1.

HAGA UN ESQUEMA DEL HEPATOCITO, Y EXPLIQUE LA FISIOLOGÍA HEPÁTICA

Los hepatocitos son uno de los cuatro tipos celulares básicos que forman el hígado. Llegan a
representar hasta el 80% del total de células de dicho órgano y dada su abundancia y la importancia
de sus funciones, son reconocidos como las principales células hepáticas.

Los hepatocitos son células epiteliales que conforman el tejido funcional o esencial del órgano
denominado parénquima. Cuando están fuera del cuerpo humano, estas células pierden su
funcionalidad en cuestión de horas y es muy difícil mantenerlas con vida en cultivos celulares.

En el hígado, están acompañadas de otras células en todo momento, como las células ITO o
estrelladas, las cuales les proveen con funciones de apoyo como el almacenamiento.

En humanos, la maduración completa de hepatocitos toma hasta dos años después del nacimiento
y es promovida por varios factores. Los niveles de oxígeno y la nutrición cambian drásticamente al
nacer, con ello se activan nuevos sistemas en diferentes órganos y las sustancias involucradas con
el hígado llegan a propiciar la maduración.

Tiempo de vida

Los hepatocitos viven aproximadamente un año y aunque se renuevan a una tasa relativamente
lenta, presentan una gran capacidad de proliferación y regeneración cuando el tejido es afectado.
En un hígado sano, son renovados alrededor de cada cinco meses, por lo que no es común
encontrarlos en etapas de división celular. Sin embargo, aún cuando la tasa de renovación es lenta,
un pequeño desbalance entre las tasas de producción y muerte celular puede conducir a afectar
gravemente al órgano.

Estructura

La forma de los hepatocitos es poliédrica o poligonal. Miden de 20 a 30 micrómetros de diámetro y

poseen un volumen alrededor de 3000 micrómetros cúbicos. Estas dimensiones los colocan en el
grupo de células consideradas grandes.

Poseen núcleos de tamaño variable centrados en el espacio celular. Algunos contienen dos núcleos
(binucleados) y muchos son poliploides, es decir, contienen más de dos juegos de cromosomas
(entre 20% a 30% en humanos y hasta 85% en ratones).

Los que contienen el material genético duplicado son tetraploides y los que contienen material
duplicado hasta dos veces son octaploides. Poseen más de un nucleolo bien definido y el estado del
citoplasma depende de la presencia de almacenes de grasa o glucógeno; si los almacenes de
glucógeno son abundantes el retículo endoplásmico liso lo es también. Además, presentan
abundantes peroxisomas, lizosomas y mitocondrias.

Histología

Como otras células epiteliales, los hepatocitos son células polarizadas, es decir, presentan regiones
distintivas como son las membranas basal, lateral y apical. Cada uno de estos tipos de membrana
presenta moléculas características, entregadas específicamente a su destino por el aparato de Golgi
y el citoesqueleto.

La polaridad de las membranas es establecida durante el desarrollo embrionario y es esencial para

muchas funciones. Su pérdida, al romperse las uniones entre hepatocitos o la regionalización
molecular, lleva a la desorganización en el tejido y origina enfermedades.

Las membranas basales y laterales están unidas a una matriz extracelular de baja densidad que
facilita el transporte de moléculas. La membrana apical es aquella que está en contacto con otro
hepatocito y en donde se forman los canalículos biliares encargados de transportar la bilis y
productos metabólicos de deshecho.

Los hepatocitos se ordenan en capas de una célula de grosor, separadas por los canales vasculares
(sinusoides). No están anclados a una capa basal, sino que se disponen en agrupaciones esponjosas
en tres dimensiones. Esta disposición estructural facilita las principales funciones del hígado.

Funciones

Los hepatocitos llevan a cabo muchas funciones celulares que involucran procesos de síntesis,
degradación y almacenamiento de numerosas sustancias, además de posibilitar el intercambio de
metabolitos desde y hacia la sangre.
Metabolizar los productos de la digestión

Su principal función es metabolizar los productos de la digestión para ponerlos a disposición de otras
células en el cuerpo, es decir, que tienen comunicación directa con el intestino a través de los
canalículos biliares y con el flujo sanguíneo a través de los sinusoides.

Funciones metabólicas

Entre sus funciones metabólicas destacan la síntesis de sales biliares (necesarias para la digestión
de las grasas), lipoproteínas (necesarias para el transporte de lípidos en sangre), fosfolípidos, y
algunas proteínas plasmáticas como fibrinógeno, albúmina, α y β globulinas y prototrombina.

Producción de bilis

Otras funciones muy conocidas son la producción de bilis y su liberación hacia el tracto digestivo
para ayudar en el proceso digestivo, y la síntesis y regulación de colesterol.

Secreción de urea

Por otra parte, secretan urea como producto del metabolismo protéico y la mayoría de las proteínas
plasmáticas encontradas en la sangre.

Además, juegan un papel importante en el metabolismo de los carbohidratos -transformándolos y

almacenándolos como glucógeno- y de las grasas –procesándolas y facilitando su transporte.

Desintoxicación del organismo

Así mismo, la desintoxicación del organismo es llevada a cabo por los hepatocitos ya que éstos no
sólo reciben sustancias producidas por la digestión de alimentos, sino que también reciben
sustancias como el alcohol y fármacos que son procesadas en los peroxisomas y retículo
endoplásmico, respectivamente.

Almacenamiento de vitaminas, proteínas y minerales

Por otra parte, llevan a cabo el almacenamiento de vitaminas (A, B12, ácido fólico, heparina),
minerales (hierro) y proteínas en depósitos citosólicos puesto que las versiones libres de algunas de
éstas moléculas pueden ser tóxicas.

Así mismo, contienen los sistemas moleculares para procesar y transportar éstas moléculas al resto
del cuerpo cuando es requerido. Presentan, también, una función hormonal liberando hepcidicina
la cual regula la concentración sistémica de hierro.

Activan el sistema inmune

Más aún, los hepatocitos activan el sistema inmune innato al sintetizar y secretar proteínas que
ayudan a la defensa contra infecciones bacterianas. Estas proteínas pueden matar bacterias a través
de procesos como la captación de hierro esencial para la supervivencia de éstas o al asistir en la
fagocitosis, donde células del sistema inmune literalmente se comen a los patógenos.
Gracias a estas funciones se aseguran procesos como la coagulación, comunicación celular, el
transporte de moléculas en sangre, procesamiento de drogas, contaminantes y moléculas, así como
la eliminación de desechos, lo cual finalmente contribuye a mantener la homeostasis metabólica.

2. EFECTOS DEL ALCOHOL EN LOS CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA HEPÁTICA.

HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA:

En la actualidad se denomina “hepatopatía alcohólica” (HPA) al espectro de lesiones provocadas en

el hígado por el etanol. En este concepto se incluyen tres síndromes evolutivos:

• La esteatosis hepática alcohólica (EHA). (FASE INICIAL, con un 90% de casos)

• La hepatitis alcohólica (HA) (ETAPA GRAVE, 10 - 35% de casos)

• La cirrosis hepática alcohólica (CHA). (ETAPA CRÓNICA, 8 – 20% de casos)

NOTA: De acuerdo con la mayoría de los autores, para tener un riesgo significativo de desarrollar
una HPA se precisa un consumo diario de al menos 40-80 g/día de alcohol en los varones y de 20-40
g/día en las mujeres, y durante al menos 10-12 años. Sin embargo, parece que, además de la
cantidad y el tiempo de abuso alcohólico, son necesarios algunos factores condicionantes,
ambientales y/o genéticos, que expliquen por qué solo aparecen lesiones hepáticas en algunos
alcohólicos, por qué la HPA no es progresiva en todos los casos y el motivo de que la lesión no
revierta a pesar de abandonar este hábito en todos los casos.

METABOLISMO DEL ALCOHOL EN LOS HEPATOCITOS:

Una vez ingerido, el alcohol es rápidamente absorbido por el estómago y el intestino delgado, desde
donde se distribuye por el agua corporal. El 10% del alcohol absorbido es eliminado por los riñones,
la piel y los pulmones.

El resto es metabolizado en el hígado, donde sufre dos procesos oxidativos que lo transforman:

• En acetaldehído (AcH)

• Después en acetato.

En el interior del hepatocito existen tres sistemas enzimáticos capaces de oxidar el etanol a
Acetaldehído:
A.- Sistema de la vía alcohol-deshidrogenasa (ADH). Es la principal vía de oxidación del alcohol y se
localiza en el citosol. La ADH es una enzima que utiliza la nicotinamida (NAD) como cofactor y,
aunque el hígado es su principal localización, también está presente en el estómago, intestino
delgado, riñón y cerebro. Se han identificado 5 clases de isoenzimas de la ADH hepática (I a V), con
distinta afinidad por el etanol y codificadas en 7 locus genéticos diferentes. La actividad de la ADH
en la mucosa gástrica se encuentra disminuida en los gastrectomizados y en los individuos que
toman salicilatos o antihistamínicos H2 (ranitidina, cimetidina), por lo que en estas situaciones la
ingesta de alcohol puede aumentar el riesgo de toxicidad hepática.
B.- Sistema microsomal oxidativo (MEOS). Está localizado en el retículo endoplásmico del hepatocito
y es el mecanismo principal de adaptación en el alcoholismo crónico, cuando se encuentra saturada
la capacidad de la ADH. El citocromo CYP2E1 es la fracción de este complejo inducible por el alcohol
y su hipertrofia produce un exceso de radicales libres (anión superóxido O2 ¯, peróxido de hidrógeno
H2 O2, radical hidróxilo OH¯) y subsiguiente estrés oxidativo con daño hepatocitario.

C.- Vía de la catalasa. Se localiza en los peroxisomas y mitocondrias de los hepatocitos y su papel en
la oxidación del etanol es mínimo, limitado por la cantidad de peróxido de hidrógeno (H2 O2) que
genera esta reacción.

EFECTOS TÓXICOS CAUSADOS POR EL ALCOHOL Y SU METABOLISMO

Las alteraciones funcionales y morfológicas que provoca el alcohol en los hepatocitos se explican
por las consecuencias de su metabolismo:

• Formación de acetaldehído (AcH).

El AcH es considerado el principal responsable de los efectos nocivos del alcohol en el hígado,
páncreas, estómago, corazón y cerebro. Este metabolito es capaz de reproducir las lesiones de la
HPA en animales de experimentación, y en humanos se ha encontrado una correlación positiva
entre la concentración de AcH y la gravedad del daño celular. Entre los mecanismos tóxicos
atribuidos al AcH se encuentran sus efectos sobre la permeabilidad intestinal y la traslocación
bacteriana, así como su capacidad para formar aductos con proteínas intracelulares, como AcH-
tubulina o AcH-actina. Ambos efectos activan el sistema inmunitario y la síntesis de citoquinas
proinflamatorias. Además, la unión del AcH a la tubulina altera el sistema de secreción celular de
proteínas, cuyo exceso retiene agua en el citosol, dando lugar al balonamiento y degeneración
hidrópica de la célula hepática, característicos de la HPA. El AcH también es tóxico para las
mitocondrias, alterando la fosforilación oxidativa y la β-oxidación de los ácidos grasos. Dicha
alteración se corresponde con la imagen al microscopio óptico de “megamitocondrias”. Por último,
se ha demostrado que el AcH es capaz de estimular la fibrogénesis y la carcinogénesis, a través de
la regulación del gen del colágeno y del daño que produce en la síntesis y reparación de ADN celular,
respectivamente.

• Desequilibrio redox (NAD/NADH).

La oxidación del etanol libera un hidrogenión (H+), que es captado por la NAD, la cual se transforma
en NADH. Cuando existe una sobrecarga de alcohol, se produce un exceso de NADH y un déficit de
NAD. Este desequilibrio altera algunos procesos metabólicos:

El ácido pirúvico deriva a ácido láctico, en lugar de ingresar en el ciclo de Krebs.

 Esta hiperlactacidemia disminuye la capacidad renal para excretar ácido úrico, siendo ésta
una de las causas de la hiperuricemia frecuentemente observada en el alcohólico; disminuye la β-
oxidación de los ácidos grasos, aumentando su síntesis y la de α-glicerofosfato. Como consecuencia
de ello, se sintetizan triglicéridos en exceso y se produce un hígado graso

Puede aparecer hipoglucemia por inhibición de la gluconeogénesis y consumo de los

depósitos de glucógeno; d) el aumento de NADH activa la xantino-oxidasa, la cual oxida la
hipoxantina a xantina y ésta a ácido úrico. La hiperuricemia alcohólica, que es reversible y
desaparece con la abstinencia, puede precipitar o agravar un ataque de gota.

• Estrés oxidativo y lipoperoxidación lipídica.

Durante el metabolismo hepatocitario del alcohol se produce un exceso de radicales libres de

oxígeno y una disminución de los agentes antioxidantes fisiológicos. La consecuencia es un
desequilibrio o estrés oxidativo.

Los radicales libres de oxígeno en exceso dañan el ADN y las proteínas esenciales para las células.
Además, inician una reacción en cadena de per oxidación de los lípidos, que lleva al daño
mitocondrial y a la muerte celular. Durante el proceso de lipoperoxidación se forman aldehídos
como el malonildialdehído y el 4-hidroxinonenal que, al igual que el AcH, activan al sistema
inmunitario y estimulan la producción de citoquinas proinflamatorias por las células de Kupffer
(macrófagos hepáticos). Entre estas citoquinas hay que destacar al factor de necrosis tumoral a
(TNF-α), el cual desempeña un papel fundamental en la patogenia de la HPA al inducir apoptosis y
necrosis celular. Por otro lado, el alcohol produce una disminución de sustancias antioxidantes,
como el glutatión, al deprimir la actividad de la S-adenosilmetionina, enzima clave del metabolismo
de la metionina cuyo producto final es el glutatión.

• Exposición a hepatotoxinas. Algunas sustancias como la vitamina A o el acetaminofeno

(paracetamol) actúan de forma sinérgica con el alcohol y aumentan el riesgo de daño hepático,
incluso a dosis terapéuticas

BIBLIOGRFIA

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