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CAPITULO 30: COAGULACIÓN SANGUÍNEA Y

ANTICOAGULANTES, FIBRINOLÍTICOS Y
ANTIPLAQUETARIOS

Sangre → Equilibrio para permanecer líquida dentro del árbol


vascular y aun así coagular con rapidez cuando entra en
contacto con superficies subendoteliales en sitios de lesión
vascular.

 Equilibrio fino entre la coagulación y la fibrinólisis evita la


trombosis y las hemorragias; al alterarse este balance a
favor de la coagulación, surgen trombosis.
 Los trombos = cúmulos de plaquetas, fibrina y eritrocitos
atrapados en el interior.
 Fármacos antitrombóticos → antiplaquetarios (inhiben la
activación o la agregación de plaquetas); anticoagulantes
(aplacan la formación de fibrina) y fibrinolíticos (degradan la
fibrina).
 Mecanismos de acción muy diferentes que actúan en etapas
decisivas en la formación de coágulos; pero a su vez todos estos fármacos agravan el riesgo de hemorragias.
 Cuanto más potente sea el fármaco, mayor
será el riesgo de hemorragia.

ASPECTOS GENERALES DE LA
HEMOSTASIA: FUNCIÓN DE PLAQUETAS,
COAGULACIÓN DE LA SANGRE Y
FIBRINÓLISIS

 La hemostasia es la interrupción de la salida


de sangre de un vaso lesionado.
 Primero, las plaquetas se adhieren a las
macromoléculas en las regiones subendoteliales
del vaso lesionado (se activan); cuando están
adheridas liberan sustancias que activan a sus
vecinas y así las reclutan y las llevan hasta el sitio
de lesión. Las plaquetas una vez activadas, se
agregan para formar el coágulo hemostático
primario (tapón).
 La lesión de la pared del vaso (que induce la
adherencia y la activación plaquetarias) deja al
descubierto factor tisular (TF) hístico que
comienza la cascada de la coagulación.
 Las plaquetas apoyan y estimulan la activación
de dicha cascada al proporcionar una superficie
en la cual se reúnen los factores de coagulación
y al liberar los que están almacenados; ello
origina la generación inmediata y abundante de
trombina (factor IIa), sustancia que convierte el
fibrinógeno en fibrina, lo cual refuerza el cúmulo
o agregado plaquetario y lo fija a la pared del
vaso.
 La trombina → amplifica la activación y la
agregación de las plaquetas, además de ser un
potente agonista plaquetario.
 Videos:
 Platelet Activation and Factors for Clot
Formation:
https://youtu.be/R8JMfbYW2p4
 Coagulation Cascade Animation:
https://youtu.be/cy3a__OOa2M
 Coagulation Cascade Explained:
https://youtu.be/DKFSH5MMPLM
 Fibrinolysis: http://accessmedicine.mhmedical.com/MultimediaPlayer.aspx?MultimediaID=13551235 Usuario: nymh
Contraseña: medicine
 Coagulación → serie de reacciones de activación del zimógeno. En cada etapa, una proteína precursora (zimógeno) es transformada
en una proteasa activa al disociar una o más ligaduras péptidas en la molécula precursora.
 En cada etapa hay → una proteasa de la etapa anterior, un zimógeno, un cofactor proteínico no enzimático, calcio y una superficie
de organización.
 La proteasa final generada es la trombina.

Conversión de fibrinógeno en fibrina.

Fibrinógeno:

 Proteína de 340 000 daltones (Da)


 Dímero→ cada monómero tiene 3 pares de cadenas polipeptídicas (denominadas Aα, Bβ y γ).
 La trombina convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina al separar el fibrinopéptido A (16 aa) y el fibrinopéptido B (14 aa), de
las terminaciones amino de las cadenas Aα y Bβ.
 La separación de los fibrinopéptidos genera nuevas terminaciones amino que “encajan” en los orificios preformados en otros
monómeros de fibrina para formar un gel de esta última.

Estructura de los factores de coagulación.

 Además del factor XIII, los otros factores de coagulación incluyen, el II (protrombina), VII, IX, X, XI, XII y precalicreína.
 Un segmento de aprox 200 residuos aa en la terminación carboxilo de cada uno de los zimógenos presenta homología con la
tripsina y contiene el sitio activo de las proteasas.
 9-12 residuos glutamato cerca de la terminación amino de los factores II, VII, IX y X son convertidos en residuos carboxiglutamato
γ (Gla) durante su biosíntesis en el hígado.
 Residuos Gla se ligan al calcio y son necesarios para las actividades coagulantes de las proteínas mencionadas.

Cofactores proteínicos no enzimáticos.

 Los factores V y VIII → actúan como cofactores.


 Factor VIII circula en el plasma unido al factor de von Willebrand
 Factor V circula en el plasma y también es almacenado en las plaquetas en una forma activada parcialmente. Plaquetas liberan
factor V almacenado, cuando son activadas.
 Trombina separa los factores V y VIII para generar cofactores activados (factores Va y VIIIa), que poseen una actividad
procoagulante 50 veces mayor que sus equivalentes no activados.
 Factores Va y VIIIa actúan como cofactores al unirse a la superficie de plaquetas activadas, y actúan como receptores de los
factores Xa y IXa, respectivamente.
 Cofactores activados permiten localizar la protrombina y el factor X.
 El ensamblado de los complejos de factor de coagulación intensifica la eficiencia catalítica de los factores Xa y IXa.
 TF es un cofactor lipoproteínico no enzimático que desencadena la coagulación al intensificar la eficiencia catalítica de VIIa.
Normalmente no está en contacto con la sangre, se expresa constitutivamente en la superficie de células subendoteliales de
músculo liso y en fibroblastos, que quedan al descubierto cuando se lesiona la pared del vaso. En placas ateroescleróticas también
cuentan con abundante TF → rotura de una placa ateroesclerótica activa la formación de un trombo sobreañadido que ocluye el
interior del vaso.
 Los monocitos, si están expuestos a estímulos (endotoxina, TNF o IL-1), también expresan TF en su superficie. Monocitos
circulantes que poseen dicho factor y micropartículas (fragmentos de membrana de Monocitos), contribuyen a la trombosis.
 En reacción a los estímulos inflamatorios o a productos de la coagulación como la fibrina, las células endoteliales expresan
moléculas de adherencia que atraen dichos monocitos y micropartículas a su superficie, aumentando la coagulación al hacer que
lleguen más moléculas de TF a los sitios de lesión.
 Los monocitos que portan TF y las micropartículas también se adhieren a trombos al unirse a la selectina P expresada en la
superficie de plaquetas activadas. El factor hístico adicional proveniente de otras fuentes conserva la coagulación e induce la
expansión del trombo.
 Cininógeno de alto peso molecular, también actúa como cofactor. Las superficies con carga negativa como los catéteres, las
endoprótesis y otros dispositivos médicos en contacto con sangre, activan el factor XII en una reacción intensificada por el
cininógeno de alto peso molecular. Factor XIIa propaga la coagulación al activar el factor XI, reacción que también es inducida por
el cininógeno mencionado. En presencia de plaquetas activadas, la trombina también activa el factor XI y con ello esquiva el factor
XIIa.

Activación de protrombina.

 Al separar dos enlaces péptidos sobre la protrombina, el factor Xa la transforma en trombina. En presencia del factor Va, una
superficie fosfolípida con carga negativa y calcio, el factor Xa, activa la protrombina con una eficiencia 109 veces mayor.
 Índice máximo de activación se presenta cuando la protrombina y el factor Xa contienen residuos Gla que les confieren la capacidad
de unirse a fosfolípidos.
 Plaquetas activadas, además de aportar una superficie para el ensamblado del factor de coagulación, también liberan factor Va, el
cual puede asumir mayor importancia que el factor Va circulante, para la generación de trombina.
Inicio de la coagulación.

 TF expuesto en los sitios de lesión de la pared del vaso inicia la coagulación por la vía extrínseca.
 Factor VIIa circulante se une a TF subendotelial y al complejo de dicho factor y el factor VIIa, para después activar los factores X y
IX.
 Ausencia de TF, el factor VIIa posee mínima actividad. Cuando dicho factor se fija a TF en presencia de fosfolípidos aniónicos y
calcio, la actividad del factor aumenta unas 30 000 veces.
 La vía intrínseca comienza cuando el factor XII, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular interactúan con caolín, vidrio
u otras superficies, para generar cantidades pequeñas de factor XIIa.
 Luego se activa el factor XI en XIa y del factor IX en factor IXa; este último activa el factor X en una reacción acelerada por el factor
VIIIa, fosfolípidos aniónicos y calcio.
 La generación óptima de trombina depende de la formación de dicho complejo, con el factor IXa, porque activa el factor X con
mayor eficacia que el complejo TF-factor VIIa.
 La hemorragia que aparece en hemofílicos con deficiencia de los factores IX u VIII destaca la importancia del complejo de factores
IXa-VIIIa en la generación de trombina. Hemofilia A → Deficiencia de factor VIII. Hemofilia B→ Deficiencia del factor IX
 La deficiencia del factor XI se acompaña de un trastorno hemorrágico variable y de poca intensidad.
 Factor XIIa puede activar el factor XI después del daño de la pared del vaso, RNA liberado de células lesionadas activa el factor
XII y la administración de enzimas que degradan RNA a ratones aplaca la formación de trombos después de lesión arterial.

Fibrinólisis.

 Sistema fibrinolítico disuelve la fibrina intravascular, gracias a la acción de la plasmina.


 Primero, activadores de plasminógeno convierten el plasminógeno unicatenario (precursor inactivo) en plasmina bicatenaria, por
desdoblamiento de un enlace péptido específico.
 Dos activadores de plasminógeno diferentes: el activador de plasminógeno tisular (t-PA) y el activador de plasminógeno por urocinasa
(u-PA)
 Células endoteliales→sintetizan los dos activadores, pero en casi todas las situaciones predomina t-PA y es el que “impulsa” la
fibrinólisis intravascular.
 Síntesis de u-PA → en respuesta a estímulos inflamatorios y dicho activador de plasminógeno fomenta la fibrinólisis extravascular.
 El sistema fibrinolítico es regulado de manera que se eliminan los trombos de fibrina no deseados o inútiles, en tanto que se conserva
la fibrina en las heridas para mantener la hemostasia
 Células endoteliales liberan t-PA en respuesta a diversos estímulos, incluida la estasis cuando los trombos ocluyen los vasos.
 t-PA liberado es eliminado rápidamente de la sangre o es inhibido por el inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1), y en
menor extensión por el inhibidor-2 del activador de plasminógeno (PAI-2); así t-PA ejerce efecto escaso en el plasminógeno
circulante, en caso de no haber fibrina.
 Antiplasmina α2 inhibe rápidamente cualquier plasmina que se genere. Pero si está presente la fibrina, se liga a ella t-PA al igual que
lo hace el plasminógeno.
 La eficiencia catalítica de la activación del plasminógeno por t-PA aumenta más de 300 veces en presencia de fibrina.
 El plasminógeno y la plasmina se unen a residuos lisínicos sobre la fibrina por los dominios kringle. Para inactivar la plasmina, la
antiplasmina α2 se une al primero de dichos dominios y después bloquea el sitio activo de la plasmina.
 Dominios kringle están ocupados cuando la plasmina se une a la fibrina, razón por la cual la plasmina en la superficie de la fibrina
está protegida de inhibición por antiplasmina α2, y así puede digerir la fibrina.
 Cuando el coágulo de fibrina es degradado, la antiplasmina α2 inhibe rápidamente cualquier plasmina que salga de dicho medio
local.
 Para evitar la lisis prematura del coágulo, el factor XIIIa media la formación de enlaces cruzados covalentes de pequeñas cantidades
del antiplasmina α2, sobre la fibrina.
 Cuando los trombos ocluyen grandes arterias o venas, a veces se administran dosis terapéuticas de activadores de plasminógeno
para degradar la fibrina y restaurar rápidamente la corriente sanguínea. En dosis grandes, dichos activadores inducen la generación
de tanta plasmina, que sobrepasa con mucho los controles inhibidores.
 Plasmina es una proteasa relativamente inespecífica que además de digerir fibrina también degrada otras proteínas plasmáticas,
incluidos algunos factores de coagulación.
 Disminución de los niveles de tales proteínas de coagulación disminuye la capacidad de generar trombina, lo cual contribuye a la
aparición de hemorragia.
 Plasmina no antagonizada tiende a disolver la fibrina en los tapones hemostáticos y también tiene la misma función que en los
trombos anormales, fenómeno que también agrava el riesgo de hemorragia.
 Fibrinolíticos pueden ser tóxicos y ocasionar hemorragia como principal efecto adverso.

Coagulación in vitro.

 Coagulación completa de sangre se da en un plazo de 4 a 8 min si se coloca dentro de un tubo de vidrio.


 Se evita la coagulación si se agrega un quelante como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o citrato, para ligar calcio.
 Normalmente el plasma recalcificado coagula en 2 a 4 min.
 El tiempo de coagulación después de recalcificación se acorta entre 26 a 33 s por la adición de fosfolípidos de carga negativa y una
sustancia en partículas como caolín (silicato de aluminio) o celita (tierra de diatomeas), que activan el factor XII
 La medición en cuestión recibe el nombre de tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Como alternativa, el plasma
recalcificado coagula en 12 a 14 s después de agregar “tromboplastina” (mezcla de TF y fosfolípidos), y en este caso la medición se
denomina tiempo de protrombina (PT).
 Se han identificado dos vías de la coagulación.
 Persona con prolongación de aPTT y PT normal tiene un defecto en la vía intrínseca de la coagulación. La persona con prolongación
de PT y aPTT normal tiene un defecto en la vía extrínseca de la coagulación. La prolongación de los dos factores mencionados
sugiere un defecto en la vía común.

Mecanismos anticoagulantes naturales.

 Vaso sanguíneo intacto normalmente no se produce la activación plaquetaria ni la coagulación.


 Mecanismos reguladores evitan la trombosis. El óxido nítrico y la prostaciclina (PGI2) son sintetizados por las células endoteliales y
liberados a la sangre. Ambos inducen la vasodilatación e inhiben la activación plaquetaria y la agregación subsecuente.
 La antitrombina es una proteína plasmática que inhibe las enzimas de coagulación de las vías intrínseca y común. El sulfato de
heparano, un proteoglucano sintetizado por las células endoteliales, intensifica unas 1 000 veces la actividad de la antitrombina.
 Proteína C, un zimógeno plasmático homólogo de los factores II, VII, IX y X; su actividad depende de la unión de calcio a residuos
Gla dentro de su dominio aminoterminal.
 Trombina activa la proteína C (si trombina se une a trombomodulina = aumenta eficiencia). Proteína C se une a otro receptor de
células endoteliales (receptor de proteína C endotelial: EPCR), que “presenta” la proteína C al complejo de trombina-trombomodulina
para activación. Luego la proteína C activada se disocia de EPCR y en combinación con la proteína S (cofactor no enzimático que
contiene Gla), la proteína C activada degrada los factores Va y VIIIa.
 Ausencia de estos cofactores activados disminuyen enormemente los índices de activación de la protrombina y del factor X.
 Proteína C activada disminuye la generación de trombina.
 Deficiencia de las proteínas C o S se acompaña de un mayor riesgo de formación de trombos patológicos y de necrosis hística
vinculada con el uso de warfarina.
 Antitrombina necesita del sulfato de heparano endógeno para lograr su actividad plena y la proteína C requiere activación por parte
de la trombomodulina ligada a trombina→ los efectos de los dos anticoagulantes naturales se localizan cerca de las células
endoteliales intactas.
 El inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI), anticoagulante natural que está en la fracción lipoproteínica del plasma, también regula
la generación de trombina al inhibir el factor VIIa ligado a TF, en un mecanismo bifásico.
 TFPI se une al factor Xa y lo inhibe, este complejo inhibe al factor VIIa. En consecuencia, el factor Xa regula su propia generación.
TFPI se localiza en la superficie de las células endoteliales al unirse a los proteoglucanos del tipo de sulfato de heparano.

ANTICOAGULANTES PARENTERALES

Heparina y derivados

Aspectos bioquímicos.

 Heparina → glucosaminoglucano presente en los gránulos secretores de las células cebadas, es sintetizado a partir de los
precursores de UPD-azúcar en la forma de un polímero en que alternan residuos como ácido d-glucurónico y N-acetil-d-glucosamina.
 A la proteína central se unen 10 a 15 cadenas de glucosaminoglucanos y cada una contiene 200 a 300 unidades de sacáridos.
 El glucosaminoglucano experimenta diversas modificaciones: N-desacetilación y N-sulfación de residuos glucosamínicos;
epimerización del ácido d-glucurónico en ácido l-idurónico; O-sulfación de residuos ácidos idurónico y glucurónico en la posición C2,
y O-sulfación de residuos glucosamínicos en posiciones C3 y C6. Cada una de las modificaciones anteriores es incompleta y genera
diversas estructuras oligosacáridas.
 Después del transporte del proteoglucano heparina, los gránulos de células cebadas, una endo-β-d-glucuronidasa degrada
lentamente las cadenas de glucosaminoglucanos a fragmentos que tienen 5 a 30 kDa.

Fuente.

 Se extrae normalmente de la mucosa intestinal de cerdos en la que abundan células cebadas.


 Americanos →Cada unidad USP refleja la cantidad de heparina que evita que se coagule durante 1 h un mililitro de plasma citratado
de oveja después de agregarle 0.2 ml de CaCl2 al 1%.
 Europeos → miden la potencia con una técnica contra el factor Xa. Cuanto más grande sea la concentración de heparina en la
muestra, se detectará menor actividad residual del factor Xa. Se expresa en UI/mg.

Derivados de heparina.

 Los derivados de heparina de uso actual comprenden las heparinas de bajo peso molecular (LMWH) y el fondaparinux.
 Daltaparina, enoxaparina o tinzaparina, pero todos son fragmentos de heparina. Los preparados de LMWH difieren de la heparina y
en menor magnitud, entre sí, en sus propiedades farmacocinéticas.
 A diferencia de la heparina y las LMWH, que son sustancias biológicas obtenidas de tejidos animales, el fondaparinux es un análogo
sintético de cinco sacáridos, de una secuencia natural homónima (cinco elementos) que aparecen en la heparina y las LMWH y que
media su interacción con antitrombina. El fondaparinux tiene propiedades farmacocinéticas peculiares que lo diferencian de LMWH y
su potencia también se cuantifica con la técnica anti-Xa.

Antídoto de la Heparina→ sulfato de protamina

Mecanismo de acción.

La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux no poseen actividad anticoagulante intrínseca

Se ligan a la antitrombina y aceleran la velocidad con la cual inhibe diversas proteasas de la coagulación.

Antitrombina→ polipéptido monocatenario glucosilado compuesto de 432 residuos aa. Sintetizada en el hígado, circula en el plasma con
una concentración aproximada de 2.6 μM. Inhibe los factores de coagulación activados y que participan en las vías intrínseca y común.
Se le considera como un “sustrato suicida” respecto a dichas proteasas; surge la inhibición cuando la proteasa ataca una ligadura de
péptido específica (Arg-Ser) en el bucle (asa) del centro reactivo de la antitrombina y queda atrapado en la forma de un complejo estable
1:1.

Heparina se fija a la antitrombina por medio de una secuencia específica de pentasacárido que contiene un residuo 3-O-sulfatado de
glucosamina, estructura que está presente en aproximadamente 30% de las moléculas de heparina y no es tan abundante en las
moléculas del sulfato de heparano endógeno.

Unión del pentasacárido con antitrombina induce un cambio de conformación en esta última que vuelve su sitio reactivo más accesible
a la proteasa específica que actuará en él.

Este cambio de conformación acelera la rapidez de inhibición del factor Xa, pero no tiene efecto alguno en la rapidez de la inhibición de
la trombina, y para que se acelere esta última por acción de la antitrombina, la heparina actúa como una “plantilla” catalítica a la cual se
unen el inhibidor y la proteasa.

La mitad de las moléculas de LMWH son demasiado cortas para ocuparse de función “de puente”, y no tienen efecto alguno en la rapidez
de inhibición de la trombina por parte de la antitrombina. Pero estas moléculas más cortas inducen un cambio de conformación en la
antitrombina, que acelera la inhibición del factor Xa.

El fondaparinux, análogo de la secuencia del pentasacárido en la heparina o en LMWH, que media sus interacciones con la antitrombina,
posee solamente actividad antifactor Xa, porque es demasiado corto para cubrir a manera de puente la unión de antitrombina con
trombina.

La heparina, las heparinas de bajo peso molecular y el fondaparinux actúan a modo de catalizadores. Después de unirse a la antitrombina
e inducir la formación de complejos covalentes entre esta última y las proteasas que tienen tal función, los tres anticoagulantes
mencionados se disocian del complejo y catalizan otras moléculas de antitrombina.

El factor 4 plaquetario→ proteína catiónica liberada de los gránulos α durante la activación de los trombocitos, se une a la heparina e
impide que interactúe con la antitrombina→ limitar la actividad de la heparina en una zona muy cercana a la de trombos con abundantes
3 – O – Sulfatado de glucosamina (SO3-)
Factor 4 plaquetario

plaquetas. Efectos
farmacológicos diversos.

 Dosis grandes de heparina interfieren en la agregación plaquetaria y con ello prolongan el tiempo de hemorragia.
 LMWH y el fondaparinux ejercen escaso efecto en las plaquetas.
 No se conoce el grado en que el efecto antiplaquetario de la heparina contribuye a las complicaciones hemorrágicas de la
administración de tal anticoagulante.
 La heparina “limpia” in vivo el plasma lipémico al liberar la lipoproteinlipasa al interior de la circulación y esta última enzima hidroliza
los triglicéridos hasta la forma de glicerol y ácidos grasos libres→ con concentraciones de heparina por debajo de las necesarias para
producir un efecto anticoagulante. Una vez que se deja de administrar la heparina, a veces hay hiperlipemia de rebote.

Uso clínico.

 Las heparinas de bajo peso molecular o el fondaparinux, ante el hecho de que no necesitan medición seriada y sistemática por técnicas
de laboratorio, pueden utilizarse fuera del hospital (atención ambulatoria) en personas con trombosis venosa o embolia pulmonar,
estrategia que aminora los costos asistenciales.
 No cruzan la placenta la heparina, las LMWH y el fondaparinux, y no se les ha achacado la génesis de malformaciones fetales; por
esa causa, son los productos más indicados como anticoagulantes durante el embarazo.
 En tal periodo más a menudo se utilizan LMWH o fondaparinux porque necesitan administrarse solamente una vez al día por inyección
subcutánea. Además, con LMWH o el fondaparinux es menor el riesgo de trombocitopenia u osteoporosis inducidas por heparina, que
con el uso de esta última.
 Al parecer la heparina, las LMWH y el fondaparinux no incrementan la mortalidad fetal ni la premadurez. En la medida de lo posible,
habrá que interrumpir el uso de dichos fármacos 24 h antes del parto, para llevar al mínimo el riesgo de hemorragia en el puerperio.

Absorción y farmacocinética.

La heparina, las LMWH y el fondaparinux no se absorben en la mucosa del tubo digestivo. Administración → por vía parenteral.

La heparina se introduce en goteo intravenoso continuo, en goteo intermitente cada 4 a 6 h o por inyección subcutánea cada 8 a 12 h;
es inmediato su comienzo de acción por la vía endovenosa. Variación en la biodisponibilidad de tal anticoagulante por vía subcutánea y
el comienzo de acción se retrasa 1 a 2 h. Después de inyección subcutánea se absorben con mayor uniformidad LMWH y fondaparinux.

La semivida de la heparina en plasma depende de la dosis administrada. Si se inyectan por vía endovenosa dosis de 100, 400 u 800
unidades de heparina/kg de peso, la semivida de sus actividades anticoagulantes es de 1, 2.5 y 5 h, respectivamente.

Heparina es captada para su eliminación y degradada predominantemente por el sistema reticuloendotelial y una pequeña cantidad de
la sustancia no degradada también aparece en la orina.

Las semividas biológicas de LMWH y el fondaparinux son más largas que las de la heparina, y son 4 a 6 h, y en promedio, 17 h,
respectivamente. Fragmentos de heparina más pequeños son eliminados casi exclusivamente por los riñones, los fármacos se acumulan
en individuos con insuficiencia renal, lo que también puede culminar en hemorragias.

En individuos cuya depuración de creatinina es menor de 30 ml/min, están contraindicados las LMWH y el fondaparinux; además, este
último tampoco está indicado en pacientes con peso corporal <50 kg, que muestran fractura de cadera, que se someterán a reemplazo
de dicha articulación, a operaciones de reemplazo de rodilla o a cirugía abdominal.
Administración y mediciones seriadas. La heparina en dosis completas por lo común se administra por goteo intravenoso continuo. La
terapia se evalúa sistemáticamente al medir aPTT.

Se considera que los límites terapéuticos de la heparina son aquellos en que es equivalente a un nivel de heparina plasmática de 0.3 a
0.7 unidades/ml, tal como se valora con la técnica del antifactor Xa. En general, se supone que cuando aPPT es dos a tres veces mayor
que su media normal, está en límites terapéuticos, pero esta medida puede ser sobrestimada.

Se necesitan dosis muy grandes de heparina para evitar la coagulación durante la circulación extracorporal.

Con fines terapéuticos también se aplica la heparina por vía subcutánea dos veces al día.

Entre las heparinas de bajo peso molecular están enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, ardeparina, nadroparina y reviparina. La
composición de los fármacos mencionados difiere considerablemente y es imposible suponer que dos de los preparados anteriores que
muestran actividad antifactor Xa similar, ejerzan efectos antitrombóticos equivalentes.

Con las LMWH se obtiene una respuesta anticoagulante relativamente predecible y por esa razón no se practica sistemáticamente la
medición seriada en el laboratorio. También necesitan medición seriada los obesos y los niños que reciben LMWH.

El fondaparinux se aplica por inyección subcutánea y en cuestión de 2 h alcanza sus máximas concentraciones plasmáticas y es
excretado en la orina con una semivida de 17 h. Es importante no usarlo en individuos en insuficiencia renal. Fármaco inicial en individuos
con embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.

El idraparinux, una versión hipermetilada del fondaparinux, está en la fase III de investigación clínica; su semivida es de 80 h y se aplica
por vía subcutánea solamente una vez por semana. Para superar el problema de la falta de un antídoto se agregó la fracción biotina al
idraparinux para generar idrabiotaparinux, que puede ser neutralizado con avidina intravenosa.

Resistencia a la heparina. La dosis de heparina necesaria para obtener aPTT terapéutico varía a causa de diferencias en las
concentraciones de proteínas que se ligan a ella en el plasma como la glucoproteína con abundante histidina, la vitronectina y grandes
multímeros del factor de von Willebrand y el factor 4 plaquetario. Estas proteínas inhiben competitivamente la unión de la heparina con
la antitrombina. En algunos enfermos no se logra aPTT terapéutico, salvo que se administren dosis muy grandes de heparina (más de
50 000 unidades/día); en tales enfermos se pueden lograr concentraciones “terapéuticas” de dicho anticoagulante en el plasma con las
dosis usuales, y se miden por medio de la técnica con antifactor Xa; dicha “seudorresistencia” a la heparina se observa porque los
enfermos en cuestión tienen antes del tratamiento valores breves de aPTT como resultado de las mayores concentraciones del factor
VIII.

Se necesitan grandes dosis de heparina porque ésta es eliminada de manera acelerada, como puede ocurrir en el caso de embolia
pulmonar masiva.

Efectos secundarios y toxicidad

Hemorragia. 1 a 5% de pacientes tratados con heparina IV, en casos de tromboembolia venosa. La incidencia de dicha complicación es
un poco menor en personas que reciben LMWH.

El efecto anticoagulante de la heparina desaparece en término de horas de haber interrumpido su uso. La hemorragia leve se puede
controlar sin necesidad de administrar algún antagonista. En caso de hemorragia letal se pueden revertir los efectos de la heparina con
sulfato de protamina (polipéptidos alcalinos aislados del líquido seminal del salmón).

Protamina se fija ávidamente a la heparina y con ello neutraliza su efecto anticoagulante; dicho producto también interactúa con
plaquetas, fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas y puede causar un efecto anticoagulante por sí misma. 1 mg de protamina por cada
100 unidades de heparina que queda en el interior del paciente; se administra por vía IV (hasta un máximo de 50 mg) con ritmo más
lento (en un plazo de 10 min).

Protamina se une con moléculas largas de heparina y por consiguiente, solamente revierte de modo parcial la actividad anticoagulante
de las heparinas de bajo peso molecular y no ejerce efecto alguno en la del fondaparinux.

Protamina revierte sólo de manera parcial la actividad de LMWH antifactor Xa que es mediada por moléculas más cortas de heparina.
Las moléculas ultracortas de fondaparinux no se unen a la protamina y por esa razón, no se cuenta con un antídoto específico de dicho
anticoagulante.

Trombocitopenia inducida por heparina. Número de plaquetas es menor de 150 000 células/ml o un decremento de 50% de la cifra previa
al tratamiento, aparece en aproximadamente 0.5% de pacientes médicos, cinco a 10 días después de comenzar la administración de
dicho anticoagulante. También se observa trombocitopenia con las LMWH y con fondaparinux y es importante medir de manera seriada
el número de plaquetas.

En alrededor de la mitad de los sujetos afectados tratados con heparina pueden surgir complicaciones trombóticas letales, o que culminen
en la amputación de una extremidad, y pueden aparecer antes de que lo haga la trombocitopenia. La incidencia de la trombocitopenia y
la trombosis inducida por heparina es mayor en pacientes quirúrgicos que en enfermos médicos, las mujeres son dos veces más
propensas que los hombres a desarrollar esta condición.

Ac IgG contra complejos de heparina con el factor 4 plaquetario parece ser la causa de trombosis arteriales que originan isquemia de
extremidades, infarto del miocardio y enfermedad cerebrovascular, hemorragia de ambas suprarrenales, a lesiones cutáneas en el sitio
de inyección subcutánea del anticoagulante y otras reacciones sistémicas diversas; dichos complejos activan plaquetas al unirse a los
receptores FcγIIa, lo cual ocasiona agregación de plaquetas, liberación de más factor 4 plaquetario y generación de trombina. Los
anticuerpos pueden desencadenar también daño de vasos al unirse al factor 4 plaquetario adjunto en el sulfato endógeno de heparano
en el endotelio.

Las complicaciones trombóticas pueden surgir después de interrumpir la administración del producto y por ello habrá que administrar a
individuos con esa forma de trombocitopenia heparinógena otro anticoagulante como lepirudina, argatroban o fondaparinux.

Otros efectos tóxicos. Las anormalidades en las pruebas de función hepática aparecen a menudo en individuos que reciben heparina o
LMWH. Se observan incrementos leves de las actividades de las transaminasas hepáticas en plasma sin que aumenten los niveles de
bilirrubina ni la actividad de fosfatasa alcalina. En ocasiones aparece osteoporosis que culmina en fracturas vertebrales espontáneas en
personas que han recibido dosis terapéuticas totales de heparina por largo tiempo. El riesgo de osteoporosis es menor con LMWH o
fondaparinux que con heparina; esta última inhibe la síntesis de aldosterona por las suprarrenales y en ocasiones origina hiperpotasiemia
incluso con dosis bajas. Son raras las reacciones alérgicas a la heparina (salvo la trombocitopenia).

Otros anticoagulantes parenterales

Derivado de la hirudina (Leu1-Tr2-63-desulfohirudina) obtenida por ingeniería genética, y es


un inhibidor directo de la trombina, que aparece en las glándulas salivales de las sanguijuelas
Lepirudina

medicinales. Es un polipéptido de 65 aa que se une ávidamente al sitio catalítico y también al


sitio de reconocimiento extendido del sustrato (exositio I) de la trombina. Tratar individuos con
trombocitopenia inducida por heparina.
Se administra por vía intravenosa en una dosis ajustada para conservar aPTT 1.5 a 2.5. El
fármaco se excreta por los riñones y su semivida es de 1.3 h. Usarla con cautela en sujetos en
insuficiencia renal. Medición diaria del tiempo de tromboplastina (Ac contra hirudina que puede
prolongar su semivida). No se cuenta con antídoto de la lepirudina.

Derivado de la hirudina obtenida por ingeniería genética que se diferencia de ella sólo por no
tener un grupo sulfato en Tir.
Desirudina.

Indicada para evitar DVT en personas a quienes se planea realizar cirugía de reemplazo de
cadera. La dosis recomendada es de 15 mg cada 12 h por inyección subcutánea. Es eliminada
por el riñón y su semivida es de unas 2 h después de su aplicación subcutánea. Utilizar el
fármaco con gran cautela individuos con disminución de la función renal, y medir todos los días
la creatinina sérica y aPTT.
Polipéptido sintético de 20 aa que inhibe directamente la protrombina por un mecanismo
semejante al de la lepirudina.
Bivalirudina.

Tiene una secuencia que ocupa el sitio catalítico de la trombina, seguida de un segmento de
enlace de tetraglicina, y una secuencia similar a la hirudina se fija al exositio I. Se administra
por vía endovenosa y se utiliza en vez de la heparina en personas que se someterán a
angioplastia coronaria o una derivación extracorporal. La semivida de este compuesto en
pacientes con función renal normal es de 25 min y se recomienda disminuir las dosis en
individuos con deficiencia renal moderada o grave.
Compuesto sintético, se liga de modo reversible al sitio catalítico de la trombina.
Argatroban

Se administra por vía intravenosa y su comienzo de acción es inmediato. Su semivida es que


40 a 50 min; es metabolizado por CYP del hígado y excretado en la bilis; en individuos en
insuficiencia hepática se necesita disminuir sus dosis. La dosis se ajusta para conservar aPTT
1.5 a 3 veces la cifra inicial o basal. También incrementa el tiempo de protrombina.
Es una forma de antitrombina humana obtenida por ingeniería genética a partir de la leche de
Antitrombi

cabras modificadas genéticamente. Anticoagulante para individuos con deficiencia hereditaria


de antitrombina y que se someterán a métodos operatorios.
na

Es una forma de la proteína C activada de humanos obtenida por ingeniería genética que inhibe
la coagulación por inactivación proteolítica de factores Va y VIIIa. También posee efectos
Drotrecogin

antiinflamatorios.
alfa.

La administración por venoclisis continua durante 96 h disminuye la mortalidad en adultos que


están expuestos a un grave riesgo de muerte por sepsis profunda, si se le administra en
término de 48 h de haber comenzado la disfunción de órganos (como choque, hipoxemia,
oliguria). El principal efecto adverso es la hemorragia
ANTICOAGULANTES ORALES

Warfarina

Historia. Campbell y Link en 1939 identificaron el fármaco hemorrágico como bishidroxicumarina (dicumarol). En 1948 se introdujo como
un raticida extraordinariamente eficaz. Se identificó la capacidad de la warfarina como anticoagulante terapéutico. En 1951 un recluta
militar sobrevivió sin problemas un intento de suicidio con dosis masivas de un preparado de warfarina destinado al control de roedores.
Aspectos químicos. Síntesis de Anticoagulantes derivados de la 4-hidroxicumarina y
un compuesto afín, indan-1,3-diona. Sólo los cumarínicos se utilizan ampliamente; la
estructura mínima necesaria para la actividad de este anticoagulante es el residuo 4-
hidroxicumarina con un subsiguiente carbono no polar en la posición 3 (asimétrico).
Enantiómeros R- y S- difiere la potencia anticoagulante, metabolismo, eliminación e
interacciones con otros medicamentos. Los preparados de tales anticoagulantes en el
comercio son mezclas racémicas y no se ha definido ventaja alguna por administrar
un enantiómero solo.

Mecanismo de acción. Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K.

El hígado sintetiza principalmente los factores de coagulación II, VII, IX y X y las


proteínas anticoagulantes C y S, y son biológicamente inactivos, hasta que se
carboxilan 9 a 13 de los residuos glutamato aminoterminales para formar residuos Gla
que se unen a calcio; esta reacción de la proteína precursora de descarboxilación
necesita de CO2, O2, y vitamina K reducida y es catalizada por la glutamilcarboxilasa
γ. La carboxilación está acoplada directamente a la oxidación de la vitamina K, a su
epóxido correspondiente.

Es necesario regenerar la vitamina K reducida del epóxido, para carboxilación


sostenida y síntesis de proteínas biológicamente competentes. La enzima que cataliza
tal reacción, la vitamina K epóxido reductasa (VKOR) es inhibida por dosis terapéuticas
de warfarina.

Administración de vitamina K en cantidad suficiente puede antagonizar incluso grandes


dosis de anticoagulantes orales.

Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen 30 a 50% de la cantidad total de cada factor de coagulación que depende de vitamina
K, sintetizado por el hígado; las moléculas secretadas son subcarboxiladas, con lo cual disminuye su actividad biológica (10 a 40% de
lo normal).

Los antagonistas de vitamina K no ejercen efecto alguno en la actividad de moléculas carboxiladas totalmente en la circulación→lapso
necesario para que la actividad de cada factor en el plasma alcance un nuevo estado de equilibrio dinámico después de que la terapia
se inicia o ajusta, depende de la rapidez de eliminación propia de cada persona.

Las semividas aproximadas en horas son las siguientes: factor VII→ 6; factor IX→ 24; factor X→ 36; factor II→ 50; proteína C→ 8 y
proteína S→ 30.
Dosis. Adultos → 2 a 5 mg/día durante dos a cuatro días, y a ellos seguirán 1 a 10 mg/día tal como lo señalen las mediciones del índice
internacional normalizado (INR, international normalized ratio), valor derivado del tiempo de protrombina del paciente.

 Polimorfismos genéticos comunes tornan a los pacientes más o menos sensibles a la warfarina.
 En el caso de personas que tienen un mayor peligro de sangrar, incluidos los ancianos, habrá que utilizar una dosis inicial menor.
 Administración oral, y la edad guarda relación con una mayor sensibilidad a ella.
 También se puede aplicar por vía intravenosa. La inyección intramuscular no es recomendable, por el peligro de que se forme un
hematoma.

Absorción. La biodisponibilidad de la warfarina es casi completa por vías oral, intravenosa o rectal. Preparados comerciales en
comprimidos varían en la rapidez de disolución y ello origina algunos cambios en la rapidez y la magnitud de la absorción. El alimento
presente en el aparato gastrointestinal puede disminuir la rapidez de absorción. 1h después de su admmin. se detecta la warfarina en el
plasma y las concentraciones alcanzan su máximo en un lapso de 2 a 8 h.

Distribución. La warfarina se liga de manera casi completa (99%) a las proteínas plasmáticas, en particular a la albúmina, y se distribuye
con rapidez en un volumen que equivale al espacio de la albúmina (0.14 L/kg). Las concentraciones en el plasma fetal son similares a
las de la madre, pero no se identifica warfarina activa en la leche materna.

Biotransformación y eliminación. Se administra en la forma de mezcla racémica del fármaco S- y R-. S- es 3-5 veces más potente que
R- y es metabolizada principalmente por CYP2C9.

 Los metabolitos inactivos de la warfarina se excretan en orina y heces. La velocidad promedio de eliminación desde el plasma es de
0.045 ml/min−1 ⋅ kg−1. La semivida del fármaco varía de 25 a 60 h, con una media aproximada de 40 h, y la duración de acción de la
warfarina es de dos a cinco días.
 Los polimorfismos en dos genes CYP2C9 y VKORC1 (complejo e vitamina K epóxido reductasa, subunidad 1) explican gran parte de la
contribución genética a la variabilidad en la respuesta a la warfarina. Las variantes CYP2C9 afectan la farmacocinética de la warfarina,
en tanto que VKORC1 afecta la farmacodinámica de este anticoagulante.
 Variaciones frecuentes en el gen CYP2C9 codifican una enzima con menor actividad, y de este modo originan mayores concentraciones
del fármaco, con la disminución consiguiente de las dosis necesarias de warfarina. *3
 VKORC1 reduce la vitamina K epóxido a vitamina K hidroquinona y es el sitio en el que actuarán los anticoagulantes cumarínicos como
la warfarina. Algunas variaciones genéticas de VKORC1 muestran un potente desequilibrio del ligamiento, y han sido designados
haplotipos A y B (o no A).
 Las variantes VKORC1 son más prevalentes que las de CYP2C9. Prevalencia de variantes genéticas de VKORC1 es mayor en asiáticos.
 Polimorfismo en VKORC1 explica, en promedio, 30% de la variabilidad de las dosis necesarias de warfarina. En comparación con los
homocigotos VKORC1 no-A/no-A las dosis necesarias de warfarina disminuyen en promedio 25% en heterocigotos y 50% en
homocigotos A/A.
 La variación genética modifica claramente las dosis necesarias de warfarina y su predisposición a causar efectos tóxicos.

Interacciones del fármaco y otras más.


El tiempo de protrombina puede acortarse en cualesquiera de los casos mencionados.

Resistencia a la warfarina. Algunas personas necesitan más de 20 mg de warfarina/día para lograr INR en nivel terapéutico. A menudo
reciben vitamina K en exceso de la alimentación o de complementos parenterales. Otras causas de resistencia aparente a la warfarina
son el incumplimiento de órdenes médicas, y errores de laboratorio.

Sensibilidad a la warfarina. En promedio, 10% de los pacientes necesitan menos de 1.5 mg de warfarina al día para alcanzar INR de 2
a 3 puntos. Por tener alelos variantes de CYP2C9 o haplotipos variantes de VRORC1 que modifican la farmacocinética o la
farmacodinámica de la warfarina, respectivamente.

Efectos tóxicos

Hemorragia. Mayor efecto tóxico de la warfarina y el riesgo de que surja, aumenta con la intensidad y la duración de la terapia
anticoagulante; el uso de otros fármacos que interfieren en la hemostasia, y con la presencia de alguna fuente anatómica posible de
pérdida sanguínea. Episodios graves abarcan sitios en que la lesión irreversible puede ser consecuencia de compresión de estructuras
vitales, o de pérdida masiva interna de sangre que no se diagnostique oportunamente.

Los factores más comunes vinculados con el incremento transitorio de INR hasta una cifra mayor de 6 fueron el uso de nuevos fármacos
que potencian la warfarina (como paracetamol), cánceres en etapa avanzada, cuadros diarreicos recientes, menor ingestión de la
warfarina o ingestión de una dosis mayor de la recetada.

La vitamina K1 por vía intravenosa conlleva el riesgo de reacciones anafilactoides y hay que usarla con gran cautela y en administración
lenta. Los pacientes que reciben dosis grandes de vitamina K1 pueden no responder a la warfarina durante varios días, pero si se
necesita continuar con la anticoagulación cabe recurrir a la heparina.

Defectos congénitos. La administración de warfarina a la embarazada origina defectos congénitos y aborto. Admi. durante el 1er trimestre
por la madre → síndrome caracterizado por hipoplasia nasal y calcificaciones epifisarias puntiformes que recuerdan la condrodisplasia
punteada. Anormalidades del sistema nervioso central después de exposición al anticoagulante en el segundo y el tercer trimestre.
Hemorragia fetal o neonatal y óbito intrauterino incluso si las cifras del tiempo de protrombina de la embarazada están dentro de límites
terapéuticos. Durante el embarazo no deben utilizarse antagonistas de vitamina K.

Necrosis cutánea. Complicación rara caracterizada por la aparición de lesiones en la piel 3 a 10 días después de comenzar el tratamiento.

 Lesiones aparecen en las extremidades, pero también pueden situarse en tejido adiposo, el pene y la mama de la mujer.
 Trombosis extensa de vasos finos y puede propagarse rápidamente y a veces llega a la necrosis y obliga a desbridamiento desfigurante
o en ocasiones amputación.
 La proteína C tiene una semivida más breve que la de los otros factores de coagulación que dependen de la vitamina K (excepto el factor
VII), razón por la cual su actividad funcional disminuye con mayor rapidez en respuesta a la primera dosis del antagonista de vitamina
K.
 Se ha planteado que la necrosis de la piel es una manifestación de desequilibrio temporal entre la proteína C anticoagulante y uno o
más de los factores procoagulantes, y se intensifica en demasía en sujetos que muestran deficiencia parcial de las proteínas C o S.

Otros efectos tóxicos. Después de 3-8 semanas de haber comenzado la administración de warfarina surgen zonas azulosas a veces
dolorosas, reversibles, de las superficies plantares y las caras laterales de los dedos del pie, que palidecen con la presión y desaparecen
con la elevación de las piernas (síndrome del dedo morado del pie); como causa se ha dicho que dependen de los émbolos de colesterol
liberados de placas ateromatosas. Otras reacciones poco frecuentes incluyen alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náuseas, diarrea,
cólicos abdominales y anorexia.

Uso clínico. Evita la progresión o la recidiva de DVT aguda o embolia pulmonar después de un ciclo inicial de heparina; también son
eficaces para evitar la tromboembolia venosa de personas a quienes se practicará cirugía ortopédica o ginecológica; en casos de
isquemia coronaria recurrente en individuos con infarto agudo del miocardio, y en la embolización sistémica en personas con prótesis
valvulares del corazón o con fibrilación auricular crónica.

Vigilancia de la terapia anticoagulante: Razón Internacional Normalizada o INR (International Normalized Ratio). Para la vigilancia del
tratamiento se obtiene una muestra de sangre y se mide el tiempo de protrombina, junto con la de la muestra de plasma normal de varios
donantes.

El PT se prolonga cuando disminuyen los niveles funcionales de fibrinógeno, factor V, o los factores II, VII, X que dependen de la vitamina
K. La disminución de los niveles del factor IX o de las proteínas C o S no tiene efecto alguno en el tiempo mencionado. Las mediciones
del tiempo de protrombina se convierten en mediciones de INR gracias a la ecuación siguiente:

donde INR = razón internacional normalizada

ISI = índice internacional de sensibilidad

El valor de ISI, que suministra el fabricante del reactivo para el estudio denota la sensibilidad relativa del
tiempo de protrombina.

OTROS ANTAGONISTAS DE VITAMINA K

Tiene una semivida plasmática más larga (cinco días) que la de la warfarina, y su comienzo de
acción es un poco más lento y su acción dura más tiempo (siete a 14 días). Se administra en
Fenprocu

dosis diarias de sostén de 0.75 a 6 mg.


mon

tiene una semivida más breve (10 a 24 h) y un efecto más rápido en el tiempo de protrombina y
Acenocum

su acción dura menos (dos días). La dosis de sostén es de 1 a 8 mg al día


arol

Su cinética de acción es similar a la de warfarina pero no brinda ventajas netas y puede tener
indandiona
Derivados

un mayor número de efectos secundarios.


de

Fármacos de larga acción de este tipo son bromadiolona, brodifacoum, difenadiona,


clorofacinona y pindona (la prolongación del tiempo de protrombina puede persistir semanas).
Raticidas

Son de interés debido a que son agentes de envenenamiento accidental o intencional. En estas
situaciones para anular la coagulopatía se necesitan dosis grandísimas de vitamina K (p. ej.,
más de 100 mg/día) durante semanas o meses.

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES


Es un profármaco transformado rápidamente en dabigatran, que bloquea de manera
reversible el sitio activo de la trombina.
Etexilato de
dabigatran.
Biodisponibilidad aproximada de 6%, se necesitan unas 2 h para el comienzo de su acción
y el punto máximo y su semivida plasmática son de 12 a 14 h. Causa una respuesta
anticoagulante predecible al grado de que no se necesita sistemáticamente la medición
seriada de la coagulación. alternativa promisoria en vez de la warfarina para personas que
necesitan anticoagulación por largo tiempo.
Inhibidor ingerible del factor Xa tiene una biodisponibilidad de 80% después de ingerido, su
Rivaroxab

inicio máximo de acción se observa en 3 h y su semivida plasmática es de 7 a 11 h.


an.

1/3 parte se excreta en forma original y sin cambios en la orina; el resto es metabolizado
por el hígado, y sus metabolitos inactivos se eliminan por orina y heces. El fármaco se
administra en dosis fijas y no necesita de mediciones seriadas de la coagulación.
Otros anticoagulantes ingeribles nuevos son apixaban, edoxaban, betrixaban, YM150 y
fármacos

TAK-442 que son inhibidores ingeribles del factor Xa y AZD0837 que es un inhibidor oral
nuevos.
Otros

de la trombina. En la actualidad el apixaban y el edoxaban están en evaluación de fase III


en humanos.

FIBRINOLÍTICOS
Plasminógeno. Glucoproteína monocatenaria de 791 aa. Separación o desdoblamiento a nivel de Arg560 lo transforman en la proteasa
activa.

 Los cinco dominios kringle → median la unión de él a los residuos lisina en la terminación carboxilo en la fibrina con degradación parcial;
ello intensifica la fibrinólisis. Estos residuos lisínicos pueden ser separados y eliminados por una carboxipeptidasa plasmática llamada
inhibidor de fibrinólisis activable por trombina (TAFI), y de este modo disminuye la fibrinólisis.
 Dominios del kringle del plasminógeno que se unen a la lisina están entre los aminoácidos 80 y 165 y ellos incitan la formación de
complejos de plasmina con antiplasmina α2 que es el principal inhibidor de plasmina fisiológico.
 Las concentraciones de plasminógeno en plasma humano son de 2 μM, en promedio. Una forma del plasminógeno degradada por
plasmina llamada lys-plasminógeno se une a la fibrina con mayor afinidad que el plasminógeno intacto.

Antiplasmina α2. Es una glucoproteína de 452 residuos aa, forma un complejo estable con la plasmina y con ello la inactiva.

 Concentraciones plasmáticas (1 μM) son suficientes para inhibir, en promedio, la mitad de la plasmina potencial.
 Activación masiva del plasminógeno se agota el inhibidor, y la plasmina libre causa un “estado lítico sistémico” en que hay deficiencia
de la hemostasia→ se degrada el fibrinógeno y los productos de degradación del mismo, disminuye la polimerización de fibrina y con
ello intensifican la pérdida hemática desde las heridas.
 La antiplasmina α2 inactiva casi instantáneamente la plasmina, en la medida en que el primer dominio kringle en la plasmina no esté
ocupado por fibrina u otros antagonistas como el ácido aminocaproico.

Estreptocinasa. Es una proteína de 47 000 Da producida por estreptococos hemolíticos β. No posee actividad enzimática intrínseca pero
forma un complejo con el plasminógeno, con lo cual surge un cambio conformacional que expone el sitio activo en el plasminógeno, que
separa Arg560 sobre el plasminógeno libre, para la formación de plasmina.

Activador de plasminógeno hístico. El t-PA es una proteasa serínica de 527 residuos aa. Es un pobre activador de plasminógeno, en
ausencia de fibrina. Se une a fibrina por medio de su dominio digitiforme y el segundo dominio kringle que se une a lisina y activa el
plasminógeno ligado a fibrina con una rapidez cientos de veces mayor de la que activa el plasminógeno en la circulación.

Es escasa su actividad, excepto en presencia de fibrina, razón por la cual t-PA en concentraciones fisiológicas de 5 a 10 ng/ml no induce
la generación sistémica de plasmina.

Depuración del t-PA ocurre por metabolismo hepático y su semivida es de unos 5 min; es eficaz para la lisis de trombos durante el
tratamiento del infarto agudo del miocardio o el accidente isquémico agudo.

Toxicidad hemorrágica de los trombolíticos. Principal efecto tóxico de todos los trombolíticos es la hemorragia que es consecuencia de
dos factores: 1) la lisis de fibrina en tapones hemostáticos en los sitios de daño vascular, y 2) el estado lítico sistémico que es
consecuencia de la generación de plasmina sistémica que ocasiona fibrinogenólisis y degradación de otros factores de coagulación (en
particular los factores V y VIII).

Inhibidores de la fibrinólisis
Es un análogo de lisina que compite por los sitios de unión de dicho aminoácido en el plasminógeno
y la plasmina, y así bloquea la interacción de esta última con la fibrina. Inhibidor potente de la
aminocaproico fibrinólisis y puede revertir situaciones que conllevan fibrinólisis excesiva.
No causa la lisis de trombos que se forman durante el tratamiento con él. Se ha utilizado para
Ácido

disminuir la hemorragia después de cirugía de próstata o de extracciones dentarias en hemofílicos.


Se absorbe rápidamente y se excreta la mitad del mismo en su forma original en la orina, en 12 h.
IV dosis inicial de 4 a 5 g por 1 h, luego goteo en venoclisis a razón de 1 a 1.25 g/h hasta lograr
hemostasia. En un periodo de 24 h no deben administrarse más de 30 g. En raras ocasiones el
fármaco causa miopatía y necrosis muscular.
Es un análogo de lisina que compite por los sitios de unión con dicho aminoácido en el plasminógeno
tranexámic

y la plasmina y con ello bloquea su interacción con la fibrina. Se utiliza para las mismas indicaciones
Ácido

que el aminocaproico y se puede administrar por vía endovenosa u oral.


o

Se excreta en la orina y se necesita disminuir sus dosis en sujetos con insuficiencia renal. Cuando
se utiliza para menorragia profusa, sus dosis son de 1 g cuatro veces al día.

ANTIPLAQUETARIOS
Ácido acetilsalicílico. En las plaquetas el principal producto de ciclooxigenasa es el tromboxano A2 (TxA2) inductor lábil de la
agregación plaquetaria y vasoconstrictor potente.

 ASA→ bloquea la producción del tromboxano A2 al acetilar un residuo serínico cerca del sitio activo de la ciclooxigenasa-1 plaquetaria
(COX-1), la enzima que genera el endoperóxido cíclico precursor de TxA2.
 Las plaquetas no sintetizan nuevas proteínas→permanente la acción del ácido acetilsalicílico en COX-1 plaquetaria → se conserva
durante toda la vida de la plaqueta (7 a 10 días). Dosis repetidas de ácido acetilsalicílico originan un efecto acumulativo en la función de
las plaquetas.
 La dosis de 75 mg de ácido acetilsalicílico diariamente inactiva por completo COX-1 plaquetaria→ adquiere eficacia máxima como
antitrombótico en dosis mucho menores que las necesarias para otras indicaciones.
 Eficacia máxima en dosis de 50 a 320 mg/día. Dosis mayores no incrementan la eficacia y pueden ser menos eficaces porque inhiben
la producción de prostaciclina, situación que se puede evitar en gran medida con el uso de dosis menores. Dosis mayores también
agravan los efectos tóxicos, en particular hemorragia.

Dipiridamol. Interfiere en la función plaquetaria →incrementar la concentración de AMPc; mediado por la inhibición de las
fosfodiesterasas de nucleótido cíclicas, por el bloqueo de la captación de adenosina que actúa en los receptores de adenosina A2 para
estimular la adenililciclasa plaquetaria y por consiguiente el AMP cíclico celular, o por ambos mecanismos. Es un vasodilatador que en
combinación con warfarina inhibe la embolización proveniente de las prótesis valvulares del corazón. Tiene escaso o nulo beneficio
como antitrombótico.

Combinación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico disminuye la frecuencia de enfermedades cerebrovasculares en individuos que las
han sufrido con anterioridad o con ataques isquémicos transitorios.
Ticlopidina. Las plaquetas contienen dos receptores purinérgicos, P2Y1 y P2Y12; ambos constituyen receptores acoplados a la proteína
G (GPCR) para ADP.

 Receptor P2Y1 plaquetario activado por ADP → Gq-


PLC-IP3-Ca2+ e induce cambios conformacionales y
agregación.
 Receptor P2Y12 se acopla a G1, y una vez activado
por ADP, inhibe AC, ↓AMPc, < inhibición de la activación
plaquetaria que depende de AMP.
 Con base en estudios farmacológicos, parece que los
dos receptores deben ser estimulados para que generen
activación plaquetaria y la inhibición de uno u otro basta para
bloquear la activación plaquetaria. La ticlopidina es un
profármaco tienopiridínico que inhibe el receptor P2Y12.
 Una de las fracciones CYP enzimáticas del hígado
convierte la ticlopidina en su metabolito tiol activo; su
absorción es rápida y su biodisponibilidad es grande.
 Inhibe permanentemente el receptor P2Y12 al formar
un puente disulfuro entre el tiol y un residuo cisteínico libre en
la región extracelular del receptor; por tal razón su efecto es
duradero. Su semivida es breve, pero su acción dura largo
tiempo, razón por la cual ha sido llamado “fármaco de pisa y
corre”.
 La inhibición máxima de la agregación plaquetaria se observa sólo después de 8- 11 días de haber comenzado el tratamiento. La dosis
usual es de 250 mg dos veces al día. A veces se administran dosis iniciales de 500 mg para obtener una acción de comienzo más rápido.
La inhibición de la agregación plaquetaria persiste unos días después de interrumpir el uso del medicamento.

Efectos secundarios. Los efectos adversos más frecuentes son náusea, vómito y diarrea y el más grave es la neutropenia (número
absoluto de neutrófilos menor de 500 células/μl). 3 meses iniciales de tto se sucedieron casos de agranulocitosis mortal con
trombocitopenia. Vinculado a casos raros de síndrome urémico hemolítico-púrpura trombocitopénica trombótica

Usos terapéuticos. Evita trastornos cerebrovasculares agudos, en la prevención secundaria de la enfermedad cerebrovascular. El
consumo de ticlopidina se ha vinculado con discrasias sanguíneas mortales y una cifra relativamente grande de TTP, razón por la cual
ha sido sustituida en gran medida por el clopidogrel.

Clopidogrel. Inhibidor irreversible de los receptores plaquetarios P2Y12, más potente y su perfil toxicológico es más satisfactorio que el
de la ticlopidina y sólo en raras ocasiones origina trombocitopenia y leucopenia. Clopidogrel es un profármaco cuya acción comienza en
forma lenta.

 Dosis 75 mg/día con una dosis de carga de 300 o 600 mg o sin ella.
 Sólo 15% del clopidogrel absorbido experimenta activación metabólica, en tanto que el resto es inactivado por esterasas.
Prasugrel. Miembro más nuevo de la clase de las tienopiridinas, profármaco que necesita activación metabólica. Su acción comienza
con mayor rapidez que la de la diclopidina o el clopidogrel, y el prasugrel, origina una inhibición más intensa y más anticipable de la
agregación plaquetaria inducida por ADP.

 Absorción rápida y completa del prasugrel desde el intestino y sus vías de activación más eficientes. Prácticamente todo el fármaco que
se absorbe es sometido a activación.
 Los metabolitos activos del prasugrel y de las demás tienopiridinas se ligan irreversiblemente al receptor P2Y12 y por esa razón los
fármacos en cuestión muestran prolongación de su efecto una vez que se interrumpe su uso.
 Cautela si se utiliza el prasugrel en pacientes que pesan menos de 60 kg o en los que muestran disfunción renal.
 Después de una dosis inicial de 60 mg se administra prasugrel una vez al día, a razón de 10 mg. Las personas mayores de 75 años o
que pesan menos de 60 kg pueden evolucionar mejor con una dosis diaria de 5 mg de prasugrel.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. Glucoproteína IIb/IIIa es una integrina de la superficie plaquetaria (αIIbβ3). Está inactiva en
plaquetas en reposo, pero experimenta una transformación conformacional cuando se activan plaquetas por agonistas de ellas (trombina,
colágeno o TxA2), transformación que confiere a la glucoproteína IIb/IIIa la capacidad de actuar como receptor de fibrinógeno y del factor
de von Willebrand, que fijan plaquetas a superficies extrañas y entre sí, con lo cual median la agregación.

Al inhibir la fijación a dicho receptor se bloquea la agregación plaquetaria inducida por cualquier agonista. Los inhibidores de dicho
receptor constituyen antiplaquetarios potentes que actúan por un mecanismo diferente del que posee el ácido acetilsalicílico o los
inhibidores plaquetarios tienopiridínicos.
Fragmento Fab de Ac humanizado dirigido contra el receptor αIIbβ3. Se liga también al receptor de
vitronectina en las plaquetas, a células del endotelio vascular y a miocitos del músculo liso. Ac no
Abciximab fijado es eliminado de la circulación con una semivida de aprox 30 min, pero permanece unido al
receptor αIIbβ3 e inhibe la agregación plaquetaria durante 18 a 24 h después de interrumpir el goteo
intravenoso. Se administra una inyección en bolo de 0.25 mg/kg, seguida de goteo durante 12 h o
más, a razón de 0.125 μg/kg/min.
Efectos secundarios. Hemorragia (1 a 10%), trombocitopenia (2%).
El costo de esta terapia limita su uso.
Inhibidor péptido cíclico del sitio de unión de fibrinógeno en αIIbβ3. Se le administra por vía
Eptifibatida

endovenosa y bloquea la agregación plaquetaria.


Se le utiliza para tratar el síndrome coronario agudo y para intervenciones coronarias angioplásticas.
Es específica para αIIbβ3 y no reacciona con el receptor de vitronectina. Acción dura relativamente
poco y se recupera la agregación plaquetaria en término de 6 a 12 h después de haber interrumpido
la venoclisis. Se administra con ácido acetilsalicílico y con heparina.
Efectos secundarios. Hemorragia, en 0.5 a 1% de los pacientes se ha observado trombocitopenia.
Molécula pequeña no peptídica que inhibe αIIbβ3, mecanismo de acción similar al de la eptifibatida.
Tiene una acción relativamente breve y es eficaz en el infarto del miocardio sin ondas Q y en la
Tirofiban

angina inestable.
Los efectos secundarios también son similares a los de la eptifibatida. El fármaco es específico para
el receptor αIIbβ3 y no reacciona con el receptor de vitronectina. Es escasa su utilidad como
antiplaquetario después de infarto agudo de miocardio. S administra por vía. Se le usa en
combinación con la heparina.

Nuevos antiplaquetarios

Entre los fármacos nuevos que están en fases avanzadas de obtención o de estudio
están cangrelor y ticagrelor que son antagonistas de acción directa reversible de P2Y12
y en SCH530348 y E5555, inhibidores activos ingeribles del receptor-1 activado por
proteasa (PAR-1), que es el principal receptor de trombina en las plaquetas.

Análogo de adenosina que se une de manera reversible a P2Y12 e inhibe su actividad. Tiene
Cangrelor

una semivida de 3 a 6 min y se administra por vía endovenosa directa. Cuando cesa su
administración, en término de 60 min reaparece la función plaquetaria.

Inhibidor reversible de P2Y12 activo después de ingerido. Se le administra dos veces al día y
Ticagrelor

además de que su acción comienza y desaparece con mayor rapidez que con el clopidogrel.
Inhibición mayor y más predecible de la agregación plaquetaria inducida por ADP. 1er
.

antiplaquetario nuevo que demuestra ↓ en la cifra de fallecimientos por causas cardiovasculares.

Inhibidor de PAR-1 activo después de ingerido, en fase de investigación, como complemento del
SCH53034

ácido acetilsalicílico o de este último combinado con clopidogrel. Están en marcha dos grandes
estudios en fase III.
8.

Está en fase incipiente E5555, el segundo antagonista de PAR-1 ingerible

FUNCIONES DE LA VITAMINA K

 La vitamina K es esencial para mamíferos y organismos fotosintéticos. Las plantas verdes constituyen la fuente nutricional de vitamina
K para los seres humanos
 Constituye un cofactor esencial en la carboxilación γ de múltiples residuos de glutamato de algunos factores de coagulación y proteínas
anticoagulantes.
 La formación de residuos de Gla que depende de la vitamina K permite las interacciones adecuadas de los factores de coagulación,
calcio y fosfolípidos de membrana y proteínas moduladoras.
 Los antagonistas de vitamina K bloquean la formación de Gla (carboxiglutamato γ) y con ello inhiben la coagulación
 Exceso de vitamina K1 revierte los efectos de dichos anticoagulantes orales.

Aspectos químicos y frecuencia. La actividad de la vitamina K depende de dos sustancias naturales diferentes → vitamina K1 y K2.

 Fitonadiona (filoquinona) → 2-metil-3-fitil-1,4-naftoquinona y se le detecta en plantas; es la única vitamina K con que se cuenta para uso
terapéutico.
 La vitamina K2 (menaquinonas) en los que la cadena lateral fitilo de la fitonadiona ha sido sustituida por otra cadena lateral compuesta
de 2 a 13 unidades de prenilo.
 Bacterias gram+ sintetizan abundantemente menaquinonas, flora de intestino genera grandes cantidades de la vitamina K que está en
las heces de humanos y animales.

Funciones fisiológicas y acciones farmacológicas. Inducen la biosíntesis de: las formas Gla de los factores II (protrombina), VII, IX
y X; las proteínas anticoagulantes C y S; la proteína Z (cofactor del inhibidor de Xa); la osteocalcina, proteína Gla de hueso; la proteína
Gla de matriz; la proteína 6 específica para la detención del crecimiento (Gas6) y cuatro monotramos transmembranarios de función
desconocida.

Cantidades necesarias para el ser humano. No se ha definido con precisión. En pacientes que por medio de una dieta de ayuno
intenso y antibioticoterapia por tres a cuatro semanas ha surgido deficiencia de la vitamina, el aporte mínimo diario necesario, según
cálculos, es de 0.03 μg/kg de peso corporal

Síntomas de hipovitaminosis. Manifestación clínica principal de la hipovitaminosis K es una tendencia mayor a sangrar. Observar
equimosis, epistaxia, hematuria, sangrado GI y también después de operaciones; puede surgir hemorragia intracraneal, y pocas veces
surge hemoptisis. El descubrimiento de una proteína que depende de vitamina K en los huesos sugiere que las anormalidades de huesos
del feto vinculadas con la administración de anticoagulantes orales en el primer trimestre del embarazo (“síndrome de warfarina fetal”)
pudieran provenir de deficiencias de la vitamina.

Vitamina K en la conservación del esqueleto del adulto y para evitar la osteoporosis. Las concentraciones pequeñas de la vitamina
ocasionan déficit en la densidad de minerales de los huesos, y fracturas. La densidad de minerales de huesos en los adultos no cambia
por el empleo terapéutico de antagonistas de vitamina K, pero puede ser afectada la osteogénesis (formación de hueso nuevo).

Efectos tóxicos. La fitonadiona y las menaquinonas no presentan efectos tóxicos en animales. Sin embargo, la menadiona y sus
derivados (formas sintéticas de la vitamina K), según algunos expertos, intervienen para producir anemia hemolítica y kernícterus en
neonatos, especialmente en prematuros. Por la razón anterior, será mejor no usar la menadiona como una forma terapéutica de la
vitamina K.

Absorción, destino y eliminación.

Usos terapéuticos.
Corregir la tendencia al sangrado o la hemorragia asociada a su
deficiencia.

Hipovitaminosis por absorción o utilización inadecuadas de la


vitamina o de la acción de un antagonista.

VK1 comprimidos y en una dispersión con polisorbato y


propilenglicol amortiguados o con derivados polioxietilados de
ácidos grasos y dextrosa.

Administración por cualquier vía

•Se prefiere la oral o la inyección subcutánea

Ingesta inadecuada. Después de la lactancia es muy rara la hipoprotrombinemia por deficiencia de vitamina K de los alimentos. La
vitamina está presente en muchos alimentos y también es sintetizada por bacterias intestinales.

A/B de amplio espectro puede producir hipoprotrombinemia, que mejora fácilmente con dosis pequeñas de vitamina K y el
restablecimiento de la flora intestinal normal.

La hipoprotrombinemia puede aparecer en personas que reciben por largo tiempo alimentación intravenosa. Se recomienda administrar
1 mg de fitonadiona por semana (el equivalente de unos 150 μg/día) a pacientes sometidos a nutrición parenteral total.

Hipoprotrombinemia del neonato.

Absorción inadecuada. La vitamina K se absorbe poco en caso de no haber bilis. Hipoprotrombinemia puede acompañar a la
obstrucción intrahepática o extrahepática de vías biliares o a un defecto grave en la absorción intestinal de grasa, por otras causas.
Obstrucción o fístula de vías biliares. La hemorragia que acompaña a la ictericia obstructiva o a la fístula de vías biliares reacciona a
corto plazo a la administración de vitamina K. Fitonadiona oral administrada con sales biliares es inocua y eficaz y habrá que utilizarla
en la atención del ictérico antes y después de operaciones. Dosis usual es de 10 mg/día de vitamina K.
El tratamiento de una paciente durante la hemorragia obliga a transfundir sangre recién obtenida o plasma fresco reconstituido. También
habrá que administrar la vitamina K. Si la obstrucción de vías biliares ha ocasionado daño del hígado, puede ser pobre la respuesta a la
vitamina.

Síndromes de malabsorción. Trastornos que ocasionan absorción inadecuada de la vitamina K desde las vías intestinales están la
fibrosis quística, el esprue, la enfermedad de Crohn y la enterocolitis, la colitis ulcerosa, la disentería y la ablación extensa del intestino.
Restricciones alimentarias también pueden limitar la disponibilidad de la vitamina. Para la corrección inmediata de la deficiencia habrá
que emprender la terapia parenteral.
Utilización inadecuada. La enfermedad hepatocelular puede acompañarse o ser seguida de hipoprotrombinemia. El daño hepatocelular
también puede ser consecuencia de la obstrucción duradera de vías biliares. Hepatocitos dañados tal vez no sean capaces de generar
los factores de coagulación que dependen de la vitamina K, incluso si se cuenta con exceso de vitamina.

Administración de grandes dosis de vitamina K o sus análogos en un intento de corregir la hipoprotrombinemia que surge con la hepatitis
o cirrosis grave, en realidad puede deprimir todavía más la concentración de protrombina. Se desconoce el mecanismo por el que surge
tal situación.

Hipoprotrombinemia inducida por fármacos y venenos. La vitamina K puede ser útil para combatir la hemorragia y la
hipoprotrombinemia que aparece después de la mordedura de víboras americanas tropicales de fosetas u otras especies cuyo veneno
destruye o inactiva la protrombina.