3
Metabolismo de Combustível na Gravidez -
Aspectos Teóricos
Itzhak Zaidise, Raul Artal e Samuel P. Bessman
Não existe nenhum outro período da vida
adulta no qual ocorram alterações fisiológicas tão
importantes quanto na gravidez. Todos os recur-
" sos disponíveis são canalizados para o feto sem
prejudicar a mãe. Essas funções são reguladas por
uma variedade de hormônios, incluindo os
placentários gestacionais específicos.
Gorduras, proteínas e carboidratos são reco-
nhecidos como combustíveis porque são capa-
zes de suprir necessidades energéticas. Também
são os principais blocos constituintes do corpo.
Sua necessidade aumenta durante a gravidez
para suprir essas funções.
COMPONENTES E ARMAZENAMENTO
DE COMBUSTÍVEL
Todos os três principais componentes - pro-
teínas, carboidratos e gorduras - podem ser uti-
lizados como combustíveis, porque são oxida-
dos para a produção de energia (ATP). A taxa
de utilização varia e depende da necessidade es-
pecífica de cada órgão. O órgão mais seletivo é
o cérebro, que, sob condições normais, utiliza
exclusivamente glicose.
O suprimento de combustível é derivado de
fontes externas, isto é, dieta, ou de depósitos
internos. Dos três possíveis combustíveis, ape-
nas a gordura é armazenada em quantidades
significativas em tecidos adiposos. Uma mulher
não-gestante de 60 kg armazena aproximada-
mente 18 kg de gordura, o que pode gerar
160.000 kcal. Carboidratos armazenados sob a
forma de glicogênio são muito limitados, esti-
mados em 800 a 1.000 kcal, metade aproxima-
damente armazenada no fígado e outra metade
na musculatura esquelética. Apenas o glicogênio
hepático está prontamente disponível para a uti-
lização imediata. Em 24 horas de jejum contí-
nuo, o fígado fica virtualmente depletado de
glicogênio, mas os músculos ainda possuem
aproximadamente 80% de seu glicogênio.
31
Proteínas não são armazenadas no organis-
mo no sentido habitual da palavra porque to-
das as proteínas conhecidas têm um papel fisio-
lógico específico (enzimas, proteínas funcionais,
como actina ou mio sina, estruturais como
colágeno e proteínas ósseas). Toda proteína
lisada e utilizada para energia pode afetar algu-
ma função fisiológica importante. As principais
proteínas do corpo são colágeno (25%) e
actomiosina (20%), que, sob condições de de-
manda maior, sofrem degradação. Essa degra-
dação é mais acentuada na miosina do que no
colágeno. A perda de mais de 10% das proteí-
nas do corpo provoca prejuízos importantes de
funções fisiológicas, enquanto uma perda de 30
a 50% é letal.
A gordura é um substrato prontamente arma-
zenado. Não apenas tem o dobro do valor
calórico dos carboidratos e das proteínas, mas
também não é hidratada, enquanto os outros
dois combustíveis são hidratados com aproxi-
madamente quatro vezes o seu peso em água.
Portanto, 1 kg de gordura fornece a mesma
quantidade de energia que aproximadamente 10
kg de carboidratos ou proteínas. Por isso, o de-
pósito de gordura tem uma vantagem evolutiva
significativa sobre os carboidratos. A gordura
não pode suprir toda a energia necessária para
o organismo, porque o cérebro e outros tecidos
(eritrócitos e córtex renal) não podem utilizá-la.
Essas necessidades são supridas pelo glicogênio.
O ganho de peso médio durante a gravidez é
de aproximadamente 12kg, com o concepto res-
ponsável por 4,950kg (feto, 3,5 kg; placenta, 0,65
kg; líquido amniótico, 0,8 kg). Os tecidos mater-
nos diretamente afetados pela gravidez (útero e
mamas), juntamente com o ganho de líquido,
são responsáveis por aproximadamente 4,3 kg
para um total de 9,250 kg (1). O restante, 2,75
kg, acredita-se que seja o aumento líquido de
depósito de combustível. No homem, esses de-
pósitos, presumivelmente, são principalmente
 32 Seção I. Adaptações Fisiológicas à Gravidez

12
nas); nenhuma retenção ou perda de nitrogênio
puderam ser demonstradas. Um ganho total de
9 t
Concepto
aproximadamente 1 kg de proteína equivalente
Kg a 5 kg de massa corporal magra na gravidez hu-
6 mana foi calculado por Hytten e Leitch (8); qua-
1 se tudo isso está relacionado ao feto, à placenta e
3 I ao útero. O restante do acúmulo de proteínas
Tecidoadiposo
ocorre inicialmente na gravidez e é gerado para
o 13 27 40 acomodar as necessidades metabólicas aumen-
SEMANAS DE GESTAÇÃO tadas, mas não para depósito. As proteínas são
utilizadas como combustível em casos de sua fal-
Figura 3.1. Constituintes do ganho de peso materno ta, como na desnutrição, ou quando são ingeridas
durante a gravidez. Conteúdo de gordura estabeleci- proteínas em excesso.
do pela medida da água corporal total. O concepto
consiste do feto, placenta, útero, líquido amniótico e
membranas. O concepto e a gordura poderiam ser INTERCONVERSÃO DE COMBUSTÍVEIS
responsáveis por todo o ganho de peso materno du-
rante a gravidez. (De Hytten FE, Leitch L The O combustível mais essencial é a glicose, que
physiology of human pregnancy, ed. 2. Oxford: precisa estar continuamente disponível, mesmo
Blackwell,1971,p. 333-369.) que seja armazenada em quantidades relativa-
mente pequenas. No rato, a transferência placen-
tária de gordura é baixa, e o feto mobiliza sua
de gordura (2) (Fig. 3.1). O ganho de peso du- energia e sintetiza gordura a partir de glicose e
rante a gestação é inversamente relacionado ao aminoácidos (9). Em outros animais e no ho-
peso matemo antes da gestação. Pacientes obe- mem, existe uma transferência limitada de áci-
sas ganham menos do que as magras (3). No dos graxos, mas primariamente aminoácidos e
rato, o peso corporal total aumenta durante a glicose cruzam a placenta.
gestação em aproximadamente 30%, a gordura Há realmente alguma interconversão de com-
fica acrescida em 50%, enquanto as proteínas, bustíveis. A glicose pode ser convertida em gor-
em 20% (4). As proteínas acumuladas são bem dura por meio da acetil-coenzima A, a principal
distribuídas entre os vários órgãos (fígado, 35%; via para excesso de carboidratos e aminoácidos.
coração, 30%; rins, 28%; trato gastrintestinal, 40 A via reversa, ácidos graxos para glicose, é tri-
a 50%) (5). O metabolismo de proteínas no rato vial. Aproximadamente 5% dos carbonos de
parece ser bifásico, anabólico no estágio inicial triglicerídeo (TG), o meio glicerol, podem ser
da gravidez e catabólico depois (6). convertidos em glicose. A glicose pode também
Não está esclarecido quais as alterações na pro- ser utilizada para formar o esqueleto de carbo-
teína corporal total ocorrem na gravidez huma- no de quase todos os aminoácidos essenciais.
na. Johnstone et aI. (7) realizaram um teste de Além disso, as proteínas podem ser convertidas
equihbrio de nitrogênio de 12 dias em 68 gestan- em glicose, aproximadamente 60 g de glicose
tes normais no final da gestação (30 a 34 sema- para cada 100 g de proteína (Fig. 3.2).

i1
GICLOGÊNIO

INSULINA EPINEFRINA
ÁCIDOS INSULINA
GRAXOS ~ GORDURA

Ac~~ciloSE
CORTISOL /'
./ LIVRES

AMINOÁCIDOS

"I
ACTHil
CORTISOL INSULINA

PROTEíNA

,I Figura 3.2.Interconversão de elementos do combustível. Note que não existe nenhuma conversão de ácidos
I graxos para a glicose.A epinefrina estimula a quebra de glicogênio e gordura. ACTH e cortisol estimulam a
11' :,' lise de proteínas em aminoácidos e a transformação destes em glicose(gliconeogênese).A insulina reverte os
. efeitos de epinefrina e ACTH-cortisol.

li_!--
 Capítulo 3. Metabolismo de Combustível na Gravidez - Aspectos Teóricos 33

CONCEITO DE TENSÃO CONTROLADA Tabela 3.2. Efeitosda Insulina

Bessman e seu grupo propuseram a hipóte-
se de "tensão controlada" para explicar os efei-
tos bioquímicos provocados pela interação en-
tre hormônios catabólicos e insulina anabólica
(10).Eles postularam que todos os tipos de ten-
sões, incluindo trauma, infecção e tensão psi-
cológica, constituem um mecanismo de sobre-
vivência de emergência no qual o organismo é
rapidamente suprido com grandes quantida-
des de combustíveis, glicose para o cérebro e
ácidos graxos livres (FFA) para os músculos,
para permitir enfrentar as necessidades de "lu-
tar ou fugir".
A epinefrina, o mais primitivo hormônio de
estresse (11), é responsável pela reação de
estresse primária. Seu mecanismo de ação é
uma rápida ativação de enzimas inativas
preexistentes por meio do sistema de AMPc-
adenilciclase (12, 13).Tanto glicogenólise quan-
to lipólise são acentuadamente aumentadas.
Grosso modo, o efeito da epinefrina não é con-
trolado e resulta em suprimento excessivo des-
tes combustíveis, excedendo a capacidade da
célula para metabolizar. Isso resulta em hiper-
glicemia, hiperlipidemia, cetonemia e acidemia
láctica pela oxidação incompleta de FFA e
glicose. Os ácidos provocam redução no bicar-
bonato sangüíneo e pH (Tabela 3.1). Todas es-
sas alterações podem ser observadas clinica-
mente na cetoacidose diabética. O efeito da
epinefrina provoca gasto excessivo de depósi-
tos limitados de glicogênio. Essa é a fase I do
estresse.
Sabe-se que a insulina desperta reações
anabólicas e, como tal, pode ser considerada
como um verdadeiro hormônio de crescimen-
to (14). A insulina contrabalança a ação da
epinefrina (Tabela 3.2) por sua estimulação de
síntese de proteína, gordura e glicogênio. A in-
sulina limita o suprimento de todos os com-
bustíveis em relação ao nível de glicose no san-
gue. É secretada quando o nível de glicose au-
menta mais do que 100 mg/dl, a concentração
Tabela3.1.Efeitosda Epinefrinasobre a Bioquímica
do Sangue . Protease
1. Glicose l'
2. Ácidos graxos livres l' Glicose-6-fosfatase
3. Lactato l' Frutose-1,6-difosfatase
4. Ácidos cetônicos l' Piruvato carboxilase
5. Bicarbonato J, Fosfoenolpiruvato
6. pH J,
Metabolismo Sangue
Síntese de glicogênio i Glicose J,
Síntese de proteínas i Aminoácidos J,
Transporte de glicose i Glicose J,
Síntese de ácido graxo i Cetonas J,
Síntese de gordura i Ácidosgraxoslivres J,
ideal para metabolismo cerebral. Age aumen-
tando a ressíntese de gordura e glicogênio sem
afetar sua taxa de lise.
Se o estresse continuar durante muitas horas,
os efeitos do cortisol, ACTH e hormônio do cres-
cimento (GH) (fase II do estresse) manifestam-se
(Tabela 3.3). São secretados juntamente com a
epinefrina, mas, como seu mecanismo de ação é
lento, seus efeitos são retardados (p. ex.,indução
de enzimas). Hormônios de fase II aumentam a
lise de proteínas em aminoácidos, estimulando
assim a gliconeogênese, de forma que um supri-
mento adequado de glicose para o cérebro conti-
nue mesmo depois que as reservas de glicogênio
hepático estejam exauridas. A insulina controla a
fase II aumentando a reação oposta, a síntese de
proteína a partir dos aminoácidos, impedindo
assim a gliconeogênese de substrato quando o
nível de glicose no sangue excede o ideal de 100
mg/100 ml. Alise de proteínas não é afetada pela
insulina (15).Como o combustível a ser conser-
vado é a glicose, ela representa o sinal para a se-
creção de insulina pelas células do pâncreas.
Quando termina o estresse, a epinefrina e os
hormônios de fase II não são mais secretados.
Os efeitos da epinefrina cessam imediatamen-
te, enquanto os efeitos da fase II continuam du-
rante horas ou até mesmo dias, porque sua re-
dução depende da meia-vida de enzimas recém-
sintetizadas pela ação dos hormônios de fase II
(cortisol, ACTH, GH) (Fig. 3.3).
Tabela 3.3 Efeitosde HormôniosEsteróides-Peptídeos
Metabolismo Sangue
i Aminoácidos, i
cetonas e
lactato
Glicose i
carboxiquinase
34 Seção I. Adaptações Fisiológicas à Gravidez

A ACTH e cortisol realmente aumentam du-

, Estresse -
rante a gravidez (17, 18). Os níveis progressi-
I
I
I
Recuperação --- vamente crescentes de cortisol são acompanha-
I
I
I
.
,.... _--
dos por mais globulina ligadora de cortisona
circulante (19,20). Os níveis de ACTH aumen-
~~- B
tam no final da gravidez. Foi postulado (20) que
---
Estresse--
o hipotálamo demonstra sensibilidade reduzi-
o da ao cortisol devido a concentrações mater-
o Recuperação ---
,~
::::>
--- --------------
nas elevadas de antagonistas da cortisona,
como progesterona e 17-hidroxiprogesterona
a
~
c (21). Também foi sugerido um efeito positivo
üJ Período de direto do estrógeno sobre a secreção de ACTH
u. estresse WÁV.4'
w (6). A placenta provavelmente secreta uma par-
te significativa do ACTH materno (22) porque
o conteúdo placentário do hormônio é mais alto
do que poderia ser explicado pela distribuição
sangüínea do hormônio. Isso explica também
Período de W~ a resistência da produção do cortisol à inibição
estresse da dexametasona. A gestante, portanto, pode
6 12 18 24 30 36 42 ser considerada como em contínua fase II do
estresse aumentada pelo efeito catabólico des-
HORAS tes hormônios particularmente associados com
gestação.
Figura 3.3. Relação esquemática entre efeitos quími- O hormônio de crescimento (hGH) permane-
cos dos hormônios de estresse de fasesI e n e duração ce essencialmente inalterado durante toda a ges-
do estresse real. A, Fase I do estresse - epinefrina. B, tação. A secreção pituitária de hGH em resposta
Fase n de estresse - hormônios esteróides-peptídeos.
C, Manifestações reais de estresse a curto prazo - aos estímulos (como hipoglicemia) aumenta
efeito combinado de hormônios de fases I e n. D, durante as primeiras 24 semanas e diminui de-
Manifestação real de estresse a longo prazo - efeito pois disso.
combinado de hormônios de fases I e n. (De Zaidise Ao rever a literatura atual, parece que o
I, Bessman SP.The diabetic syndrome - uncontrolled glucagon desempenha apenas um papel se-
stress. In Belfiore F, Galton DI, Reaven GM, eds. cundário na modificação das alterações rela-
Frontiers in Diabetes, Basel:Karger, 1984;vol4, p 77-
92.)
cionadas à gestação do metabolismo de com-
bustível (3).
A secreção de estrógeno aumenta de abaixo
A gravidez apareceu tardiamente na evolução. de 100 llg/ dia até 33 mg/ dia próximo ao térmi-
Existe apenas em vertebrados, principalmente nos no da gestação (23). Esse hormônio aumenta a
mamíferos. Hormônios relacionados à gestação, lipólise e a gliconeogênese por meio da lise de
estrógeno, progesterona, lactogênio placentário proteínas, sendo este último efeito assumido
humano e prolactina desempenham um papel se- como facilitado pela secreção de ACTH. Já o
cundário como 'modificadores no esquema prin- estrógeno natural melhora a tolerância à glicose,
cipal do metabolismo de combustível previamen- tanto em animais de laboratório quanto no ho-
te discutido. Seu principal papel metabólico é ga- mem (24), provavelmente mediante de um efei-
rantir substrato adequado para suprir o feto por to positivo na secreção de insulina, porque tam-
meio de catabolismo de depósitos matemos. São bém provoca hipertrofia das ilhotas pancreáti-
secretados independentemente das variações me- cas, que foi demonstrada na gravidez (25). Esse
tabólicas do dia-a-dia, de forma que o ajuste fino processo pode explicar os níveis basais aumen-
do metabolismo de combustível é regulado pelos tados de insulina no final da gravidez em vez
principais hormônios de estresse e insulina. de glicemia de jejum mais baixa.
A progesterona tem um efeito limitado, no
HORMÔNIOS QUE AFETAM O homem, sobre a tolerância à glicose, mas real-
SUPRIMENTO DE COMBUSTÍVEL mente aumenta a insulina plasmática basal (26,
NA GRAVIDEZ 27). Também se descobriu que a progesterona
diminui a resposta do receptor de insulina (28).
Em condições sem estresse, os níveis de Sua secreção aumenta progressivamente, atin-
epinefrina não se alteram na gravidez (16). gindo um nível de 250 mg/ dia no termo.
 Capítulo 3. Metabolismo de Combustível na Gravidez - Aspectos Teóricos 35

HPL é um polipeptídeo de cadeia única, tolerância à glicose geralmente ficam inalterados

secretado pela placenta. Imunologicamente, está e podem mesmo melhorar na paciente diabéti-
estreitamente relacionado a hGH. HPL provoca ca (42), provavelmente devido a um aumento
mobilização de FFA a partir dos depósitos ma- de secreção de insulina.
ternos. Os níveis de lípideos, lipoproteína e Uma alteração metabólica importante ocor-
apolipoproteína, que aumentam durante a gra- re na segunda metade da gravidez. O acúmulo
videz, estão positivamente correlacionados com de gordura cessa; em muitos casos, existe real
alterações em estradiol, progesterona e hPL (29). redução dos depósitos de gordura. Alguns pes-
Eles têm um efeito diabetogênico e sua admi- quisadores descrevem redução na massa cor-
nistração provoca intolerância à glicose em mu- poral magra em animais de laboratório. Duran-
lheres que apresentam tolerância à glicose pre- te esse período, os níveis de cortisol, GH e in-
judicada em gestações anteriores (30).O aumen- sulina continuam a aumentar. Níveis sangüí-
to de fatores de crescimento semelhantes à in- neos de jejum de glicose, aminoácidos, FFA e
sulina (IGF) que ocorre na gestação está prova- cetonas não se alteram significativamente du-
velmente relacionado à atividade semelhante a rante a gravidez (Fig. 3.4A). Um posterior je-
GH do hPL. Os níveis sangüíneos de termo são jum de 4 a 6 horas resulta em níveis sangüíneos
de 5 a 8 pg/ml (31). Foi sugerido que o hPL é mais baixos de glicose e aminoácidos, enquan-
modulado pela glicose e/ou FFA (32). to FFA e cetonas aumentam acentuadamente
Prolactina tem ações semelhantes às do hGH. (Fig. 3.5).(43, 44).
Seus níveis na gestação estão aumentando As alterações metabólicas simulam as obser-
constantemente (33, 34). A prolactina é.secre- vadas em jejum prolongado e, na realidade,
tada pela hipófise materna, miométrio e endo- Freinkel denominou como estado de "inanição
métrio. A secreção de prolactina uterina é me- acelerada" (45).O desvio metabólico acima é par-
diada por estrógenos, progesterona e relaxina cialmente aliado das necessidades fetais. O feto
(35). O "efeito antiinsulina" de prolactina está triplica seu peso durante o último trimestre. Em-
bem estabelecido. Sua administração provoca bora o gasto metabólico do feto por kg de peso,
elevação do nível sangüíneo de FFAno homem expresso em calorias, não seja muito diferente do
(36) e aumento tardio (5 horas) da glicemia e da mãe, a composição dos substratos usados é
do "turnover" de glicose no cão (37). Em mu- diferente. Por causa das quantidades muito limi-
lheres não-gestantes hiperprolactinêmicas, a tadas de ácidos graxos que cruzam a placenta, a
curva de tolerância à glicose, os níveis basais síntese de gordura e proteínas é derivada princi-
de insulina e as respostas de insulina plasmá- palmente de glicose e aminoácidos.
tica pós-estímulo são significativamente mais A drenagem transplacentária contínua de
altos do que em mulheres normais, simulando glicose e os aminoácidos não afeta os níveis
as respostas metabólicas de gestação tardia (38). sangüíneos maternos destes nutrientes durante
Esses fenômenos podem ser explicados por o dia. No entanto, depois do jejum da noite, a
meio do conceito de "estresse controlado", por- glicemia e os aminoácidos plasmáticos estão
que a prolactina aumenta a gliconeogênese que reduzidos no final da gravidez. Com o esgota-
poderia parecer clinicamente como diminuição mento dos depósitos de glicogênio hepático, a
de sensibilidade à insulina. As alterações tar- proteína torna-se a única fonte de glicose e
dias no metabolismo da glicose são semelhan- aminoácidos. Sob essas condições, ocorre lipólise.
tes às observadas na fase II do estresse, refle- Como a glicose é drenada, no entanto, o orga-
tindo síntese enzimática catabólica. nismo materno não responde com secreção de
insulina (46)para controlar a lise excessiva de TG,
ADAPTAÇÃO METABÓLICA À GRAVIDEZ como na reação de estresse normal compensada.
Se a inanição persistir, a formação de FFAexcede
O acúmulo de gordura e o aumento da sínte- sua taxa de oxidação completa, resultando em
se de proteínas começa precocemente na gravi- geração de cetonas (Fig. 3.4B). Isso simula a
dez. Essas alterações são parcialmente. expli- seqüência de eventos que ocorre durante o jejum
cadas pelo aumento do apetite materno. A ges- na mulher não-gestante, mas muito mais rapida-
tação caracteriza-se por níveis aumentados de mente, porque os hormônios catabólicos estão
insulina circulante e resistência à insulina (39, inicialmente mais elevados na gravidez, e a
40). Issoleva a necessidades mais elevadas de utilização da glicose está aumentada. Uma
insulina em pacientes diabéticas (41). Inicial- atividade lipolítica elevada foi encontrada in vitro
mente na gravidez, os níveis de hPL, prolactina nos tecidos gordurosos de animais prenhes (47)
e cortisona são baixos, de forma que os testes de expostos a cortisol e hPL.

)i
36 Seção I. Adaptações Fisiológicas à Gravidez

CONDiÇÕES PLACENTA

A NORMAL (COM OU SEM ESTRESSE)

Gordura Glicogênio Proteína

I

Hormônios Normais ou
de estresse elevados

J "J .• --
Insulina Normal ou FFA Glicose ,Aminoácidos - -- Aminoácidos = i
elevada Lactato ~- - - - - - - - - -- Glicose =

Níveis
sangüíneos Normal Normal Normal

B INANiÇÃO

Hormônios
de estresse
-----",.----
Normal I I
Gordura Glicogênio Proteína

----+-----t

Baixa FFÀ Aminoácidos - - - -- Aminoácidos = J,

Insulina Glicose - - - - - - - - - - -- Glicose = J,
Cetonas - - - - - - - - - - - - - - -- Cetonas i
Níveis
Altos Baixos Baixos
sangüíneos

C DIABETES (ESTRESSE)

Gordura Glicogênio Proteína

Hormônios
de estresse

Insulina
Altos

Baixa
D
Glicose - -
Aminoácidos - - - -- Aminoácidos
Glicose i
i
Lactato - Lactato i
Cetonas i
Níveis
Altos Altos Altos
sangüíneos

Figura 3.4. Efeitos hormonais sobre suprimento de combustível e disponibilidade na gravidez. A, Normal:
existe equilíbrio entre lise e síntese de combustíveis em virtude de efeitos mútuos de hormônios de estresse
e insulina. Níveis sangüíneos de combustíveis e seus produtos são normais. Não se observa nenhuma altera-
ção durante o estresse porque a secreção de insulina aumenta para contrabalançar a atividade de hormônios
de estresse. B, Inanição: em virtude da drenagem de glicose do sistema materno, a atividade de insulina é
baixa. Como a lise de gordura contínua sem ativação de síntese de gordura pela insulina, aumentam FFA e
cetonas, resultando em cetonemia na mãe e no feto. C, Diabetes com estresse: são ativadas as fases I e II do
estresse e não são controladas pela insulina. PFA, cetonas, glicose, lactato e aminoácidos estão elevados no
sangue materno (cetoacidose diabética). Todos, exceto FFA, estão elevados também no feto. O feto reage com
hiperinsulinemia e transforma esses substratos para gordura e proteínas, resultando na criança macrossômica
típica observada em gestações diabéticas.
 <:;apítulo3. Metabolismo de Combustível na Gravidez - Aspectos Teóricos 37

-= !~~
NÃQ-GESTANTES GESTANTES tração de insulinase). O rato e a espécie huma-
na apresentam atividade de insulinase pla-

I_;fUCO:E centária, mas não existe aumento na depuração

de insulina no homem (50). O efeito combina-
dos desses processos foi denominado "insensi-

t:==
bilidade à insulina". A sensibilidade à insulina
na gravidez é aproximadamente um quinto da
~
observada na mulher não-grávida (51).
E +0,5o ALANINA ~., I ~
Os fatores que determinam sensibilidade à
=õE -0,5
insulina não estão esclarecidos, p. ex., relacio-
~ -1,0 L-L--_--'-_-'-_-' nados a hormônios, enzimas ou receptores. Em
+300
ÁCIDOS GRAXOS LIVRES geral, os componentes da insensibilidade à in-
sulina em si podem ser explicados pelo meca-
+200 nismo de estresse controlado. Puavilai et aI. (52)
~ descobriram, no final da gestação, durante so-
~ +100 brecarga de glicose, aumento de ligação da in-
2: sulina a monócitos periféricos juntamente com
E
<l o ~
uma razão elevada de glicose plasmática para a
insulina. Eles sugeriram um defeito "pós-recep-
-100
tor" na ação da insulina. Esses mesmos dados
/3-HIDROXIBUTIRATO podem ser interpretados como ação de insulina
intacta em face de uma taxa de gliconeogênese
+0,3
elevada provocada por ACTH, cortisol e hPL,
~ que estão elevados durante o final da gravidez
E +0,2 sem necessidade de postular efeitos pós-recep-
=õ
E tores desconhecidos.
2: +0,1 A insulina materna não atravessa a barreira
<l

o -=p--~ placentária. No feto, pode ser detectada já com

12 a 15 semanas e sua concentração aumenta
12 14 16 18 12 14 16 18 rapidamente depois disso. Uma resposta de
HORAS JEJUM insulina monofásica simples à glicose é obser-
vada precocemente no 2º trimestre. A resposta
Figura 3.5 Alterações nas concentrações plasmáticas
de glicose, alanina, ácidos graxos livres e ,B-hidro- fisiológica bifásica desenvolve-se apenas no pe-
xibutirato em mulheres não-grávidas e gestantes en- ríodo pós-natal (53).
tre 12 e 18 horas de jejum. Os valores são mostrados A passagem transplacentária de ácidos
emincrementos ou decréscimosabsolutos a partir dos graxos na espécie humana não-diabético é pe-
valoresbasais. (Modificadode Metzger BE,Ravnikar quena, mas pode atingir grande proporção em
V,VileisisRA, Freinkel N. "Accelerated satarvation"
outras espécies (54, 55). Ácidos graxos essen-
and the skipped breakfast in late normal pregnancy.
Lancet 1982;1:588-592.) ciais, como linoleato, não podem ser sintetiza-
dos pelo feto e precisam ser transportados pela
placenta. Com base no conteúdo de lineolato
A tolerância à glicose reduzida observada no fetal, foi estimado que até 50% dos lipídeos
final da gestação é interpretada por esse meca- fetais totais provêm da mãe (55). Koren e Shafrir
nismo. Durante uma sobrecarga de glicose, a (9), porém, descobriram que no rato apenas 1 a
insulina precisa contrabalançar os efeitos da 2% do palmitato injetado intravenosa mente
gliconeogênese aumentada dos hormônios da atravessa a placenta em 16 a 18 horas. A pe-
rmal:
gravidez e da cortisona desviando glicose para quena contribuição materna por muito tempo
resse
tera- gordura e glicogênio. Algumas outras hipóte- pôde, portanto, somar-se a uma grande quan-
lnios ses foram encaminhadas para explicar a intole- tidade de ácidos graxos.
ina é rância à glicose na gravidez apesar da secreção A placenta humana tem atividade de lipo-
1FAe de insulina mais alta: redução da afinidade de proteína lipase (56). Pode, assim, captar TG e
II do ligação do receptor de insulina (48), defeito pós- FFA, embora a taxa seja bem maior para os últi-
)s no
receptor, remoção mais rápida da insulina da mos. A placenta armazena um pouco de FFA,
~com
,mica circulação (49) por proteínas especiais do recep- mas, principalmente, faz a reesterificação em Te.
tor (receptor inativo ou aumento do catabolismo Todas as gorduras são liberadas na circulação
de insulina por maior atividade e/ou concen- fetal, na forma de FFA.
""fr{,;O---------
38 Seção L Adaptações Fisiológicas à Gravidez
A transferência placentária de FFA é regu-
lada sobretudo por seu gradiente transpla-
centário (57). Todos os componentes de
lipídeos plasmáticos estão elevados na gravi-
dez (58). Aumento maior de FFA e TG é ob-
servado no diabetes materno. Outros fatores
importantes que afetam a transferência de FFA
são: fluxo sangüíneo placentário, fluxo sangüí-
neo umbilical, concentrações materna e fetal
de albumina e proteína de ligação com ácidos
graxos intratrofoblástica (59).
CONSEQÜÊNCIAS DA CETOSE
GESTACIONAL
Como discutido previamente, a cetose
gestacional é comum e deve provavelmente ser
considerada um estado fisiológico, e não pato-
lógico. Ao contrário dos ácidos graxos, as
cetonas atravessam prontamente a placenta
(60), e seus níveis na circulação fetal igualam
aos da mãe (61). Ainda é discutível se isso acar-
reta riscos para o feto. Freqüentemente, consi-
dera-se que a cetose gestacional em mulheres
normais tem o mesmo significado patológico
que na cetoacidose diabética. A última é uma
situação metabólica completamente diferente,
em que a cetose se acompanha de acidose me-
tabólica e os níveis de glicose são geralmente
muito elevados. A acidose metabólica por si
pode prejudicar o feto reduzindo o fluxo
sangüíneo uterino (62).
O Collaborative Perinatal Project do Na-
tional Institute of Neurological Disorders and
Stroke consiste de um acompanhamento
prospectivo de oito anos de 53.518 gestações
em 12 hospitais norte-americanos entre 1959 e
1966 (63). Alguns estudos foram baseados no
subgrupo de mães diabéticas desse banco de
dados. Churchill et aI. (64) descobriram
percentuais de QI mais baixos (média de 83)
em filhos de mães diabéticas que tinham apre-
sentado episódios de cetonúria no intervalo de
24 horas do parto em comparação com as que
não tinham apresentado esses episódios (mé-
dia 101) ou para mães normais não-diabéticas
(média 102). Analisando os mesmos dados,
Naeye (65) não descobriu nenhuma diferença
entre qualquer desses grupos nos escores de QI.
Stehbens et aI. (66) acompanharam, prospec-
tivamente, 80 crianças de mães diabéticas. Em
torno da idade de 5 anos, descobriram um es-
core de QI menor entre as crianças cujas mães
tinham apresentado episódios de cetonúria
durante a gravidez.
Nesses estudos, a ocorrência exata de
cetoacidose versus cetose apenas é desconheci-
da. Os resultados, portanto, não podem ser
extrapolados para mulheres normais com
cetose fisiológica da gravidez. Naeye e Chez
(67),analisando o banco de dados Collaborative
Perinatal Project, não encontraram qualquer
comprometimento psiconeurológico entre
crianças de mães normais que tinham apresen-
tado cetose durante inanição. Em certas con-
dições, o feto beneficia-se de cetonas, porque
pode utilizá-las para energia (68) e para sínte-
se de lipídeos cerebrais (69).
Apesar disso, a cetose deve ser evitada por
meio de refeições e lanches freqüentes, especi-
almente antes de dormir à noite. Omitir o
desjejum é outro hábito indesejável, porque pro-
longa o jejum noturno para 16 a 18 horas (44).
Um pouco de alimento também é recomendado
antes do exercício.
DESTINO METABÓLICO
DEGLICOSE
Em média, a gestante que não limita sua
ingestão de alimentos consome aproximada-
mente 2.300 a 2.800 kcal (70). Como muito pou-
co ganho de peso materno líquido (excluindo
produtos da gestação e fluidos) é observado
durante o final da gestação, todos os combustí-
veis são usados para necessidades maternas e
fetais de energia e crescimento fetal. Assumin-
do uma ingestão diária média de 2.500 kcal com
40% de carboidratos, a quantidade de glicose
disponível chega a 1.000 kcal ou 250 g. Necessi-
dades maternas inflexíveis são de aproximada-
mente 150 g/ dia (120 g para o cérebro e 30 g
para outros tecidos dependentes de glicose).
O consumo de oxigênio fetal próximo do ter-
mo é de aproximadamente 5 m1/kg/hora (71).
Com base na pressuposição de que o combustí-
vel primário para o feto é a glicose, Widdowson
(5) calculou que a necessidade fetal de energia
por kg de peso corporal é a mesma que a da mãe.
Necessidades inflexíveis fetal e materna nessa
ocasião somam 215 g (72), deixando apenas 35
g de glicose para outras necessidades metabóli-
cas. Foi descoberto experimentalmente que a uti-
lização uterina da glicose (principalmente o
concepto) representa de 30 a 50% do uso global
de glicose pela mãe (73).Os dados previamente
mencionados são compatíveis com a crença co-
mum de que, no final da gravidez, a glicose é
"reservada" para necessidades fetais. A utiliza-
ção de glicose também depende de sua concen-
 Capítulo 3. Metabolismo de Combustível na Gravidez - Aspectos Teóricos
,tração plasmática materna. No feto ovino, a
><glicosesatisfaz aproximadamente 50% das ne-
",,"€essidadesde energia no estado alimentado, mas
Z;apenas 15% na condição de jejum. A hipo-
glicemia induzida pela insulina tem um efeito
melhante (74).
': No início da gravidez, as necessidades me-
tabólicas fetais são praticamente nulas. A
,>glicose desaparece do sangue após as refeições
~'~Jnaisrapidamente do que pode ser oxidada.
;yIQuando 50 g de glicose são injetadas intraveno-
·'••·.samente, a glicemia retornará ao nível anterior
'.àsobrecarga em 1 hora. Ao mesmo tempo, ape-
···.nas aproximadamente 70 kcal são explorados
para energia. Mesmo se toda energia fosse pro-
quzida a partir da glicose (que é provavelmen-
te uma superestimativa), isso corresponderia a
apenas 35% da glicose administrada. A maior
."'parte da glicose é, portanto, desviada para gor-
... dura e uma quantidade menor para glicogênio.
Cada molécula de glicose transformada em gor-
dura é perdida para os tecidos maternos de-
pendentes de glicose e para o feto mais tarde
na gestação.
A utilização da glicose pela musculatura
restante é insulino-dependente. A captação de
glicose pelo tecido apresenta-se aumentada na
'presença de níveis circulantes de glicose mais
.'.::;altos,mesmo na ausência de insulina (75). A
.•utilização de glicose para energia é mais ele-
vada no período absortivo porque glicose e in-
sulina são elevados na ocasião, embora sejam
significativamente reduzidas depois. No final
da gravidez, a oxidação de glicose no múscu-
lo é relativamente mais elevada, porque o pe-
ríodo absortivo apresenta-se prolongado (tole-
rância à glicose reduzida) e os níveis basais
de insulina são mais elevados.
O músculo em exercício utiliza glicose in-
dependentemente da insulina. No paciente di-
abético, o exercício reduz a glicemia, um efei-
to semelhante ao da insulina. Foi demonstra-
do por Artal et aI. (76) que, durante o exercí-
cio na gravidez, a glicose é reduzida de forma
semelhante em pacientes saudáveis e diabéti-
cas. O mecanismo para esse fenômeno foi tra-
balhado por Bessman e seu grupo (77 a 80).
Sugeriram um transporte de ida e volta de
creatina-fosfocreatina para a transferência de
energia do mitocôndria para miofibrilas.
Quando o músculo é exercitado, mais fosfo-
creatina é consumida pelas miofibrilas. A
creatina livre liberada difunde-se para a mem-
brana mitocondrial onde a fosfocreatina é re-
generada. Essa última reação é dependente de
ATPe o efeito líquido no compartimento mito-
39
condrial é a depleção de ATP e um aumento
de adenosina difosfato (AOP). Como o AOP
controla a geração de energia, sua maior dis-
ponibilidade resulta em maior taxa de produ-
ção de energia.
CONSIDERAÇÕES METABÓLICAS SOBRE II
DIABETES NA GRAVIDEZ
Considerando a insulina como o único
hormônio antiestresse, o diabetes pode ser tido
como uma doença de "estresse descontrolado".
O organismo é completamente capaz de produ-
zir as fases do estresse da epinefrina e hormônios
peptídeos, mas incapaz de modular com insuli-
na pancreática e evitar os efeitos deletérios da
reação de estresse completamente estabelecida.
Na prática, um paciente diabético equilibrado
com certa dose de insulina pode enfrentar a vida
normal muito bem. No entanto, logo que qual-
quer tipo de estresse aparece, como infecção,
cirurgia ou estresse emocional, o paciente dia-
bético desequilibra-se e entra em um estado de
.catabolismo excessivo que requer uma dose
mais alta de insulina.
A gravidez pode ser considerada um estado
de estresse crônico; não apenas os hormônios
de fase II de estresse original estão elevados,
mas também alguns dos hormônios de estresse
relacionados à gravidez, isto é, hPL e prolactina.
Os níveis de glicose flutuam mais no final de
uma gestação normal do que em qualquer ou-
tro período e, com eles, as demandas de insuli-
na também mudam. Metzger e Freinkel (81)
concluíram que o efeito da gravidez sobre o me-
tabolismo de combustível materno é para am-
plificar a magnitude da oscilação durante as
transições entre os estados de alimentado e je-
jum (Fig. 3.6).A insulina oscila em paralelo com
a glicose.
A diabética gestante é incapaz de secretar a
quantidade necessária de insulina em resposta
à estimulação da glicose. Os níveis sangüíneos
dos combustíveis irão oscilar ainda mais ampla-
mente do que na gestação normal. Os dados
experimentais apóiam essas considerações. A
glicose está elevada no estado alimentado, em-
bora não retorne ao normal no estado de jejum,
por causa da gliconeogênese aumentada (82).O
mesmo se observa para aminoácidos (81).FFAe
cetonas circulantes são mais elevados em paci-
entes diabéticas gestantes do que nas gestantes
normais, tanto em estado alimentado quanto em
jejum (83). O aumento é mais pronunciado de-
pois de um jejum noturno (84).
'Tll"

40 SeçãoL Adaptações Fisiológicas à Gravidez

NÃO-GESTANTE (90, 91) e controle de atividade, bem como

ESTADO monitorização regular da glicemia (85,92), me.
ALIMENTADO ,C)._~ --
lhor distribuição da dose de insulina e evitar je.
JEJUM
jum prolongado e qualquer possível estresse.
Muitas bombas de alça aberta para insulina
FINAL DA GRAVIDEZ:
foram introduzidas (93, 94). Elas administrarn
ESTADO
ALIMENTADO insulina continuamente e podem levar em con.
JEJUM
ta as alterações em necessidades de insulina
durante as refeições e ser programadas para a
REFEiÇÕES: t atividade e o jejum noturno. Como são progra·
madas com antecedência, no entanto, é preciso
o ANABOLlSMO • CATABOLlSMO manter controle rígido da dieta e da atividade,
e nenhum fator que não possa ser predetermi-
nado é levado em consideração. Os períodos de
Figura 3.6. Efeito da gestação sobre combustíveis necessidades aumentadas de insulina por
metabólicos(De Metzger BE,FreinkelN. Effectsof estresse são, acreditamos, mais destrutivos.
diabetes mellitus in the endocrinologic and the A solução ideal é um sistema de alça fechada
metabolic adaptation of gestation. Semin Perinatal que acompanhe a glicemia e administre a quan-
1978;2:309-318.)
tidade exata de insulina necessária, como faz o
pâncreas normal. Uma unidade grande, relati-
vamente imóvel, está disponível e mostrou-se
eficaz para o tratamento a curto prazo, como no
No diabetes insulino-dependente, o médico parto, cesariana ou casos de cetoacidose (Fig.3.7)
e a paciente assumem o papel de pâncreas (95, 96). Um aparelho de implantação a longo
monitorizando o estado metabólico e controlan- prazo foi desenvolvido por Bessman e seu gru-
do o estresse. Quanto melhor o controle~ mais po. Esse "pâncreas artifical" baseia-se em sensor
próximo do normal fica a paciente. Qualquer de glicose oxidase medindo diretamente a
estudo metabólico do diabetes reflete apenas o glicose nos tecidos e ativando uma bomba
êxito ou a falha de um certo esquema terapêutico
em determinado grupo de pacientes (85). Nor-
malmente, a secreção de insulina é ajustada
muitas vezes por dia para controlar o suprimen-
to correto e o armazenamento dos principais A --Insulina se
200 - - - Biostator
combustíveis, o que se reflete nos níveis de ..~\
glicemia. Um paciente diabético que recebe de 150 '\ f\
duas a quatro doses de insulina por dia pode _
\.~ _
.. __
_." •..•• 4#.~.N •··".i,.·..•'1:\..••
j\ .. /.•....
·.............•
l ...
~·.\.~..•••••.•..•.•••..
E 100
ter sua necessidade média do hormônio, mas, o
o
certamente, não suas necessidades imediatas. ~ 50
Na maior parte do tempo, o diabético apresenta E
UJ
insulina circulante em excesso ou faltando. O cn B
O
organismo oscila muito entre estados anabólicos 9150
...J
e catabólicos. Essa constante mudança entre sín- <9
tese e lise, especialmente de proteínas, pode ser 100 \,
responsável pelas complicações tardias da do- 50
ença. A curto prazo, o organismo pode acomo-
dar essas flutuações, a menos que seja necessá- 1200 1600 2000 2400 0400 0800
rio um rápido aumento nos níveis de insulina, Tempo
como no caso de estresse intenso.
A gestação é um período de alterações meta- Figura 3.7.Níveisde glicemiaobtidoscom um siste-
bólicas rápidas, necessitando de um melhor ajus- ma de administração de insulina com alça fechada
te da administração de insulina. Além disso, por (Biostator,MilesLaboratories,Elkhart,IN) e terapêu-
razões que fogem ao escopo deste capítulo, a ticaconvencionalideal,comdietae múltiplasinjeções
de insulinasubcutânea.A, Diabetesjuvenil.B, Diabe-
evolução fetal parece ser melhor quando os ní-
tes do adulto. O sistemade alça fechadonão apenas
veis glicêmicos maternos são constantemente reduz a glicemiamédiaatéum nívelpredeterminado,
estabilizados em 80 a 100 mg/l00 ml (85-89). como também diminui as flutuações catabólicas e
Atingir um melhor controle exige dieta rígida anabólicasrepresentadaspelosníveisde glicose.
 Capítulo 3. Metabolismo de Combustível na Gravidez - Aspectos Teóricos
LÓGICA
3.8.Representação esquemática de células artificiaisimplantáveis. O eletrodo de glicoseoxidase sente
do tecido e ativa a bomba piezoelétrica quando os níveis de glicose estiverem acima de um valor
Ainsulina é administrada subcutânea ou intraperitonealmente. Note que o sistema vascular
envolvido, para evitar problemas de coagulação.
piezoelétrica para administrar quantidades mí-
. as de insulina na medida do necessário (Fig.
3:ª)..Modelos experimentais foram testados (97-
99).Esses sistemas podem mostrar se essenciais
•.para diabéticas insulino-dependentes que dese-
jem fazer atividade física regular.
Uma das complicações conhecidas em filhos
mães diabéticas é a macrossomia. Sua
etiologia foi atribuída à hiperglicemia materna
e ao hiperinsulinismo fetal. A normalização da
gli(:enlia materna não elimina o problema. Foi
dem(m~,tr,ado que as concentrações de amino-
ácidos e FFA maternos desempenham um pa-
pel importante para determinar o peso fetal.
Essas descobertos podem também explicar a
ele,vada incidência de macrossomia em filhos
mulheres obesas não diabéticas (24). Foi, po-
rém, descoberta reduzida captação placentária
de aminoácidos em crianças pequenas para a
idade gestacional (00).
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