Fibrosis renal: orígenes e intervenciones

Thomas Vanhove, MD, 1,2 Roel Goldschmeding, MD, PhD, 3 y Dirk Kuypers, MD, PhD1,2

Resumen: Todas las causas de daño al aloinjerto renal, cuando son severas y / o
sostenidas, pueden dar como resultado un daño histológico crónico del cual la fibrosis
intersticial y la atrofia tubular son características dominantes. A menos que se pueda
identificar un proceso de enfermedad específico, lo que impulsa la fibrosis intersticial y la
progresión de la atrofia tubular en pacientes individuales a menudo no está claro. En
general, los factores clinicopatológicos que predicen e impulsan la fibrosis de aloinjerto
incluyen la calidad del injerto, la inflamación (ya sea "inespecífica" o relacionada con un
diagnóstico específico), infecciones, como la nefropatía asociada al poliomavirus,
inhibidores de la calcineurina (CNI) y factores genéticos. La incidencia y gravedad del daño
histológico crónico han disminuido sustancialmente en las últimas 3 décadas, pero es difícil
desentrañar qué efectos pueden haber tenido las innovaciones individuales (p. Ej., Mejores
técnicas de emparejamiento y preservación, menor dosis de ICN, cribado de viremia BK).
Hay poca evidencia de que las estrategias de preservación / minimización de la ICN, la
minimización de los esteroides o el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona
resulten en una mejor conservación de la histología a mediano plazo. El tratamiento de los
rechazos subclínicos solo ha demostrado ser beneficioso para el resultado histológico y
funcional en estudios en los que la tasa de rechazo subclínico en los primeros 3 meses fue
mayor de 10 a 15%. Las posibles nuevas estrategias antifibróticas incluyen antagonistas del
factor de crecimiento transformante β, factor de crecimiento del tejido conectivo, varios
ligandos de tirosina quinasa (factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento
derivado de plaquetas, factor de crecimiento endotelial vascular), endotelina e inhibidores
de la quimiotaxis. Aunque muchos de estos fármacos se desarrollan y comercializan
principalmente para indicaciones y enfermedades oncológicas, como la fibrosis pulmonar
idiopática, algunos pueden ser prometedores en el tratamiento de la nefropatía diabética, lo
que podría conducir a aplicaciones en el trasplante renal.

FISIOPATOLOGÍA
Los mecanismos básicos que subyacen a la fibrosis del aloinjerto renal se describen en la
Figura 1. Los lectores interesados pueden consultar varias y excelentes revisiones en
profundidad1-3. En esencia, la mayoría de los procesos que causan lesión renal resultan en
una cascada inflamatoria que involucra a los macrófagos. activación y reclutamiento de
células inmunitarias (principalmente T). Bajo la influencia de citocinas inflamatorias, varios
tipos de células, incluidos los macrófagos, las células T y las células epiteliales tubulares,
producen mediadores profibróticos tales como TGF-β.4 Esto da como resultado la
activación de células mesenquimatosas (fibroblastos, fibrocitos y pericitos [ que apoyan el
endotelio]) que luego se convierten en miofibroblastos contráctiles y productores de matriz.5
Al mismo tiempo, ocurre una onda de desdiferenciación epitelial en la que las células
epiteliales lesionadas pierden su polaridad y función transportadora, reorganizan su
citoesqueleto en fibras de estrés , interrumpen la membrana basal tubular y migran hacia el
intersticio donde sintetizan cantidades crecientes de matriz extracelular (MEC). Si las
células endoteliales y epiteliales tubulares experimentan la transformación completa a
miofibroblastos (procesos conocidos como transición epitelio-mesénquima [EMT] y
transición endotelial-mesenquimal) no está firmemente establecido.5 La transformación de
mesenquimales y las células epiteliales de los miofibroblastos se caracterizan por la
producción de nuevo de α-actina de músculo liso, vimentina, S1004A y la translocación de
E-cadherina de la membrana celular al citoplasma. Algunos de los mediadores profibróticos
y vías moleculares mejor caracterizados se resumen en la Figura 2.
En la reparación normal de la herida, la resolución de la lesión inicial es seguida por
la contracción de la herida, la degradación de la MEC, el cese de la inflamación y la
restauración de la estructura tisular normal. En caso de lesión de aloinjerto persistente, la
fibrogénesis continuada finalmente resulta en tubulos irreversiblemente atrofiados, fibrosis
intersticial (IF) excesiva, rarefacción microvascular y glomeruloesclerosis. Debe enfatizarse
que la fibrosis progresiva casi invariablemente indica lesión continua. Los estudios de
microarrays de aloinjertos renales humanos que muestran IF han confirmado la regulación
al alza temprana y continua de genes relacionados con la activación inmune, inflamación,
fibrosis y remodelación, incluido TGF-β, factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF),
proteína quinasa activada por mitógeno, vimentina, α-actina de músculo liso y
metaloproteinasa de matriz-7.6-11 Sin embargo, parece haber un "punto de no retorno" de
lesión estructural, más allá del cual la fibrosis progresa a nivel local independientemente de
la lesión persistente. Esto tiene varias razones. (A) Incluso si se resuelve la causa de la
lesión renal, algunos túbulos atróficos no se recuperan y continúan produciendo señales
profibróticas paracrinas12; (B) el estrechamiento arteriolar y la rareza microvascular resultan
en hipoxia crónica, que daña los túbulos y es potencialmente profibrótica13; (C) los
miofibroblastos pueden mantener su fenotipo activado después de la resolución del insulto
inicial.14 Sin embargo, los modelos de enfermedad renal crónica experimental
(principalmente sin trasplante) han revelado que la fibrosis es solo progresiva a nivel
local12. La fibrosis no invade el tejido normal . Esto se refleja en la marcada demarcación
que generalmente se observa entre áreas fibróticas y normales en una biopsia de riñón.
Esta lesión puede ser en cualquier parte de la nefrona, ya que la glomeruloesclerosis, el
daño tubular, la rarefacción vascular y la obliteración se afectan entre sí y finalmente dan
como resultado un conglomerado de lesiones histológicas crónicas de las cuales IF es solo
una de las características.
Finalmente, aunque la fibrosis no se disemina a lo largo del injerto, cada aloinjerto tiene una
capacidad de reserva limitada más allá del cual progresará el deterioro estructural y
funcional en ausencia de una lesión persistente. Esto ocurre si la pérdida de nefronas
alcanza un punto crítico, después de lo cual la hiperfiltración compensatoria da como
resultado un daño hipertensivo a los glomérulos restantes y la proteinuria puede provocar
una lesión tubular sostenida. Es importante tener en cuenta que en un paciente que, por
ejemplo, recibe un único riñón de 50 años que ha sufrido la lesión de isquemia-reperfusión,
este umbral de pérdida crítica de nefronas puede alcanzarse con relativa rapidez.
FIGURA 1. Diagrama simplificado de la fibrogénesis renal. La mayoría de las muertes se
producen en una célula inflamatoria caracterizada por el reclutamiento y la activación de las
células inflamatorias, así como la activación de las células epiteliales dañadas. Todos estos
tipos de células producen no solo mediadores proinflamatorios sino también profibróticos
que producen ondas consecutivas de desdiferenciación epitelial. Las células
mesenquimáticas residentes y reclutadas (fibrocitos, fibroblastos, pericitos) y posiblemente
también las células epiteliales (tubulares y endoteliales) se diferencian para convertirse en
miofibroblastos contráctiles que producen MEC. Cuando la lesión es grave y / o persistente,
eventualmente puede alcanzarse un punto de no retorno más allá del cual la fibrosis
progresa a nivel local incluso después de la resolución de la lesión. EndoMT, transición
endotelial a mesénquima; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos.
FIGURA 2. Mediadores canónicos y vías moleculares en la fibrosis renal. Muchos estímulos
perjudiciales convergen en la ruta TGF-β, que tiene efectos pleiotrópicos dependientes del
contexto e interactúa con varias vías relacionadas. AGEs, productos finales de glicación
avanzada; BMP-7, proteína morfogenética ósea 7; FzR, receptor frizzled; HGF, factor de
crecimiento de hepatocitos; HIF, factor inducible por hipoxia; ROS, especies de oxígeno
reactivo.

El agrupamiento y el valor pronóstico de las lesiones histológicas crónicas:

En la clasificación de Banff de histología de aloinjerto renal, las lesiones crónicas

individuales son IF (ci), atrofia tubular (TA) (ct), engrosamiento de la íntima fibrosa arterial
(cv), hialinosis arteriolar (ah), aumento de la matriz mesangial (mm) y trans - glomerulopatía
de las plantas (CG) .15 Existe un alto grado de agrupamiento entre todas estas lesiones,
excepto la glomerulopatía de trasplante16, que es una entidad patológica única con
implicaciones pronósticas específicas17. El IF y el AT, en particular, casi invariablemente se
presentan juntos18 y a menudo se consideran como el único parámetro IF / TA (nefropatía
por aloinjerto crónica). Debido a que el tubulointerstitium comprende el 90% del volumen del
riñón, IF / TA es generalmente la manifestación más prominente del deterioro del aloinjerto
estructural. Sin embargo, la agrupación de IF / TA con otras lesiones crónicas relacionadas
refleja mejor la carga global de daño histológico y predice mejor el resultado del injerto, al
menos en las biopsias indicativas.16 Esta revisión utiliza los términos fibrosis y IF / TA
prácticamente indistintamente, ya que ambos indican una acumulación de daño histológico
crónico que no es específico de ningún tipo de lesión renal.
IF / TA no puede considerarse una enfermedad sino el último punto final común de
innumerables procesos de enfermedad y, por sí mismo, casi nunca es procesable. Sin
embargo, puede volverse accionable (independientemente de, o preferiblemente, además
de la terapia específica de la enfermedad) en el futuro cercano a medida que se desarrollan
terapias antifibróticas dirigidas. Esto se discute en la segunda parte de esta revisión.
Además, IF / TA todavía tiene importantes implicaciones pronósticas. El IF es el predictor
histológico más potente del resultado del injerto en la glomerulonefritis renal nativa.19 De
forma similar, el IF / TA del aloinjerto renal (evaluado mediante el sistema de puntuación de
Banff o mediante cuantificación computarizada de IF) se asocia con una peor función
renal20,21 y predice el futuro la disminución funcional y la supervivencia del injerto.21-25 IF
/ TA implica un peor pronóstico independiente del diagnóstico subyacente (p. ej., rechazo
mediado por células T y rechazo mediado por anticuerpos [AMR]) 26,27. identificar los
procesos de enfermedad específicos en una biopsia renal es una prioridad por razones
pronósticas y terapéuticas, IF / TA tiene un valor adicional como proxy para el resultado y
puede ayudar a calificar / cuantificar el impacto de los factores que son perjudiciales para el
injerto. Es importante señalar que solo la fibrosis de moderada a severa es
predictivo del resultado en la mayoría de los estudios, mientras que la fibrosis leve, incluso
con seguimiento prolongado, no lo es28-31.

La "evolución natural" de la histología del aloinjerto:

Gran parte de los estudios mencionados en esta revisión se basan en protocolos o

programas de biopsia de "vigilancia". Estos implican la realización de biopsias renales en
puntos temporales fijos en receptores renales con función renal estable y han proporcionado
mucha información sobre la evolución natural de la histología del injerto. Sin embargo, debe
señalarse que estos estudios son inherentes. sesgado en cierta medida, con una
sobrerrepresentación de pacientes de bajo riesgo. Particularmente en momentos
posteriores, muchos pacientes ya no reciben una biopsia porque han perdido su injerto, han
desarrollado comorbilidades médicas, se niegan o se pierden durante el seguimiento.
Además, pocos centros realizan biopsias de protocolo más de 2 años después del
trasplante, por lo que nuestro conocimiento de la evolución de la histología del injerto más
allá de ese punto es relativamente limitado.

Independientemente de estas limitaciones, la mayoría de las biopsias de protocolo en los

programas constantemente informan la misma tendencia básica. La fibrosis se desarrolla en
muchos pacientes durante el primer año después del trasplante, pero generalmente es leve.
La mayor parte de esta fibrosis se acumula en los primeros 3 meses, después de lo cual la
tasa de progresión disminuye significativamente. Es probable que esta acumulación
temprana de fibrosis resulte principalmente de una inflamación autolimitada relacionada con
el estrés de implantación. Sin embargo, a menudo continuará progresando. En el estudio
seminal de Nankivell et al32 (realizado en receptores de páncreas de riñón tratados con
dosis relativamente altas de ciclosporina), el IF / TA moderado-grave estuvo presente en el
66% de los pacientes en 5 años y en el 90% en 10 años después del trasplante. Los
estudios más recientes informan tasas significativamente más bajas de fibrosis en todos los
momentos, con una progresión limitada más allá de 1 año en la mayoría de los pacientes, al
menos a mediano plazo. La prevalencia de fibrosis moderada-grave a los 5 años fue solo
del 17% en un gran análisis de receptores de riñón único tratados predominantemente con
donante vivo, tacrolimus (Tac) de la clínica Mayo. Varios aspectos de la atención al paciente
han evolucionado de forma paralela en las últimas 2 décadas, lo que hace que sea difícil
desentrañar qué efecto individual las innovaciones pueden haber tenido en la reducción de
la acumulación de daño histológico. Estos cambios posiblemente beneficiosos incluyen
mejores técnicas de preservación, menor dosificación de inhibidores de calcineurina (ICN),
estrategias de minimización de CNI y el uso de Tac en lugar de ciclosporina. Por otro lado,
estos factores pueden haber sido parcialmente compensados por el uso cada vez mayor de
riñones de calidad inferior a la óptima (Dron-criterios ampliados, donación después de la
muerte cardíaca [DCD]) en muchas regiones del mundo. La siguiente sección discute las
pruebas disponibles con respecto a los factores que impulsan la fibrosis en el aloinjerto
renal.

Calidad del injerto:

Varios factores determinan la calidad intrínseca del injerto y el daño que mantiene como
resultado de la lesión por isquemia-reperfusión. Estos incluyen la edad del donante, el tipo
de donante (vivo versus fallecido, la donación después de la muerte cerebral (DBD) vs
DCD, el tiempo de isquemia fría y el tiempo de isquemia caliente. En el contexto de la
fibrosis, la edad del donante es posiblemente el factor más importante. un predictor clave
del resultado del injerto, no solo porque es un determinante fuerte de la calidad del injerto
en la implantación. La alta edad del donante también se asocia de forma independiente y
consistente con la progresión acelerada del daño histológico crónico (principalmente IF / TA
y vasculopatía) así como la disminución funcional en los años posteriores al trasplante. El
hecho de que los riñones más viejos se deterioren más rápido independientemente de la
histología basal es probable que se explique en parte por una pérdida relacionada con la
edad en la regeneración renal. capacidad.46 La función retardada del injerto (DGF), una
aproximación para la calidad subóptima del injerto y / o la lesión significativa por isquemia-
reperfusión, se asocia de manera consistente con mayores grados de IF / TA temprano
después del trasplante. Anastomosis quirúrgica Me ha demostrado que predice IF / TA
independientemente de su efecto en DGF.51 Los efectos individuales del tiempo de
isquemia fría y el tipo de do- no (vida vs fallecido) en IF / TA a corto y largo plazo, sin
embargo, no son tan consistentes entre los estudios.

Inflamación:

No hay duda de que la inflamación en un aloinjerto renal es un potente y, posiblemente, el

predictor más estudiado de fibrosis de aloinjerto posterior. Los estudios de biopsia de
protocolo realizados en pacientes trasplantados a finales de los años ochenta y en los
noventa identificaron el rechazo agudo probado por biopsia temprana (BPAR) como un
factor de riesgo para IF / TA.32,35,53,54. En esta revisión, el término BPAR se refiere a
rechazos clínicos agudos (es decir, acompañados de disfunción del injerto). Los rechazos
subclínicos (RCS) se definen como rechazo agudo histológico en ausencia de disfunción del
injerto. Los rechazos fronterizos no cumplen con los criterios de Banff para el rechazo
agudo
y puede ser clínico o subclínico. Rush et al fueron de los primeros en informar que el SCR
temprano, también era predictivo independiente de IF / TA.55 Desde entonces, varios
grupos han informado una progresión acelerada de IF / TA relacionada con BPAR, 56
cualquier rechazo de al menos Banff gravedad de t2i2 (clínica o subclínica), 21,57,58
cualquier rechazo de, al menos, la severidad de Banff t1i1 (es decir, incluidos los rechazos
límite [criterios de Banff '97]) 59 e incluso un puntaje más alto de Banff i en un 1- biopsia de
protocolo de año.60 Los rechazos agudos tempranos y la inflamación (subclínica) también
predicen el desarrollo futuro de anticuerpos de donante específicos de novo (dnDSA) y AMR
crónica, que son potentes predictores de pérdida de injerto59,61-63. No todos los grupos
han confirmado esto. .64 Dos tendencias son dignas de mención. En primer lugar, al igual
que la incidencia y la gravedad de los BPAR ha disminuido fuertemente desde finales de los
años ochenta, también ha disminuido la frecuencia SCR (revisado por Mehta et al) .65 Las
tasas de SCR a tres meses fueron a menudo de 25 a 40% en los primeros estudios, 36,57
mientras que recientemente, son generalmente <10% .37,45,50,66 Hay pruebas
convincentes de que las tasas de SCR se reducen por Tac (en comparación con
ciclosporina [CsA]) 24,32,63,64 , 67 y el micofenolato de motabina (MMF) adecuadamente
dosificado68,69. Sin embargo, no se ha demostrado que el uso de la terapia de inducción
reduzca el riesgo de SCR. De hecho, se ha informado lo contrario en un ensayo de
pacientes pediátricos de bajo riesgo70. En segundo lugar, hay indicios de que la SCR se ha
convertido en un mejor predictor de la progresión IF / TA que la BPAR. Con la
inmunosupresión moderna, la mayoría de los primeros BPAR son leves, responden a los
esteroides y no tienen un impacto negativo en el resultado del injerto si la función renal se
recupera después del tratamiento71 o no se mantiene el daño histológico 59, aunque aún
pueden predisponer al posterior desarrollo de DNDSA.59 los estudios han informado que la
inflamación subclínica tuvo un efecto mayor en la progresión de IF / TA37,45,50,72 y el
desarrollo de dnDSA63 que el BPAR. Las razones subyacentes de estas observaciones no
están del todo claras, pero el hecho de que las BPAR se tratan sistemáticamente, mientras
que los rechazos limítrofes y la inflamación subclínica leve, en muchos centros, no lo son,
podría ser un factor. Sin embargo, los esteroides con frecuencia no dan como resultado la
resolución completa de la inflamación subclínica73 y si el tratamiento con beneficios a largo
plazo sigue siendo un tema de debate (ver a continuación).
Existe evidencia de que la presencia de inflamación, incluso por debajo del umbral para el
rechazo límite, discrimina entre la fibrosis que es cicatriz inactiva y la fibrosis que refleja un
proceso subyacente progresivo (aunque poco definido). Los estudios realizados en la clínica
Mayo demostraron que, en los receptores renales de bajo riesgo, la fibrosis más la
inflamación intersticial predijo una supervivencia deficiente del injerto, pero la fibrosis leve
sin inflamación no lo hizo31,74,75. Se ha informado lo mismo de "IF / TA + SCR. "76 La
persistencia de inflamación de bajo grado en biopsias de protocolo repetidas podría ser
particularmente perjudicial.77,78

TENIENDO SENTIDO DE LA INFLAMACIÓN NO ESPECÍFICA

El objetivo de cualquier evaluación histológica del aloinjerto renal, ya sea por causa o por
protocolo, debe ser identificar diagnósticos específicos. En el momento en que falla el
injerto, esto generalmente es posible, 26,79 pero las biopsias tempranas (particularmente el
protocolo) a menudo demostrarán IF / TA inespecífico y tubulitis inespecífica de grado
relativamente bajo e inflamación intersticial. La naturaleza biológica y el impacto a largo
plazo de estos infiltrados no está claro: a pesar de que muchos son probablemente
rechazos leves reales o al menos manifestaciones de lesión aloinmunitaria, es probable que
algunos de ellos sean simplemente respuestas inflamatorias reabsorbentes. Un desafío
futuro clave será diferenciar entre tipos de inflamación, es decir, separar la activación
aloinmune nociva de la actividad inmune reabsorbente, no perjudicial o incluso beneficiosa
(tolerogénica).
En primer lugar, debe hacerse todo lo posible por excluir un proceso específico de
enfermedad mediante la combinación de información histológica, clínica y de laboratorio.
Por ejemplo, la AMR subclínica (sugerida por la presencia de DSA, glomerulitis, capilaritis
peritubular y / o depósito de C4d) es más profibrótica y con peor pronóstico80 en
comparación con la inflamación subclínica inespecífica.81 En las biopsias tardías con efecto
(> 1 año ), el efecto perjudicial de la inflamación muy a menudo resulta de su asociación con
enfermedades progresivas como la RAM y la glomerulonefritis recurrente82.
En segundo lugar, la inflamación severa es altamente sugestiva de daño alloimmune
detrimental. Por ejemplo, el rechazo agudo ≥ Banff grado IIA (arteritis o puntaje "v"> 0)
parece ser incompatible con la función renal estable, ya que es muy raro en las biopsias de
protocolo45,57,78. En los casos menos graves, sin embargo, la luz la microscopía podría no
proporcionar una estimación precisa de la gravedad de la inflamación. Los estudios de
microarrays han revelado una regulación positiva significativa de los genes relacionados con
la inmunidad, la inflamación, la remodelación y la fibrosis en las biopsias de indicación de
aloinjertos que muestran IF / TA, 8,11,83 biopsias con IF / TA pero no inflamación
histológica83,84 e incluso en completamente biopsias de protocolo normal.84 Muchos de
estos conjuntos de genes relacionados con el sistema inmune se comparten con el rechazo
agudo 83, lo que indica la presencia de actividad inflamatoria y fibrótica significativa incluso
en ausencia de inflamación histológica clara. Los estudios de microarrays también han
revelado diferencias cualitativas y cuantitativas en la expresión génica entre BPAR y SCR,
85 entre rechazos límite con y sin disfunción del injerto, 44 y entre biopsias tempranas que
luego desarrollaron IF / TA o no. 86 En el futuro, el análisis de expresión génica podría ser
una estrategia prometedora para diferenciar entre infiltrados deficientes e inofensivos y, por
extensión, determinar cuál debe tratarse. Los estudios de microarrays ya se han utilizado
para identificar las firmas moleculares que predijeron la pérdida de injerto en las biopsias de
indicación87 y la progresión IF / TA en las biopsias de protocolo temprano88 mejor que los
factores de riesgo clínico-patológicos tradicionales.

En tercer lugar, ¿qué compartimentos renales están inflamados? En la clasificación de

Banff, la inflamación intersticial se puntúa en áreas sin cicatrices (i-Banff), pero no en áreas
con cicatrices (i-IF / TA), corteza subcapsular o adventicia alrededor de vasos grandes
porque estos no se consideran específicos para pacientes agudos rechazo (cuyo
diagnóstico fue la razón de ser original para la clasificación de Banff) .15 Sin embargo, se
ha informado que i-IF / TA es un predictor independiente de la progresión IF / TA en
biopsias de protocolo de 3 meses89. y la pérdida de injerto90 en biopsias tardías causadas.
También se ha informado que la i total (inflamación en todo el tejido cortical cicatrizado y sin
cicatrices) es un mejor predictor de la supervivencia del injerto que i-Banff91. La biopsia
total del protocolo i de 6 semanas no predijo la progresión IF / TA por 1 año, 92 aunque esto
no necesariamente contradice los hallazgos previos, ya que la inflamación a las 6 semanas
probablemente refleja principalmente la respuesta de la lesión después del estrés de
implantación.39 Debe notarse que i-IF / TA está muy altamente correlacionado con i-
Banff90 y con la severidad de IF / TA, 82,93 es decir, áreas fibróticas severas contienen
más células inflamatorias. Esto está de acuerdo con el concepto de fibrosis como
un proceso que, más allá de un cierto umbral de severidad, se autoperpetúa a nivel local.
Mannon et al90 observaron que i-IF / TA en ausencia de i-Banff casi nunca se produjo,
mientras que otros encontraron que cada biopsia de protocolo con fibrosis e i-Banff también
tenía una puntuación total i> 0,74 estudios adicionales en diferentes momentos los puntos
después del trasplante necesitarán examinar el valor pronóstico preciso i-IF / TA después
de la corrección para i-Banff y fibrosis (que no todos los estudios realizaron).
En cuarto lugar, ¿qué tipos de células inmunes están presentes? En la evaluación rutinaria
de la patología del aloinjerto renal, no se diferencia entre las diversas células
mononucleares (células T, células B, células asesinas naturales, células dendríticas y
monocitos / macrófagos) por lo que todas contribuyen a la disminución de la inflamación. .
Aunque las células T generalmente son las células infiltrantes más abundantes, los
infiltrados histológicamente similares pueden estar compuestos por tipos muy diferentes de
células inmunes. En general, los rechazos agudos graves son más heterogéneos15,94,95 y
los infiltrados con una mayor proporción (o actividad) de células inmunes que no son células
T "regulares" parecen augurar un peor pronóstico. Existe evidencia convincente con
respecto al valor pronóstico negativo de las células asesinas naturales (debido a una fuerte
asociación con la RAM) 96, las células dendríticas97,98 y los macrófagos.99-101 La
infiltración / activación de los macrófagos es más pronunciada en los casos graves
comparados. con rechazo agudo leve y subclínico99,102 y para correlacionarse con la
disfunción tubular, el daño histológico crónico y con la disfunción renal concurrente y futura,
99-101 aunque este no es un hallazgo consistente.103 La importancia pronóstica de la alta
B y las células plasmáticas la infiltración en adultos no está clara.103-106 Su presencia y
actividad están estrechamente relacionadas con el tiempo posterior al trasplante 107-109, lo
que puede confundir su relación con el resultado del injerto: los rechazos tardíos (a menudo
sin adherencia) a menudo tienen un componente humoral y tienen un pronóstico peor
comparado con los rechazos tempranos.110 El valor pronóstico de los subconjuntos de
células T de FOXP3 que expresa las células T (Treg) reguladoras en los infiltrados tampoco
es claro. Las células Treg son cruciales para contener la inflamación, mantener la tolerancia
específica del donante y del donante y jugar un papel central en la mayoría de los
regímenes inductores de tolerancia en modelos de roedores de trasplante alogénico.111 Sin
embargo, FOXP3 también puede expresarse transitoriamente por células CD4 activadas
que tienen ninguna actividad supresora.112 Algunos informes han indicado que la expresión
de FOXP3 refleja principalmente el grado general de inflamación y la expresión de FOXP3
en rechazos agudos no conlleva ningún beneficio pronóstico.113,114 Otros han informado
que el ARNm de FOXP3 urinario alto durante los rechazos agudos predijo un mejor
resultado 115; había, en forma proporcional, más células Treg en el rechazo subclínico
frente al clínico (compatible con el control exitoso del daño) 116,117 y su presencia predijo
un mejor resultado renal a largo plazo.117-121 La mayoría de los estudios que muestran un
beneficio de las células Treg usaron inmunohistoquímica para cuantificar su presencia ya
que se ha argumentado que el ARNm puede ser demasiado sensible.117 Las células Treg
también son más común en los mamíferos objetivo de regímenes basados en inhibidores de
la rapamicina, que pueden confundir en parte su asociación con una mejor tasa de filtración
glomerular estimada (TFGe) .118,120 Finalmente, no solo el infiltrado, sino también las
propiedades del microambiente del injerto juegan un papel. Por ejemplo, las células
tubulares que sobreexpresan el inhibidor de la proteasa 9 pueden estar mejor protegidas
contra la acción de las células T citotóxicas.122

-Moreno: Infecciones

La nefropatía asociada al poliomavirus (PVAN), cuando no se trata, da como resultado una

rápida acumulación de IF / TA.123 Incluso con una reducción adecuada de la
inmunosupresión, un historial de PVAN se ha asociado con mayores niveles de IF / TA en
las biopsias posteriores del protocolo21,50. , 75 y aumenta el riesgo de pérdida de injerto26.
Cuando el PVAN se diagnostica temprano a través de la detección de viremia BK y / o
programas de biopsia de protocolo, el IF / TA suele ser menos grave en el momento del
diagnóstico.124 Además, la reducción inmediata de la inmunosupresión en el caso de la
viremia BK parece prevenir una mayor acumulación de IF / TA en las biopsias
secuenciales125 y se asocia con excelentes resultados a medio plazo.126 En resumen, las
lesiones crónicas presentes en el momento del diagnóstico de PVAN son irreversibles, pero
la detección temprana y una correcta gestión probablemente evite un mayor declive
estructural y funcional.
Otras infecciones virales como el herpesvirus humano 6/7, el virus de Epstein-Barr y
particularmente el citomegalovirus (CMV) se han asociado con IF / TA más severa en las
127 biopsias concurrentes y posteriores, así como en la disminución acelerada del
eGFR.49,129 Sin embargo, la causalidad no se ha establecido firmemente ya que la viremia
por CMV también está estrechamente relacionada con la escasa calidad intrínseca del
injerto.130 En un gran estudio retrospectivo, los pacientes que desarrollaron una infección
por CMV ya tenían una IF / TA más alta en las biopsias iniciales del protocolo que a menudo
se realizaban antes del CMV infección.131 Además, la aparición de CMV no predijo la
progresión futura de IF / TA o la pérdida de injerto.
Terapia inmunosupresora
Los ICN tienen efectos nefrotóxicos agudos, principalmente como resultado de alteraciones
hemodinámicas (vasoconstricción de las arteriolas) y disfunción tubular reversible.132 La
exposición a largo plazo a los ICN, por otro lado, conduce a un daño irreversible en todos
los compartimentos del riñón. .133,134 CNIs median esta nefrotoxicidad crónica a través de
una variedad de mecanismos: la vasoconstricción crónica y el estrechamiento arteriolar
resultan en hipoxia local persistente; estimulación de la producción de especies reactivas de
oxígeno135,136 y estimulación crónico del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA), que tiene efectos profibróticos.137 Los ICN también parecen tener efectos
citotóxicos directos sobre las células tubulares, inducen cambios similares a la EMT138,139
y estimulan Producción de TGF-β.140,141 Aunque los efectos nefrotóxicos de los ICN están
bien establecidos, los cambios morfológicos típicamente asociados con su uso a largo plazo
(IF / TA, hialinosis arteriolar de novo, fibrosis capsular glomerular, glomeruloesclerosis y
microcalcificaciones tubulares) son todos inespecíficos.132 Como resultado, no está claro
hasta qué punto los efectos profibróticos tóxicos y directos de los ICN contribuyen a la
acumulación de IF / TA. En "Estrategias terapéuticas para minimizar la progresión de la
fibrosis", se discute la evidencia sobre el efecto de varios regímenes de preservación /
evitación de CNI en la histología del injerto.

Factores genéticos
La variación determinada genéticamente en genes relevantes para la aloinmunidad, la
respuesta al daño, el metabolismo del fármaco y la fibrosis podrían influir en el pronóstico
del injerto. Por ejemplo, un estudio informó mejor resultado de aloinjerto renal a largo plazo
en receptores portadores de alotipos lentos / lentos del complemento C3 que recibieron un
riñón rápido / lento o rápido / rápido.142 En el contexto de fibrosis de aloinjerto,
polimorfismos genéticos en 2 genes específicamente vale la pena mencionar: ABCB1
(también MDR1, codificación
www.transplantjournal.com
para P-glucoproteína) y CAV1 (codificación de caveolina-1). La glicoproteína P es una
bomba de efusión de sustrato ancho que está presente en muchos epitelios, incluidos el
intestino, los conductos biliares y los túbulos renales. Limita la absorción intestinal y facilita
la eliminación renal de varios compuestos que incluyen toxinas y xenobióticos como los
CNI. Los primeros estudios identificaron un vínculo entre la expresión reducida de P-
glicoproteína en el lado apical de las células tubulares y el aumento de nefrotoxicidad CNI
en modelos de rata143 y aloinjertos renales humanos, 144,145 presumiblemente como
resultado de concentraciones intracelulares más altas de CNI y posiblemente sus
metabolitos. Por otro lado, los modelos animales sugieren que la deficiencia de
glicoproteína P protege contra la lesión renal, que puede estar relacionada con sus
propiedades antiapoptóticas.146 El efecto neto de la pérdida de función de los SNP de
ABCB1 (particularmente C3435T147) en la insuficiencia renal crónica a largo plazo la
función y la histología siguen sin estar claras, ya que estudios posteriores han informado
resultados contradictorios37,148-152. Específicamente, Moore et al. encontraron que el
genotipo CC de donante de tipo salvaje se asociaba con un mayor riesgo de fracaso del
injerto en una gran cohorte de (principalmente tratados con CsA ) receptores renales. De
manera similar, Bloch y cols. Informaron que el genotipo T con pérdida de función predijo
independientemente menos fibrosis y menos evidencia de EMT en biopsias de protocolo de
3 meses en 140 pacientes tratados con Tac. Por el contrario, en un estudio de biopsia de
protocolo de 252 pacientes tratados con Tac por Naesens et al., Un genotipo de TT
combinado donante-receptor pronosticó independientemente un IF / TA más severo y una
función renal más grave en los primeros 3 años después del trasplante.
Caveolin-1, el principal componente estructural de las caveolas, tiene propiedades
antifibróticas relacionadas con su papel en la internalización del receptor de TGF-β.153
Presencia del genotipo de AA donado para el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)
rs4730751 en CAV1 predicción independiente de falla del injerto en 2 grandes cohortes de
receptores renales.154 No se realizaron biopsias de protocolo, pero 155/184 de los injertos
fallidos tuvieron una biopsia tardía por causa. La incidencia de IF / TA fue mayor en el grupo
de AA (59% frente a 26%).
Estrategias terapéuticas para minimizar la progresión de la fibrosis
Debido a la etiología multifactorial y la naturaleza inespecífica de la fibrosis, todas las
intervenciones dirigidas a minimizar el daño al aloinjerto (como controlar la hipertensión e
hiperglucemia, el emparejamiento óptimo, reducir el tiempo de isquemia y el reconocimiento
precoz de PVAN) se pueden considerar "antifibróticos" Nos enfocamos en algunas
estrategias que potencialmente interfieren directamente con las principales vías fibróticas.

CNI SPARING / EVITAR REGÍMENES

Como se mencionó anteriormente, los informes retrospectivos indican que la severidad IF /
TA es menor con los regímenes basados en Tac modernos (dosis baja) en comparación con
los regímenes basados en CsA más antiguos (dosis altas), pero otras diferencias entre las
eras del trasplante podrían con- tributo a estas observaciones (p. ej., detección de PVAN,
mejores técnicas de adaptación y preservación, diferencias en los regímenes de inducción).
Siempre que sea posible, nos enfocaremos en la mejor evidencia disponible: ensayos
controlados aleatorios (ECA) que comparen diferentes regímenes inmunosupresores en los
que se realizaron biopsias de procolon.

Belatacept
En el estudio BENEFICIO de belatacept versus CsA, ambos brazos de belatacept tuvieron
mejor función renal y menor prevalencia de IF / TA (principalmente leve) en biopsias de
protocolo de 1 año (20-29%) en comparación con el grupo de CsA (44 %) 155. El análisis de
microarrays de un pequeño subgrupo de biopsias de 1 año de BENEFICIO y BENEFICIO-
EXT mostró que el grupo CsA se enriqueció con los genes asociados con fibrosis y lesión
crónica por aloinjerto.156 Actualmente, no existen datos comparativos con Tac al respecto.
CsA contra Tac
Un ECA de CsA frente a Tac (nivel mínimo de diana elevado en CNI y uso de azatioprina
solo para riñones DCD) más fibrosis en el grupo CsA al año, a pesar de tasas similares de
rechazo agudo.157 Sin embargo, 2 ECA de Tac versus CsA con los regímenes modernos
(dosis más baja de ICN, inducción de basiliximab, MMF y esteroides) no puede confirmar
esto24,64.
Blanco de mamífero de los inhibidores de la rapamicina
Dos ECA han demostrado que, los receptores renales tratados con CsA-sirolimus (SRL) -
esteroides, la interrupción de la CsA en el mes 3 producen menos IF / TA y una mejor
función renal a 1 y 3 años.158,159 Sin embargo, esto puede estar relacionado con la causa
de que la agravación de la nefrotoxicidad de CsA al aumentar las concentraciones locales
de tejidos, un efecto que es menos pronunciado para la combinación Tac-SRL.160,161 Un
tercer estudio mostró que Tac-SRL y CsA-SRL dieron como resultado más bajas de SCR y
clínicos, como siempre menos acumulación IF / TA durante 5 años en comparación con
Tac-MMF o CsA-MMF.162 Retirada temprana de esteroides en todos los pacientes, altos
niveles mínimos objetivo CNI en pacientes tratados con MMF y altas tasas de DGF limitan la
generalización de estos hallazgos. No existe evidencia que corrobore que el ICN o el uso de
combinaciones de Tac-SRL sea beneficiosa para la evolución histórica intermedia del
injerto.6,163-165 Finalmente, para Tac-MMF comprueba SRL-MMF, 1 ensayo escrito tasas
más alto de inflamación subclínica e IF / TA moderada-grave en el grupo Tac-MMF a los 2
años (se evitaron los esteroides), 166 aunque un segundo estudio no en comparación con 1
año IF / TA.167
Minimización de esteroides
La retirada temprana de esteroides y la evitación de esteroides han sido
vinculado con un mayor riesgo de rechazos leves en CsA
regímenes, 168 que teóricamente podrían acelerar el pro ceso IF / TA
gression. Sin embargo, esto no se ha evaluado con proto-
col biopsy studies. Para regímenes resueltos en Tac, esteroide temprano
la retirada / evitación no está asociada asociada con
la incidencia de rechazo clínico, SCR o la acumulación de IF / TA.43, 169, 1970

Exposición CNI
El estudio Symphony estableció que la combinación de dosis bajas de Tac, MMF,
esteroides y daclizumab resultó en tasas más bajas de rechazo agudo, mejor supervivencia
del injerto y mejor función del injerto a 1 y 3 años después del trasplante en comparación
con dosis bajas de CsA, estándar a dosis bajas de CsA o inmunosupresión a base de SRL a
dosis bajas.171,172 El impacto de la exposición a CNI sobre la histología del injerto no es
tan claro. Los estudios han informado que la exposición a CsA alta y baja es un predictor
independiente de la acumulación de IF / TA en 1 a 2 años53,173,174. De forma similar, la
exposición a Tac no se relaciona consistentemente con la progresión de IF / TA. Los
resultados de los estudios retrospectivos varían de ninguna asociación30,45 a más IF / TA
con bajos niveles valle56 y
menos IF / TA con bajos niveles mínimos.175 Recientemente, encontramos que una alta
exposición a Tac no predecía IF / TA o la progresión de la puntuación de cronicidad en
biopsias de protocolo de 2 años45. Más bien, la alta variabilidad intrapaciente en los niveles
valle de Tac era independiente predictor de aumento en la puntuación de cronicidad, que
también se ha observado para CsA.174,176 Esto parece lógico, ya que los niveles mínimos
fuertemente fluctuantes pueden conducir a períodos de sobreexposición (que podría ser
profibrótico) así como a una subexposición (que puede provocar aumentos en la activación
aloinmune) que también son profibróticos). La variabilidad intrahospitalaria está fuertemente
relacionada con la falta de adherencia, que también se ha demostrado que predice IF /
TA.177 Podemos concluir que no hay pruebas suficientes para sugerir que, dentro del rango
de los niveles mínimos de Tac comúnmente utilizados en la actualidad, cualquier nivel
mínimo particular El objetivo se asocia con una mejor conservación de la histología renal a
corto plazo. De manera más general, ningún régimen inmunosupresor ha demostrado una
mejor evolución de la histología en comparación con la terapia triple estándar basada en
Tac actual.
BLOQUEO DE LA RAAS
El SRAA tiene potentes efectos profibróticos, en parte a través de la activación mediada por
renina, angiotensina II y aldosterona del sistema TGF-β.178 En el trasplante renal, sin
embargo, no está bien establecido si el bloqueo del SRAA ralentiza la progresión de la
fibrosis o mejora injerto o supervivencia del paciente. Grandes análisis retrospectivos
proporcionaron resultados contradictorios con respecto al efecto de los inhibidores de la
enzima conversora de la angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de la
angiotensina (BRA) sobre la pérdida y mortalidad del injerto, 179-182 y un ECA reciente en
receptores renales proteicos-uricos ningún beneficio de ramipril en un objetivo combinado
de duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) o muerte
después de 4 años de tratamiento.183
Con respecto a la histología, Rush et al realizaron un análisis post-hoc de un ECA en el que
los receptores renales se asignaron al azar a la atención estándar o a un programa de
biopsia de protocolo, con tratamiento de SCR solo en el brazo de biopsia de protocolo. El
uso de ACE-I o ARB en cualquier momento en un subgrupo de pacientes predijo de manera
independiente menos progresión de IF / TA entre los meses 6 y 24.33 En los diabéticos tipo
I no albúmicos, no transplantados, aleatorizados a losartán, enalapril o placebo, no hubo
ningún tratamiento funcional beneficio renal y ninguna diferencia en el aumento del volumen
fraccional intersticial a los 5 años.184 Finalmente, un ECA de losartán versus placebo en
receptores renales demostró que la razón de posibilidades para duplicar la fracción del
volumen cortical renal ocupada por el intersticio entre los valores basales y 5 años fue 0.39
para losartan, aunque el efecto fue solo significativo en el límite (P = 0.08) .185 Para
resumir: aunque ACE-I y ARB tienen propiedades antifibróticas además de reducir la
proteinuria y la hiperfiltración, si esto se traduce en a largo plazo, los beneficios
estructurales y funcionales en el trasplante renal aún no se han establecido. Los estudios
prospectivos disponibles no mostraron ningún beneficio convincente, posiblemente porque
principalmente incluyeron pacientes de bajo riesgo y no siempre corrigieron otros factores
profibróticos como la inflamación.

TRATAMIENTO DE SCR
La mayoría de los centros de trasplante que realizan biopsias de protocolo tratan los
rechazos agudos subclínicos con esteroides en dosis altas, como lo harían con un rechazo
clínico agudo. El enfoque del rechazo limítrofe subclínico es más variable: a menudo no se
trata, se decide caso por caso en algunos centros y se trata casi sistemáticamente en otros.
De hecho, la creencia de que el tratamiento de SCR tiene beneficios a largo plazo es
posiblemente el argumento clínico más fuerte para tener un programa de biopsia de
protocolo en primer lugar. La evidencia, sin embargo, no es clara. Un estudio previo de
Rush et al asignó al azar receptores renales para someterse a biopsias de protocolo
repetido (con tratamiento de SCR) o sin biopsias, excepto en los meses 6 y 12 (ciego) .36
Los pacientes fueron tratados con dosis altas de CsA-azatioprina- esteroides; casi ninguno
recibió terapia de inducción. La incidencia de SCR fue del 30% al 40% en los primeros 2
meses, y el grupo de biopsia tuvo un IF / TA más bajo a los 6 meses, menos rechazos
agudos tardíos, mejor función renal y mejor supervivencia del injerto a los 2 años. Sin
embargo, un estudio de seguimiento con un diseño muy similar en receptores renales de
bajo riesgo tratados con Tac-MMF-esteroides (sin inducción), no mostró ningún beneficio
del tratamiento con respecto a 6 meses de IF / TA o función renal.48 Esto fue atribuido a la
muy baja incidencia general de SCR (4,6%). Un análisis retrospectivo de pacientes tratados
con basiliximab-CNI-MMF-esteroides mostró que la SCR no tratada en el protocolo de 6
meses (incidencia 7,4%) no tuvo efecto sobre la gravedad de la fibrosis de 1 año.42
Finalmente, otro estudio prospectivo aleatorio receptores renales, casi todos sin terapia de
inducción previa, para someterse a biopsias de protocolo a 1 y 3 meses.

El tratamiento de la SCR (incidencia del 12-17,3%) se asoció con una mejor función renal al
año.186 Los rechazos fronterizos tuvieron un resultado similar a ningún rechazo. En
resumen, tratar la SCR solo ha demostrado ser beneficioso para los resultados funcionales
y estructurales a corto plazo en los estudios que no utilizaron la terapia de inducción, con
una incidencia de SCR mayor a 10% a 15% en los primeros 3 meses después del
trasplante. Los datos de seguimiento a largo plazo no están disponibles. Dada la amplia
evidencia sobre el efecto perjudicial de la RCS, creemos que el tratamiento es justificable.
Sin embargo, es probable que el efecto no sea dramático y demostrar que una estrategia de
"tratamiento SCR" es beneficiosa para una población de bajo riesgo (terapia triple basada
en Tac e inducción sistemática) con una baja incidencia de SCR probablemente requeriría
una gran cantidad de pacientes RCT. Dado que la tasa de complicaciones graves de las
biopsias de protocolo es <0.5% 187 y la tasa de SCR en nuestro centro es de 8% a 10% a
los 3 meses, realizamos biopsias de protocolo ya que creemos que los posibles beneficios
de la realización (tratamiento inflamación temprana) superan los riesgos en nuestro entorno
particular. Además, SCR no es el único hallazgo que se puede aplicar en las biopsias de
protocolo, ya que los pacientes sin inflamación significativa a los 3 meses son destetados de
los esteroides. Sin embargo, no hay evidencia para apoyar esta última estrategia. También
puede haber una "ventana de oportunidad" para las biopsias de protocolo entre 1 y 4
meses, ya que gran parte de la inflamación subclínica habrá disminuido espontáneamente a
los 6 meses (lo que no significa que no haya podido dañar el injerto durante ese período).
No hay datos sobre si se deben tratar los rechazos subclínicos en el límite. Incluso si se
supone que muchos rechazos límite se encuentran predominantemente en el extremo leve
de un continuo de lesión aloinmunitaria, es probable que el beneficio potencial de tratarlos
sea aún menor.
La pirfenidona tiene múltiples mecanismos, uno de los cuales es el bloqueo del promotor de
TGF-β; La pentoxifilina es un inhibidor de PDE inespecífico, inhibe Smad3 / 4 y CTGF y
tiene propiedades antiinflamatorias.
AGE, producto final de glicación avanzada; BMP, proteína morfogenética ósea; CCR,
receptor de quimiocina C-C tipo 2; GEFS, glomeruloesclerosis segmentaria focal; JAK,
Janus quinasa; NOX, NADPH oxidasa; PDE: fosfodiesterasa.

COMPLEMENTACIÓN CON VITAMINA D

Los modelos de enfermedad renal crónica sugieren que la vitamina D puede proteger contra
la inflamación, EMT y fibrosis.188 Sin embargo, en un análisis retrospectivo que comparó
64 receptores renales que recibieron vitamina D con controles históricos que no tomaron
vitamina D, no hubo diferencia en la evolución de eGFR o IF / TA entre los meses 3 y 12
después del trasplante.189 Está claro que se necesitaría un estudio prospectivo con un
seguimiento histológico más prolongado para resolver definitivamente este problema.

ESTRATEGIAS FUTURAS POTENCIALES

Las nuevas intervenciones antifibróticas probadas en la enfermedad renal humana se

resumen en la Tabla 1. Muchas más moléculas se han mostrado prometedoras en los
modelos preclínicos; estos se revisan en detalle en otra parte.211-214 La tubería preclínica
no parece ser un problema, y tampoco hay una falta de interés por parte de la industria en
los fármacos antifibróticos per se. Por el contrario, llevar intervenciones antifibróticas
específicas a la clínica ha demostrado ser muy desafiante, incluso en estados fibróticos
prototípicos como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y la esclerosis sistémica, donde estos
fármacos pueden salvar vidas.215,216 Esto podría deberse a varias razones. Muchas
moléculas profibróticas también tienen efectos beneficiosos, según el contexto. Un ejemplo
típico son los efectos antiinflamatorios y antineoplásicos del TGF-β, que podrían limitar los
beneficios del antagonismo sistémico de TGF-β217,218. Mediadores corriente abajo de
TGF-β, como CTGF y los ligandos de tirosina quinasa (factor de crecimiento epidérmico
[EGF]). , factor de crecimiento derivado de plaquetas [PDGF], factor de crecimiento
endotelial vascular), son menos pleiotrópicos, pero estas vías son al menos parcialmente
redundantes.219 El bloqueo de varias vías profibróticas en paralelo puede ser la mejor
manera de evitar los fenómenos de escape, pero podría aumentar la probabilidad de efectos
adversos. Finalmente, una pregunta crucial en cualquier enfermedad fibrótica, y la patología
del aloinjerto renal en particular, es cuánto se puede obtener al detener los mecanismos de
reparación del tejido inadaptado y la deposición excesiva de la matriz si hay una lesión
epitelial subyacente continua e inflamación. Por otro lado, existen numerosos factores que
estimulan directamente el TGF-β (p. Ej., CNI, angiotensina II, hiperglucemia) y pueden
responder bien a la selección específica de esta vía.

Además de un estudio piloto de receptores renales con nefropatía crónica por aloinjerto en
la que la pentoxifilina redujo la proteinuria en algunos pacientes, 220 ninguno de estos
fármacos se ha probado en el trasplante renal. Es probable que la mayoría de las terapias
antifibróticas renales se prueben primero en la nefropatía diabética, ya que es un mercado
grande con un proceso de enfermedad dependiente de TGF-β fuerte y homogéneo.221 La
molécula pleiotrópica pentoxifilina parece reducir la albuminuria y la disminución del eGFR
en la nefropatía diabética , aunque se esperan los resultados de un ECA potenciado para
detectar diferencias en la aparición de ESRD y la duplicación de la creatinina sérica201. La
pirfenidona, autorizada para IPF, podría ser prometedora para la nefropatía diabética193,
pero actualmente no se ha realizado un ECA grande.

En general, hay muy pocos estudios de nuevos fármacos antifibróticos que se realizan en el
contexto de la enfermedad renal. Los estudios que utilizaron el anticuerpo monoclonal anti-
CTGF FG-3019 para la glomeruloesclerosis segmentaria focal (GEFS) 192 y la nefropatía
diabética196 finalizaron antes. El foco parece haberse desplazado a otras indicaciones no
renales, como IPF222 y oncología, 223,224, lo cual es cierto para muchos otros
medicamentos en tramitación. Particularmente prometedores son varios inhibidores de la
tirosina cinasa (incluidos los antagonistas de EGF y PDGF), que son estrategias
antifibróticas muy bien establecidas en modelos preclínicos211 y se han estudiado
extensamente en oncología humana, pero nunca se han probado en la enfermedad renal
humana (no maligna). Esto puede estar relacionado en parte con el hecho de que los
perfiles de efectos secundarios aceptables en un contexto oncológico a menudo se
percibirán como problemáticos para el uso a largo plazo en los receptores de trasplantes. El
nistedanib, inhibidor de la tirosina cinasa con objetivos múltiples, es modestamente eficaz y
tiene licencia para IPF 215, pero, a nuestro entender, actualmente no se están realizando
ensayos de nintedanib o cualquier otro inhibidor de la tirosina quinasa en la enfermedad
renal.
OBSERVACIONES FINALES

Al igual que todos los órganos, el aloinjerto renal responde a una amplia variedad de
estímulos perjudiciales por mecanismos de respuesta a lesiones altamente conservados y
estereotípicos que dan como resultado un número limitado de lesiones histológicas
crónicas. IF / TA es generalmente una característica dominante del daño crónico y conlleva
importantes implicaciones pronósticas, pero es particularmente inespecífico. La dificultad
para rastrear estas características histológicas genéricas a sus procesos subyacentes de la
enfermedad sigue siendo un desafío clave en el trasplante. A medida que aumenta nuestro
conocimiento sobre los procesos de enfermedad específicos y los mecanismos de
reparación de tejidos inadaptados que exacerban sus efectos perjudiciales, es probable que
surjan nuevas estrategias terapéuticas que prolongan la supervivencia del injerto y mejoran
la calidad de vida.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Los autores agradecen a Evelyne Lerut por compartir sus ideas sobre la patología del
aloinjerto renal en la práctica clínica.