Una perspectiva global sobre los agentes vasoactivos en shock.

Resumen
Propósito: Nos propusimos resumir los conocimientos actuales sobre medicamentos
vasoactivos y su uso en el manejo del shock para informar las prácticas de los médicos.
Métodos: esta es una revisión narrativa realizada por un panel de expertos
multidisciplinarios y multinacionales de los seis continentes, incluidos médicos,
farmacéuticos, investigadores y científicos.
Resultados y conclusiones: Los fármacos vasoactivos son una parte esencial del manejo del
shock. Las catecolaminas son los agentes vasoactivos más utilizados en la unidad de
cuidados intensivos y, entre ellos, la norepinefrina es el tratamiento de primera línea en la
mayoría de los trastornos clínicos. Los inótropos están indicados cuando la función
miocárdica está deprimida y la dobutamina sigue siendo la terapia de primera línea. Los
fármacos vasoactivos tienen un espectro terapéutico estrecho y exponen a los pacientes a
complicaciones potencialmente letales. Por lo tanto, estos agentes requieren dianas
terapéuticas precisas, una estrecha vigilancia con titulación hasta la dosis eficaz mínima y
se deben destetar tan pronto como sea posible. Además, el uso de fármacos vasoactivos en
shock requiere un enfoque individualizado. La vasopresina y posiblemente la angiotensina II
pueden ser útiles debido a sus efectos ahorradores de norepinefrina.
Palabras clave: Shock, sistema cardiovascular, agonistas adrenérgicos, ensayos clínicos,
guías de práctica.

Introducción
Las enfermedades agudas a menudo se caracterizan por una pérdida de la homeostasis
cardiovascular. Los mecanismos subyacentes pueden incluir múltiples factores que alteran
el volumen sanguíneo (real o efectivo), la función cardíaca (diastólica y / o sistólica) o los
vasos (grandes vasos y / o microvasculatura). Los vasopresores e inótropos son fármacos
vasoactivos que se han desarrollado para actuar sobre los vasos y el corazón. En la
práctica, hay varios medicamentos disponibles con mecanismos de acción heterogéneos y
beneficios variables para el equilibrio de riesgos. Esta revisión narrativa proporciona un
resumen de los conocimientos actuales sobre vasopresores e inótropos para guiar las
prácticas de los médicos de cuidados intensivos en el manejo de pacientes con shock.

Bases farmacologicas
Catecolaminas
Los agentes vasoactivos se clasifican en simpaticomiméticos, análogos de vasopresina y
angiotensina II. Las catecollas se subdividen en categorías de acción indirecta, acción mixta
y acción directa. Sólo los agentes de actuación directa tienen un papel en shock. Los
agentes directos se delinean aún más por su naturaleza selectiva (por ejemplo, dobutamina,
fenilefrina) o actividad no selectiva (por ejemplo, epinefrina, norepinefrina) en los receptores
α1, α2, β1, β2 y β3 [1]. Las catecolaminas suelen estar relacionadas con la mejoría clínica
en los estados de shock [1, 2]. Las catecolaminas actúan por estimulación de los receptores
α o β, ejerciendo una acción excitadora en el músculo liso y provocando efectos
vasoconstrictores o vasodilatadores en la piel, los riñones y los pulmones. La administración
intravenosa (IV) de epinefrina o norepinefrina produce un aumento de la presión arterial al
aumentar la dosis. El aumento de la presión arterial se debe a la vasoconstricción y la
estimulación del receptor β. La estimulación β aumenta directamente la inotropía y la
frecuencia cardíaca. Aunque las respuestas de los receptores se han presentado
clásicamente como lineales, todas las respuestas siguen una curva de tipo sigmoidal que
resulta en una respuesta farmacológica a dosis crecientes seguidas de un efecto de
meseta. Los receptores de dopamina incluyen al menos cinco subtipos que están
ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, en los vasos sanguíneos
pulmonares y sistémicos, en los tejidos cardíacos y en los riñones [1]. El impacto en los
receptores proporciona la base farmacológica para la terapia con catecolamina en shock.
Los médicos también deben ser conscientes de sus efectos sobre la glucogenólisis en el
hígado y el músculo liso, la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo, la
modulación de la liberación y la captación de insulina, la modulación inmune y la actividad
psicomotora en el sistema nervioso central.

Vasopresina y análogos
La vasopresina es una potente hormona vasopresora no peptídica liberada por la glándula
pituitaria posterior en respuesta a hipotensión e hipernatremia [3]. La vasopresina estimula
una familia de receptores: V1a (vasoconstricción), V1b (liberación de ACTH), V2 (efectos
anti-diuréticos), oxitocina (vaso-dilatador) y receptores purinérgicos (de relevancia limitada
para el shock séptico). La vasopresina induce paradójicamente la síntesis de óxido nítrico
(NO) [4]. El NO puede limitar la vasoconstricción de la vasopresina, al tiempo que preserva
la perfusión renal [5]. Sin embargo, también puede contribuir a la depresión cardíaca
inducida por vasopresina / NO. En particular, la activación del receptor V1a de la
vasoconstricción inducida por el músculo liso vascular es independiente de la catanolamina
y puede explicar por qué la vasopresina complementa a la norepinefrina en el shock séptico.
La razón principal para la infusión de vasopresina en el shock séptico está bien establecida.
La deficiencia de vasopresina en el shock séptico temprano [6] se debe al agotamiento de
las reservas de vasopresina y a la síntesis y liberación inadecuadas del eje hipotalámico-
hipofisario. Infusión de vasopresina en dosis bajas de 0,01 a 0,04 unidades / min, aumento
de la presión arterial y disminución de los requisitos de norepinefrina [6 a 10]. La deficiencia
de vasopresina y sus efectos antidiuréticos solo se manifiestan más tarde, durante la
recuperación del shock séptico, con aproximadamente el 60% de los pacientes que tienen
respuestas de vasopresina inadecuadas a un desafío osmótico 5 días después de la
recuperación del shock séptico [11]. Los agonistas de V1a altamente selectivos podrían
tener mejores efectos en el shock séptico que la vasopresina debido al enfoque estrecho en
el receptor V1a [12]. Además de minimizar la anti-diuresis V2, se informa de una liberación
menor o nula del factor de von Willebrand (mediada por V2) y existe evidencia en modelos
animales de menos fugas vasculares con agonistas de V1a en comparación con el
vasopresoma [13-16]. La muy selectiva agonista V1a selepressin redujo el edema pulmonar
y el balance de líquidos más que la vascalina y los grupos de control con la mitigación
concomitante de la concentración plasmática total de proteínas y la presión oncótica.
Sensibilizadores de calcio.
Los sensibilizadores de calcio producen su efecto inotrópico al sensibilizar el miocardio al
calcio existente, en lugar de aumentar las concentraciones intracelulares. Esto tiene la
ventaja de producir una mayor contracción del miocardio (inotropía) sin los mismos
aumentos en la demanda de oxígeno que otros inótropos. Además, a medida que los
niveles de calcio disminuyen en la diástole, los sensibilizadores de calcio no afectan la
relajación de la misma manera que otros inótropos.
Levosimendan es el único sensibilizador de calcio en uso clínico [17]. La apertura de
canales de potasio sensibles a ATP en el músculo liso vascular da como resultado
vasodilatación y, a través de acciones en las mitocondrias de los cardiomiocitos, se informa
como cardioprotector en los episodios isquémicos. En dosis más altas también exhibe
efectos inhibidores de la fosfodiesterasa III. Aunque el fármaco original tiene una vida media
corta de aproximadamente 1 h, un metabolito activo, OR1896, tiene una vida media larga y,
por lo tanto, una infusión de 24 horas de levomendendan puede tener efectos
hemodinámicos durante aproximadamente 1 semana.
Antagonistas beta-1 selectivos
Aunque la estimulación simpática es una respuesta fisiológica adecuada a la sepsis, existe
evidencia de que, si esto es excesivo, puede volverse patológico [18]. Tanto los altos
niveles de catecolaminas circulantes como la taquicardia se han asociado con un aumento
de la mortalidad en el shock séptico [19]. Aunque la disfunción miocárdica es común en la
sepsis, los antagonistas β1 de acción corta pueden tener efectos cardiovasculares
beneficiosos al disminuir la frecuencia cardíaca, mejorar la función diastólica y la perfusión
coronaria [20]. Esmolol es un antagonista del receptor β1 cardioselectivo de inicio rápido y
de duración muy corta [21]. El Landiolol es un bloqueador β de acción ultra-corta
aproximadamente ocho veces más selectivo para el receptor β1 que el esmolol [22].
Otros
Históricamente, la angiotensina fue reconocida como un potente vasoconstrictor [23]. La
angiotensina aumenta la presión arterial principalmente al estimular la oxidasa unida a la
membrana NADH / NADPH con la posterior producción de oxígeno por los músculos
vasculares lisos [24]. Recientemente, se demostró que una angiotensina II humana sintética
actúa de forma sinérgica con norpinefrina para aumentar la presión arterial en pacientes con
shock vasodilatador [25]. El azul de metileno y los inhibidores no selectivos de la NO sintasa
inducen la vasoconstricción mediante la modulación de la relajación vascular endotelial, y
los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo III ejercen efectos inotrópicos y la vasodilatación al
modular el metabolismo del AMP cíclico.

Los efectos de las catecolaminas en el sistema cardiovascular se resumen en la Fig. 1.

Efectos sobre el corazón.
Catecolaminas
Los agentes vasoactivos se utilizan en shock con la intención de contrarrestar la vasoplegia,
la depresión miocárdica o una combinación de ambos. Los beneficios potenciales están
equilibrados contra el posible impacto negativo en el gasto cardíaco (CO), el consumo de
oxígeno del miocardio, la perfusión miocárdica y el ritmo cardíaco. Los efectos de la
norepinefrina sobre la función cardíaca y el CO son inconsistentes y dependientes del
tiempo [27-29], lo que puede estar relacionado con el estado cardiovascular inicial, el
acoplamiento ventrículo-arterial [30] y el posible desenmascaramiento de la depresión
miocárdica con un aumento de la poscarga [31]. Por lo general, los efectos cronotrópicos
positivos directos de la norepinefrina son contrarrestados por la actividad del reflejo vagal
del aumento de la presión arterial

La norepinefrina también aumenta el volumen sistólico y el flujo sanguíneo coronario en

parte estimulando los receptores β2 del vaso coronario [32]. Estos efectos positivos
potenciales de la norepinefrina sobre la función cardíaca son a menudo transitorios. La
epinefrina es un estimulante de la función cardíaca mucho más poderoso que la
norepinefrina, es decir, tiene más efectos β-adrenérgicos. La epinefrina acelera la
frecuencia cardíaca, mejora la conducción cardíaca, estimula la tasa de relajación y refuerza
la eficiencia sistólica, con un aumento subsiguiente de CO a costa del aumento dramático
en el trabajo cardíaco y el consumo de oxígeno.

La epinefrina no acorta la diástole como resultado del aumento del tiempo diastólico final al
acortar la sístole, disminuye la resistencia del miocardio durante la diástole, acelera la
relajación después de la contracción o aumenta la presión de llenado. La epinefrina puede
estar asociada con un mayor riesgo de taquicardia y arritmias que la norepinefrina. La
dopamina actúa a través de varios receptores; a tasas de infusión de 2 a 15 μg / kg / min,
este medicamento estimula los receptores β1 con una mayor contractilidad miocárdica a
costa de la taquicardia y un mayor riesgo de arritmias. Los efectos clínicos en el shock, de
la estimulación de los receptores de dopamina cardíacos siguen sin estar claros. La
fenilefrina es un agonista α puro, que aumenta la poscarga y reduce la frecuencia cardíaca
y el CO.

Vasopresina y análogos
La vasopresina y sus análogos pueden alterar la contractilidad cardíaca a través de la
sensibilidad mediada por el receptor adrenérgico β-mediada por el receptor vasopresina
V1a [38]. Asimismo, la angiotensina puede alterar el CO a través de un aumento de la
poscarga.

Inótropos
Los inótropos se utilizan en pacientes con depresión miocárdica, para mejorar el CO a
través de una mayor contractilidad cardíaca miofibril [39]. Aunque la dobutamina
inicialmente puede disminuir el tono vascular, el MAP generalmente mejora con el aumento
de CO, excepto en condiciones de baja resistencia vascular sistémica. Los inhibidores de la
fosfodiesterasa III también aumentan la contractilidad miocárdica (posiblemente
sinergísticamente con la dobutamina), pero a menudo se asocian con hipotensión y
arritmias. Si bien estos agentes son potencialmente interesantes ppara la insuficiencia
ventricular derecha debido a sus efectos en la poscarga ventricular derecha, se debe tener
mucho cuidado al preservar la perfusión coronaria. El levosimendan aumenta la
contractilidad y el CO con una taquicardia mínima y sin aumentar el consumo de oxígeno
del miocardio, pero a menudo con una disminución significativa en el MAP (especialmente
con la dosis de carga). En el shock cardiogénico, en comparación con la dobutamina, el
levosimendan puede dar como resultado un mayor CO y una menor precarga cardíaca.

Antagonistas β1 selectivos
La administración de los antagonistas β1 selectivos de acción corta aumentó la función
sistólica y el volumen diurno-terminal del ventrículo izquierdo, redujo el consumo de oxígeno
del miocardio y restauró la variabilidad cardíaca durante la sepsis experimental y la
insuficiencia cardíaca [20]. Estos fármacos mostraron una mejora sustancial en el volumen
del ictus y el CO en pacientes con shock séptico grave y taquicardia [41].

Efectos sobre las circulaciones sistémicas y pulmonares.

La norepinefrina y la epinefrina son equipotentes con respecto a sus efectos sobre la
presión arterial sistémica y la resistencia vascular sistémica [33, 34]. Las dosis bajas de
epinefrina pueden disminuir la presión arterial sistémica, a través de la activación de los
receptores adrenérgicos β2 vasculares, un efecto no observado con la norepinefrina [1]. La
norepinefrina y la epinefrina aumentan de forma similar la presión de la arteria pulmonar y la
resistencia vascular pulmonar con pequeños efectos sobre la presión de cuña del capilar
pulmonar [42]. La norepinefrina también disminuye la dependencia de la precarga [43]
posiblemente al aumentar el retorno venoso a través de un cambio de volumen sin estrés a
estrés, con un aumento transitorio posterior de CO [44].

La dosis alta de dopamina (10–20 μg / kg / min) estimula el receptor α-adrenérgico y

aumenta la resistencia vascular sistémica. Sin embargo, clínicamente aumenta el MAP a
través del aumento de CO con poca o ninguna vasoconstricción periférica [2, 35, 36]. La
dobutamina disminuye la resistencia vascular sistémica y pulmonar con un pequeño cambio
en la presión arterial sistémica debido al aumento de CO.Vasopresina se usa habitualmente
para su no administración de nefrinas. Este fármaco aumenta la poscarga sin
vasoconstricción pulmonar [8]. La vasopresina puede tener efectos beneficiosos para la
función cardíaca derecha [9, 10]. Sin embargo, los informes contradictorios sobre su uso
como agente primario en la cirugía post-cardíaca del síndrome vasoplégico incluyen
disritmia e infarto de miocardio [45-47]. En el shock séptico, la selepressina redujo los
requerimientos de norepinefrina y limitó el balance de líquidos positivo [14]. Este fármaco se
ha investigado en un ensayo de Fase IIB / III que ahora se completa después del
reclutamiento de 868 pacientes [48]. En adultos con shock vasoplégico, una nueva
angiotensina II humana sintética incrementó sustancialmente la resistencia vascular
sistémica sin alteración en el CO, y posteriormente aumentó la presión arterial [25]. En el
shock séptico, la infusión de levosimendan se asoció con una reducción significativa de la
resistencia vascular sistémica que requirió un aumento de las dosis de norepinefrina [49].
Curiosamente, levosimendan puede disminuir la resistencia vascular pulmonar y puede
mejorar la función ventricular derecha cuando la presión arterial pulmonar es alta [17].

Efectos sobre la circulación regional.

En general, los agentes β-adrenérgicos, los inhibidores de la fosfodiesterasa III y el
levosimendan aumentan la perfusión esplácnica, mientras que los agentes α-adrenérgicos y
la vasopresina tienen efectos más variables. Varios estudios han demostrado que la
dobutamina generalmente aumenta la perfusión esplácnica pero con una alta variabilidad
individual [50, 51]. Los efectos se observaron a dosis bajas (5 μg / kg / min) y el aumento de
la dosis no afectó aún más la perfusión esplácnica.
Los fármacos vasoactivos pueden mejorar la perfusión esplácnica mediante el
restablecimiento de la presión de perfusión del órgano. Las presiones más altas que la
presión de autorregulación pueden ser neutrales o perjudiciales. Se deben tener en cuenta
dos factores: tanto la naturaleza del agente como la dosis pueden afectar la respuesta. En
dosis bajas, los agentes adrenérgicos tienen efectos relativamente similares y neutros;
mientras que en dosis altas puede alterar la perfusión esplácnica y el metabolismo [52]. De
manera similar, la vasopresina tiene efectos modestos sobre la circulación esplácnica en
dosis bajas, pero la deterioró notablemente en dosis altas [53].
Los agentes inotrópicos mejoran la perfusión renal solo en el contexto de bajo CO. Los
fármacos vasoactivos mejoran la perfusión renal cuando se corrige la hipotensión durante la
euvolemia. La vasopresina puede tener un mayor impacto en la presión de filtración
glomerular a través de un efecto preferencial en la arteriola eferente, lo que explica la mayor
producción de orina y el aclaramiento de creatinina obtenidos a la misma presión arterial, en
comparación con la norepinefrina [10].

Efectos sobre la microcirculación.

Cuando la presión arterial media disminuye por debajo de un umbral autorregulador de 60–
65 mm Hg, la perfusión del órgano se vuelve dependiente de la presión. En este contexto,
aumentar el MAP con vasopresores podría mejorar el flujo micro-circulatorio en pacientes
con shock séptico severamente hipotensor [54]. Por otro lado, por encima del umbral de
autorregulación, la vasoconstricción excesiva inducida por vasopresores también podría ser
perjudicial [55]. En el shock séptico, el aumento del MAP por encima de 65 mm Hg con
dosis incrementales de norepinefrina mostró variaciones considerables en las respuestas
individuales según el estado micro-circulatorio basal, el tiempo u otros factores [56-58]. La
fenilefrina tiene efectos perjudiciales sobre la perfusión de microvascularización en
pacientes con shock [59, 60]. La vasopresina (o análogos) tiene efectos variables sobre la
microcirculación [61–64]. Estudios recientes sugieren efectos comparables a la
norepinefrina [65-67]. En la práctica clínica con hipotensión refractaria, el aumento del MAP
con norepinefrina mejora la perfusión microcirculatoria. Sin embargo, el MAP óptimo y la
dosis de fármaco vasoactivo para una perfusión microcirculatoria óptima son bastante
variables, deben adaptarse a los individuos y, siempre que sea posible, monitorearse.
La respuesta microcirculatoria a la dobutamina tuvo una alta variabilidad individual, lo que
dio como resultado resultados diferentes entre los ensayos [51, 68-70]. La dobutamina
mejoró la microcirculación principalmente en pacientes en los que se vio gravemente
alterada a través de mecanismos inciertos que son independientes de sus efectos sobre la
macro-circulación [68, 69]. Los efectos del levosimendano y los inhibidores de la
fosfodiesterasa III aún son inciertos, con efectos beneficiosos en modelos experimentales y
datos escasos en humanos [71–73]

Efectos metabólicos y endocrinos.

Efectos sobre el metabolismo.
Los efectos no cardiovasculares de los fármacos vasoactivos se resumen en la Tabla 1. La
estimulación de los receptores α-adrenérgicos produce una liberación reducida de insulina
por parte de las células B de los panes, una función hipofisaria reducida y una lipólisis
inhibida en los tejidos adiposos [1]. La estimulación de los receptores β-adrenérgicos en el
hígado aumenta la producción de glucosa y la degradación del glucógeno a través de la
formación de AMP cíclico. En los músculos esqueléticos, debido a la ausencia de glucosa-6-
fosfatasa, la estimulación β-adrenérgica activa la glucogenólisis y la producción de lactato
[74]. En la práctica, en comparación con nor- epinefrina, la infusión de epinefrina se asoció
con un aumento transitorio, sin relevancia clínica, en los niveles de lactato sérico y una
disminución del pH arterial [29, 33, 34]. No hay evidencia de efectos metabólicos de la
vasopresina o sus análogos, la angiotensina II sintética humana y el levosimendan cuando
se administran a pacientes críticamente enfermos.
Efectos sobre las hormonas.
La dopamina disminuye las concentraciones séricas de todas las hormonas hipofisarias
anteriores (prolactina, hormona liberadora tirotrófica, hormona del crecimiento y hormona
luteinizante) a través de los receptores D2 en la hipófisis anterior y la eminencia media
hipotalámica [75]. La dopamina también puede inducir o agravar el síndrome de T3 bajo al
suprimir la secreción de la hormona estimulante de la tiroides y disminuir los niveles de
tiroxina y triyodo-tiroxina. Además, la dopamina puede suprimir el suero
dehidroepiandrosterona sulfato, un efecto mediado por niveles bajos de prolactina o
hormonas tiroideas. Además, la dopamina atenúa la secreción de la hormona de
crecimiento pulsátil y disminuye las concentraciones del factor de crecimiento tipo insulina 1,
que está implicado en el tejido periférico y el anabolismo óseo. La vasopresina modula la
liberación de ACTH por el eje hipotálamo-hipófisis a través de los receptores V1b y la
liberación de cortisol por parte de la médula suprarrenal a través de los receptores V1a.

La disfunción inmunitaria durante una enfermedad crítica varía desde una respuesta
inflamatoria excesiva hasta una parálisis inmunitaria. La sepsis se puede caracterizar por la
presencia de antígenos defectuosos, inmunidad mediada por células T y B, inmunidad
mediada por células asesinas naturales defectuosas, aumento relativo de T-regs, activación
de PD-1, disminución de los niveles de inmunoglobulina, alteraciones cuantitativas y
cualitativas en la neutralidad. Filos, hipercitocinemia, consumo de complemento y muerte /
persistencia bacteriana defectuosa de trampas extracelulares de neutrófilos [77]. Las
catecolaminas pueden agravar la sepsis asociada a la parálisis inmunitaria [20]. La
dopamina disminuye los niveles séricos de prolactina que desencadena una hiporrespuesta
transitoria de las células T y puede reducir el recuento de linfocitos, aunque la disminución
de la dehidroepiandrosterona en suero también puede desempeñar un papel. Además, la
dopamina también puede inhibir la transformación de los linfocitos por los mitógenos. La
epinefrina y la norepinefrina pueden regular a la baja la liberación de citocinas
proinflamatorias inducidas por endotoxinas y aumentar la citocinas antiinflamatorias (por
ejemplo, IL-10). También pueden estimular el crecimiento bacteriano mediante la
eliminación del hierro de la lactoferrina y la transferrina por el resto catecol y su posterior
adquisición por parte de la bacteria. Por el contrario, el bloqueo β1 selectivo puede disminuir
las concentraciones de citoquinas inflamatorias en los tejidos y en circulación, puede inhibir
el crecimiento bacteriano y puede mejorar la fibrinólisis [20]. En pacientes con insuficiencia
cardíaca descompensada, el levosimendan redujo significativamente los niveles circulantes
de citoquinas proinflamatorias (IL-6, TNFα y TNFα / IL-10) y mediadores de apoptosis
solubles (Fas soluble y ligando de Fas), en parte como resultado de una mejoría.
Hemodinámica [78]. La vasopresina redujo las citoquinas plasmáticas más que la
norepinefrina [79], especialmente en pacientes con shock menos grave y la vasopresina
tiene otros efectos inmunitarios complejos [80]. La reducción inducida por selepresina de IL-
6 y los niveles de nitrito / nitrato puede limitar la permeabilidad vascular asociada con el
shock vasodilatador [15].
Efectos sobre la supervivencia
El grado en que los fármacos vasoactivos pueden mejorar los parámetros hemodinámicos
en el shock está influenciado por la elección, la dosis y el tiempo de cada individuo y / o
combinaciones de agentes. Desafortunadamente, falta un beneficio de supervivencia
definitivo para los agentes más comunes administrados. Una revisión Cochrane de ensayos
aleatorios de alta calidad no encontró ninguna ventaja de supervivencia relacionada con la
elección de los fármacos vasoactivos [81]. En consecuencia, se hacen recomendaciones
basadas en los efectos de la disfunción orgánica y los problemas de seguridad, no en los
beneficios de supervivencia [2].

Shock séptico
La noradrenalina es el fármaco vasoactivo de primera línea recomendado [2]. La epinefrina,
la fenilefrina y la vastedrensina generalmente se consideran agentes de segunda línea, con
dopamina reservada para pacientes bradicárdicos [2]. La norepinefrina y la epinefrina logran
una reversión de choque similar y ningún ensayo aleatorio demuestra una ventaja de
supervivencia cuando se usa un agente sobre el otro [81]. Del mismo modo, la
supervivencia de 28 días cuando se combina norepinefrina y dobutamina es similar a la
epinefrina sola [33]. En particular, los días sin insuficiencia renal y la mortalidad no fueron
diferentes en el ensayo VANISH que comparó la vasopresina temprana con norepinefrina
[82]. La adición de vasopresina de baja dosis a norepinefrina no mejoró la supervivencia en
un ensayo grande, doble ciego, de shock dependiente de vasopresores, aunque no se
excluyó un beneficio potencial para los pacientes con shock menos grave (norepinefrina <15
μg / min) [83]. En este ensayo, hubo un efecto sinérgico de la vasopresina y la
hidrocortisona en la supervivencia [84]. Sin embargo, estos efectos beneficiosos no se
confirmaron en el ensayo VANISH [82]. De manera similar, no hay ensayos a gran escala
con mortalidad como el resultado primario que compara norepinefrina y fenilefrina u otros
agonistas de V1a como la terlipresina o la selepressina. Finalmente, un gran ensayo ciego
que comparó norepinefrina versus dopamina en el shock generalizado (SOAP II) informó un
aumento en los eventos arrítmicos con dopamina como tratamiento de primera línea, pero
no hubo diferencias en la supervivencia en general (punto final primario) o en el estudio
previo. - Subgrupo definido con shock séptico [85]. Además, las tasas de mortalidad
aumentaron durante un período de 6 meses de escasez de norepinefrina en 26 hospitales
de EE. UU. (Durante ese período, la noradrenalina fue reemplazada principalmente por
fenilefrina y dopamina) [86].
Inotrópicos como dobutamina y levosimendan también se han sugerido como agentes de
segunda línea para el manejo del shock refractario [2]. Un metanálisis en red de 33 ensayos
aleatorios de agentes vasoactivos en el shock séptico informó que levosimendan,
dobutamina, epinefrina, vasopresina y norepinefrina con dobutamina se asociaron
significativamente con la supervivencia, con levosimendan y dobutamina que ofrecen el
mayor beneficio [87]. En contraste, un ensayo multicéntrico, doble ciego, en el shock
dependiente de vasopresores, reportó un aumento de las arritmias y dificultades de destete
del ventilador con levosimendan (versus placebo) y ninguna diferencia en la supervivencia
[49]. En este ensayo, la asignación al azar no se estratificó según la presencia o ausencia
de disfunción ventricular izquierda [49]. Un ensayo pequeño (n = 77) en un solo centro
informó una disminución de la mortalidad con esmolol en pacientes seleccionados con
choque séptico [41]. Curiosamente, los fármacos con efectos cronotrópicos positivos
pueden asociarse con un mayor riesgo de muerte que aquellos sin o con efectos
cronotrópicos negativos (Fig. 2).
Otras formas de shock
En otras formas de shock distributivo provocadas por anafilaxis o pancreatitis, hay una
escasez de pruebas de alta calidad y ensayos aleatorios que examinan el efecto de los
agentes vasoactivos en la supervivencia. Se ha informado recientemente que la
angiosensina II sintética humana mejora el MAP en un ensayo multicéntrico, doble ciego, de
shock vasodilatador debido a una variedad de causas y refractario a los fármacos
vasoactivos tradicionales [25]. Sin embargo, se recomienda precaución en el bajo gasto
cardíaco. También se observó una tendencia no significativa a una mejor supervivencia
(resultado secundario).
La vasopresina (hasta 0,06 U / min) y la administración temprana de azul de metileno
también pueden mejorar la supervivencia en el shock vasoplégico después de la cirugía
cardíaca [45, 88].
A pesar de la utilización generalizada de fármacos vasoactivos en el shock cardiogénico,
existe una escasez de evidencia para guiar la selección. El ensayo SOAP II informó un
mayor riesgo estadísticamente significativo de mortalidad con dopamina en comparación
con la norepinefrina en el subgrupo predefinido de pacientes con shock cardiogénico [85]. A
pesar de ser el ensayo aleatorio más grande hasta la fecha que respalda la administración
de norepinefrina en el shock cardiogénico, algunos han planteado preguntas sobre la
validez generalizada de sus resultados [36]. La norepinefrina se asocia con menos arritmias
y, según los datos actuales, es probablemente el fármaco vasoactivo de elección para la
mayoría de los pacientes con shock cardiogénico [36].

Consideraciones adicionales tales como la causa o el tipo de presentación del shock

cardiogénico también pueden influir en la selección de fármacos vasoactivos. El uso
rutinario de inotrópicos en pacientes con insuficiencia cardíaca se ha asociado con un
aumento de la mortalidad [89]. Sin embargo, en pacientes con shock cardiogénico, los
inotrópicos se utilizan para el apoyo hemodinámico y tienen un papel importante en la
optimización de la perfusión a los órganos vitales [90]. La dobutamina y la milrinona mejoran
la inotropía que aumenta el gasto cardíaco. Ambos agentes están asociados con arritmias e
hipotensión sistémica. Los estudios que comparan estos dos agentes sugieren resultados
clínicos similares, aunque la milrinona tiene una vida media más larga y está asociada con
una hipotensión más profunda [91].
El shock hemorrágico es el tipo más común de shock visto con trauma [92]. Los objetivos
terapéuticos son la restauración del volumen sanguíneo y el control definitivo del sangrado
[93]. Los fármacos vasoactivos pueden utilizarse de forma transitoria en presencia de
hipotensión potencialmente mortal [94]. El impacto de los fármacos vasoactivos en el
resultado del trauma es poco conocido. Los estudios en animales y un pequeño ensayo
clínico sugieren que la vasopresina junto con el control rápido de la hemorragia puede
mejorar la presión arterial sin causar un aumento de la pérdida de sangre, lo que conduce a
mejores resultados [95-97]. Sin embargo, estudios observacionales han demostrado que el
uso de drogas vasoactivas en general está asociado de manera independiente con el
aumento de la mortalidad en pacientes con traumatismo [98-100].
Uso práctico
En forma rutinaria, los médicos deben considerar tanto como sea posible individualizar el
uso de medicamentos vasoactivos teniendo en cuenta las comorbilidades y características
fisiológicas del paciente, la etiología del shock, el entorno local y sus propias experiencias
con los diversos medicamentos vasoactivos disponibles. en el mercado.

Elección de fármacos vasoactivos.

Después de una adecuada reanimación y evaluación de líquidos, la determinación de la
elección de fármaco vasoactivo depende de la etiología y fisiopatología del episodio
hipotensor (Fig. 3). En el shock hipovolémico, cardiogénico y obstructivo, la hipotensión se
debe a una disminución del CO. En este tipo de shock, la perfusión regional puede
correlacionarse con la perfusión global [100]. Sin embargo, el shock distributivo (sepsis,
pancreatitis, etc.) es más complicado con la vaso-plegía, la derivación, la extracción de
oxígeno disminuida y el CO bajo, normal o alto.

En la hipotensión refractaria a los líquidos, los agentes vasoactivos están indicados y

pueden iniciarse durante la reanimación con líquidos, y posteriormente destetarse según se
tolere [26]. El ultrasonido, cuando es posible, puede ayudar a determinar la etiología del
shock y / o ayudar al manejo continuo.
En el shock cardiogénico, la disminución de la etiología del CO se debe generalmente a una
función miocárdica deficiente. Se requieren metas de MAP individualizadas ya que el riesgo
de hipoperfusión se equilibra con el impacto negativo potencial sobre el CO, el consumo de
oxígeno en el miocardio, la isquemia y las dis- ritmias. En la insuficiencia cardíaca aguda
(excluyendo el infarto de miocardio previo a la revascularización), las guías recomiendan
inotrópicos (dobutamina, dopamina, inhibidores de la fosfodiesterasa III) como agente de
primera línea [35, 101]. En el shock cardiogénico hipotensivo persistente con taquicardia, se
recomienda la administración de norepinefrina [35, 101] y en pacientes con bradicardia, la
dopamina puede considerarse [36]. En estados dependientes específicos de la poscarga
(estenosis aórtica, estenosis mitral), se recomienda fenilefrina o vasopresina [36].
En el shock distributivo, se recomienda la norepinefrina como el fármaco vasoactivo inicial
después de la resucitación apropiada del líquido [2, 102]. Si la hipotensión persiste, debe
considerarse la vasopresina (hasta 0.03 UI / min) para reducir la noropinefrina [83] y
posiblemente los requisitos de terapia de reemplazo renal [82].
La depresión miocárdica es común en el shock séptico [103]. La hipotensión persistente con
evidencia de depresión miocárdica y disminución de la perfusión puede beneficiarse de la
terapia inotrópica al agregar dobutamina a la norepinefrina o al usar la epinefrina como
agente único. La dopermina solo se recomienda en pacientes hipotensos con bradicardia o
bajo riesgo de taquicardia [2, 35, 104]. La fenilefrina debe reservarse para la terapia de
rescate.
Existe incertidumbre acerca del uso óptimo de levosimendan y debe aclararse antes de
incluirla en las pautas de tratamiento estandarizadas. Del mismo modo, los antagonistas β1
no pueden recomendarse mientras esperamos su evaluación en un ensayo multicéntrico
(https: // doi. Org / 10.1186 / ISRCTN12600919).

Dianas terapéuticas
El apoyo hemodinámico debe optimizar la perfusión de los órganos vitales y garantizar un
suministro celular adecuado de oxígeno. Los fármacos vasoactivos titulados para objetivos
específicos reflejan una perfusión óptima del órgano terminal (por ejemplo, salida urinaria,
depuración de lactato sérico). La presión arterial media refleja la perfusión tisular. Los
órganos específicos tienen una tolerancia diferente a la hipotensión en función de su
capacidad para autorregular el flujo sanguíneo. Sin embargo, hay un umbral de MAP en el
que la perfusión tisular puede depender linealmente de la presión arterial. Las pautas
actuales recomiendan que los vasopresores se titulen para mantener un MAP de 65 mm Hg
en la reanimación temprana del shock séptico [2]. Sin embargo, el objetivo de MAP óptimo
para pacientes con shock sigue siendo un punto de debate. Los estudios pequeños dirigidos
a MAP más altos (85 versus 65 mm Hg) se asociaron con un índice cardíaco más alto, pero
ningún cambio significativo en otras mediciones de perfusión global y regional [105, 106].
Un ensayo multicéntrico comparó la valoración de vasopresores con un MAP de 65–70
versus 80–85 mm Hg en la mortalidad en pacientes con shock séptico [107]. Aunque no se
informó una diferencia de mortalidad (28 o 90 días), el objetivo más alto (80-85 mm Hg) se
asoció con más arritmias. En pacientes con hipertensión crónica documentada, el mayor
objetivo de MAP (80-85 mm Hg) se asoció con una disminución de la terapia de reemplazo
renal. Los pacientes de 75 años o más pueden beneficiarse de un objetivo más bajo en
lugar de uno más alto (MAP 60–65 frente a 75–80 mm Hg). Estos hallazgos sugieren que
aunque 65 mm Hg puede ser un buen objetivo inicial para la mayoría de los pacientes, los
médicos pueden necesitar individualizar el objetivo basándose en el historial y hallazgos
específicos del paciente.
Los inótropos deben valorarse con medidas concomitantes de CO y perfusión tisular. La
orientación del gasto cardíaco supra-fisiológico no mejora los resultados y debe evitarse
[108]. Los médicos deben complementar los objetivos hemodinámicos con otros
marcadores en serie de perfusión sistémica y de órganos, como lactato, saturación de
oxígeno mixto o venoso central, producción de orina, perfusión de la piel, pruebas de
función renal y hepática, estado mental y otras variables hemodinámicas. Se ha demostrado
que el aumento de lactato se correlaciona con un aumento de la mortalidad en varios tipos
de shock. Aunque el lactato no aumenta únicamente debido a la escasa perfusión tisular,
puede utilizarse como un marcador de la adecuación del soporte hemodinámico. Se ha
demostrado sistemáticamente que la reanimación guiada por lactato es eficaz [109, 110].

Monitoreo y destete
La administración de agentes vasoactivos siempre debe tener como objetivo el efecto y no
basarse en una dosis fija (pero se puede considerar una dosis máxima para algunos
agentes, por ejemplo, vasopresina o angiotensina). Los fármacos vasoactivos deben
apuntar a un nivel de presión arterial preciso mediante la monitorización intraarterial. Como
los inótropos y los vasopresores afectan la función cardíaca y la perfusión tisular, la
monitorización de CO se desea principalmente mediante evaluaciones ecocardiográficas y
mediciones de lactato sanguíneo y saturación de O2 venosa mixta o venosa central a
intervalos regulares. Sin embargo, algunas poblaciones de pacientes pueden beneficiarse
con el catéter de arteria pulmonar o el análisis de onda de pulso con o sin calibración [111,
112].
La importancia de la desescalada del agente vasoactivo es comparable a la indicación de
inicio [26]. Los médicos y enfermeras pueden mantener una presión arterial más alta que la
deseada o continuar con una dosis supoterapéutica de inotrópicos, ya que sobrestiman el
riesgo de reagravación.
Sugerimos que el destete de los fármacos vasoactivos se realice tan pronto como se logre
la estabilización hemodinámica. El destete asistido por computadora puede reducir la
exposición innecesaria a los fármacos vasoactivos [113].
La secuencia de retirada de la vasopresina es generalmente después del destete de la
norepinefrina, como se realiza en VASST y VANISH, ya que la retirada de la vasopresina se
asoció primero con más inestabilidad hemodinámica [114, 115].
Eventos adversos graves.
Las arritmias son las complicaciones más frecuentes de los fármacos vasoactivos, que van
del 2 al 25%. 2-15% con nor- epinefrina [33, 82-84], aproximadamente el 15% con
epinefrina [33, 34], hasta el 25% con dopamina [85], aproximadamente el 1-2% con
vasopresina [82, 83], aproximadamente el 6% con angiotensina II sintética humana [25],
hasta el 25% con dobutamina [108] y aproximadamente el 6% con levosimendan [49] (Tabla
2). El riesgo de arritmias puede ser menor con norepinefrina y
vasopresina que con dopamina, epinefrina, dobutamina o levosimendan. En un estudio de
cohorte prospectivo multinacional, el tratamiento con catecolaminas fue el desencadenante
principal de arritmias potencialmente mortales en pacientes con UCI, que se asociaron de
forma independiente con la mortalidad hospitalaria y las secuelas neurológicas [116]. La
prevalencia de arritmias puede ser mayor cuando las catecolaminas se titulan hacia valores
MAP de 80 a 85 [107].
Los eventos coronarios agudos ocurrieron en 1 a 4% de los participantes de la
investigación, una prevalencia que fue consistente en todos los ensayos (y entre los grupos)
que investigaron catecolaminas, vasopresina, angiotensina II o levosimendan (33, 34, 49,
82-84). La prevalencia de accidente cerebrovascular, isquemia de extremidades e isquemia
intestinal fue de 0,3 a 1,5, 2 y 0,6 a 4% [33, 82, 83]. El sangrado nervioso central se notificó
en aproximadamente el 1% del shock séptico tratado con catecolamina [33]. Estas
complicaciones cerebrovasculares graves tienen más probabilidades de ocurrir con
variaciones rápidas en la velocidad de infusión de los fármacos vasoactivos y en pacientes
con trastornos de la coagulación.
La infusión de catecolamina se asoció con un tercio de todos los casos de patología por el
cardiomyo Takotsubo inducida por fármacos en una revisión sistemática reciente de la
literatura [117].
Los agonistas de los receptores β adrenérgicos pueden agravar la acidosis láctica y la
hiperglucemia adquirida en la UCI.