MODULO IV

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS

Existen únicamente 3:

 Trisomía 21 (sx de Down)

 Trisomía 18
 Trisomía 13

Éstas cursan con retraso mental, retraso del crecimiento y múltiples anomalías congénitas. Las
anomalías del desarrollo características de cualquier estado trisómico están determinadas por la
dosis extra de genes presentes en cx adicional.

SINDROME DE DOWN trisomía 21

Más frecuente y mejor conocido, principal causa genética del retraso mental moderado.

Descrito por Langdom Down.

Poseen 47 cx, cx extra pequeño.

Fenotipo

Puede ser diagnosticado al nacer o poco después. La primera anomalía detectable que aparece es
la hipotonía.

 Baja estatura
 Braquicefalia
 Occipucio plano
 Cuello corto, piel sobrante en la nuca
 Puente nasal plano
 Implantación de las orejas baja
 Los ojos presentan manchas de Brushfield alrededor del iris
 Boca abierta
 Lengua protuyente y arrugada

Se le solía llamar mongolismo

 Manos cortas y anchas

 Con un solo pliegue palmar transversal (pliegue simiesco)
cromosomas humanos 13, 14,
 Meñique suele estar incurvado (clinodactilia)
15, 21 y 22 son acrocéntricos
 Dermatoglifos

Principal problema es el retraso mental. Atresia duodenal y fístula traqueoesofágica aparecen en

este sx.
Sx prenatal y posnatal

Amniocentesis y en las biopsias de las vellosidades coriales pueden proporcional la base para pa
estimar las pérdidas fetales entre las semanas 11 y 16, así como entre 16 y nacimiento.

Solo el 20-25% sobrevive del sx de down: menos probabilidades de vivir son los que presentan una
cardiopatía congénita; pueden presentar senilidad prematura aosciada a alteraciones
neuropatológicas.

Los cromosomas en el sx de Down

Realizar un cariotipo para confirmarlo.

Trisomia 21. 95% de las personas que presentan sx de Down presenta una trisomía 21. El error
meiótico suele ocurrir en la meiosis materna (90%), pero también puede ocurrir en la meiosis II
paterno (10%)

Translocación robertsoniana. 4%, presenta 46 cx, uno de los cuales es una translocación entre el
cx 21q y el brazo largo de otro cx acrocéntrico (14 o 22). El cx translocado sustituye uno de los
acrocéntricos normales y el cariotipo del paciente con sx de Down con una translocación
robertsoniana entre los cx 21 y 14 es 46XX o XY, rob (14;21)(q10;q10), +21, se puede denominar
(14;21). Existe un riesgo muy elevado cuando un progenitor es portador. Portador de una
translocaión entre los cx 14 y 21 solo tiene 45cx.

Translocación 21q;21q. cx con 2 brazos del cx 21

Sx de Down en mosaico. 2% de los casos de sx de Down son mosaicos. Se pueden presentar casos
clínicamente más graves

Trisomía 21 parcial. Solo una parte del brazo largo del cx 21 se encuentra por triplicado. No
presenta anomalía citogenética visible

Etiología de la trisomía 21

Se origina en la meiosis I materna. >35 años es más probable.

Riesgo de sx de Down

Puede detectarse antes del nacimiento mediante el análisis citogenético, o la aplicación de

hibridación genómica comparativa. El riesgo depende de la edad materna, pero tmbn de los
cariotipos de ambos progenitores. Incidencia 1/800. El riesgo aumenta cuando la madre tiene
alrededor de 30años y alcanza la proporción 1/25. El riesgo de sx de Down debido a translocación
o trisomía parcial no está relacionado con la edad materna.

Riesgo de recurrencia

El riesgo de 1%, madres menores a 30 años: 1,4%

TRISOMÍA 18

 Retraso mental
 Problemas de crecimiento
 Malformaciones cardiacas graves
 Hipertonía
 Occipital prominente
 Mandíbula retraída
 Oreja son de implantación baja y malformadas
 Esternón corto
 Puños cerrados
 Pies en forma de mecedora
 Calcáneos prominentes
 Surco palmar único
 Arco en la mayoría de los dedos
 Uñas hipoplásicas

1/7.500. Abortados de manera espontánea. La edad materna es un factor de riesgo. El fenotipo de

la trisomía 18 de la misma manera que el 21 , puede ser el resultado de varios cariotipos.

20% de los casos hay una translocación de todo o a la mayor parte del cx 18, que puede ser de
novo o heredada de un progenitor portador equilibrado. Puede estar presente en mosaico.

TRISOMÍA 13

 Retraso del crecimiento

 Retraso mental grave
 Acompañados de malformaciones del S.N.C
 Arrinecefalia
 Holoprosencefalia
 Frente inclinada
 Microcefalia
 Suturas abiertas
 Colomba del iris
 Ausencia de los ojos
 Orejas malformadas
 Labio leporino y paladar hendido
 Manos y pies polidactilia postaxial
 Puños cerradas
 Pies en mecedora
 Polidactilia
 Palmas presentan un pliegue simiesco
  Órganos presentan malformaciones: cardíacas y urogenitales

Más característicos.

Incidencia 1/15.000 a 1/25.000

Clínicamente grave, suelen morir durante el primer mes de vida. Factores de riesgo madre
>35años y el cx puede provenir de una no disyunción en meiosis I.

Riesgo de que un niño pueda presentar el sx menos del 2%.

SINDROMES DE DELECIONES AUTOSÓMICAS

No se asocian a sx reconocibles.

Incidencia 1/7.000

Sindrome del mullido de gato (cri du chat)

Se produce una deleción terminal o intersticial del brazo corto del cx5. Llanto de estos niños es
parecido a un maullido de un gato.

Alrededor del 1% que lo presenta tiene retraso mental.

Apariencia facial:

 Microcefalia
 Hipertelorismo
 Pliegues epicánticos
 Orejas de implantación baja
 A veces con apéndices preauriculares
 Micrognatia FISH; FLOURESENCE IN SITU HYBRIDAZATION
 Retraso mental grave
 Malformaciones cardíacas

10 y 15% de los pacientes son hijos portadores de una translocación.

Cx afectado: 5p

Trastornos genómicos: sx de microdeleciones y duplicaciones

Sx dismórficos se asocian con pequeñas deleciones, producen una forma de desequilibrio genético
denominado aneusomía segmentaria.

Estas deleciones causan sx que pueden ser vistos por FISH; a muchos de estos trastornos se les ha
aplicado el término sx de genes contiguos

Trastornos genómicos con recombinación entre secuencias repetidas con nivel de copias bajo
  SX de Smith-Magenis
 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
 SX de DiGeorge, sx velocardiofacial y sx de la cara con anomalía conotruncal.

GONOSOMOPATÍAS

Base cromosómica de la determinación sexual

XX/XY para la determinación del sexo

Sx de Klinefelter: 47cx XXY

Sx de Turner: 45cx X

Cromosoma Y

En la meiosis masculina los cx X e Y se aparean en los extremos de sus brazos cortos y sufren
recombinación en esta región; segmentos que se aparean constituyen la región seudoautosómica
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LOS CROMOSOMAS SEXUALES Y SUS ANOMALIAS

Cromosomas X e Y diferencias:

 Estructurales
 Distintas formas de regulación genética
 Se emparejan en la meiosis masculina
 Tienen su propio modelo de herencia

El sistema x-x y x-y son conocidos desde hace 50 años luego de que el análisis citogenetico fuera
posible. Gracias al estudio del síndrome de Klinefelter en el cual un hombre cuenta con 47
cromosomas (XXY), mientras que las mujeres con síndrome de Turner contaban solo con 45
cromosomas contando solo con un cromosoma x.

Los cromosomas sexuales no son los únicos que participan en la diferenciación sexual de un
individuo, hay genes dentro de los autosomas que también influyen en las características sexuales.

En la meiosis masculina los brazos cortos del cromosoma X e Y se aparean recombinándose, las
regiones que se aparean se llaman regiones seudoautosomicas (secuencias homologas de
recombinación en meiosis I)

El cromosoma Y contiene menos de 50 genes (la mayoría se ocupan en la expresión sexual) y es

pobre en genes en comparación con los autosomas y el cromosoma X.
Hacia la semana 6 del embarazo las células germinativas extraembrionarias viajan hacia las crestas
gonadales donde son rodeadas por los cordones sexuales formando una gónada primitiva, en este
estadio las células son bipotenciales.

El camino a formar un ovario se sigue si el gen determinante de testículo no se activa. En

presencia del cromosoma Y el testículo comienza a generarse appartir de la medula y por ayuda de
la hormona gonodatropina corionica humana se producen andrógenos, los tubulos seminiferos
albergan espermatogonias y celulas de Sertoli.

Los ovarios comienzan a formarse a partir de la corteza alrededor de la semana 8. Al final del
tercer trimestre las ovogonias entran en meiosis I y se detienen en dictioteno hasta la ovulación.

Mientras las células germinativas primordiales viajan hacías las crestas gonadales, los conductos
gonadales se engrosan. En el hombre las células de Leydig productoras de andrógenos mantienen
las proliferación de los conductos mesonefricos (wolfianos). Las células de sertoli inhiben la
formación de los conductos paramesonefricos (mullerianos).

Embrión incipiente genitales externos:

 Tubérculo genital
 Protuberancia labioescrotal
 Pliegues uretrales

El gen determinante del sexo en el cromosoma Y SRY se encuentra cerca de la región

seudoautosomica del cromosoma Y. Los hombres 46 XX son fenotípicamente hombres con
cariotipo XX con alguna secuencia Y translocada en el brazo corto del cromosoma X.

Las mujeres XY son fenotípicamente mujeres pero su cariotipo es XY, su cromosoma Y no cuenta
con la región generadora de testículo.

Oligoespermia: reducción grave de los espermatozoides

Azooespermia: sin espermatozoides en el semen

CROMOSOMA X

La aneuploidia(cambio del numero cromosómico) del cromosoma x es la anomalía citogenética

más frecuente. Hay una alta tolerancia a los cambios del cromosoma X por que en la mujer uno de
los dos cromosomas X se inactiva (aleatorio) equilibrando la expresión genética. Habrá líneas
celulares que expresen los alelos del cromosoma X paterno pero no de materno y viceversa,
crenado así un mosaico de dos líneas celulares distintas. El X inactivo se encuentra como
heterocromatina en los llamados corpúsculos de Barr. Este cromosoma es inactivo por la
metilación de la citosina lo cual bloquea su expresión.

En los casos de un número superior de cromosomas X se inactivan solo dejando un X activo en la

mayoría de los casos. Otros cuantos cuentan con ambos cromosomas X activos. La inactivación de
un cromosoma X puede ser no aleatoria en caso de que uno de los dos cromosomas X se
encuentre dañado.

Hay un alta frecuencia de microdeleciones del cromosoma X ligada al retraso mental.

ANOMALIAS CITOGENETICAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

Pueden ser numéricas o estructurales, pueden afectar a todas las células o presentar un patrón
mosaico. Son casos aislados excepto cuando se habla de una edad materna elevada (errores
meiosis I). Otras posibles causas de anomalías se han atribuido a la amenorrea, genitales
ambiguos e infertilidad.

Los defectos cromosómicos son menos graves que las alteraciones de los autosomas, las trisomias
son los defectos mas frecuentes mientras que las monosomias son poco frecuentes. La anomalías
estructural mas frecuente es un isocromosoma del brazo largo en el síndrome de Turner. Las
anomalías de mosaicos son mas frecuentes en las alteraciones de los cromosomas sexuales que en
los autosomas.

SINDROME DE KLINEFELTER 47 XXY

 Primera anomalía descrita

 pacientes altos y delgados
 extremidades largas
 Hipogonadismo
 Ginecomastia (hombres mas propensos a tener cáncer de mama)
 infertilidad
 Error meiosis I paterna
 Error meiosis I materno (edad elevada) o error meiosis II
 Error poscigotico (mosaicismo)
 Bajo intelecto y dificultad de aprendizaje

TRISOMIA XYY

 No disyunción paterna en meiosis II lo que origina un espermatozoide YY

 No son dismorficos y tienen inteligencia normal.
 Elevados índices de prisión y hospitales psiquiátricos

TRISOMIA X 47 (XXX)

 Poca infertilidad
 Grado aumentado de tener descendencia con características cromosómicas anormales
 Error de la meiosis I materna (edad avanzada)
 Dos de los 3 cromosomas extras están inactivos.
 A mayor número de cromosomas X inactivados mayor es el deterioro mental y físico.
SINDROME DE TURNER 45 X

 Clara identificación fenotípica

 También se presenta como mosaico
 Carencia de un segundo cromosoma X
 Baja estatura
 Digenesia gonadal
 Cara peculiar
 Cuello ancho
 Implantación baja posterior del pelo
 Tórax ancho
 Malformaciones renales y cardiacas
 Nacen con edema del dorso del pie
 Hipoplasia del corazón izquierdo
 Coartación aortica

Sobreexpresión de os genes ligados a X por cromosomas X supernumerarios en anillos sin centro

de inactivación