BIOFARMACIA I

UNIDAD I.

Introducción a la Biofarmacia.

Conceptos de Biofarmacia.

Es la ciencia que estudia la relación que existe entre las propiedades fisicoquímicas de una droga, un fármaco o la
forma de dosificación de un medicamento y la respuesta terapéutica observada luego de su aplicación o
administración. “Milo Gibaldi”

En Resumen, la Biofarmacia es la rama de la ciencia farmacéutica que estudia las propiedades fisicoquímicas de una
droga en la forma farmacéutica de un medicamento y su acción con los seres vivos (animal y hombre).

La Biofarmacia es el estudio de los factores que influencian la biodisponibilidad de una droga en los hombres y
animales y el uso de esta información para optimizar la actividad farmacológica o terapéutica de las formas
farmacéuticas en aplicaciones clínicas. “Academia de Ciencias Farmacéuticas de la Asociación Farmacéutica
Norteamericana”.

La Biofarmacia es el estudio de todas las variables controlables que el investigador puede manipular o evitar, para
introducir una droga en su sitio de acción. “Dr. L. Z. Benet”.

Desde el punto de vista etimológico se define a la Biofarmacia como:

Bio (vida) Fármaco (medicamento), la vida del medicamento cuando es administrado a un sustrato biológico.

Medicamento: es una sustancia de origen terapéutico que se utiliza con la intención de prevenir, curar, o diagnosticar
algún tipo de enfermedad.

Objetivos de las Formulación Farmacéutica Moderna (FFM).

Tiene como objetivo fundamental la fabricación de productos eficaces, estables, seguros y convenientes o accesibles.

Producto Farmacéutico Eficaz:

El producto farmacéutico debe cumplir con el objetivo para el cual fue formulado, es decir, debe producir el efecto
deseado para el que fue diseñado.

Producto Estable:

El producto farmacéutico debe mantener sus características físicas, químicas (identidad, calidad y pureza) dentro de
unos límites previamente establecidos y durante determinado tiempo y bajo ciertas condiciones de almacenamiento.

Producto Seguro:

El producto farmacéutico debe poder usarse sin mayores posibilidades de causar efectos tóxicos injustificables
(medicamento que sirva para curar alguna enfermedad y produzca otra). Para que el medicamento sea administrado
al paciente es necesaria la comparación en la relación Riesgo – Beneficio, en la cual se podría utilizar el
medicamento, si el beneficio es mayor.
La seguridad es una característica relativa, pero debe ser seguro tanto para el fabricante como para el paciente.

Producto Conveniente:

El producto farmacéutico debe ser conveniente para el que lo consume y lo fabrica, es decir, el producto debe ser
rentable para el que lo fabrica, económico y accesible (distribución del medicamento en todas partes del mercado)
para el paciente.

Génesis de un Medicamento.
Existen varios de motivos para que exista un nuevo medicamento, entre ellos, tenemos:
– Económico o Comercial: que sea rentable y genere algún beneficio.
– Médico: se puede crear un nuevo medicamento, ya sea por resistencia bacteriana al medicamento o por el
descubrimiento de nuevas enfermedades o virus.
UNIDAD II.

Bases Cinéticas de los Procesos Físicos, Químicos y Biológicos.

Ley de Acción de Masas.

La Velocidad de una Reacción es directamente proporcional a la concentración de los reaccionantes, elevado al
coeficiente estequiométrico.
V α [Reactivos]n
V = K [Reactivos]n → V = K (constante de velocidad) . C n (n = orden de la reacción)

V = K . Cn aA + bB → cC + dD

Cinética Química.
Se ocupa de la medida de las velocidades de reacción, la predicción de éstas velocidades y como establecer los
probables mecanismos de reacción, a partir de los datos de velocidades de reacción.
La velocidad de una reacción describe la rapidez con que se modifica la concentración de un producto o reactivo al
transcurrir el tiempo.

Velocidad de una Reacción.

Cantidad de reactivo que se consume o la de producto que se forma por unidad de volumen en la unidad de tiempo.

Órdenes de Reacción:
Reacción de Orden Cero:
Si n representa el orden de la reacción, una reacción de orden cero tiene una ecuación de velocidad cuya suma de
exponentes es igual a cero (n = 0).

C = C0 – K t

De la cual se puede realizar los cálculos a partir de la ecuación general de la línea recta: y=b–mx

–m=K (Línea recta de pendiente negativa)

Reacción de Primer Orden:

Una reacción de primer orden tiene una ecuación de velocidad cuya suma de exponentes es igual a uno. La fórmula
que caracteriza una cinética de primer orden es la siguiente:

ln [A]t = ln [A]0 – K t

La cual por ser muy complicada para los cálculos se realiza la conversión del logaritmo neperiano a logaritmo en
base decimal, obteniéndose la fórmula siguiente:

log C = log C0 – K . t
2,303

ln = log10 / 2,303 o ln = log x 0,4342

Al igual que la reacción de orden cero, se puede realizar los cálculos a partir de la ecuación general de la línea recta:

log C = log C0 – K . t
2,303

y = b – m x
log C

–m= K (Línea recta de pendiente negativa)

2,303

Reacción de Segundo Orden:

En una reacción de segundo orden, se tiene una ecuación de velocidad cuya suma de exponentes es igual a 2. La
fórmula que caracteriza una cinética de segundo orden es la siguiente:
 1 = 1 + Kt
C C0
Al igual que las reacciones anteriores, se puede realizar los cálculos a partir de la ecuación general de la línea recta:
1/
C

m=K (Línea recta de pendiente positiva)

La línea recta no pasa por cero, por que el
inverso de cualquier número es mayor que cero.

Métodos Gráficos para Calcular el Orden de una Reacción.

– Graficar en papel milimetrado la concentración vs el tiempo.

– Si la forma de la gráfica es una línea recta de pendiente negativa, se está en presencia de cinética de orden cero.
– Si por el contrario la forma es una parábola (jota invertida), se está en presencia de una reacción de primer orden.
En este caso se debe graficar obligatoriamente la concentración vs tiempo en papel semi–logarítmico (o en papel
milimetrado log C vs tiempo). La cual obligatoriamente debe dar una línea recta de pendiente negativa.

C log C

–m=K

t t

– Si al final, no se parece a las dos alternativas anteriores, se debe graficar en papel milimetrado el inverso de la
concentración vs tiempo, la cual debe dar una línea recta de pendiente positiva, la cual indica que se está en
presencia de una reacción de segundo orden.
1
/C

m=K

Tiempo de Vida Media T1/2; T50%; T0,5 (Vida Media o Vida Media Biológica).
Es el tiempo que tarda una droga en degradarse a la mitad de su concentración inicial.

Tiempo de Vida Útil T90% (Vida Útil).

Es el Tiempo que tarda una droga en alcanzar el 90% de su concentración inicial , es decir, el tiempo que tarda una
droga en perder el 10% de su concentración inicial.

Los límites para cualquier medicamento de aceptación son de 90 – 110% (de lo declarado) por ejemplo: acetaminofén
500mg. Cuando un medicamento se encuentra por debajo del 90%, se dice que el medicamento perdió su vida útil.

Ejercicio.
Los siguientes resultados fueron obtenidos tras la degradación de una droga en solución.

C (mg/L) t (horas)
100 0
85 10
70 20
61 30
45 40
 30 45

Determinar gráficamente el orden de la reacción, la constante de velocidad, el tiempo de vida media y el tiempo de
vida útil o período de validez.

Y2
K= –m –m= Y2 – Y1
Y1 X2 – X 1

X2 X1 t

–m= 85 – 41,224 ̳ 43,776 ̳ – 1,4592

10 – 40 – 30

– m = – (–1,4592)

– m = 1,4592

t
Cálculo Gráfico del Tiempo de Vida Media:
1º Ubicar en la gráfica la concentración inicial C0 en el punto de corte en el eje de las Y (si no lo hay, se debe
proyectar), el cual se debe dividir entre dos; ejemplo: 100 / 2 = 50, el valor obtenido se ubica en el eje de las Y.
2º Se debe trazar una paralela al eje de las X, que pase por el punto indicado hasta que corte la gráfica en otro punto.
El valor de ese punto en X será el valor gráficamente de la vida media.

t
T50% = 34,2654
El valor de la vida media en una reacción de orden cero, también se puede obtener matemáticamente, con la
siguiente fórmula: T50% = C0 / 2 K
T50% = 100 / (2 * 1,4592)
T50% = 34,2654

Cálculo Gráfico del Tiempo de Vida Útil:

1º Ubicar en la gráfica el valor de la concentración inicial C 0 en el punto de corte en el eje de las Y, multiplicarlo por
0,9; ejemplo: 100 / 0,9 = 90, el valor obtenido se ubica en el eje de las Y.
2º Se procede de igual manera como se realizó para obtener el valor del tiempo de vida media.
 C

t
T90% = 6,85.
El valor de la vida útil en una reacción de orden cero, también se puede obtener matemáticamente, con la siguiente
fórmula: T90% = 0,1 * C0 T90% = 0,1 * 100 ̳ 6,85
K 1,4592

Cálculo del Tiempo de Vida Media y el Tiempo de Vida Útil matemáticamente:

Reacción de Orden Cero:

T50% = C0 T90% = 0,1 * C0
2K K

Reacción de Primer Orden:

T50% = 0,693 T90% = 0,105
K K

Reacción de Segundo Orden:

T50% = 1 T90% = 0,111
K C0 K C0

Ejercicio.
Determinar el tipo de orden de la reacción, la constante, el tiempo de vida media y el tiempo de vida útil de los valores
tabulados en el siguiente cuadro:

Concentración (mg/L) Tiempo (días)

50 0
30 5
20 10
14 15
7,5 20
3 27

Al realizar la gráfica de concentración vs tiempo se obtiene una jota invertida:

t
Lo cual indica es que es una reacción de primer orden, para ello es necesario graficar en papel semi–logarítmico, de
donde se puede obtener una línea recta para conseguir la pendiente.
 C

t
–m= log Y2 – log Y1 = log 20 – log 7,5
X2 – X 1 10 – 20

–m= 1,301 – 0,875 = 0,426 = – 0,0426

– 10 – 10

Para hallar la constante es necesario despejar k de la siguiente ecuación:

–m= K → K = – m * 2,303 → K = – (– 0,0426) * 2,303 = 0,098
2,303

T50% = 0,693/K = 0,693/0,098 = 7,071 T90% = 0,105/0,098 = 1,071

Nota: normalmente las reacciones que se dan en el organismo son de primer orden.
Si en el gráfico concentración vs tiempo, se origina una pendiente negativa (jota invertida), teóricamente la reacción
es de primer orden; en ese caso se tiene que dibujar en papel semi–logarítmico obligatoriamente, pero si no se
origina una línea recta, no se sabría de qué tipo de orden es, por lo que es necesario graficar el inverso de la
concentración vs tiempo 1/[A] vs t; sí de ese modo se origina una línea recta de pendiente positiva (que no pasa por
el origen) la reacción es de segundo orden. Al graficar el inverso de la concentración, se está transformando
obligatoriamente en una línea recta de pendiente positiva (reacción de pseudo–primer orden).
En el ejemplo anterior, al graficarlo en papel semi–logarítmico no se obtiene una línea recta, lo que indica que la
reacción no es de primer orden (aunque en este caso se utilice como ejemplo para una reacción de primer orden), en
ese caso como ya se verificó que la reacción no es de orden cero, se podría graficar nuevamente en papel
milimetrado el inverso de concentración vs tiempo, para comprobar si es una reacción es de segundo orden.
Nota: siempre se debe graficar en papel milimetrado; se debe graficar en papel semi–logarítmico sólo para verificar o
comprobar si la reacción es de primer orden.

UNIDAD III.

Estabilidad de Productos Farmacéuticos.

Estabilidad.
Es la capacidad que tiene un producto para permanecer cierto tiempo dentro de sus especificaciones establecidas de
modo que se pueda asegurar su identidad, potencia, calidad y pureza.
Es la capacidad que tiene un producto, droga o sustancia, para conservar sus propiedades y características
fisicoquímicas de identidad y pureza, su calidad microbiológica, durante cierto tiempo y/o tiempo determinado de
acuerdo a unas especificaciones de calidad previamente establecidas y se debe guardar bajo las indicaciones
recomendadas que indica el fabricante.

Estudios de Estabilidad.
Comprende la realización de los ensayos previstos en un protocolo de estabilidad (plan detallado que describe cómo
se va a realizar el ensayo).
Son aquellos estudios cuyos resultados sustenten la proposición de aprobación, la comprobación y/o la modificación
del período de validez o de las condiciones de almacenamiento rotuladas de un producto farmacéutico.

Estudio de Estabilidad Acelerado.

Es aquel diseñado para acelerar la velocidad de degradación química o física de una sustancia activa o de un
producto farmacéutico usando condiciones exageradas de almacenamiento (luz, humedad, calor). El propósito de
tales estudios es establecer parámetros cinéticos para la predicción de un período de validez tentativo, eso es lo que
se conoce como estudio de estabilidad a corto plazo.
Son los estudios diseñados con el fin de aumentar la velocidad de degradación química o física de un medicamento,
empleado condiciones extremas de almacenamiento, en su empaque primario definitivo. Estos estudios tienen como
objeto determinar los parámetros cinéticos de los procesos de degradación y/o predecir el período de validez del
medicamento en condiciones reales o naturales de almacenamiento. Los estudios acelerados de estabilidad pueden
determinar un período de validez tentativo del medicamento de carácter provisional (no mayor a dos años).

Estabilidad Acelerada (a corto plazo):

a) 45º durante 3 meses.
b) 40º durante 6 meses.

La Humedad Relativa y la Temperatura aumentan la velocidad de reacción.

Humedad Relativa: por ejemplo, 70% HR, quiere decir que por cada 100 unidades que se tome de aire hay 70
unidades de vapor de agua H2O (v).

Estudio de Estabilidad Natural.

Es aquel diseñado para determinar a largo plazo la estabilidad real de un producto farmacéutico en condiciones
normales de acondicionamiento, el propósito de tales estudios es la fijación, comprobación y/o la extensión del
período de validez, los datos obtenidos deben cubrir todo el lapso señalado para la vida útil del producto, más un año.

Los Estudios de Estabilidad en Condiciones Naturales de Almacenamiento, son los estudios diseñados para
determinar a largo plazo, las características físicas, químicas y en los casos que se requiera, microbiológicas y de
actividad biológica de la formulación, envasada en empaque primario definitivo bajo las condiciones de la zona
climática establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS), las cuales se describen a continuación:
Zona Descripción Temperatura Humedad Relativa
(H.R.)
Zona I Clima templado 21ºC ± 2ºC 45% ± 5%
Zona II Mediterráneo 25ºC ± 2ºC 60% ± 5%
Zona III Caliente y seco 30ºC ± 2ºC 35% ± 5%
Zona IV Caliente y húmedo 30ºC ± 2ºC 70% ± 5%

En Venezuela, al igual que los países de Centroamérica y del Caribe, se encuentran en la zona climática IV. De
acuerdo a lo anterior, los estudios de estabilidad bajo condiciones naturales de almacenamiento, realizados con el fin
de comprobar el período de vencimiento de los medicamentos, deberían efectuarse bajo las condiciones estipuladas
de zona IV, es decir, 30ºC ± 2ºC y 70% ± 5% de Humedad Relativa (H.R.).

Los estudios de Estabilidad Natural (estabilidad comprobada) son a largo plazo, en condiciones normales de
almacenamiento, se debe guardar en anaqueles, por un determinado tiempo (primer y sexto mes; primer, segundo,
tercero, cuarto, quinto y sexto año). Estos estudios de estabilidad natural determinan el período de validez
comprobado del medicamento.

Parámetros para Evaluar la Estabilidad (Norma de Estabilidad de Productos Farmacéuticos del Instituto
Nacional de Higiene Rafael Rangel).

1º Para productos sólidos y otros en los cuales la permeabilidad del envase sea crítica para conservar las
especificaciones de calidad.

2º Las especificaciones para estudios de estabilidad con estrés simultáneo de temperatura y humedad relativa son:
– 45ºC ± 2ºC y 90% ± 5% de Humedad Relativa, durante 3 meses.
– 40ºC ± 2ºC y 80% ± 5% de Humedad Relativa, durante 6 meses.

Protocolo de Estabilidad.

En el protocolo de estabilidad debe contener parámetros que pueden variar con el tiempo.

Nombre Producto: Ibuprofeno tabletas 400mg Lote: EA 0109-08

Cantidad: 4 estuches.
Presentación: estuche por 20 tabletas.
Condiciones: Temperatura: 45ºC ± 2ºC; HR: 90% ± 5%.
Tiempo: 3 meses.

Especificaciones: Contenido de Ibuprofeno 360 – 440 mg/tab.

Fecha 15 – 10 15 – 11 15 – 12
Contenido: 401mg/tab 400mg/tab 398mg/tab 359mg/tab
Color: blanco Ligeramente
Conforme Conforme Conforme
Amarillo
3,1 Kg 3,1 Kg 3,0 Kg 2,5 Kg
 Dureza: min.3Kg.

Observaciones: los análisis correspondientes al tercer mes del estudio acelerado de estabilidad del
producto Ibuprofeno x 400mg dieron resultados fuera de especificaciones lo cual
determina que el producto no cumplirá con el período de validez tentativo.

Ecuación de Arrhenius.

La ecuación de Arrhenius es una expresión matemática que nos ayuda a comprobar la dependencia de la constante
de velocidad (o cinética) de una reacción con la temperatura a la que se lleva a cabo esa reacción, de acuerdo con la
expresión: ln K = ln A . e–Eact/RT (1)

A = Factor pre–exponencial de frecuencia, que proporciona la probabilidad de que se produzca el choque de dos
moléculas llevando a cabo una reacción química.
e = es la base de los logaritmos neperianos.
Eact (o Ea) = es la energía de activación; es la mínima cantidad de energía para que se produzca una reacción.
T = temperatura absoluta (ºK); variable independiente en grados absolutos.
R = ecuación general de los gases ideales expresados en:

0,082 atm L o 1,987 cal

mol ºK ºK mol

Para la aplicación práctica de la ecuación de Arrhenius, podemos emplear la siguiente ecuación:

ln K = – Eact + ln A
R T

y = mx + b

ln K ln A

m = – Eact (Línea recta de pendiente negativa)

R

Para simplificar los cálculos es necesario realizar la conversión del logaritmo neperiano a logaritmo en base decimal,
obteniéndose la fórmula siguiente:

log K = – Eact + log A → log K = log A – Eact

R * 2,303 * T R * 2,303 * T

log K

m= – Eact
R * 2,303

1/T (ºK)
Ejercicio.
Se han determinado las constantes de velocidad de cero orden, de acuerdo a las siguientes temperaturas para un
determinado medicamento.

T (ºC) K (Semanas–1 )
40 1,1 x 10–4
50 2,8 x 10–4
60 8,2 x 10–4
70 17,6 x 10–4
Se pide representar gráficamente según la ecuación de Arrhenius dichos resultados y calcular la energía de
activación y la constante de degradación a temperatura ambiente (30ºC).

Solución:
Para hallar la pendiente de la curva es necesario calcular la inversa de la temperatura (1/T ºK), además se calcula la
temperatura a 30ºC (temperatura ambiente) la cual se obtiene en la tabla de la siguiente manera:

T (ºC) ºK = ºC + 273ºC 1/T ºK

40 313ºK 3,19 x 10–3
50 323ºK 3,09 x 10–3
60 333ºK 3,00 x 10–3
70 343ºK 2,91 x 10–3
30 303ºK 3,30 x 10–3
Luego se grafica en papel semi–logarítmico, para hallar la pendiente de la línea recta, además de obtener
gráficamente el valor de la constante de degradación a 30ºC:

log K

1/T ºK
a) La constante de degradación a temperatura ambiente (30ºC): K30 = 0,46 x 10–4

b) Se calcula la pendiente de la línea recta, según la ecuación general:

m= log Y2 – log Y1 = log 17,6x10–4 – log 2,8x10–4

X 2 – X1 2,9x10–3 – 3,1x10–3

m= –2,75 – (–3,55) = 0,8 = –4000

–0,0002 –0,0002

Para calcular la energía de activación, se despeja de la siguiente ecuación:

 m= –Eact → –Eact = m (R * 2,303)
R * 2,303

–Eact = –4000 (1,987 cal/ºK mol * 2,303)

–Eact = –4000 (4,576)
–Eact = –18.304
Eact = 18.304 cal/ºK mol
Ejercicio.
Determinar la estabilidad (T90 a 30ºC) y la fecha de vencimiento de un medicamento, si el producto fue elaborado el
20 de Enero del 2007. El fármaco fue sometido a diferentes temperaturas obteniéndose los siguientes resultados:

Tiempo Concentración (mg/L)

(semanas) 40ºC 50ºC 60ºC
2 98 92 86
6 96 80 64
10 93 70 48
12 91 66 42

Solución:
1º Graficar en papel milimetrado la concentración vs tiempo, para verificar qué tipo de orden es la reacción.

2º Graficar en papel semi–logarítmico: aparentemente es una ecuación de primer grado, donde obligatoriamente se
tiene que graficar en papel semi–logarítmico, de donde se obtiene el siguiente gráfico:

log K
3º Hallar la constante K: del gráfico anterior se puede obtener la constante K, mediante la ecuación de la línea recta,
obtenida de los puntos donde exactamente pase la línea recta:

a) – m1 (40°C) = log 96 – log 93 = 1,982 – 1,9685

6 – 10 –4

– m1 (40°C) = 0,0135 = – 0,00338

–4

–m1 (40°C) = K → K = –m (2,303)

2,303

K = – (–0,00338) * 2,303

K = 7,78x10–3
b) – m2 (50°C) = log 92 – log 66 = 1,964 – 1,820
2 – 12 – 10

– m2 (50°C) = 0,144 = – 0,0144

– 10

–m2 (50°C) = K → K = –m (2,303)

2,303

K = – (–0,0144) * 2,303

K = 33,2x10–3
c) – m3 (60°C) = log 64 – log 42 = 1,806 – 1,623
6 – 12 –6

– m3 (60°C) = 0,183 = – 0,0305

–6

–m3 (60°C) = K → K = –m (2,303)

2,303

K = – (–0,0305) * 2,303

K = 70x10–3
4º Calcular el inverso de la temperatura: luego de hallar las constantes, se debe realizar el gráfico log K vs 1/T °K,
para ello se debe realizar el cálculo del inverso de la temperatura en grados absolutos (°K).

T (ºC) ºK = ºC + 273ºC 1/T ºK

40 313ºK 3,19 x 10–3
50 323ºK 3,09 x 10–3
60 333ºK 3,00 x 10–3
30 303ºK 3,30 x 10–3

Para una mejor realización del gráfico log K vs 1/T °K, los datos obtenidos los ordenamos nuevamente en la siguiente
tabla:

K (semanas) 1/T ºK
7,78 x 10–3 3,19 x 10–3
33,2 x 10–3 3,09 x 10–3
–3
70 x 10 3,00 x 10–3
X 3,30 x 10–3
Nota: en este caso, no es necesario calcular la inversa de la constante (semanas –1), debido a que en vez de obtener
una línea recta de pendiente negativa se obtiene una línea recta de pendiente positiva.

5º Realizar el gráfico para obtener K30.

log K
 1/T ºK
K30 = 2,3 x 10–3

6º Hallar la estabilidad o vida útil T90 a 30ºC, según la siguiente fórmula:

T90 = 0,105 / K
T90 = 0,105 / K30
T90 = 0,105 / 2,3x10–3
T90 = 45,652

7º Establecer la fecha de vencimiento del medicamento:

Fecha de vencimiento = Fecha de elaboración + T90

Fecha de vencimiento = 20/01/2007 + 45,65 semanas

1 semana --------- 7 días

45,65 semanas --------- X (319,55 días ≈ 319 días)

Enero 2007 (31días – 20días) = 11días

Febrero 2007 = 28días
Mes: 03, 05, 07, 08, 10 (31días x 5) =
155días
Mes: 04, 06, 09, 11 (30días x 4) = 120días
Diciembre 2007 = 5días
319días
Fecha de Vencimiento: 05 de Diciembre de 2007.