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Complejo mayor de histocompatibilidad

Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), también llamadas


antígenos leucocitarios humanos (HLA), son el producto de un conjunto de genes
responsables de que los linfocitos rechacen tejidos trasplantados y detecten
elementos extraños. Estas moléculas participan, además, en la inducción de la
respuesta inmune específica, a través de la presentación del antígeno a los linfocitos
T. Estos marcadores moleculares, ubicados en la superficie celular, ayudan a
exteriorizar el ambiente intracelular y le confieren al individuo una identidad tisular
propia, reconocida por su sistema inmune. En condiciones normales, las moléculas
del CMH llegan a la membrana celular unidas a elementos propios, por lo que, al
presentarlos a los linfocitos T no los activan; cuando por infección o cambios
patológicos de la célula, emergen, portando una molécula extraña en lugar de una
propia, la célula T se activa y responde inmediatamente. En la respuesta de las
células T influyen: la genética del individuo, la estructura y el origen del antígeno, la
estirpe de la célula presentadora y de manera no menos importante, la región del
organismo en donde se lleva a cabo.

Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad(MHC) codifican proteínas


altamente polimórficas presentes en vertebrados. Ellas desempeñan un papel
fundamental en los mecanismos de reconocimiento entre los antígenos propios y
los extraños. En particular, los antígenos clase II, expresados preferencialmente en
las denominadas células presentadoras de antígeno, incluyendo los macrófagos y
las células dendríticas, determinan la inducción y el tipo específico de respuesta
inmunológica frente a las infecciones intracelulares. Por tanto, las células
hospederas y sus huéspedes patógenos, han desarrollado mecanismos que
finalmente permitirán el control de la infección o el establecimiento de ésta con sus
consecuencias patológicas. Evidencias recientes indican que una de las principales
consecuencias de la infección de macrófagos in vitro con ciertos patógenos
intracelulares, incluyendo Mycobacterium tuberculosis, es la inhibición de la
expresión de los antígenos MHC clase II. Aunque varios mecanismos diferentes
parecen estar involucrados, alteraciones en la vía de transducción de señales
dependiente del interferon γ (IFN-γ), y la subsecuente inhibición de la expresión del
transactivador de clase II (CIITA), un factor de transcripción fundamental para la
expresión de los antígenos clase II, se constituyen en importantes mecanismos
desarrollados por las micobacterias patógenas para disminuir la respuesta celular
específica antimicobacteriana. Estos mecanismos podrían ser la explicación
molecular de los defectos en la presentación antigénica observados en monocitos y
macrófagos de pacientes tuberculosos, además de representar sorprendentes
estrategias desarrolladas por los patógenos intracelulares para alterar la respuesta
inmune protectora.

Es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 cuyos


productos están implicados en la presentación de antígenos a los linfocitos T .
En humanos, los genes MHC conforman el denominado sistema HLA (por human
leukocyte antigen), porque estas proteínas se descubrieron como antígenos en los
leucocitos, que podían detectarse con anticuerpos. Los genes MHC son
fundamentales en la defensa inmunológica del organismo frente a los patógenos, y
por otro lado, constituyen la principal barrera al trasplante de órganos y de células
madre. La región del brazo corto del cromosoma 6 que contiene los genes del MHC
posee la información de:
• ciertas glucoproteínas de la membrana plasmática involucradas en los
mecanismos de presentación y procesamiento de antígenos a los linfocitos T: se
agrupan en los genes de clase II (que codifican las proteínas MHC-II) y los genes
de clase I (que codifican las proteínas MHC-I)
• así como citocinas y proteínas del sistema del complemento, importantes en la
respuesta inmunológica, pero que no tienen nada que ver con los genes del MHC;
estos genes se agrupan en la clase III.
Ambos tipos de moléculas participan en la respuesta inmunitaria, que permite la
identificación de las moléculas propias y de las extrañas (invasoras), para eliminar
estas últimas mediante diferentes mecanismos.

¿Cómo se organizan estos genes?


En los humanos el estudio de estos genes tomó mucha importancia con el desarrollo
de los transplantes, ya que estas moléculas son guardianes del sistema de defensa
al diferenciar cuáles son las células propias del organismo de las ajenas. Por ello
su estudio comenzó hace muchos años. En cambio casi todo el estudio del CMH en
los animales para producción comenzó mucho más tarde, cuando se descubrió su
rol de interacción con los linfocitos T, descubrimiento que dio origen a un premio
Nobel (Zinkernagel y Doherty, 1996). El análisis de estos genes en los animales
domésticos comenzó por extensión del conocimiento adquirido por los estudios en
humanos y ratones. En las aves se comenzó a estudiar recién en la década del 80
y todavía queda un largo camino por recorrer en el análisis de sus genes.
En la mayoría de los mamíferos su organización es similar. Es un grupo de genes
ubicados en un mismo cromosoma, aunque esa no es su particularidad más
importante. No sólo cada gen esta repetido varias veces sobre el mismo
cromosoma, sino que además cada una de esas copias tiene diferentes alternativas
o variantes (alelos) en la población general.

CARACTERISTICAS

• Expresión. Moléculas glicoproteínas unidas a la membrana celular.


• Poligenismo. Las moléculas son codificadas por familias de genes en la región
denominada CMH que se localiza en el cromosoma 6, donde se ubican más de 200
genes.
• Polimorfismo. Dentro de una población hay formas alternativas múltiples de un
gen, (se conocen aproximadamente 325 alelos para el gen A, 592 para el B y, 175
para el C) por lo tanto, las proteínas codificadas, también son diferentes entre los
individuos de una misma especie.
• Codominancia. El individuo expresa simultáneamente los genes de ambos padres.
En la superficie de la célula se encuentra el producto de seis alelos procedentes del
padre y seis de la madre.
ESTRUCTURA

CMH-I. Molécula constituida por una cadena polipeptídica α, con tres plegamientos
o dominios (α: 1, 2 y 3) y la subunidad β2 microglobulina. En la hendidura que se
forma entre α1 y α2, se aloja el péptido antigénico que va a presentar.
CMH-II. Está integrada por dos cadenas polipeptídicas: α y β, ambas con dos
dominios. El sitio de unión del péptido antigénico que presenta se localiza entre α1
y β1.

Péptido antigénico. El antígeno, para su presentación, debe ser procesado por la


célula que lo capturó y quedar reducido a pequeños péptidos, ya que los sitios a los
que se une tanto en el CMH como en el linfocito T, sólo pueden alojar moléculas
con un tamaño menor a 25 aminoácidos (el proceso se describe con mayor detalle
en el artículo correspondiente a fagocitosis).

FUNCIÓN
• Clase I (CMH-I). Presentan antígenos citoplasmáticos o endógenos
(sintetizados intracelularmente, p. ej. los de origen viral o tumoral y procesados por
el proteasoma) a las células Tc-CD8 (citotóxicas).
• Clase II (CMH-II). Presentan antígenos intravesiculares o exógenos
(sintetizados extracelularmente y procesadospor los lisosomas) a las células Th-
CD4 (cooperadoras).
Existe una región en el genoma denominada CMH-III, por su localización entre las
regiones CMH I Y II, codifica para moléculas (FNT, factores del complemento: 2, 4
y B) que participan en la respuesta inmune, pero no comparten las funciones o
características del CMH.
Ambos tipos de moléculas presentan péptidos antigénicos a los linfocitos T,
responsables de la respuesta inmune específica para eliminar el patógeno
responsable de la producción de dichos antígenos. Sin embargo, las moléculas
MHC de Clase-I y II corresponden a dos vías diferentes de procesamiento de los
antígenos, y se asocian con dos sistemas diferentes de defensa inmunitaria:
Los linfocitos T de un individuo concreto presentan una propiedad denominada
restricción MHC: sólo pueden detectar un antígeno si éste viene presentado por una
molécula MHC del mismo individuo. Esto se debe a que cada linfocito T tiene una
especificidad dual: el receptor del linfocito T (denominado TCR por T cell receptor)
reconoce algunos residuos del péptido y simultáneamente algunos residuos de la
molécula MHC que lo presenta. Esta propiedad es muy importante en el trasplante
de órganos, e implica que, durante su desarrollo, los linfocitos T deben "aprender"
a reconocer las moléculas MHC propias del individuo, mediante el proceso complejo
de maduración y selección que tiene lugar en el timo. Las moléculas MHC sólo
pueden presentar péptidos, lo que implica que los linfocitos T, dado que sólo pueden
reconocer un antígeno si viene asociado a una molécula MHC, sólo pueden
reaccionar ante antígenos de origen proteico (procedentes de microbios) y no a otro
tipo de compuestos químicos (ni lípidos, ni ácidos nucleicos, ni azúcares). Cada
molécula MHC puede presentar un único péptido cada vez, dado que la hendidura
de la molécula sólo tiene espacio para alojar un péptido. Sin embargo, una molécula
MHC dada tiene una especificidad amplia, porque puede presentar muchos
péptidos diferentes (aunque no todos).
Las moléculas MHC adquieren el péptido que presentan en el exterior de la
membrana celular durante su propia biosíntesis, en el interior celular. Por tanto, los
péptidos que presentan las moléculas MHC provienen de microbios que están en el
interior celular, y ésta es la razón por la cual los linfocitos T, que sólo identifican
péptidos cuando están asociados a moléculas MHC, sólo detectan microbios
asociados a células y desencadenan una respuesta inmune contra microbios
intracelulares. Es importante resaltar que las moléculas MHC-I adquieren péptidos
que provienen de proteínas citosólicas, mientras que las moléculas MHC-II
adquieren péptidos de proteínas contenidas en vesículas intracelulares. Por ello, las
moléculas MHC-I presentarán péptidos propios, péptidos virales (sintetizados por la
propia célula) o péptidos procedentes de microbios ingeridos en fagosomas. Las
moléculas MHC-II, por su parte, presentarán péptidos procedentes de microbios
ingeridos en vesículas (este tipo de moléculas sólo se expresan en células con
capacidad fagocítica). Las moléculas MHC sólo se expresan de forma estable en la
membrana celular si tienen un péptido cargado: la presencia del péptido estabiliza
la estructura de las moléculas MHC, las moléculas "vacías" se degradan en el
interior celular. Las moléculas MHC cargadas con un péptido pueden permanecer
en la membrana durante días, el tiempo suficiente para asegurar que un linfocito T
adecuado reconozca el complejo e inicie la respuesta inmunitaria. En cada
individuo, las moléculas MHC pueden presentar tanto péptidos extraños
(procedentes de patógenos) como péptidos procedentes de las proteínas propias
del individuo. Esto implica que, en un momento dado, sólo una pequeña proporción
de las moléculas MHC de una célula presentará un péptido extraño: la mayor parte
de los péptidos que presente serán propios, dado que son más abundantes. Sin
embargo, los linfocitos T son capaces de detectar un péptido presentado por sólo el
0,1%-1% de las moléculas MHC para iniciar una respuesta inmune. Los péptidos
propios, por otro lado, no pueden iniciar una respuesta inmune (excepto en los
casos de las enfermedades autoinmunes), porque los linfocitos T específicos para
los antígenos propios son destruidos o inactivados en el timo. Sin embargo, la
presencia de péptidos propios asociados a las moléculas MHC es esencial para la
función supervisora de los linfocitos T: estas células están constantemente
patrullando el organismo, verificando la presencia de péptidos propios asociados a
las moléculas MHC y desencadenando una respuesta inmune en los casos raros en
los que detectan un péptido extraño
Las moléculas MHC en el rechazo de trasplantes Las moléculas MHC se
identificaron y nombraron precisamente por su papel en el rechazo de trasplantes
entre ratones de diferentes cepas endogámicas. En humanos, las moléculas MHC
son los antígenos de los leucocitos (HLA). Llevó más de 20 años comprender la
función fisiológica de las moléculas MHC en la presentación de péptidos a los
linfocitos T.[8] Como se ha indicado antes, cada célula humana expresa 6 alelos
MHC de clase-I (un alelo HLA-A, -B y -C de cada progenitor) y 6-8 alelos MHC de
clase-2 (uno HLA-DP y -DQ, y uno o dos de HLA-DR de cada progenitor, y
algunas combinaciones de éstos). El polimorfismo de los genes MHC es muy
elevado: se estima que en la población hay al menos 350 alelos de los genes
HLA-A, 620 alelos de HLA-B, 400 alelos de DR y y 90 alelos de DQ. Como estos
alelos pueden heredarse y expresarse en muchas combinaciones diferentes, cada
individuo expresará probablemente algunas moléculas que serán diferentes de las
moléculas de otro individuo, excepto en el caso de los gemelos idénticos. Todas
las moléculas MHC pueden ser dianas del rechazo de transplantes, aunque HLA-
C y HLA-DP tienen un bajo polimorfismo, y probablemente tengan una importancia
menor en los rechazos. En el caso de un trasplante (de órganos o de células
madre), las moléculas HLA funcionan como antígenos: pueden desencadenar una
respuesta inmunitaria en el receptor, provocando el rechazo del trasplante. El
reconocimiento de los antígenos MHC en células de otro individuo es una de las
respuestas inmunes más intensas que se conocen. La razón por la que los
individuos reaccionan contra las moléculas MHC de otro individuo se comprende
bastante bien.
Pueden producirse dos tipos de rechazo de trasplantes mediado por las moléculas
MHC (HLA):
• rechazo hiperagudo: se produce cuando el individuo receptor presenta
anticuerpos anti-HLA preformados, antes del trasplante; esto puede deberse a la
realización previa de transfusiones de sangre (que incluye linfocitos del donante,
con moléculas HLA), a la generación de anti-HLA durante el embarazo (contra los
HLA del padre presentes en el feto) y por la realización de un trasplante previo;
• rechazo humoral agudo y disfunción crónica del órgano trasplantado: se debe a
la formación de anticuerpos anti-HLA en el receptor, contra las moléculas HLA
presentes en las células endoteliales del trasplante.
GENETICA
Los genes MHC se expresan de forma codominante. Esto quiere decir que los alelos
(variantes) heredados de ambos progenitores se expresan de forma equivalente:
• Como existen tres genes Clase-I, denominados en humanos HLA-A, HLA-B y HLA-
C, y cada persona hereda un juego de cada progenitor, cualquier célula de un
individuo podrá expresar 6 tipos diferentes de moléculas MHC-I.
• En el locus de Clase-II, cada individuo hereda un par de genes HLA-DP (DPA1 y
DPA2, que codifican las cadenas α y β), un par de genes HLA-DQ (DQA1 y DQA2,
para las cadenas α y β), un gen HLA-DRα (DRA1) y uno o dos genes HLA-DRβ
(DRB1 y DRB3, -4 o -5). Así, un individuo heterocigoto puede heredar 6 u 8 alelos
de Clase-II, tres o cuatro de cada progenitor.
El juego de alelos presente en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC. En
humanos, cada alelo HLA recibe un número. Por ejemplo, para un individuo dado,
su haplotipo puede ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc... Cada individuo
heterocigoto tendrá dos haplotipos MHC, uno en cada cromosoma (uno de origen
paterno y otro de origen materno). Los genes MHC son enormemente polimórficos,
lo que significa que existen muchos alelos diferentes en los diferentes individuos de
la población. El polimorfismo es tan grande que en una población mixta (no
endogámica) no existen dos individuos que tengan exactamente el mismo juego de
genes y moléculas MHC, excepto los gemelos idénticos. Las regiones polimórficas
de cada alelo se encuentran en la zona de contacto con el péptido que va a
presentar al linfocito. Por esta razón, la zona de contacto de cada alelo de molécula
MHC es muy variable, ya que los residuos polimórficos del MHC forman hendiduras
específicas en las que las que sólo pueden introducirse cierto tipo de residuo del
péptido, lo cual impone un modo de unión muy preciso entre el péptido y la molécula
MHC. Esto implica que cada variante de molécula MHC podrá unir específicamente
sólo aquellos péptidos que encajen adecuadamente en la hendidura de la molécula
MHC, que es variable para cada alelo. De esta manera, las moléculas de MHC
tienen una especificidad amplia para la unión de péptidos, puesto que cada
molécula de MHC puede unir muchos, pero no todos los tipos de péptidos posibles.
Esta es una característica esencial de las moléculas MHC: en un individuo concreto,
bastan unas pocas moléculas diferentes para poder presentar una vasta variedad
de péptidos.
Por otro lado, dentro de una población, la existencia de múltiples alelos asegura que
siempre habrá algún individuo que posea una molécula de MHC capaz de cargar el
péptido adecuado para reconocer un microbio concreto.La evolución del
polimorfismo de MHC asegura que una población será capaz de defenderse frente
a la enorme diversidad de microbios existentes, y que no sucumbirá ante la
presencia de un nuevo patógeno o un patógeno mutado, porque al menos algunos
individuos serán capaces de desarrollar una respuesta inmune adecuada para
vencer al patógeno. Las variaciones en las secuencias de MHC (responsables del
polimorfismo) resultan de la herencia de diferentes moléculas MHC, y no son
inducidas por recombinación, como ocurre con los receptores de los antígenos

Referencias
http://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un-2009/un092j.pdf
https://genmolecular.files.wordpress.com/2008/05/el_complejo_mayor_de_histoc.p
df
http://www.actamedicacolombiana.com/anexo/articulos/02-2001-06.pdf
https://www.uaz.edu.mx/histo/Biologia/Wiki/Complejo_mayor_de_histocompatibilid
ad.pdf