la transcripción din hepci-. BMP-6
reticuloendoteliales está mediada por roportin fer- y regulada por la de señalización a la hepcidina se ve reforzada por la expresión de la
hepcidina 18 ( vea abajo). Debido a que la tasa de recambio de hierro por las superficie celular de la hemojuvelina correceptor BMP. 28-30 La

células dothelial reticuloen- es bastante alta, los cambios de hepcidina
mediada en la exportación de hierro puede resultar en cambios rápidos y
marcados en concentraciones de hierro en suero.
hepatocitos
Similar a las células reticuloendoteliales, los hepatocitos son un importante
sitio de almacenamiento de hierro en forma de ferritina. NTBI es probable
hepcidina señal hierro regulación circulatorio es proporcionado por
trans- Ferrin, que, en el hierro de unión, sirve como un ligando para
dos receptores hepatocelulares: TfR1 y trans- receptor Ferrin 2
(TfR2). Ferri-transferrina-Medi señalización ado parece estar
modulada por la interacción física de estos dos receptores con el
HFE proteína hemocromatosis. 31-35 HFE es una molécula
importante-I como complejo de histocompatibilidad clase sin
propiedades hierro de transporte. Pérdida

que sea una contribución importante

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eritropoyesis el estado del hierro

hierro circulante Las reservas de hierro

glóbulos
rojos Diferri-transferrina

PO2 Fe Fe

hemojuvelina
Inflamación
Neogenin
hemojuvelina
eritropoyetina BMP-6 soluble La interleucina-6
GDF-15
TWSG1
receptor de la
? interleucina-6
HFE
receptor de
transferrina 2
receptor de BMPR Matriptase-2
transferrina 1 ? hemojuvelina
furina soluble
Erk
membrana SMAD? JAK-STAT
hepatocelular HIF
? Tensión de
oxígeno

Núcleo
? ?
?

Promotor
HAMP
HAMP

Figura 2. Regulación de la Expresión La hepcidina hepatocelular.

Cuatro vías de regulación de hepcidina funcionalmente definidos se representan: la eritropoyesis, el estado del hierro, la tensión de oxígeno, y la inflamación. El aumento de la eritropoyesis se asocia con una

disminución de la expresión de hepcidina por mecanismos que aún no se ha definido. señalización candidatos moléculas de la médula ósea incluyen el crecimiento factor de diferenciación 15 (GDF-15) y retorcido

proteína gastrulación homólogo 1 (TWSG1). El aumento de los niveles de hierro corporal aumenta la expresión de hepcidina a través de dos mecanismos: una señal de hierro circulante proporcionada por

ferri-transferrina y un celular-hierro-tiendas de señal proporcionado por la proteína morfogenética ósea 6 (BMP-6). La señal de ferri-transferrina actúa a través de receptores de transferrina 1 y 2 y es modulada por la

HFE proteína hemocromatosis. La señal de BMP-6 actúa a través de su receptor y es modulada por la hemojuvelina correceptor BMP y por neogenin. Disminución de la tensión de oxígeno conduce a la disminución de

la expresión de hepcidina mediante el aumento de la transcripción de dos genes, matriptase-2 y la furina, que son sensibles al factor inducible por hipoxia (HIF). Matriptase-2 escinde hemojuvelina de la superficie

celular, evitando su función como un correceptor. La furina hemojuvelina escinde durante el procesamiento para producir una forma soluble que sirve como un señuelo BMP-6. Las infecciones y otras formas de

expresión de hepcidina aumentar la inflamación por la citocina interleucina-6. BMPR marca el receptor de la proteína morfogenética ósea, La furina hemojuvelina escinde durante el procesamiento para producir una

forma soluble que sirve como un señuelo BMP-6. Las infecciones y otras formas de expresión de hepcidina aumentar la inflamación por la citocina interleucina-6. BMPR marca el receptor de la proteína morfogenética

ósea, La furina hemojuvelina escinde durante el procesamiento para producir una forma soluble que sirve como un señuelo BMP-6. Las infecciones y otras formas de expresión de hepcidina aumentar la inflamación por

la citocina interleucina-6. BMPR marca el receptor de la proteína morfogenética ósea, HAMP gen de hepcidina, JAK-STAT Janus-asociado transductores de señales de quinasa y activadores de transcripción, y PO 2 presión

parcial de oxígeno. Adaptado de Kroot et al. 19

de HFE (o TfR2) atenúa de señalización Smad mediada a crecimiento factor de diferenciación 15 40-42 y la gastrulación trenzado
hepcidina. 36,37 Estas moléculas también pueden señalar a proteína homólogo 1. 43 la actividad eritropoyética tiene una mayor
hepcidina través de una vía involv- ing proteínas quinasas influencia en la hepcidina ex presion que hace el estado del hierro del
activadas por mitógenos. 38,39 cuerpo.

Actividad eritropoyética Tensión de oxígeno

expresión hepcidina se reduce notablemente en contextos en Bajo condiciones de hipoxia, HIF tors transcripción fac- up-regular
los que se aumenta la eritropoyesis, como flebotomía, la expresión de la membrana burlan pro- matriptase-2, 44 que
hemólisis, y modo de gestión de eritropoyetina. La señal hemojuvelina escinde desde la superficie hepatocelular 45 y atenúa
puede ser Medi-ado por moléculas liberadas por Sors eritroide BMP-6-señalización mediada a hepcidina. juvelin hemo- también
precur-. Candidato moléculas de señalización, al menos en el se escinde durante el procesamiento para un receptor señuelo
contexto de la eritropoyesis ineficaz, incluyen cretory SE- por la conversión de proproteína

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Tabla 1. Las formas hereditarias de las sistémica sobrecarga de hierro De acuerdo con la fisiopatológico de defectos. *

Gene y Los síntomas La saturación de

Trastorno Herencia La edad de presentación neurológicos Anemia transferrina

hepcidina-ferroportina Deterioro de eje

HH tipo I HFE, Arkansas Adulto No No Alto

HH tipo IIA HFE2, Arkansas Niño a adulto joven No No Alto

HH tipo IIB HAMP, Arkansas Niño a adulto joven No No Alto

HH tipo III TFR2, Arkansas adulto joven No No Alto

HH tipo IVA FP ( LOF), AD Adulto No Variable bajas al

(HH atípico) principio

HH tipo IVB FP ( GOF), AD Adulto No No Alto

el transporte de hierro deteriorada

liberación inadecuada para eritrón: CP, Arkansas Adulto Sí Sí Bajo

aceruloplasminemia

captación inadecuada por eritrón

mutaciones DMT1 DMT1, Arkansas Niño No Sí Alto

hipotransferrinemia TF, Arkansas Variable No Sí Alto

eritropoyesis ineficaz

talasemia globina, Arkansas Niño No Sí Alto

anemia sideroblástica congénita ALAS2, SG; Variable ALAS2 y Sí Alto

SLC25A38, ARKANSAS; SLC25A38: no;
GLRX5, ARKANSAS; GLRX5 y
ABCB7, SG ABCB7: sí

la anemia diseritropoyética congénita

Tipo i dan1, Arkansas Niño No Sí Alto

tipo II SEC23B, Arkansas Niño No Sí Alto

tipo III Desconocido, AD Niño No Sí Alto

* AD denota autosómica recesiva AR autosómica, aumento dominante, GOF de la función, HH hemocromatosis hereditaria, la pérdida de la función LOF, y XL X-ligado.

furina tase, que está regulado transcripcionalmente por proteínas HIF. 46 considerable
superposición es probable que en la regulación de la hepcidina por la
hipoxia y hierro. Como se mencionó anteriormente, la traducción de
HIF-2α se re- gulada por el sistema IRE-IRP. El hierro también sirve como acuerdo a si el defecto ological pathophysi- subyacente es en el eje
un cofactor en la degradación de las proteínas HIF. 47
La mayoría de los trastornos de sobrecarga de hierro reflejan una
disfunción de la regulación o bien la señal de estado de hierro o la
señal eritroide, dando lugar a la expresión de hepcidina inadecuada
para mantener la homeostasis normal. Si el resultante aumento de la
absorción de hierro en la dieta y liberación de hierro en la circulación
de los macrófagos reticuloendotelial superan la capaci- dad de unión
de transferrina circulante, NTBI será AP- pera en la circulación.
Circulantes NTBI es tomado por tipos celulares susceptibles,
incluyendo citos hepatocitos, cardiomiocitos y células de los islotes
pancreáticos, con la consiguiente lesión oxidante.
Los trastornos de sobrecarga de hierro
En esta sección se categoriza trastornos de sobrecarga de hierro de
hepcidina-ferroportina, la maduración eritroide, o el transporte de
hierro (Tabla 1). También consideramos varios trastornos menos
comunes que no encajan en ninguna de estas categorías.
Trastornos de la hepcidina-Ferroportina Eje
Cada uno de estos trastornos representa una forma de mary pri-
sobrecarga de hierro y es un subtipo de la hemocromatosis
hereditaria. De los seis trastornos de este grupo, cinco tienen un
fenotipo clásico hereditaria hemochro- matosis (ción elevado
transferrina saturación, la ferritina sérica elevada, hematocrito
normal, y la sobrecarga de hierro de tejido). La fisiopatología de
estas cinco condiciones es similar: inadecuada o

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ineficaz hepcidina-mediada baja regulación de sobrecarga de hierro en pacientes con hemocromatosis

ferroportina. hereditaria clásica se maneja con la flebotomía terapéutica.
Por el momento, el trastorno más común del eje
hepcidina-ferroportina es HFE él- asociado hemocromatosis reditary
(número 235200 en la línea de herencia mendeliana en el hombre la Trastornos de maduración eritroide
base de datos [OMIM]). Casi el 10% de la población blanca lleva el Esta clase de trastornos, que representa las formas de la
más frecuente C282Y HFE mutación. Aunque penetrancia bioquímica sobrecarga de hierro secundaria, incluye las denominadas anemias
de gosity homozy- para esta mutación es sustancial (36 a 76%), la hierro-carga. La mayoría se caracterizan por cierto grado de
penetrancia de la enfermedad es mucho más baja: 2 a 38% entre eritropoyesis ineficaz - es decir, la apoptosis de ciertos precursores
los hombres y de 1 a 10% entre las mujeres. polimorfismos en eritroides, ure Fail de maduración eritroide, y ex pansion secundaria
genes modificadores, los factores ambientales, o ambas cosas de la eritropoyesis. La hepcidina es ulados por moléculas asociadas
con estos eventos (y la consiguiente anemia, IA hypox-, o ambos)
influyen en el riesgo de enferme- dad manifiesta. otro común HFE alelo,
H63D, puede causar la sobrecarga de hierro cuando se encuentran de señalización hacia abajo-REG. La baja regulación de la

en la heterocigosidad compuesto con un ción mutatis más hepcidina persiste a pesar de la sobrecarga de hierro. 58 fusiones

consecuentes. 48 La mayoría de los pacientes con HFE hemocromatosis trans- eritrocitos contribuyen sustancialmente a la plancha Bur- den

asociada tario heredi- no presentan hasta la edad dle mediano (y no en los pacientes con estos trastornos. 59
a las mujeres hasta después de la menopausia). Las mutaciones en TFR2
causar una forma más grave de la hemocromatosis hereditaria
(OMIM número,
talasemias
A nivel mundial, 15 millones de personas tienen clínicamente AP-
padre α-talasemia (número OMIM, 604131) o β-talasemia (número
604250) con una presentación anterior. 49,50 formas Juve- nilo de OMIM, 613985). Sobrecarga de hierro es una causa importante de
la hemocromatosis hereditaria se deben a mutaciones en los enfermedad en pacientes con formas graves, sean o no reciben
genes que codifican hemojuve- lin 51 ( número OMIM, 602390) o transfusiones regulares. 60 Actualmente, talasemias son manejados
(en casos raros hepcidina) 52 ( número OMIM, 613313). con terapia de quelación; sin embargo, la transferrina exógeno, 61 hepcidina
mutaciones combinadas de HFE y TFR2 También se manifiestan exógena, 61,62
fenotípicamente como hemocromatosis juvenil. 53

o hepcidina señalización agonistas 63 pueden ser opciones eficaces en

La quinta forma de hereditaria sis hemochromato- con un el futuro.
fenotipo clásico es causada por mutatis ciones en ferroportina que
interfieren con el Regla- mento de la hepcidina (número OMIM, Las anemias congénitas sideroblástica
606069). Estas mutaciones de pérdida de regulación hacen que la Las anemias sideroblásticas son órdenes dis- heterogéneos de
exportación de hierro roportin mediada por fer- excesiva y por lo síntesis del grupo hemo con tanto primario (congénito y hereditarias) 64
y las causas secundarias. formas sindrómicas y no sindrómicas han
tanto se rayaron de- como mutaciones con ganancia de función. 54,55 Como
era de esperar, el fenotipo en los pacientes afectados es similar al de sido identificados. Las formas congénitas mejor caracterizados son
los pacientes con hemocromatosis hereditaria clásico, pero con causados ​por mutaciones en los genes necesarios para la
normal o elevada (en lugar de bajos) niveles de hepcidina. La producción de precursores del hemo (Tabla 1). Hierro que de otra
sobrecarga de hierro en personas con pérdida de función taciones manera se incorpora en el anillo final de la protoporfirina IX se
mu- ferroportina, por otro lado, se limita principalmente a las células acumula en la mitocondria, produciendo la característica
reticuloendoteliales, sin saturación elevada trans- Ferrin, plasma sideroblastos en anillo. Ciertas formas congénitas pueden ser par-
NTBI, o lesión hepática. Por razones poco claras, altos niveles cialmente tratada (por ejemplo, con piridoxina). La sobrecarga de
urinarios de CIDIN HEp se han observado en los pocos casos en que hierro se maneja con la flebotomía (cuando sea posible), quelación,
fue medida. 56 Ciertos polimorfismos en el gen de la ferroportina están o ambos.
asociadas con la sobrecarga de hierro de África, 57 una condición que
representa probablemente las consecuencias combinadas de exceso
de ingesta de hierro y los cambios funcio- nales de lo contrario
menores en ferroportina. Como veremos más adelante, Las anemias congénitas diseritropoyéticas
Las anemias congénitas diseritropoyéticas son un grupo diverso de
trastornos que resultan en la producción de eritrocitos defectuosos y,
a menudo leve hemoly- sis. sesenta y cinco Varias formas se han
identificado (Tabla 1).

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Se caracterizan por una anemia macrocítica o cytic normo y bajo La hemocromatosis neonatal

recuento de reticulocitos desde el nacimiento. El diagnóstico se hemocromatosis neonatal es una forma grave de la sobrecarga de
hace sobre la base de la morfología característica de eritroblastos. hierro sistémica asociada con insuficiencia hepática recién nacido. 72 En
ción Manage- de la anemia puede requerir repetidas fusiones contraste con otras formas de mochromatosis él-, la lesión
trans. La sobrecarga de hierro se trata con quelación. hepatocelular en esta condición parece ser primaria y la sobrecarga
de hierro secundaria. Sin embargo, el exceso de hierro posiblemente
contribuye a un ciclo de una lesión mayor. La mayoría de casos
Síndromes mielodisplásicos y anemias aplásica son-aloinmune mediada - es decir, que son causadas por la IgG

Varios trastornos congénitos o adquiridos caracterizarse por la
hematopoyesis ineficaz y citopenias periféricas están asociadas
con la sobrecarga de hierro, en particular cuando exacerbada por
múltiples transfusiones rocyte eryth-. 66
materna transplacentaria dirigido contra un antígeno de hígado fetal,
que aún no identificado. 73 El tratamiento con transfusiones de
intercambio postnatal y la inmunoglobulina puede disminuir el
requerimiento de otro modo casi universal para el trasplante de
hígado. 74 La inmunoglobulina nistración istradas en la madre durante
un embarazo de alto riesgo también puede ser beneficioso. 75 trastornos

Trastornos de Hierro Transporte mieloproliferativos fetales, ciertas infecciones virales, y las

La característica fisiopatológica común de estos trastornos es la mutaciones en AKR1D1 ( número OMIM, 235555) o DGUOK 76

entrega insuficiente de transferrina hierro fijado para la síntesis de

heme, a pesar de las reservas de hierro. La consiguiente
hierro-restrictiva eryth- ropoiesis, anemia, o ambos contribuyen a
bajos niveles CIDIN HEp y sobrecarga por lo tanto de hierro. (Número OMIM, 251880) son otras causas de lesión hepática
ferrinemia Hypotrans- (número OMIM, 209300) es una enfermedad fetal que puede manifestarse como hemocromatosis neonatal.
autosómica recesiva rara en la que fun- concentraciones de
transferrina cionales son severamente re- ducido. 67 Plancha de
entrar en el plasma satura la transferrina disponible escasa y Sobrecarga de hierro localizada

circula como NTBI. A diferencia de ferri-transferrina, NTBI no se Neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro

puede utilizar en la síntesis de hemo y puede regular hasta-no Varias condiciones hereditarias caen bajo el término
hepcidina. La consiguiente anemia, combinada con la pérdida de “neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro”
la señal de ferri-transferrina, resulta en bajos niveles de hepcidina, scriptive de- (NBIA). 77,78 En la mayoría de las formas de NBIA, el
a pesar de la sobrecarga de hierro. 68,69 En pacien- tes con hierro se acumula en los ganglios basales, y la condición
aceruloplasminemia 70 ( OMIM No. de orden, 604 290), la pérdida de generalmente se manifiesta como un trastorno del movimiento
actividad dase ceruloplasmina ferroxi- disminuye la carga de hierro extrapiramidal progresivo. Las mutaciones en el gen de la
en la transferrina, que a su vez disminuye ferroportin- mediada neurodegeneración asociadas con la quinasa panto thenate ( PANK2) son

exportación hierro de las células reticuloendoteliales. Como responsables de la mayoría de los casos 79 ( número OMIM, 606157).

consecuencia, la entrega de hierro a la eritrón está restringido. personas ed Affect- por lo general tienen un patrón característico de

Presumiblemente, ferroportin- mediada exportación de hierro acumulación de hierro en el globus pallidus, tifiable iden- por

desde los enterocitos es re- contenida en estos pacientes por la resonancia magnética (MRI). 80

actividad de la homóloga hephaestin ferroxidasa celular. Las

mutaciones en DMT1 ( número OMIM, 206100) se han descrito que Las mutaciones en PLA2G6 ( número OMIM, 256600),
impiden la entrega normal de hierro unido a transferrina del FA2H ( número OMIM, 612319), ATP13A2 ( número OMIM,
reciclaje en- dosome a la mitocondria para la producción de hemo. 606693), y DCAF17 ( número MIM,
Aunque se espera que la insuficiencia DMT1 para disminuir la 241080) Causa otras formas autosómicas recesivas de NBIA. Las
absorción de hierro en la dieta de los enterocitos, la mayoría (pero mutaciones en la región codificante de la ferritina de cadena light-
no todos) 71 DMT1 causan una orden autosómica dominante dis- (número OMIM,
606159) que se caracteriza por agregados de hierro en el globo
pálido y la disfunción extrapiramidal de aparición tardía (opathy
neuroferritin-). 81 el estado del hierro sistémica no se ve afectada.
Aceruloplasminemia se puede clasificar con este grupo de
trastornos; sin embargo, se diferencia de otras formas de NBIA en
mutaciones parecen tener menos efecto sobre la absorción de hierro en la que el estado del hierro sistémica también se ve afectada. La
dieta que en la entrega de hierro eritroide, y los resultados netos del efecto comprensión de la base de la acumulación de hierro localizada en
en una baja sobrecarga de hierro del estado y la hepcidina. esta clase de

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trastornos pueden ofrecer una visión de más mon com- trastornos mentos del nivel de ferritina sérica y saturación de transferrina. Los
neurodegenerativos adquiridos con localizada hierro cerebral excesiva niveles de ferritina por encima de 200 ng por mililitro (449 pmol por
(por ejemplo, la enfermedad de Parkinson). 82,83 Los pacientes con litro) en mujeres o 300 ng por mililitro (674 pmol por litro) en los
algunas formas de NBIA parecen beneficiarse de la quelación del hierro. hombres que no presentan síntomas de la enfermedad inflamatoria y
la saturación de transferrina por encima de 45% en las mujeres o el
50% en los hombres justificar ensayos adicionales. 89 concentraciones
La ataxia de Friedreich de ferritina elevada sin la sobrecarga de hierro patológica se pueden
Las mutaciones en el gen de la frataxina son responsables de la ataxia observar en los procesos agudos o crónicos inf lamma- conservador,
de Friedreich (número OMIM, 229300), la más común de las ataxias enfermedades autoinmunes, neoplasias, insuficiencia renal crónica,
hereditarias. La frataxina parece ser necesario para la exportación hepatopatías, y el síndrome metabólico. 90 En estas condiciones, la
normal de hierro mitocondrial (o clúster de hierro-azufre). 84,85 Las saturación de transferrina es generalmente normal o decreció. 91 Sin

manifestaciones rologic y cardíacos neu- de la ataxia de Friedreich son embargo, un aumento de concentraciones de ferritina sin un aumento
el resultado de lesión drial mitochon- mediado por hierro. 86 las de la saturación de transferrina no descarta un trastorno de

concentraciones de hierro en suero en personas fected AF son sobrecarga de hierro, ya que esta combinación puede verse, por

normales. ejemplo, en las mutaciones de ferroportina pérdida de la función y en

la aceruloplasminemia. La importancia de identificar el causante
Ferroportina mutaciones sigue siendo controvertido, ya que las
Hierro mediada por lesión celular consecuencias patológicas y necesidad de tratamiento son incierto.

El exceso de hierro daña a las células principalmente por catalizar la Las mutaciones en el elemento de hierro-sensible de los mRNA de

producción de especies reactivas de oxígeno en ex- ceso de la ferritina de cadena ligera causan un síndrome de hiperferritinemia y

capacidad del siste- mas antioxidantes de las células. Estas especies cataratas (OMIM nú- mero, 600 886), pero sin la sobrecarga de

reactivas de oxígeno causan la peroxidación lipídica, la oxidación de hierro. 92

los aminoácidos con con- secuente proteína-proteína enlaces

cruzados, la proteína frag- mentación, y daño del ADN. En la mayoría
de los pacientes, el exceso de hierro celular es una consecuencia de
la toma UP- de circulación NTBI. flebotomía terapéutica elimina el
hierro del cuerpo. La utiliza- ción continua de hierro en la producción
de hemoglobina moviliza hierro de los tejidos, disminuye la saturación
de transferrina, y elimina circula NTBI. Los quelantes no sólo eliminan
hierro del cuerpo, sino también scav- enge y hierro lábil
herméticamente se unen para evitar la generación de especies
reactivas del oxígeno. 60 Suplementario vitamina C mental, debe
evitarse en pacientes con sobrecarga de hierro ya que puede
aumentar la generación de especies reactivas del oxígeno y el daño
tisular ción aug-. 87
El diagnóstico de trastornos sistémicos
de sobrecarga de hierro
Los signos y síntomas de la sobrecarga de hierro son in- sensible y
específica. Por lo tanto, el diagnóstico precoz de la sobrecarga de hierro
requiere la consideración de esta posibilidad cuando el médico se enfrenta
con los hallazgos comunes tales como fatiga crónica, dolor en las
articulaciones, la impotencia, la osteoporosis, y la diabetes. Los sistemas
de puntuación para identificar a los pacientes con mayor riesgo de
sobrecarga de hierro sistémica sin ser detectados en el ámbito de la
atención primaria están en desarrollo. 88
El reconocimiento de la sobrecarga de hierro en pacientes con
talasemia que no han recibido una fusión trans puede ser
particularmente difícil, ya que los niveles de ferritina sérica no reflejan
con precisión TIS demandar hierro en este contexto. Esta observación
ha conducido a la sugerencia de que las concentraciones de hierro
hepático se evaluarán cada 1 a 2 años en pacientes con thal-
intermedia assemia. 93
Algoritmos para ayudar en el estudio inicial de sobrecarga de
hierro sistémica se muestran en la Figura 3. Identificación del defecto
molecular subyacente es útil para el asesoramiento genético y la
anticipación de la evolución clínica. Independientemente del defecto
subyacente, flebotomía terapéutica está indicada en pacientes con
hemocromatosis que tienen saturaciones altas transferrina y los
niveles de ferritina en suero de más de 1000 ng por mililitro (2247 pmol
por litro) y que no tienen anemia. 94 botomy Phle- también puede ser
considerado para personas en las que se elevan los niveles de ferritina
pero por debajo de este punto de corte. La determinación de la
gravedad de la sobrecarga de hierro y el seguimiento de la respuesta
al tratamiento puede requerir una combinación de pruebas: laboratorio
surement medi- de los niveles de ferritina en suero, MRI para evaluar
las concentraciones hepáticas de hierro y cardiaco, y, en
circunstancias determi- nados, biopsia de hígado (Tabla 2 ). Measure

Las pruebas de detección de laboratorio incluyen medición

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UNA

saturación de transferrina

Alto Normal o baja

Orden HFE genético Considere nivel de ferritina (ver

pruebas algoritmo en el Panel B)

C282Y homozygosity presente C282Y ausente homozygosity

ferritina normal o baja alta ferritina

monitorear la ferritina Biopsia o resonancia magnética del hígado

hierro de alta hígado hierro en el hígado normal

Considere la hemocromatosis rara Considere anemias hierro de carga

mutaciones y la inflamación controlar los
niveles de ferritina

segundo

nivel de ferritina

Normal o baja Alto

saturación de transferrina saturación de transferrina saturación de transferrina

normal o baja alto normal o baja

La sobrecarga de hierro descartó Ver algoritmo para la transferrina Descartar la inflamación, el síndrome
la saturación (Panel A) metabólico, la necrosis celular, y el
abuso de alcohol

Considere aceruloplasminemia, LOF

ferroportina, e hiper
ferritinemia o cataratas

Figura 3. Algoritmos de diagnóstico El tratamiento de la sobrecarga de hierro.

El panel A muestra el estudio diagnóstico sugerido para la sobrecarga de hierro en adultos sobre la base de la saturación de transferrina sérica, y el Panel B muestra el estudio diagnóstico sugerido
sobre la base del nivel de ferritina. La combinación de la saturación de transferrina elevada y un nivel de ferritina por encima de 1000 ng por mililitro en un paciente sin anemia es generalmente un
indicador para flebotomía terapéutica. Los pacientes con un diagnóstico genético de la hemocromatosis hereditaria deben tener niveles de ferritina monitoreados y, si los niveles son más de 1000 ng por
mililitro, se debe considerar para biopsia de hígado. LOF indica pérdida de la función. Los algoritmos se compilaron, con modificaciones, de van Bokhoven et al., 94 Tocino et al., 95 y Camaschella y
Poggiali. 91

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Tabla 2. Las pruebas de diagnóstico para la sobrecarga de hierro. *

Prueba ventajas desventajas

nivel de ferritina Barato; identifica hierro clínicamente significativa Baja especificidad; aumentó con la inflamación o la enfermedad del hígado; debajo-
sobrecarga estima la carga de hierro en talasemia intermedia; no puede distin- reservas de hierro
reticuloendoteliales Guish de la sobrecarga de hierro tejido

transferrina Barato; prueba de detección más sensible para HH Baja sensibilidad como prueba de cribado en mujeres premenopáusicas HH;
saturación† de ferritina en suero; identifica la mayoría de las condiciones hierro sérico muestra la variación diurna y efectos de la ingesta reciente hierro en la dieta, el
asociadas con la toxicidad de hierro mediada por NTBI aumento de la variabilidad; porque la transferrina es un reactante de fase aguda tiva nega- y se
reduce en la enfermedad hepática, se DE- pliegues TIBC

Biopsia hepatica
La medición directa de la concentración de hierro hepático; Costoso; invasor; riesgo de error de muestreo; inadecuada estandarización
validado estándar de referencia; sensible y específico; laboratorios de todo; poco práctico para mediciones longitudinales
proporciona Assessment histopatológico del hígado; hallazgos
se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y el riesgo
de muerte

RM Hígado y el corazón se pueden medir en paralelo; en- Medición indirecta de contenido de hierro en los tejidos; requiere especializada
hígado neumático medido; correlación con el contenido de hierro en imager
los tejidos; mediciones longitudinales útil

* La tabla está adaptada de Taher et al. 96 HH denota la hemocromatosis hereditaria, la resonancia magnética MRI, NTBI no transferrina hierro unido, y la capacidad de fijación del hierro
total de TIBC.
† La saturación de transferrina se calcula como la concentración de hierro sérico dividido por la TIBC, expresado como un porcentaje.

surement de los niveles de hepcidina sérica puede algún día resultar es posible que la homeostasis de estos otros metales 97-99 será
útiles en el estudio diagnóstico de sobrecarga de hierro, el seguimiento de persistentemente anormal en pacien- tes que se someten a la
los pacientes afectados, o ambos. 19 Los ensayos se han desarrollado, flebotomía. Quelación está infrautilizada en todo el mundo en el
pero aún no están ampliamente disponibles. tratamiento de anemias hierro- de carga debido a su
inconveniencia, el coste, los requisitos de control, y efec- tos
adversos. agentes quelantes más nuevos y nuevas terapias,

Las terapias futuras
Los pilares del tratamiento de la sobrecarga de hierro sistémica
son la eliminación del hierro por flebotomía en ausencia de
anemia (aplicable en la mayoría de las formas de la
hemocromatosis hereditaria) y la quelación en las anemias de
hierro-carga. Flebotomía, aunque de bajo costo y en general bien
tolerada, se perpetuar el estado y el exceso de la absorción de
hierro hepcidina bajo subyacente. Debido a la absorción dietética
de hierro y otros metales divalentes se produce a través del
incluyendo transferrina exógeno, 61 CIDIN HEp exógena, 100-102 análogos
de hepcidina, 63 y hepcidina señalización agonistas, podrían
proporcionar alternativas eficaces para este grupo mon
clínicamente consecuente y com- de trastornos.
El Dr. Ponka informa haber recibido honorarios por asesoramiento de F. Hoff-
man-La Roche. Dr. Fleming informa recibir apoyo para gastos de viaje y alojamiento
ing niones. No se informó de otra LicT conf de intereses potenciales respecto a este
artículo.
formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo

mismo transportador (DMT1), de este artículo en NEJM.org.

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