UC16- SP1

1- Componentes celulares

- Hematopoese

→ Começa por volta da terceira semana de desenvolvimento fetal

→ À medida que o embrião se desenvolve, a produção das células sanguíneas estende-se do saco vitelino para o fígado, o baço e
a medula óssea. Após o nascimento, o fígado e o baço param de produzir células sanguíneas.
→ A hematopoese continua ocorrendo na medula de todos os ossos do esqueleto até a idade de 5 anos.
→ Em adultos, as únicas áreas que produzem células sanguíneas são a pelve, a coluna vertebral, as costelas, o crânio e as
extremidades proximais dos ossos longos.

- Citocinas: são os fatores estimuladores de colônia, moléculas produzidas por células endoteliais e leucócitos.
- Células do sangue

- Glóbulos vermelhos ou eritrócitos (RBCs) → transporte de oxigênio dos pulmões para os tecidos e de dióxido de carbono dos
tecidos para os pulmões, tem um tempo de meia vida de 120 dias.

- Eritropoiese:
- É regulada pelo hormônio eritropoietina
- 90% do hormônio é produzido nas células intersticiais peritubulares renais, e 10%, no fígado e em outros locais.
- Não há reservas pré-formadas, e o estímulo para produção de eritropoetina é a tensão de oxigênio (O2) nos tecidos do rim. A
hipoxia induz fatores (HIF-2α e β) que estimulam a produção de eritropoietina.

- Glóbulos brancos (WBCs), também chamados de leucócitos; tem um tempo de meia vida curto
 Neutrófilos: previne ou limita infecção via fagocitose de elementos estranhos
 Eosinófilo: está envolvido em reações alérgicas, liberando histamina e digere elementos estranhos
 Basófilo: contém histamina; parte integral das reações de hipersensibilidade´
 Monócitos: são células fagocitárias do sangue, que se transformam em macrófagos no tecido
 Linfócito T: faz a imunidade celular, rejeição de tecidos estranhos e destruição de células tumorais,
 Linfócito B: é responsável pela imunidade humoral, se diferenciando em plasmócitos que secretam
anticorpos/imunoglobulinas

- Plaquetas → São fundamentais na coagulação. Não possuem núcleo, são fragmentos celulares originados de uma grande célula-
mãe, chamada de megacariócito, apresentam um tempo de meia vida de 10 dias.
 A trombopoetina (TPO) é o principal regulador da produção de plaquetas e é produzida pelo fi ́gado.
 A principal função das plaquetas é a formação do tampão hemostático primário.
 Na ausência de plaquetas, costuma ocorrer vazamento espontâneo de sangue de pequenos vasos. A função plaquetária
pode dividir-se em reações de adesão, agregação, liberação e amplificação.
 Possui glicoproteínas de revestimento que facilita adesão ao colágeno e IIb/IIIa (ligação das plaquetas ao VWF ao
endotélio atuando como receptores de fibrinogênio).
 O tromboxano A2 (TXA2) potencializa a agregação e possui atividade vasoconstritora
 2- Fisiologia da coagulação, com ênfase na cascata ou vias clássicas da coagulação

Plaquetas  tampão primário - fatores de coagulação  trombina conversão de fibrinogenio em fibrina  tampão secundário
firme e estável.
As reações mediadas por superfi ́cie ocorrem no colágeno exposto, no fosfolipi ́dio plaquetário e no fator tecidual. A geração de
trombina é dependente de três complexos enzimáticos, cada um constitui ́do de protease, cofator, fosfolipi ́dios (PL) e cálcio. Os
complexos são:
 ́
Fase extrinseca (VIIa, TF, PL, Ca2+),é a primeira a atuar gerando fator Xa através do fator VII plasmático. Esse é iniciada
pelo fator tecidual que fica exposto após o dano tecidual com o fator VIIa, e é inativada pelo inibidor da via do fator
tecidual (TFPI)
 ́
Fase intrinseca (IXa, VIIIa, PL, Ca2+), também gerando fator Xa.
Inicia pelo colágeno exposto gerando a amplificação. Iniciada
pela ativação do fator XII  ativação por contato e presença de
calicreína e cálcio na superfície negativa. O XIIa ativa o XI que
ativa IXa que na presença de fator VIII ativa o fator X.
 Via comum (complexo protrombinase - Xa, Va, PL e Ca2+),
gerando trombina.

Cofatores: vit K, cálcio (presente em quase todas as

ativações),tromboplastina (VIIa).
 Todos os fatores de coagulaão são sintetizados no
fígado*,plaquetas, endotélios e cel perifericas
 Os fatores de coagulação são proteases presentes no sangue na
forma inativa (zimogênios)
 Os fatores XIIa,Xia,Xa,IXa e trombina (IIa) são serina-proteases
(neutralizados pela antitrombina III)
Iniciação: A coagulação inicia-se após lesão vascular, pela interação do fator tecidual (TF) ligado à membrana, exposto e ativado
pela lesão, com fator VII plasmático. O complexo fator VIIa-TF (Xase extri ́nseca) ativa tanto o fator IX quanto o X.

Amplificação (por restroalimentação positiva forma polimeros de fibrina): A via inicial, ou Xase extri ́nseca, é rapidamente
inativada pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI), que forma um complexo quaternário com VIIa, TF e Xa. A geração ulterior
́
de trombina passa agora a ser dependente da tradicional via intrinseca. Os fatores VIII e V são convertidos em VIIIa e Va pelas
pequenas quantidades de trombina geradas durante a iniciação. Nesta fase de amplificação, a Xase intri ́nseca, formada por IXa e
́ e na presença de Ca2+, ativa Xa o suficiente, que, em combinação com Va, PL e Ca2+, forma o
VIIIa na superfi ́cie de fosfolipidio
complexo protrombinase, resultando na geração explosiva de trombina, que atua no fibrinogênio para formar o coágulo de
fibrina.
 O fator XI não tem papel na iniciação fisiológica da coagulação. Ele tem um papel suplementar na ativação do fator IX
que pode ser importante em locais de traumatismo relevante e cirúrgico.
 A atividade dos fatores II, VII, IX e X depende da vitamina K (lipossolúvel, pois é uma vit de apresentação de membrana),
responsável pela carboxilação de vários resi ́duos terminais de ác. glutâmico em cada uma de suas moléculas. A varfarina
é seu inibidor.
 A fibrina infiltra os agregados plaquetários nos locais de
lesão vascular e converte os tampões 1os em tampões
firmes e estáveis, o fator XIII liberado pela trombina
hidrolisa fibrinogênio e estabiliza os monômeros de
fibrina.

Resposta Hemostática
Hemostasia: é um conjunto de eventos mecânicos e químicos no qual o sangue permanece circulando nos vasos no estado líquido;
formação de coagulo para coibir a hemorragia; reparar a lesão e dissolve o coágulo formado. O endotélio dos vasos sanguíneos
impede que as plaquetas e leucócitos,porém quando lesado entram em contato com o colageno,assim ocorrerá basicamente três
fases:
1. VASOS SANGUÍNEOS  vasoconstrição que diminui o fluxo e a permeabilidade vascular// PLAQUETAS  adesão e
agregação plaquetária, que depende do fator de Von Willebrand através dos receptores de superfície para colágeno e
plaquetas, e tb libera aminas vasoativas promovendo a vasoconstrição local com liberação de ADP ocorrendo assim a
resposta da agregação plaquetária na presença de íons cálcio formando assim o tampão 1ª.
2. Dependência de fatores de coagualação  cascata da coagulação  formando um coagulo de fibrina estável (fibrina
polimerizada). Necessita de vit K – fatores dependentes 9,7,10,2
3. Fatores fibrinolíticos  fibrinólise  degradação da fibrina enzimaticamente eliminando o coagulo. Forma primeiro o
plasminogênio que forma plasmina que degrada a fibrina polimerizada formando os seus produtos de degradação os
PDFs que são elimados por macrófagos. Ocorre nessa a reparação dos vasos sanguineos  Regulação
 Parede vascular possui uma elasticidade/tônus que mantem a hemostasia
 O íons cálcio é um fator importante para apresentação dos fatores de coagulação, devido a sua polarização
negativa na membrana.
  As células endoteliais produzem substâncias que podem iniciar a coagulação, causar vasodilatação, inibir a agregação
plaquetária e a hemostasia ou ativar a fibrinólise.

Vasoconstrição: Uma constrição imediata do vaso lesado e dos adjacentes são responsáveis por uma diminuição inicial do fluxo
sangui ́neo na região da lesão. Quando há lesão extensa, essa reação vascular evita a exsanguinação. A diminuição do fluxo
sangui ́neo permite ativação de contato de plaquetas e de fatores de coagulação. As aminas vasoativas e o tromboxano A2 (TXA2)
liberados das plaquetas, além dos fibrinopepti ́dios liberados durante a formação de fibrina, também têm atividade
vasoconstritora.

Reações plaquetárias e formação do tampão hemostático primário: Após a ruptura do revestimento endotelial, há aderência
inicial de plaquetas (via receptores GP1a e GP1b) ao tecido conectivo exposto, no caso de GP1b, mediada pelo VWF. A exposição
de colágeno e a geração de trombina pela ativação do fator tecidual produzida no si ́tio da lesão fazem as plaquetas aderentes
liberarem o conteúdo dos grânulos e ativarem a si ́ntese de prostaglandina, levando à formação de TXA2. O ADP liberado provoca
ingurgitamento e agregação das plaquetas.
 O tampão hemostático primário instável, produzido por essas reações das plaquetas já ao fim do primeiro minuto depois
da lesão, costuma ser suficiente para controle temporário do sangramento.

Estabilização do tampão plaquetário pela fibrina: A hemostasia definitiva é obtida quando a fibrina, formada pela coagulação do
sangue, é acrescentada à massa de plaquetas e pela retração/compactação do coágulo induzida pelas plaquetas.A fibrina, como
componente do tampão hemostático, aumenta à medida que as plaquetas fundidas se desgranulam e se lisam. Depois de algumas
horas, todo o tampão hemostático é transformado em uma massa sólida de fibrina com ligações cruzadas. No entanto, devido à
incorporação de plasminogênio e, o tampão já inicia, nesse momento, a autodigestão.
Fibrinólise(retroalimentação negativa): é uma resposta fisiológica, o plasminogênio, é convertido na serina-protease plasmina
por ativadores da parede vascular (ativação intri ́nseca – XIIa e calicreína) ou dos tecidos (ativação extri ́nseca). A via mais
importante é desencadeada pela liberação de ativador tecidual do plasminogênio (TPA) das células endoteliais (ativação
extrínseca). O TPA é uma serina-protease que se liga à fibrina, aumentando sua capacidade de converter o plasminogênio ligado
ao trombo em plasmina. Essa dependência de fibrina da ação do TPA localiza e restringe a geração de plasmina por TPA à fibrina
do coágulo. A protei ́na C ativada estimula a fibrinólise por destruir os inibidores plasmáticos de TPA.
A geração de plasmina nos si ́tios de lesão limita a extensão do trombo em formação. Os produtos de degradação oriundos da
fibrinólise tb são inibidores competitivos da trombina e da polimerização da fibrina.
Trombina IIa faz retroalimentação positiva dos fatores V,VIII,IX e XIII e retroalimentação negativa de C e S

Inibidores dos fatores da coagulação – retroalimentação negativa

Há inativação direta da trombina e de outros fatores serina-proteases por outros inibidores circulantes, dos quais a antitrombina
é o mais potente; ela inativa serina-proteases/fatores de coagulação- X,XII,IX e trombina. A heparina potencializa muito sua ação.
 Principais: TFPI, antitrombina e proteína C e S (atuam na via extrinseca inibindo fator X)
 TFPI – inibidor do fator tecidual: primeiro inibidor a agir,sintetizado nas cel endoteliais e presente no plasma e plaquetas,
acumulando no sítio da lesão pela ativação local das plaquetas. Ele inibe os fatores Xa, VIIa e o fator tecidual
 Antitrombina: inativa a trombina(II) e os outros fatores X,IX,VII,XI, XII
 Trombomodulina: formação de complexos com a trombina para ativar a proteína C
 Proteína S: é um cofator que facilita a ligação da proteína C ativada na superfície da plaqueta. Ambas inibem o fator VIIIa
e Va,consequentemente inibindo o X, na via intrínseca
 Proteína C ativada: inibe ativador tecidual do plasminogênio (TPAI), estimulando a fibrinólise. Alem disso inibe fatores
V,VIII e X . é ativado pelo EPCR (receptor edotelial da prot C)
 Prostaciclina: diferente dos de cima (inibidores dos fatores de coagulação) essa é um inibidor da agregação plaquetária,
que promove a vasodilatação por aumentar GMPc, limita a extensão do tampão plaquetário e antagoniza a ação do
tromboxano A2.

3- Conhecer os principais testes laboratoriais do sistema de coagulação/coagulograma básico (número plaquetários, TP,
TTP, TS, TT ou dosagem de fibrinogenio) que auxiliam no diagnóstico de um paciente com sangramento
Coagulograma padrão  conferir quais estão sendo solicitados  possui 5 exames: TP ou TAP, TTPA, TT, TS e contagem de
plaquetas

1.Cotagem de plaquetas: hemograma completo; plaquetometria normal varia entre 150-450 mil/mm3. Assim >100.000 não há
risco de sangramento, abaixo de 50.000 o risco aumenta. Diminuição pode ser devido a diminuição da produção, sobrevida
curta,sequestro e diluição
 Morfologia das plaquetas(hemograma): macroplaquetas, plaquetas gigantes, anomalia de
Mary-Hegglin, Síndrome de Wiskott-Aldrich.

2. Tempo de Sangramento: avalia a hemostasia primária, feito através do Duke (até 3 min no lóbulo
da orelha) e pelo Ivy (até 7min em crianças e 9min em adultos)
 Alterado nas anormalidades plaquetárias numéricas,funcionais, na doença de FVW,
vasculares primárias.
 O tempo de sangramento está prolongado na trombocitopenia, mas é normal nas causas vasculares de sangramento
anormal.  AVALIA A QUALIDADE e FUNÇÃO DAS PLAQUETAS

3.Tempo de atividade protrombinica (TP ou TAP) avalia os fatores VII, X, V, protrombina (II) e fibrinogênio, então avalia a via
extrínseca e a via comum.
 O tempo normal para coagulação é de 10 a 14 segundos.
 Ele costuma ser expresso como International Normalized Ratio (INR): relação entre TAP do pcte e TAP médio normal
corrigido para a sensibilidade da tromboplastina em uso (população). Foi criado para servir de padrõa devido aos fatores
teciduais terem variações de fabricantes.
 O TP é utilizado para se monitorar a terapia com anticoagulante oral(IRN). Os anticoagulantes orais reduzem a atividade
dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X, Proteína C e Proteína S) e se observa um TP prolongado
como resultado.
 RNI normal de 1-1,25// RNI<2 (eventos trombóticos)// RNI>4 (eventos hemorrágicos)
Anormalidades: distúrbios hereditárioa (deficiência ou inatição dos fatores de coagulação VII,X,V,II,fibrinogênio); deficiência de
vitK, doença hepática, CIVD, uso de anticoagulantes cumarínicos
4.Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTP, TTPA ou KPTT): avalia os fatores II,V,VIII, IX, X,XI e XII,
précalicreína,cininogênio de alto peso molecular e fibrinogênio. Avalia a via intrínseca e comum.
 Valor normal é de 24-36 segundos (30-40s)
 É utilizado na monitorização da anticoagulação com heparina e para screening do anticoagulante lúpico (ou outros
circulantes)
Anormalidades indicada pelo alongamento: XII,XI,IX (D. de Christmas),VIII (hemofilia),X,V,II, fibrinogênio

5.Tempo de trombina (TT): avalia a deficiência de fibrinogênio ou à inibição da trombina, ou seja é útil em pctes que tem
dificuldade de profuzir fibrina (transformação de fibrinogênio em fibrina).
 tempo de coagulação de 14 a 16 segundos em plasmas normais.
 Não avalia a participação do fator XIII (estabilizador da fibrina)
Anormalidades indicanda pelo alongamento: hipofibrinogenemias, disfibrinogenemiais, hepatopatas,CIVD, tto com heparina

Dosagem de fibrinogênio: alternativo ao TT

Anormalidades: CIVD,doença hepática

Tempo de Coagulação: normal de 5-10min avalia a qualidade dos fatores de coagulação. Avalia a hemostasia secundária.  teste
de triagem


4- Compreender os aspectos farmacológicos fundamentais, ações básicas no sistema de coagulação e clínicos

→ Ácido Acetil-salicílico: Inibidores da ciclooxigenase:

Inibidor irreversível da COX-1. Sendo um medicamento dose dependente: 100mg (prevenção de trombose) e 500mg
(anti-inflamatório e prevenção de trombose). Bloqueia ação do tromboxano A2 e prostaglandinas.
→ Indicação: Profilaxia secundaria de AVC, Reduz o risco de ataques isquêmicos transitórios e AVC em pacientes com AIT.
Profilaxia do tromboembolismo após cirurgia vascular, Profilaxia de TVP e embolia pulmonar após imobilização prolongada

→ Contraindicação: Terceiro trimestre de gestação, recém-nascido, amamentação, hepatopatias crônicas, pacientes pré-
cirúrgicos, com distúrbios sangüíneos, fazendo uso de anticoagulantes, portadores de asma brônquica, úlcera
gastroduodenal, gota e dengue, assim como deve ser restrito o uso por pessoas alcoolizadas.
 → Efeitos Adversos: manifestações hemorrágicas, toxicidade, náuseas, úlceras, hipersensibilidade, angioedema, doenças
renais.
→ Superdosagem: intoxicação aguda provoca alterações graves do equilíbrio ácido-básico, a intoxicação crônica causa
alterações principalmente no Sistema Nervoso Central (salicismo). Além do distúrbio ácido básico e eletrolítico (perda de
potássio), hipoglicemia, erupções da pele e hemorragia gastrintestinal, os sintomas podem incluir hiperventilação, zumbido,
náuseas, vômitos, distúrbios visuais e auditivos, cefaleia, tontura e confusão.

→ Monitoramento:

→ Heparinas: anticoagulante injetável (parenteral). Ativação da antitrombina III que inibe a trombina e outras serinas
proteases. O complexo heparina-antitrombina III remove vários outros fatores ativados da coagulação além da trombina,
elevando ainda mais a eficácia da anticoagulação. Os outros fatores incluem os Fatores XII, XI, X e IX ativados.

 Heparina de Baixo Peso Molecular: ação sobre o fator Xa, adm. subcutânea, maior biodisponibilida-de que HNF, meia
vida mais longa, menor risco de trombocitopenia induzida por heparina, pode ser utilizada durante a gravidez, não
necessita de monitoramento laboratorial. O efeito é mais demorado que a HNF e é contraindicada em pacientes com
insuficiência renal. Enoxaparina, Dalteparina.

 Sintética: Fondaparinux  meia vida mais longa = maior duração.

 Heparina não Fracionada/ convencional: via de administração EV ou subcutânea, efeito rápido, precisa do cofator
antitrombina. E seu efeitos adverso é a trombocitopenia (mecan. básico imune)
- Sulfato de Protamina (em casos de longo sangramento) é antidoto das três  HNF, HBPM e Fondaparinux.
- Antidoto Andexanet alfa  somente HBPM e Fodaparinux.

→ Monitoramento: TAP

5- Dificuldades no controle ambulatorial da anticoagulação

As dificuldades encontradas estiveram relacionadas ao medo de complicações (7,4%), ao risco de gravidez (7,4%), de realizar
algum esforço físico (3,7%), ao controle da RNI (3,7%), ao tempo gasto para locomoção até o local de coleta e resultado da RNI
(25,9%), as mudanças na dieta e nas atividades diárias (22,2% ; 44,4%); os usuários, em sua maioria (96,3%), receberam
informações sobre a necessidade do uso do medicamento, seguido de informações sobre hemorragias (74,1%), interações
alimentares (70,4%), interações medicamentosas (70,4%) e risco de tromboembolismo (44,4%).