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ACONDROPLASIA: La Acondroplasia es la causa más común de enanismo.

Es un
trastorno genético del esqueleto óseo. Se debe a mutaciones del gen que codifica el
receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos. El receptor 3 es una proteína que se
encuentra en la membrana celular y que contiene a la tirosincinasa que es una enzima que
actúa en la tiroides.
El receptor necesita al Factor de crecimiento de fibroblastos que es otra proteína, para
poder activar a la tirosincinasa. Pero el receptor 3 al alterarse no puede cumplir su trabajo,
y se produce la Acondroplasia. En más de 95% de los casos de acondroplasia estudiados
hasta la fecha, se describe la misma mutación activante, una transición de G a A en el
nucleótido 1138 del ADNc, resultando en una sustitución de glicina por arginina en la
posición 380 de la proteína en la región transmembrana del receptor.
La Acondroplasia es un tipo de enanismo causado por la herencia de un gen mutado, o por
la mutación de un gen. Se provoca porque el cartílago no se forma correctamente, y los
huesos no pueden crecer como lo harían normalmente. Esto provoca que los huesos no
alcancen el tamaño adulto normal. La mayoría de personas que tienen acondroplasia
alcanzan una altura de un metro veinte en la edad adulta.
Aunque Acondroplasia no es precisamente común. Está presente en todas las razas.
Aproximadamente 1 de cada 20.000 a 40.000 nacimientos sufren de Acondroplasia. Eso es
un 0.005% – 0.0025% de la población general. Sigue siendo una enfermedad difícil, pero
relativamente rara.
Enfermedades de los canales iónicos del cloro (cl)
a) Síndrome de Bartter tipo III: Los síndromes I, II y III de Bartter son causados
por mutaciones en las moléculas encargadas de recuperar sal en el asa de
Henle. Los pacientes se presentan con hipotensión, hipocaliemia y alcalosis
metabólica, con aumento de la reninemia y la aldosterona.
El SB tipo III, o SB clásico, la mutación responsable se ubica en el gen que
codifica para el canal de Cl- CLC-Kb (CLCNKB), situado en el cromosoma 1
(1p36). Los canales de Cl- y CLC, tienen como funciones la regulación del
volumen celular, el transporte de Cl- a través de las células epiteliales tubulares
del intersticio en el asa gruesa de Henle y en el túbulo contorneado distal, y la
regulación de la excitabilidad eléctrica. Las proteínas CLC-Ka y CLC-Kb, se
expresan principalmente en el asa ascendente de Henle, en las células
intercaladas de los túbulos colectores y distales, y son fundamentales para los
mecanismos de concentración urinaria.
Clínicamente, este tipo se detecta antes de los dos años, con alcalosis
metabólica, hipopotasemia asociada a normocalciuria o hipercalciuria. Los
síntomas consisten en poliuria, que puede manifestarse como enuresis,
polidipsia, vómitos, constipación, deseo de comer sal, retardo del crecimiento,
fatiga y tendencia a la deshidratación. Algunos pacientes pueden presentar
parestesias, debilidad muscular y parálisis transitorias. La hipercalciuria, en
algunos casos, puede llevarlos a la nefrocalcinosis. La presión arterial es normal
o baja.11 Estos pacientes, aunque con la misma mutación, pueden presentar
expresiones fenotípicas diferentes, incluso, similares a las de otras
enfermedades como el síndrome de Fanconi y la acidosis tubular renal,
posiblemente debido a diferencias interindividuales para compensar el defecto
del transporte de Cl-.12
El diagnóstico se hace al encontrar hipopotasemia (1,5 a 2,5 mEq/L), asociada
a hipocloremia, alcalosis metabólica y, algunas veces, hipomagnesemia. Los
hallazgos urinarios corresponden al aumento de la fracción de excreción de K+,
Na+, Cl- y calcio (aunque este último puede estar normal). Además, estos
pacientes no pierden completamente la capacidad de concentrar la orina, lo
que los diferencia de los que sufren los tipos I y II.9
b) Miotonía levior (enfermedad de John)
La mutación Q552R causa una variante de miotonía dominante con un fenotipo
más leve, miotonía levior.
Para caracterizar las propiedades funcionales de esta mutación, los mutantes
homodiméricos y los mutantes heterodiméricos de tipo salvaje (WT) se
expresaron en las células tsA201 y se estudiaron utilizando la técnica de registro
de células completas. Los mutantes Q552R ClC-1 formaron canales funcionales
con conducción iónica normal pero con propiedades de activación alteradas.
Los canales mutantes se activaron por despolarización de la membrana, con
una dependencia de la activación por voltaje que se modificó en más de +90
mV en comparación con los canales WT. Los canales Q552R también se
activaron por hiperpolarización, y este proceso dependió de la concentración
de cloruro intracelular ([Cl - ] i ). Juntas, estas alteraciones resultaron en una
reducción sustancial en la probabilidad de apertura a −85 mV en un [ Cl - ] i
fisiológico . Los canales heterodiméricos WT-Q552R no mostraron transiciones
de activación activadas por hiperpolarización. Al igual que en el caso de los
canales WT, la activación se produjo durante la despolarización, pero la curva
de activación se desplazó en 28 mV a potenciales más positivos. Las
propiedades funcionales de los canales heterodiméricos sugieren un efecto
débilmente dominante, un hallazgo que se correlaciona con el patrón de
herencia y el perfil de los síntomas de la miotonía leve.

c) Miotonía generalizada (enfermedad de Becker)


La miotonía congénita es la forma más común de miotonía no distrófica. Esta
miopatía está causada por mutaciones en el gen CLCN1, codificante del
principal canal de iones cloruro del músculo esquelético (ClC-1); la alteración
de la función de este canal, regulado por voltaje, da lugar al fenómeno de
miotonía. La enfermedad se puede heredar con un tipo de herencia dominante
(enfermedad de Thomsen) o recesiva (enfermedad de Becker o miotonía
congénita generalizada). El fenotipo clínico de ambas formas de la enfermedad
es similar aunque la forma recesiva se caracteriza por una mayor gravedad de
los síntomas.
El diagnóstico clínico de miotonía congénita debe sospecharse cuando
encontramos en un paciente episodios de rigidez muscular (miotonía), remisión
o alivio de la rigidez con el ejercicio (fenómeno warm-up), miotonía clínica, un
patrón electromiográfico característico y/o historia familiar.
El diagnóstico molecular de miotonía congénita consiste en el análisis por
secuenciación del gen CLCN1.
Las mutaciones del gen CLC-1 conducen a una inactivación del canal de cloro,
que está constituido por dos subunidades asociadas. Los investigadores han
constatado que las mutaciones recesivas (miotonía de Becker) inactivan una
sola de las subunidades.
d) Miotonía congénita (enfermedad de thompsen)
La miotonía congénita de Thomsen es una enfermedad muscular que forma
parte del grupo de enfermedades de los canales iónicos musculares. Fue
descrita en 1876 por Thomsen, un médico danés que padecía, él mismo, esta
enfermedad.
La causa de la miotonía congénita de Thomsen es una anomalía genética de
transmisión autosómica dominante localizada en el cromosoma 7 (región
7q35). El gen asociado se conoce desde 1992. Se trata del gen CLC-1, que
codifica un canal iónico, el canal de cloro muscular.
Los canales iónicos atraviesan la membrana de las células musculares y
permiten el tránsito de partículas cargadas eléctricamente, los iones (sodio,
potasio, calcio y cloro). Estos intercambios de iones intervienen en la
contracción y en la relajación muscular.
Los canales de cloruro de ClC regulados por voltaje juegan un papel importante
en la regulación del volumen celular, el control de la excitabilidad muscular y,
probablemente, el transporte transepitelial. Los canales de ClC pueden
expresarse funcionalmente sin otras subunidades, pero se desconoce si
funcionan como monómeros. Ahora explotamos las propiedades de las
mutaciones humanas en el canal de cloruro muscular, ClC-1, para explorar su
estructura multimérica. Esto se basa en el análisis de los efectos negativos
dominantes de las mutaciones de ClC-1 que causan miotonía congénita (MC,
enfermedad de Thomsen), incluida una mutación recientemente identificada
(P480L) en la propia familia de Thomsen. En un ensayo de coexpresión, la
mutación de Thomsen inhibe dramáticamente la función normal de ClC-1. Una
mutación encontrada en las familias MC canadienses (G230E) tiene un efecto
negativo dominante menos pronunciado, lo que puede explicarse por canales
heterooligoméricos WT / G230E funcionales con cinética y selectividad
alteradas. El análisis de ambos mutantes muestra independientemente que
ClC-1 funciona como un homooligómero con cuatro subunidades más
probables.

Enfermedades de los canales iónicos del sodio (na)

a) Parálisis hipercaliémica/paramiotonía
La parálisis periódica hipercaliémica (PPHC) es un trastorno muscular
caracterizado por ataques episódicos de debilidad muscular asociados a un
aumento de la concentración de potasio en suero.
La parálisis periódica hiperpotasémica se incluye dentro de las canalopatías
musculares. En esta entidad se producen mutaciones en el gen SCN4A que
codifica la subunidad alfa del canal del sodio del músculo esquelético, que se
localiza en el cromosoma 17q23-25.1,2 El patrón de herencia es autosómico
dominante,2,3 y es una entidad poco frecuente.3
La parálisis periódica hiperpotasémica se caracteriza por ataques recurrentes
de debilidad muscular que pueden durar de minutos a horas y se asocian por lo
general, pero no siempre, a un aumento de las concentraciones del potasio
sérico y de la creatinfosfoquinasa.2-5 Por lo general no se afectan los músculos
respiratorios y después de un ataque puede persistir debilidad muscular
moderada durante uno o dos días.2
Se han descrito tres variantes de parálisis periódica hiperpotasémica: la forma
pura sin otros síntomas añadidos, la forma que evoluciona con miotonía clínica
o electromiografía, y la que evoluciona con paramiotonía, la paramiotonía
congénita de Von Eulenburg se caracteriza por miotonía persistente, provocada
por el ejercicio y agravada por el frío, y por debilidad muscular. Su prevalencia
es desconocida. El síndrome no es progresivo y se transmite de manera
autosómica dominante. Está causado por mutaciones en el gen que codifica la
subunidad alfa del canal de sodio dependiente de voltaje (SCN4A; 17q23.3).
Los defectos estructurales o funcionales en el canal del sodio del músculo
esquelético causados por mutaciones en el gen SCN4A consisten por lo general
en sustituciones de aminoácidos que impiden la inactivación del canal que sigue
normalmente a un potencial de acción, lo que ocasiona un flujo incontrolado
de sodio hacia el interior de la fibra muscular. Como consecuencia, la fibra se
despolariza y ello impide la generación de nuevos potenciales de acción. La
entrada masiva de sodio dentro de las células provoca una salida de potasio que
explica sus concentraciones elevadas en la sangre.

b) Miotonía permanente/ fluctuante


La miotonía permanente es muy poco frecuente, es la forma más grave y
persistente de las miotonías agravadas por potasio (MAP, consulte este
término). La prevalencia es desconocida.
La miotonía continua y grave comienza durante la infancia (por lo general antes
de los 10 años de edad) y afecta principalmente a cara, cuello, extremidades y
músculos torácicos. Puede ser agravada por el ejercicio o la ingesta de potasio
y con menos frecuencia por el frío. Ocasionalmente, los pacientes tienen
hipertrofia muscular, especialmente de cuello y hombros. No se observa nunca
parálisis. La rigidez grave de los músculos faríngeos y respiratorios puede
provocar episodios de hipoxia y acidosis que pueden comprometer la función
respiratoria. Es necesaria una estrecha vigilancia durante la cirugía, ya que
puede aparecer rigidez y rabdomiólisis. Los agentes despolarizantes deben
evitarse porque pueden causar graves problemas de ventilación debido a un
aumento paradójico de la rigidez de los músculos respiratorios. La miotonía
permanente es una canalopatía de sodio del músculo debida a mutaciones de
sentido erróneo del gen SCN4A, que codifica para la subunidad alfa del canal de
sodio dependiente de voltaje Nav1.4 del músculo esquelético. La transmisión
es autosómica dominante.