Y David M.

Saïd-Sadier Najwane Ojcius Molecular y Biología Celular, Instituto de

Investigaciones en Ciencias de la Salud, Universidad de californica, Merced, CA, EE.UU.

Resumen La elaboración de una respuesta inmunitaria eficaz contra microbios patógenos

como virus, bacterias o parásitos protozoos intracelulares se basa en el reconocimiento de
productos microbianos llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS) por los
receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) como de los receptores de tipo Toll (TLR).
Ligadura del PRRs conduce a la síntesis y la secreción de citoquinas proinflamatorias y
quemoquinas. Las células infectadas y otras células destacó también liberar moléculas
obtenidas hostcell, llamados patrones moleculares asociados a daños (amortigua, señales de
peligro, o alarmins), que los genéricos son marcadores de daño. Amortigua son reconocidos
por receptores específicos en las células inmunes y no inmunitaria, que, dependiendo de la
celda objetivo y del contexto celular, puede conducir a la diferenciación celular o la muerte
celular y la inflamación o la inhibición de la inflamación. Una investigación reciente ha revelado
que amortigua y potenciarlas PAMPs para permitir la secreción de citocinas proinflamatorias
tales como la interleuquina-1β (IL-1β): PAMPs estimular la síntesis ot pro-IL-1β, pero no su
secreción; mientras que amortigua puede estimular general ot un inflammasome que
contiene, por lo general, un guiño-como el receptor (NLR) Estados y la activación de la
proteasa caspasa-1, la cual se unirá pro-IL-1β en IL-1β, permitiendo su secreción. Otros
miembros NLR no participan en la formación de inflammasomes sino desempeñar otras
funciones esenciales en la regulación de la respuesta inmune innata.

Keywords citocinas; quimiocinas; señales de peligro; inmunidad innata; inflammasome; NOD-

como receptores; receptores Tolllike

Los receptores de reconocimiento de patrones en la inmunidad innata

La erradicación de los microorganismos patógenos que son ellos mismos en constante

evolución se basa en el desarrollo de una respuesta inmune adecuada para asegurar la
supervivencia del huésped. Clave para el éxito de la eliminación de la infección es la posibilidad
de iniciar una sólida respuesta inmune innata que coordina la eliminación de agentes
patógenos, toxinas o estructuras alergénicas, evitando daños excesivos a la auto-tejidos. Tras
la detección microbiana, el sistema inmunitario innato inicia la respuesta inflamatoria al
secretar citoquinas y quemoquinas responsables de reclutar células inmunes al sitio de la
infección e induciendo al establecimiento de la inmunidad adaptativa.

Correspondencia a: el Profesor David M. Ojcius Molecular, Biología Celular, en la Facultad de

Ciencias Naturales, Universidad de California. 5200 North Lake Road, Merced, CA 95343,
EE.UU. Tel: 1-209-2282948 Fax: 1-209-2284060; Dojcius@ucmerced.edu.

NIH Acceso público autor manuscrito Biomed J. Autor manuscrito; disponible en PMC 27 de
junio de 2014. Publicado en la edición final formulario como: Biomed J. 2012; 35(6): 437-449.
doi:10.4103/2319-4170.104408.

Autor ManuscriptNIH NIH-PA-PA Autor ManuscriptNIH

Durante el pasado decenio, el campo de la inmunología ha sido testigo de enormes avances en

nuestra comprensión de la holgura microbiana a través del descubrimiento de la línea germinal
codificado en receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) y sus vías de señalización
posterior. PRRs son evolutivamente conservado receptores que detectan relativamente
invariantes patrones moleculares se encuentran en la mayoría de los microorganismos de una
clase llamada patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS).[1] El mejor caracterizado
PRRs son el Peaje-como el receptor (TLR) miembros de la familia, que constituyen por lo
menos 12 proteínas expresadas en la membrana plasmática o en endosomal/lisosomal
orgánulos.[2]

Los TRL están compuestas de un rico en leucina (LRR) dominio de repetición que suele
participar en el ligando y detección microbiana, y un peaje citoplasmática/interleucina-1 (TL-1)
receptor (TIR) que interactúa con el dominio DOMINIO TIR-adaptador que contiene moléculas
como la diferenciación mieloide-respuesta primaria gen 88 (MyD88).[3] La expresión de TRL es
la celda específica, asegurando una respuesta adecuada en función de cada tipo de célula
microbiana y los desafíos que enfrentaremos.[4] la señalización a través de TRL induce la
activación del factor nuclear-κB (NF-κB), que posteriormente translocates desde el citoplasma
hacia el núcleo y las unidades de la transcripción de genes específicos involucrados en la
supervivencia de las células inflamatorias, o respuestas de proliferación celular.[5] Asimismo,
TLR3, a través de su proteína adaptadora TRIF, induce la activación del factor de transcripción,
factor regulador de interferón (IRF)-3, requerido Para la producción de interferón tipo I (IFN)
respuestas durante la infección viral.[6] La ligadura de la mayoría de TRL y los
correspondientes receptores citosólico, Nod-como el receptor (NLR) miembros NOD1 y NOD2,
conduce a la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias y quimioquinas, y su secreción [figura 1].

La respuesta inmune se basa también en la contribución de la no-TLR PRR familiares como

receptores de lectina tipo C que reconocen carbohidratos complejos expresados en la
superficie celular de varios patógenos, especialmente hongos, cuya activación desencadena la
endocitosis y fagocitosis del patógeno, así como de rutas de señalización celular regulando el
sistema inmune innata y adaptativa.[7] Algunos de estos receptores, como Dectina-1, han
mostrado a cooperar con TRL, particularmente TLR2, para aumentar la producción de
citoquinas pro-inflamatorias, indicando que diferentes PRRs puede crear sinergia para un
mejor control microbiológico y anfitrión eficaz resistencia[8].

Recientemente, la caracterización de una nueva clase de PRRs intracelular ha arrojado luz

sobre nuestra comprensión de la inmunidad innata de host, así como la patogenia debido a la
inflamación. Estos son el enlace de nucleótidos y dominio de oligomerizaci� LNR y ácido
retinoide inducible gene-I (RIG)-como receptores (RLRs), que son proteínas intracelulares que
encuesta el citoplasma de signos reveladores de la presencia del patógeno no sólo codificado
en moléculas, sino también actividades codificados por el patógeno denominado "patrones de
la patogenia".[9,10] Los estudios centrados en RIG-I han revelado su función en la detección
viral y PAMPs posterior producción de citocinas antivirales como tipo I interinstitucional.[11]
Hasta hace poco, TLR3 fue el principal receptor que se sabe están involucrados en el
reconocimiento de bicatenario viral RNA (ds) y anti-viral a través de señalización NF-κB y
activación de la IRF. El RIG-I estructura consta de dos N-terminal reclutamiento caspasa
dominios (tarjetas) seguido por un ARN helicasa dominio. Tras la activación por dsRNA, RIG-1
interactúa a través de su dominio con una tarjeta que contiene la tarjeta de adaptador
adaptador de tarjeta de llamada induciendo IFN-β (Cardif). Como resultado, esta plataforma
reclutas

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Señalización adecuada intermedios, tales como las quinasas IκB (IKKs), para activar NF-κB y
factores de transcripción IRF para modular las respuestas anti-viral.[10,12]

El NLR familiares están surgiendo como reguladores de la inmunidad en respuesta a una

sorprendentemente amplia variedad de patógenos. Los miembros de esta familia comparten
un patrón similar de dominio de la organización, que se compone de un N -región efectores
terminales como tarjeta o una tarjeta 'X' relacionados con el dominio, pyrin (PYD) o inhibidor
de baculovirus repetir (BIR) implicados en las interacciones proteína-proteína, una central
nucleotide-binding domain (NBD) necesario para la legítima oligomerizaci� y, finalmente,
una matriz de C-terminal LRR motivos que están presuntamente implicados en la detección de
patrones microbianos y la modulación de la actividad de NLR doblando hacia el guiño de
dominio, lo cual inhibe oligomerizaci� espontáneos.[13,14]

Sin embargo los mecanismos precisos que NLR LRRs sentido sus ligandos son todavía
desconocidas. Estudios bioinformáticos señaló la presencia de 23 NLR proteínas en el genoma
humano; sin embargo, sus funciones, así como sus respectivos activadores que aún están bajo
investigación.[15].

En la mayoría de los casos, cuando la célula huésped es confrontado con un patógeno que
expresa una batería de diferentes PAMPs, activación de diferentes familias de PRRs regula la
respuesta inmune combinada para superar con éxito el reto microbiano con efectos
secundarios mínimos para el host. La distribución tisular y la localización subcelular de la PRRs
es un buen ejemplo del potencial de la estrategia que el host ha desarrollado con el fin de
discriminar no sólo entre los patógenos y comensales, sino también entre un organismo y
virulentas que tiene menor potencial que causan enfermedades.

Amortigua y PAMPs

Estudios previos han sugerido que la inmunidad innata puede discriminar entre
microorganismos patógenos y comensales. Pero esto plantea la cuestión de cómo el sistema
inmunológico interpreta el entorno microbiano para discriminar entre un microorganismo
virulento desde uno que tiene menor potencial infeccioso o ninguno.[16] Curiosamente,
algunos PAMPs son detectados por el sistema inmunológico sólo cuando están presentes en
ubicaciones específicas, como flagellin, dsRNA y ADN, que tienen efectos diferentes en función
de si están presentes extracellularly o dentro de una célula infectada, lo que indica que el
sistema inmunológico inicia respuestas basadas no sólo en la identidad de los PAMPs, pero
sobre dónde y en qué contexto celular en que se presentan. Además del reconocimiento de
PAMPs microbiana, el sistema inmune detecta otras señales asociadas con la infección, tales
como componentes de host liberados desde las células infectadas o necróticas, que activar y
amplificar la respuesta inmune.[17] Estas observaciones muestran que el sistema inmune
provoca una respuesta contundente no sólo contra los antígenos extraños sino también contra
cualquier signo de que el host está enfrentando una situación peligrosa, lo cual se refleja en la
liberación de moléculas de la célula huésped.

Durante el trauma o daño inducido endógeno respuestas, muchas moléculas como el ADN,
ATP, ácido úrico, proteínas de unión al ADN, y especies reactivas de oxígeno (ROS) puede
estimular la respuesta inmune cuando se libera al medio extracelular.[17,18] Estas moléculas
había sido nombrado vario patrones moleculares asociados a daños (apaga), alarmins, señales
de peligro, o adyuvantes endógena a fin de identificar estas moléculas como moléculas
obtenidas de host esa señal de daño celular y tisular [Tabla 1], las células del sistema inmune
innato responder a estos
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Señales de advertencia a través de receptores específicos y vías de señalización adecuada y,

por ende, directa o indirectamente, promover la respuesta inmune adaptativa.

Durante una infección in vivo, tanto PAMPs y amortigua probablemente potenciarlas

coordinado para estimular una respuesta inmune a la infección. PAMPs producidas por el
patógeno y lanzado al espacio extracelular debería obligar a los TRL e iniciar la secreción de
citoquinas. Amortigua los liberados de infectados o destacó las células del huésped se unen a
receptores específicos (DAMPRs húmedo) que, dependiendo de la celda expresando el DAMPR
y del contexto celular, puede estimular la diferenciación y muerte celular, o la secreción de
anti-inflamatorios o mediadores inflamatorios [figura 2]. Por ejemplo, ATP estimula la
inflamación, mientras que la adenosina puede inhibir la inflamación tras la ligadura del
receptor A2a.[19-22]

Algunas de las amortigua que han sido extensamente estudiados se discuten a continuación.

Grupo de alta movilidad B1 (proteína HMGB1) Esta humedad se comporta como un regulador
transcripcional intracelular y extracelular una citoquina/mediador inflamatorio. HMGB1 es una
proteína nuclear que se une al ADN y promueve la flexión nucleosomes.[23] HMGB1 puede ser
liberado en el espacio extracelular principalmente por nonapoptotic células moribundas, o
después de la translocación al citoplasma cuando acetilado ribosylated o ADP. Una vez
liberado en el espacio extracelular, HMGB 1 interviene en la activación de las células
endoteliales, angiogénesis, migración de células madre, y el reclutamiento y la activación de
efectores inmunitarios innato a través de TLR2 y TLR4 y Rage (un receptor multi-ligando
vinculante productos finales de glicosilación avanzada.[24-30] Pues tiene potentes funciones,
HMGB extracelular extracelular 1 es neutralizada por la furia y thrombomodulin soluble.
Además, anti-HMGB 1 -los anticuerpos neutralizantes se había observado
fisiológicamente.[31,32] Varios artículos han descrito un papel para HMGB1 como un agente
pro-inflamatorios, cuya secreción es regulada por NLRP3 y su adaptador, una apoptosis
asociada speck-como la proteína que contiene una tarjeta de dominio (ASC).[33,34]

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) ROS son moléculas altamente reactivos procedentes
de oxígeno molecular que participan en una amplia variedad de patologías y envejecimiento.
Un importante conjunto de ROS se produce durante la fosforilación oxidativa en las
mitocondrias, donde los electrones pasan a través de una serie de proteínas hasta que lleguen
a su destino final en una molécula de oxígeno.[35] En las células fagocíticas, ingestión
microbiana conduce a la activación de la NADPH-oxidasa, lo cual genera ROS por el principal
propósito de matar microbios invasores. Además de las propiedades dañinas de estas
moléculas oxidantes, varios estudios han puesto de relieve su importancia en concentraciones
bajas como moléculas de señalización celular mediando tirosina-quinasa de señalización
celular específica en subdominios.[36] El papel de ROS en la secundaria, la señalización, el
reticulado de la pared celular, DNA laddering, modificación de proteínas, y la muerte celular es
bien conocida.[37] En un estudio más reciente papel de ROS ha sido descrita en la activación
del inflammasome NLRP3 (véase infra). La mayoría NLRP3 desencadenantes que han sido
examinados, incluyendo ATP, toxinas bacterianas formadoras de poros, asbestos y sílice,
estimular la generación de ROS, de corta duración y tratamiento con diversos bloques de
basureros ROS NLRP3 activación.[38-39] Los mecanismos moleculares que ROS inducen la
activación del inflammasome NALP3 no se comprenden totalmente, pero pueden involucrar

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Un thioredoxin interactuación (proteína TXNIP; también conocido como VDuPl) que se asocia
con NALP3 en una manera dependiente de ROS.[40] Además, un interesante estudio sugiere
que la inhibición de la autofagia, un proceso celular conservada evolutivamente que promueve
el movimiento de las proteínas dañadas y organelas, perturba la integridad mitocondrial, lo
que lleva a un aumento en la producción de ROS mitocondrial y la liberación de ADN
mitocondrial, que es la responsable de la activación NLRP3-dependiente de activación easpase-
1[41].

El trifosfato de adenosina (ATP) el ATP es una molécula de señalización importantes

pertenecientes a la familia de las purinas. Es producida por la respiración celular y es un factor
indispensable para el buen funcionamiento de una gran variedad de enzimas y proteínas
estructurales.[42] la liberación de ATP extracelular tiene lugar en el tejido sano en
circunstancias diferentes, y es un activador de la variedad de respuestas celulares, como la
neurotransmisión, la vasodilatación, la contracción muscular y el crecimiento celular.[43,44]
ATP mediatiza sus efectos a través de la ligadura de distintas purinergic receptores de la
superficie celular llamado P2S (receptores acoplados a proteínas G) y P2X (ligando-gated
canales de cationes), que tienen distintas funciones efectoras, y perfiles farmacológicos y
distribución tisular.[43]

Un importante cuerpo de literatura demuestra el papel del ATP como proinfammatory

immunomediator que afectan a diferentes funciones de las células inmunes. Así, por ejemplo,
en tejidos sanos, la liberación de ATP está estrechamente controlada y su concentración
extracelular se mantenga baja por el omnipresente ecto-ATP/ADPases (CD39). [45] Durante la
lesión tisular, trauma o estrés celular, los niveles de ATP extracelular elevarse y son percibidos
como una amenaza potencial a los tejidos circundantes. Un creciente cuerpo de evidencia ha
demostrado la participación de ATP extracelular en el reclutamiento y activación de los
neutrófilos, macrófagos y células dendríticas; por ejemplo, el ATP actúa como un agente
quimiotáctica para las células dendríticas (DCs), promueve su maduración, y modula la
producción de citoquinas.[46,47] ATP también puede estimular la migración de monocitos y
células microglia, y tiene un impacto profundo en el ROS y la producción de óxido nítrico y
óxido nítrico sintasa expresión.[48,49] La evidencia basada en estudios in vitro e in vivo con
P2X ratones deficientes en ATP extracelular identificados de manera definitiva como un
potente activador de NLRP3-dependiente de IL-1β la liberación de los macrófagos. [5052] Los
mismos estudios han identificado el receptor, purinergic P2X7, como el receptor específico
responsable de NLRP3 activación. Por lo tanto, activa de ATP extracelular de K+ efflux,
induciendo la contratación progresiva de la pannexin-1 poro y permitiendo NLRP3 agonistas
extracelular para acceder al citosol.[53] Como muchos agonistas y antagonistas existen para
P2X7 y las nuevas que se están desarrollando, una mayor aclaración de la relación entre la
señalización y la inflammasome purinergic pathway debería conducir al descubrimiento de
nuevos fármacos terapéuticos que podrían inhibir la inflamación relacionada con la
patogénesis.
Y signalosomes Inflammasomes

Mantener el cuerpo libre de patógenos invasores es una tarea compleja que requiere la
cooperación entre diferentes PRRs. Si bien las respuestas a PAMPs extracelular está mediado
por receptores de membrana dependiente como TRL y receptores de lectina tipo C, muchos lnr
están especializados para la detección de PAMPs que habían alcanzado el citosol o orgánulos
subcelulares. Así, varios miembros de la familia de genes de NLR están involucrados en el
montaje de una proteína denominada "complejos macromoleculares inflammasomes"que
llevan a la activación de la

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Cisteín proteasa inflamatoria, la caspasa-1 (también conocido como la interleuquina-1 enzima

de conversión o hielo). La caspasa-1 se unirá a su vez pro-IL-1β o pro-IL-18, lo que resulta en la
secreción de la forma madura de estas citoquinas [figura 3].[54,55]

La secreción de IL-1β genera fiebre, induce la migración de leucocitos al sitio de la infección, y

activa la inmunidad adaptativa. [56] Por otra parte, IL-18 disparadores T helper 1 (Th1)
polarización en la presencia de la IL-12, y una respuesta TH2 a través de la producción de IL-4,
IL-5, IL-10, IL-12 cuando se carece. Estudios recientes han demostrado que la IL-18 puede estar
en sinergia con IL-23 en la conducción de células Th17 respuestas.[57-59]

El actual modelo ampliamente aceptado de inflammasome Asamblea propone que lnr sentido
directa o indirectamente la presencia de patógenos a través de su C-terminal LRRs, causando la
última para desplegar y exhibir el NOD dominios que quedan libres para oligomerize. Esto
expone el dominio N-terminal efector responsable de la contratación de los adaptadores, y
conduce a la iniciación de la señalización de las células.[60] La proteína adaptadora bipartito
ASC probablemente juega un papel clave en inflammasome general y la activación de la
caspasa-1 por colmar el LNR proteínas y caspasa-1. De hecho, ASC CONTIENE UNA TARJETA Y
PYD dominio y es el responsable de traer la tarjeta de la procaspase PYD-1 al dominio de las
proteínas formadoras inflammasome como NLRP3 y NLRP1 mediante interacciones homotypic,
conduciendo a autocleavage procaspase-1 y la formación de la caspasa-1 activa pl0/p20
tetrámeras.

Sin embargo, cabe señalar que la participación de la caspasa-11 Murino (también conocida
como la caspasa-4) ha sido recientemente descrita para la activación de la caspasa-1 e IL-1β en
macrófagos infectados con Escherichia coli, Citrobacter rodentium o Vibrio cholcni." Como la
caspasa-1 líneas de ratones deficientes utilizados por todos los laboratorios que hasta ahora
carecen también de la caspasa-11, se necesitarán estudios adicionales para definir mejor las
funciones respectivas de la caspasa-1 y caspasa-11 en las respuestas inmunitarias a diferentes
infecciones microbianas.

Otras proteínas NLR como NLRP1 y NLRC4 contienen un dominio de reclutamiento de caspasa
(tarjeta) en su extremo carboxilo y amino termini y por lo tanto puede interactuar
directamente con la caspasa-1, formando un inflammasome y evitando a veces el requisito
para el adaptador ASC.[62,63]
Varios estudios mostraron que la activación de la caspasa-1 potentes y la producción de IL-1ß e
IL-18 se reduce marcadamente en ASC-deficientes los macrófagos infectados con diferentes
patógenos, o expuestos a una variedad de sustancias cristalinas y amortigua.[54,64,65] dirigir
los mecanismos exactos inflammasome NLRC4 la activación y la participación de la ASC aún
están por determinar. Parece que la activación de la caspasa-1 máxima por el NLRC4 requiere
inflammasome ASC, pero NLRC4-de-muerte celular colgante es independiente de ASC a
macrófago la infección por S. flexneri[66,67] y P. aeruginosa[65].

A continuación se enumeran las diferentes signalosomes inflammasomes y que se han descrito

hasta ahora, así como los mecanismos que conducen a la activación inflammasome y el papel
desempeñado por inflammasomes en la regulación de la respuesta inflamatoria.

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El NLRP3 inflammasome El NLRP3 (inflammasome NALP3) es actualmente el mejor

caracterizado inflammasome. Se compone de NLRP3, que contiene una tarjeta de adaptador (
ASC), y de la caspasa-1. Varias especies bacterianas incluyen Staphylococcus aureus y Listeria
monocytogenes, puede activar el inflammasome NLRP3 mediante la activación de K+ efflux
debido a sus toxinas, listeriolysin s y αtoxin β, γ-o toxina botulínica.[52] El Mycobacterium
tuberculosis y Mycobacterium marinum utilice su sistema de secreción ESX-1 para regular la
secreción de IL-1ß e IL-18 en un proceso que requiere la inflammasome NLRP3.[68] Por otra
parte, Klebsiella pneumoniae requiere el inflammasome NLRP3 no sólo para la caspasa-1
dependiente de la secreción de IL-1β, sino también para inducir la muerte celular de los
macrófagos. Asimismo, Neisseria gonorrhoeae la infección de los monocitos provoca la
producción de IL-1ß, pyronecrosis (una forma de muerte celular que involucra la caspasa-1) y
HMGB1 release en una manera dependiente de NLRP3 mediante un proceso desencadenado
por la cisteín proteasa catepsina B.[69] En contraste, Porphyromonas gingivalis infección de
células epiteliales primarias falla para activar un inflammasome por sus propios medios, sino
que induce la síntesis de proIL-1β subsecuente estimulación con una segunda señal como ATP
extracelular permite entonces NLRP3-dependiente y escote en la secreción de IL-1β.[70] A la
inversa, M. tuberculosis subvierte la respuesta inmune innata inhibiendo la activación
inflammasome NLRP3.[71] La Chlamydia trachomatis estimula inflammasome NLRP3-
dependiente de la activación de la caspasa-1 a través de su sistema de secreción tipo III, por
causar efflux K+-dependiente y la producción de ROS en células epiteliales. La activación de la
caspasa-1 ha demostrado ser fundamental para el crecimiento y supervivencia de clamidia,[72]
y fue requerido para IL-1β en la secreción de los monocitos o macrófagos infectados con C.
trachomatis o C. pneumoniae.[73-75] La inflammasome NLRP3 también puede ser activado por
un virus como el virus Sendai, el adenovirus y el virus de la influenza, cuyo disparo infecciones
caspasa-1 dependiente de la secreción de IL-1β.[76,77] Recientemente, el virus vaccinia
Ankara modificado (MVA), un poxvirus atenuado utilizados como vectores de vacunas contra
el SIDA, fue mostrado para activar el inflammasome NLRP3, provocando la secreción de IL-
1β.[78] Además, el hongo Candida albicans, la señalización a través de la tirosina quinasa Syk,
causas NLRP3 inflammasomemediated la activación de la caspasa-1 e IL-1β secreción en un
proceso desencadenado por K+ efflux y ROS producción.[79,80] La transición de Candida de la
levadura a la Forma filamentosa (hifas formación) es importante para la activación de la
inflammasome NLRP3.[81] Calor-muertos Saccharomyces cerevisiae puede también activar el
NLRP3 inflammasome.[82] En contraste, el hongo patógeno Aspergillus fumigatus, activa el
NLRP3 inflammasome sólo después de geminación en un micelio, que es una forma más
amenazante para el host de la fase conidial de este hongo.[83] Además, tanto abióticos y
cristales biológicos tales como asbestos, silica y β-amiloide puede activar las fibrillas
inflammasome NLRP3 mediante "frustrado" de la fagocitosis de los grandes componentes o
fuga lisosómica.[84-86] la desestabilización de los lisosomas por cristales de sílice, β-amiloide
fibrillas y sales de alumbre conduce a la liberación de la proteasa lisosómica, catepsina B, que
es de alguna manera detectada por el NLRP3, induciendo inflammasome inflammasome
general y activación.[85,86] Más recientemente, hemozoin, hem Crystal producida por el
parásito causante de la malaria, Plasmodium falciparum, fue mostrado para activar el
inflammasome NLRP3 a través de la Lyn/quinasa Syk sendero.[39,87] La exposición a largo
plazo a estos cristales y otros irritantes ambientales pueden inducir aberrante NLRP3
activación, propiciando así la inflamación.[65,88,89] Cristales pueden de hecho causar
autoinflammatory enfermedades como la gota, seudogota, la silicosis y la asbestosis. El
inflammasome NLRP3 también puede ser activado por host-moléculas obtenidas,
demostrando que nuestro sistema inmunológico no es

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Sólo es capaz de reconocer las partículas extrañas, pero también pueden reaccionar a los
indicadores de peligro celulares endógenos como ATP extracelular,[52] el estrés
metabólico,[90]-(3-amiloide fibrilar péptido en los pacientes de Alzheimer,[86] y el ácido
hialurónico, que es uno de los principales componentes de la matriz extracelular que se libera
durante la lesión tisular.[91].

Aunque el inflammasome NLRP3 puede dar la impresión de ser promiscuas, ya que puede ser
activado por una amplia variedad de estímulos, estudios recientes han mostrado que todos los
activadores inflammasome NLRP3 acoplar un pequeño número de senderos compartidos tales
como K+ efflux mediante P2X7-gated canal iónico,[49,53] La producción de ROS de la
membrana plasmática (NADPH oxidasa) o las mitocondrias,[38,92,94] o lisosomal daños o
disfunción mitocondrial, resultando en la liberación de citosólico lisosomal o contenido
mitocondrial.[74,85,86,94,95] Curiosamente, liberación de oxida el ADN de las mitocondrias
fue identificada recientemente como un desencadenador de activación inflammasome NLRP3
en las células en proceso de apoptosis.[96] Desde K+ efflux, producción de ERO y el apuro de
estabilidad lisosomal pueden conducir a la apoptosis, es posible que muchos de los ligandos
que se Previamente identificados como inductores de activación inflammasome NLRP3 puede,
de hecho, ejercen su efecto a través de la apoptosis.

El NLRP1 inflammasome aunque menos estudiado que NLRP3, el NLRP1 (inflammasome Nalpl)
fue el primer inflammasome descrito.[97] contiene una tarjeta de dominio que puede
interactuar directamente con procaspase-1 y omitir el requisito de la ASC. Sin embargo, ASC
inclusión en el complejo ha sido descrito y demostrado aumentar la actividad humana
inflammasome NLRP1.[13] Los derechos NLRP1 inflammasome es estimulada por la presencia
de muramyl dipeptide citosólico (MDP, derivada del peptidogly-can), lo que se traduce en la
activación de la caspasa-1.[97] En un sistema cellfree, la activación de la caspasa-1 fue
mostrado a ocurrir a través de un mecanismo de dos pasos MDP desencadena un cambio
conformacional en NLRP1, permitiendo que en la inflammasome oligomerize después de
enlazar nucleótidos.[13] Los estudios separados sobre el NLRP1 inflammasome fueron llevados
a cabo en ratones, los cuales poseen tres (NLRPlac paralogues NLRP1) en comparación con el
único NLRP1 gen en los seres humanos, pero les falta PYD dominios funcionales y son, por
tanto, incapaz de interactuar con ASC.[63,98] La susceptibilidad de los macrófagos de ratón
para la toxina letal (LT), Una metaloproteinasa crucial para el Bacillus anthracis patogénesis, es
mediada por theNLRPlb inflammasome.[98] la transfección de fibroblastos con NLRPlb y
caspasa-1 confiere susceptibilidad de estas células al ántrax LT[99].

El NLRC4 inflammasome El NLRC4 (Ipaf) inflammasome es activado por algunas bacterias

gram-negativas que poseen escriba IE o sistemas de secreción tipo IV. Estos incluyen la
bacteria Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Pseudomonas aeruginosa y Legionella
pneumophila. [64 a 66,100-102] Un estudio inicial mostró que la activación de la caspasa-1 y
posterior IL-1β e IL-18 maduración en respuesta a la infección por S. typhimurium exige el
montaje de la inflammasome NLRC4,[64] y posteriores trabajos demostraron que NLRC4
detecta la presencia de flagellin en el citosol.[103,104] Análogamente, L. pneumophila Dot-Icm
utiliza su sistema de secreción tipo IV para activar el NLRC4 inflammasome y caspasa-1, que
limita el crecimiento de la Legionella en los macrófagos.[102] de la Legionella Flagellin
demostró ser el desencadenante para el montaje del NLRC4 inflammasome.[105] A diferencia
de la Legionella, Salmonella y Shigella flexneri

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No posee flagellin, pero todavía es capaz de activar el inflammasome NLRC4 mediante un

proceso que requiere un sistema de secreción tipo III intactos.[66] Aunque los estudios
iniciales mostraron activación inflammasome thatNLRC4 después de P. aeruginosa infección
requiere flagellin y conservar intacto el sistema de secreción tipo HI,[100,101] también se
observó que la cepa nonflagellated PA103AU o el flagellin mutante PAKAfliC deficientes
también pueden activar el NLRC4 inflammasome, provocando la secreción de IL-1β.[65] Estos
resultados sugirieron que NLRC4 podría activarse a través flagellin independiente de Pathways.
[66,106] De hecho, recientemente se ha demostrado que NLRC4 también puede ser activado
por el tipo de secreción ei aparatos, algunos de cuyos componentes son análogas a
flagellin.[107,108] A diferencia de NLRP3, NLRC4 no se ve afectada por K+ y efflux PYD no
contienen un dominio, sino que tiene una tarjeta capaz de dominio de interacción directa con
procaspase-1, haciendo prescindible para NLRC ASC4-dependiente de la activación de la
caspasa-1. [39,109]

El objetivo2 inflammasome AIM2 fue identificado como un PYHIN (pyrin y HIN de dominio que
contienen proteínas) miembro de la familia "ausente en el melanoma 2" que se monta en un
inflammasome y controla la maduración y la secreción de IL-1ß e IL-18, cuya actividad
proinflamatoria host directo las respuestas contra el ADN de doble hebra citosólico (Adncd) de
virus, bacterias, o el propio host.[110-113] AIM2 es el primer no-NLR descubiertos hasta ahora
que pueden interactuar con el ASC a través homotypic PYD-PYD interacciones permitiendo la
ASC para contratar dominio tarjeta procaspase-1 a las complejas mientras que su dominio C-
terminal HIN reconoce y se une al DNA. La caracterización de los AIM2 inflammasome podría
contribuir al diseño de nuevas terapias desde la aberrante presencia de ADN hospedador ha
demostrado inducir la autoinmunidad patológica.[114]
El NLRP6 inflammasome NLRP6 (NALP6) posee los motivos estructurales de sondas
moleculares y es reclutado para "motas" formado en el citosol por ASC
oligomerizaci�.[115,116] Se ha sabido para activar la caspasa-1,[115] sino un papel en la
inmunidad no fue demostrado hasta hace poco, cuando NLRP6 fue encontrado para regular la
ecología microbiana.[117] Por lo tanto, NLRP6 ratones deficientes reveló una alteración de la
microbiota intestinal, con importantes cambios en la representación de los miembros de varios
filos bacteriana y la reducción de los niveles de IL-18.[117] Además, NLRP6 juega un
importante papel en la supresión de la inflamación y carcinogénesis regulando la reparación
tisular y la preservación de la integridad de la barrera epitelial.[118].

NOD signalosomes

El NLR miembros, NOD1 y NOD2, son sensores citosólico de los productos de descomposición
de paredes celulares bacterianas (ácido mesodiaminopimelic y MDP, respectivamente), cuyo
reconocimiento conduce a la activación del NF-κB homophilic camino a través de las
interacciones con el dominio que contiene el adaptador de tarjeta de serina/treonina quinasa,
RIP2.[119,120] Estudios anteriores habían demostrado que la sobreexpresión de NOD1 y NOD2
lleva a su auto-oligomerizaci�, resultando en la exposición de sus dominios de tarjeta, que
reclutan RIP2, la activación de NF-κB.[121.122] Recientemente, proteína que contiene la
tarjeta, tarjeta9, ha sido encontrado para interactuar con NOD2 y RIP2 y, por lo tanto, estar
implicado en la activación de JNK y p38.[123] Importante, las mutaciones en los genes que
codifican para Nod1 y NOD2 están asociados con enfermedades autoinflammatory:
mutaciones en el LRR dominios de NOD2 resultan en pérdida Detección de bacterias, llevando
a una disminución de la tolerancia hacia las bacterias comensales observados en la
enfermedad de Crohn;[124] y ganancia de función de mutaciones en el dominio Nacht de
NOD2 son responsables del síndrome de Blau, un raro trastorno autoinflammatory afectando
los ojos y las articulaciones.[125] Un estudio reciente sugiere que NOD1 también juega un
papel importante en la activación del tipo IIFN pathway, que desempeña un papel clave en el
juego del patógeno durante la infección por Helicobacter pylori.[126] Por otro lado, NOD2 se
activa en respuesta a la infección por el parásito protozoario Toxoplasma gondii,[121] y NOD1
y NOD2 había sido informado previamente para detectar infección por un gran número de
bacterias.[128-134] Otro estudio reveló un papel clave de NOD2 en la infección viral, ya que
NOD2 ratones deficientes son más susceptibles A desafiar con el virus sincitial respiratorio
(VSR) de ratones de tipo salvaje, y mostrar respuestas IFN debilitada resultando en un
aumento de la carga viral y la muerte de los infectados NOD2-animales deficientes.[135]

La función de los diferentes inflammasomes y signalosomes en el desencadenamiento de la

inflamación en respuesta a una gran variedad de patógenos ya está bien establecido. De
hecho, la identificación de los ligandos y disparadores para el inflammasome [Tabla 2] y el
papel de la inflammasome en varias enfermedades que habían sido previamente vinculado a la
caspasa-1 representan un tremendo ad vance en nuestra comprensión de la importancia
crítica de NLR familiares y sus mutaciones en estos trastornos.

La función inmune de otros miembros de la familia de NLR

Posiblemente el mejor caracterizado miembro del NLR es familiar, de clase II del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC), transactivator (CIITA), que regula la expresión de
moléculas MHC de clase II.[136] Sin embargo, las funciones de otros lnr recientemente
descrito que no son conocidos principalmente como inflammasome componentes también
han sido descritos.
NLRC5

NLRC5 (NALP5) es una proteína NLR cuyo dominio N-terminal está más estrechamente
relacionado con NOD1, NOD2, y el regulador de la transcripción de genes MHC de clase n,
CIITA.[137,138] publicaciones recientes han descrito Papeles conflictivos para NLRC5. Según
una opinión, NLRC5 es un regulador negativo de IFN de tipo I y NF-κB senderos a través de la
interacción, respectivamente, con RIG-I/MDA5 y IKKα/β,[137,139] y knock-down de NLRC5
mejora la inmunidad innata y antiviral. Sin embargo, otros dos estudios informaron resultados
contradictorios: NLRC5 se informó que un regulador positivo de la IFN vía en células epiteliales
y monocitos, y se requiere para sólidos niveles de IFN secreción, que potencian la respuesta
viral inmune.[140,141] un papel diferente para NLRC5 se informó con respecto a la expresión
de los genes MHC de clase I.[138] Por lo tanto NLRC5 podría enlazar directamente a la región
promotora del MHC de clase I y de genes asociados e inducir la expresión de genes MHC de
clase I,[142] mientras que otro estudio describió un efecto contrario en otras líneas
celulares.[139] Un estudio independiente reveló un papel para NLRC5 en formación
inflammasome al reto con patógenos, PAMPs y amortigua, interactuando directamente con
NLRP3, a fin de reglamentar la actividad de caspasa-1.[143] Además, Los macrófagos de
ratones deficientes NLRC5 producía niveles normales de iifnγ, IL-6 y TNFα tras la incubación
con virus RNA, ADN de virus y bacterias,[144] implicando

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ThatNLRC5 no era necesaria para la inducción de citocinas durante la infección. Una mayor
comprensión de la función del NLRC5 en la inmunidad innata y adaptativa está a la espera de
un análisis más profundo de la respuesta inmune de NLRC5 ratones deficientes.

NLRX1

NLRX1 es una proteína NLR caracterizado recientemente que contiene una tarjeta 'X'
relacionados con el dominio en lugar de una tarjeta típica de dominio. Su función, así como su
localización subcelular es todavía un tema de debate. Artículos recientes informó que NLRX1
se dirige a las mitocondrias. En un caso, NLRX1 se encuentra dentro de la matriz mitocondrial;
pero en el otro, se propuso que NLRX1 está conectada a la membrana mitocondrial
externa.[145-147] dos diferentes funciones han sido asignadas a NLRX1: o bien suprimir MAVS
dependiente pathways, antivirales o promoviendo la generación de ROS a través de
interacciones con una molécula de los complejos de la cadena respiratoria, llamado UQCRC
HI2.[145-147] funciones adicionales han sido recientemente descritas en rutas de señalización
celular en el eytosol[148 a 151] o eficiencia de la infección bacteriana,[152] lo que suscita la
posibilidad de que las funciones completas de este receptor intracelular pleiotropic aún no han
sido descifrados.

NLRP12

NLRP12 se expresa principalmente en el linaje mieloide.[153] Varios estudios han revelado que
NLRP12 es un regulador negativo de TLR-dependiente NF-κB impidiendo la hiperfosforilación
de la TLR adaptador asociado del receptor de IL-1 kinasa 1 (Irak-1) y la creciente degradación
de indueing theNF-κB-kinasa (NIK).[154,155] La activación de NLRP12 requiere ATP NATCH
enlace al dominio y mutaciones en esta área se han asociado con síndromes hereditarios de
fiebre periódica autoinflammatory parecidos a los trastornos causados por la ganancia de
función mutaciones en NLRP3.[156] De acuerdo con su efecto antiinflamatorio, NLRP12 es
downregulated tras la activación por agonistas TLR, infección por M. tuberculosis o IFNy TNFoc
o tratamiento.[155]

Comentarios finales a pesar de los considerables progresos en la comprensión de la activación,

regulación y función de los diferentes inflammasomes, todavía quedan muchas lagunas en
nuestra comprensión de este sofisticado sistema de detección de la infección y de peligro. Una
caracterización completa se complica por la abundancia de LNR y sus adaptadores y
reguladores, y los diversos agentes patógenos y señales de peligro que activan el sistema
inmune innato. No obstante, la producción de los ratones que son deficientes para d iferente
lnr ya está ayudando a esclarecer los roles y las funciones fisiológicas de estos receptores
durante la infección y desarrollo de enfermedades autoinflammatory. Como nueva
investigación aclara el papel de la inflammasome en la inflamación, no es sorprendente que
muchos estudios se han centrado en la identificación de sus reguladores y la evaluación de su
importancia fisiológica. Basado en una secuencia de estudios, reguladores de inflammasomes
se dividen en dos familias: aquellos que contienen una tarjeta de dominio, PYD y aquellos con
un dominio. El PYD dominios debería interferir con PYD dependiente de las interacciones entre
el LNR y sus adaptadores, y la tarjeta dominios afectará al reclutamiento de caspasa-1 a la
inflammasome modulando la tarjeta Tarjeta de interacciones. PYD-que contiene reguladores
incluyen Pyrin, POP1, POP2, y virales (vPYDs PYDs), cuyas mutaciones se correlacionan con

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La activación de la caspasa-1 excesivo e IL-1 [3 secreción, sugiriendo que, al interaccionar con

ASC, estos reguladores pueden disminuir su contratación para el inflamamsome apropiado.
[157,158] Morec>ver9 autoinflammatory varios trastornos tales como la fiebre mediterránea
familiar (FMF) y artritis piogénica, pioderma gangrenoso, y acné (papa) síndromes han sido
descritos en pacientes que presentan pérdida de función las mutaciones en, respectivamente,
o pyrin pyrin-proteínas que interactúan, provocando inflammasome hyperactivation.[159,160]
La sobreexpresión o silenciamiento de genes reguladores de estas ayudará a clarificar el
sinergismo, bucles de retroalimentación, y los puestos de control que, en última instancia,
controlar inflammasome activación.

Tomados en conjunto, estos estudios muestran que el host del sistema inmune innato, a través
de la activación de proteínas NLR, es capaz de responder a "patrones de la patogénesis", es
decir, señales relacionadas con las estrategias que utilizan los patógenos en vivo para invadir
las células del huésped, replicar intracelularmente, y propagarse a través de los tejidos.
Independientemente de las lecciones que pueden ser aprendidas en el futuro, el
descubrimiento de la LNR y elucidación de su función han contribuido ya de información crítica
para la comprensión de cómo una efectiva respuesta inmune innata está establecido.

Agradecimientos

Trabajo sobre la inflammasome en nuestro laboratorio ha sido apoyada por los Institutos
Nacionales de Salud de019444-01 grant R01 y una universidad de California silla presidencial.