UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTIN

FACULTAD DE MEDICINA

DOCENTE: DR. PIERRE RETAMOZO

ALUMNA: JACQUELINE ARCE PORTILLO

Introducción:
La anemia megalobástica es la expresión de un trastorno madurativo de los precursores
eritroides y mieloides, que da lugar a una hematopoyesis ineficaz y cuyas causas más frecuentes
son el déficit de vitamina B 12 y/o de ácido fólico. Este trastorno es producto de la síntesis
defectuosa del DNA con síntesis de RNA y proteínas normales, que lleva a la producción de
células con una apariencia morfológica particular en sangre periférica y/o médula ósea, y que se
los denomina “megaloblastos” debido a un mayor aumento de la masa y de la maduración
citoplasmática con respecto a la nuclear. Esta alteración se halla presente en las tres líneas
celulares de la médula ósea (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) como así también en
células no hematopoyéticas con elevado recambio celular (piel, mucosas, epitelio
gastrointestinal . La vitamina B12 o cobalamina desempeña un papel clave como coenzima en la
síntesis de DNA y en la maduración celular, así como en la síntesis de lípidos neuronales. El
organismo humano es incapaz de sintetizarla por lo que debe ser aportada por los alimentos
(carnes, leche y derivados, huevos, pescados. Tras atravesar el intestino delgado unida al Factor
intrínseco, proteína sintetizada por las células parietales del fundus gástrico, su absorción se
lleva a cabo en el íleon distal, es por eso que, aunque sea secretada por un gran número de
bacterias intestinales, el aprovechamiento de la vitamina es mínima, ya que la síntesis ocurre en
sitios distales del lugar fisiológico de absorción. Una vez absorbida pasa a la circulación unida a
la trascobalamina II, que la transporta al hígado y otras zonas del organismo. Los requerimientos
mínimos diarios de cobalamina oscilan alrededor de 2 µg, y se estima que las reservas corporales
y la circulación enterohepática generan un importante ahorro de la vitamina, y son suficientes
para cubrir los requerimientos diarios luego de un periodo de 3 a 4 años con déficit en el aporte
vitamínico. Los folatos son esenciales para la síntesis de DNA y RNA mediante la aceptación y
donación de unidades monocarbonadas, dando lugar a la síntesis de purinas y pirimidinas y a la
conversión de aminoácidos excedentes de la dieta en otros que son necesarios para el
organismo, también es fundamental para la metilación de los aminoácidos. El ácido fólico es una
vitamina hidrosoluble del complejo B sintetizadas por las bacterias de la flora intestinal y
aportada en pequeñas cantidades por los alimentos (frutas, verduras, lácteos, cereales, algunas
vísceras animales), se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y es convertido en
poliglutamatos, lo que garantiza su permanencia en el interior de las células del organismo. Las
necesidades diarias mínimas son normalmente de 50- 100 µg. La reserva de folatos es escasa
por lo que la deficiencia tarda 4 meses en desarrollarse cuando hay carencia en el aporte.
Ácido fólico:
El ácido fólico es el compuesto de origen de un grupo de sustancias relacionadas por su
estructura que se encuentran ampliamente distribuidas en la naturaleza y que se denominan
folatos. Esta molécula está formada por 3 unidades características: una pteridina con una
sustitución en su estructura, una molécula de ácido para-amino benzoico y uno o más residuos
de ácido L glutámico unidos por enlaces y peptídicos (figura 1). El anillo de pteridina puede
encontrarse en forma no reducida, parcialmente reducida (dihidrofolato) (FH2) o totalmente
reducida, como el tetrahidrofolato (FH4), y es esta última la forma biológicamente activa, capaz
de aceptar diferentes fragmentos de un carbono. Estos fragmentos se encuentran unidos al N5
, al N10 o conjuntamente a ambos formando las coenzimas del ácido fólico, las cuales pueden
sufrir interconversiones en el interior de las células mediante cambios en la cadena lateral.

Figura N°1

Fuentes dietéticas del ácido fólico:

Los folatos son sintetizados solamente por las bacterias y las plantas, por lo que el hombre
requiere de la dieta para cubrir sus necesidades diarias de esta vitamina. Son ricos en folatos los
vegetales frescos de hojas verdes y amarillas, las legumbres, los cereales y las frutas cítricas;
entre los alimentos de origen animal se destacan por su alto contenido de esta vitamina los
órganos tales como el hígado y el riñón. En el té se encuentran cantidades significativas de
folato, mientras que su contenido en la leche de vaca es escaso y en la de cabra nulo. Sin
embargo, la leche materna posee cantidades suficientes para el lactante Los folatos son
destruidos por el calor y la luz, se pierden por la cocción entre el 50 y 95 % especialmente cuando
los alimentos se hierven en grandes volúmenes de agua por un tiempo prolongado. Estos efectos
negativos pueden prevenirse mediante la adición de ascorbato. La biodisponibilidad en la
mayoría de los alimentos es del 37 al 72 %, pero puede ser tan pobre como el 10 % y su
afectación por el consumo de frijoles es discutida. Los requerimientos diarios en el hombre
adulto son de 200 mg/d y en la mujer de 180 mg/d; durante el embarazo y la lactancia estos
aumentan a 400 y 280 mg/d, respectivamente y durante el primer año de vida son de 3,6
mg/kg/d. Las demandas diarias de folato se incrementan con las enfermedades malignas, el
hipertiroidismo, la porfiria aguda intermitente, la hemoglobinuria paroxística nocturna, la
mielofibrosis con metaplasia mieloide, las leucemias agudas y en el alcoholismo. En el caso de
las anemias hemolíticas los requerimientos pueden llegar a ser de 3 a 6 veces mayores.
 Figura N° 2

Absorción del ácido folico:

La absorción se produce fundamentalmente en el yeyuno, los poliglutamatos deben convertirse
primero en monoglutamatos, conversión catalizada por la enzima folato hidrolasa, activada por
zinc, que se encuentra en los bordes en cepillo de la mucosa intestinal. Los monoglutamatos son
absorbidos rápidamente, el metil FH4 por simple difusión y en el caso de los restantes
monoglutamatos mediante un transporte activo. La mayor parte del folato presente en el suero
se encuentra en forma libre y solamente una pequeña porción está unida a proteínas séricas
como la albúmina; sin embargo, se reportan cantidades mínimas de una proteína específica de
unión la cual probablemente se deriva de una proteína captadora de folato asociada a
membrana que funciona como receptor celular de esta vitamina. Su función aún no está del
todo esclarecida, pero se señalan variaciones de su concentración en diferentes estados como
en el embarazo y en algunas situaciones como en la leucemia mieloide crónica, la deficiencia de
folatos, la cirrosis hepática, la uremia, el cáncer, en algunos tipos de alteraciones inflamatorias
y asociada con la ingestión de anticonceptivos orales. Esta proteína está presente en la leche y
puede mejorar la deficiencia del folato en el recién nacido. Dentro de las células, los folatos son
convertidos en poliglutamatos, lo que garantiza su permanencia en el interior de ésta. Este
proceso se lleva a cabo por parte de la enzima folil-poliglutamato sintetasa, cuyo mejor sustrato
es el FH4 que es posiblemente el sustrato fisiológico. El folato absorbido se convierte en metil-
FH4 en el intestino y en el hígado, y una porción es poliglutamada dentro del hepatocito. Sin
embargo, gran parte del monoglutamato es excretado con la bilis al intestino, desde donde
puede ser reabsorbido.

La redistribución de las reservas hepáticas a los tejidos depende en gran medida de esta
circulación enterohepática. En la mayor parte de los tejidos el folato poliglutamado permanece
dentro de la célula, en contraste con el folato hepático que es movilizado rápidamente durante
la deprivación de folato. En el eritrocito maduro se encuentran cantidades sustanciales de folato
poliglutamado cuya función no es bien conocida, y que aparentemente representa el folato
adquirido inicialmente durante la eritropoyesis, pero que al ser poliglutamado, es incapaz de
atravesar la membrana y permanece dentro de la célula durante toda su vida, por lo que su
concentración intraeritrocitaria refleja el estado de las reservas hísticas de esta vitamina.

Figura N°3
Metabolismo del ácido fólico:
El FH4 tiene la capacidad de transferir fragmentos de un átomo de carbono de una molécula a
otra actuando como coenzima en todos los sistemas metabólicos de los mamíferos donde se
produzca este tipo de reacción, como son:

a) Formilación de ribonucleótidos en la síntesis de las purinas.

b) Metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico en la biosíntesis de nucleótidos de
pirimidina.
c) Generación y utilización del formato.
d) Conversión de aminoácidos. Serina (Ser) a glicina (Gly) (requiere de piridoxina). Histidina
(His) a glutámico (Glu). Homocisteína a metionina (Met) (requiere metilcobalamina).

En las células compiten por los folatos disponibles 2 grupos de reacciones: las de biosíntesis de
nucleótidos y gran número de reacciones de metilación que emplean la Sadenosilmetionina y
que requieren, por lo tanto, un suministro constante de metionina. La internalización de los
folatos extracelulares se produce por un mecanismo de transporte activo. Este mismo
mecanismo interviene en la captación de los clásicos análogos antifolato en las células normales.
La conversión de los monoglutamatos internalizados a poliglutamatos asegura la presencia de
folatos en el interior de las células en concentraciones de un orden de magnitud de 1 a 2 veces
superior a la extracelular. La poliglutamación requiere una reducción previa del ácido fólico a
ácido FH4, o la desmetilación de la forma circulante 5 metil-FH4, a través de la reacción,
dependiente de la vitamina B12. Para ejercer su función en el interior de las células, el ácido
fólico tiene que estar en su forma más reducida (FH4), por lo que debe existir un mecanismo de
regeneración intracelular que se realiza mediante la acción de la enzima folato reductasa con la
intervención de NADPH como donador de hidrógeno. 31 La inhibición de esta reacción por el
metotrexate u otros inhibidores de la dihidrofolatorreductasa impide la síntesis de timidilato, y
por ende, la replicación celular. La fuente principal de unidades de un carbono es la serina, que
mediante la enzima serín-hidroximetil transferasa4 pasa a glicina, cediendo el carbono al FH4,
con lo que se forma el N5 , 10 metilén FH4 que es muy importante, puesto que transfiere el
carbono activado al uridilato y da lugar a la formación de timidilato. En esta donación, el anillo
pteroico pierde los hidrógenos situados en las posiciones 5 y 6, y pasa a la forma FH2. El carbono
puede ser cedido también a las posiciones 2 y 8 del anillo de las purinas por acción de la enzima
purín-sintetasa, lo que condiciona el enlentecimiento de la síntesis de las purinas que se observa
en la deficiencia de ácido fólico. Sin embargo, no se observa una reducción significativa de la
reserva de purinas, ya que paralelamente hay una disminución del catabolismo de éstas por
inhibición de las enzimas adenosíndesaminasa y adenilato desaminasa. Otra reacción fólico-
dependiente es el paso de ácido formimino glutámico (FIGLU) a ácido glutámico en el camino
metabólico de la histidina. El FIGLU en presencia de FH4 pasa a glutámico cediendo el radical
formimino al FH4, con lo que se forma el N5 formimino-FH4. En los estados carenciales de ácido
fólico se produce una detención del paso FIGLU a glutámino, lo que provoca la acumulación y
excreción urinaria aumentada de este metabolito. Esto constituye la base de la prueba
diagnóstica conocida como prueba de la sobrecarga de histidina. En el interior de las células se
está produciendo continuamente una regeneración de metionina (Met) a expensas de la
homocisteína, evitando así la acción tóxica de ésta. El proceso consiste esencialmente en la
remetilación de la propia homocisteína, donde el N 5 metil FH4 es el donante de metilos.
 Figura N°4

Causas deficiencia del ácido fólico:

Las causas de la deficiencia de ácido fólico pueden dividirse en 4 grandes grupos:

A. Por aporte dietético deficiente:

1. Ingesta disminuida.
2. Alcoholismo.
3. Hemodiálisis crónica.

B. Por defecto en la absorción:

1. Sprue tropical.
2. Sprue no tropical.
3. Otras enfermedades intestinales.

C. Por requerimientos aumentados:

1. Embarazo.
2. Lactancia.
3. Prematuridad.
4. Crecimiento.
5. Recambio celular aumentado.
6. Hemólisis crónica.

D. Interacción por medicamentos:

1. Inhibición de la dihidrofolato-reductasa.
2. Antimetabolitos.
3. Inhibición de las síntesis nucleoproteica.
4. Anticonvulsivantes.
5. Anticonceptivos orales.

Por aporte dietético deficiente la deficiencia generalmente se debe a un aporte inadecuado en

personas que no consumen alimentos ricos en folatos. La falta de alimentación adecuada es más
frecuente en ancianos, alcohólicos y personas de muy baja condición socioeconómica. Dentro
del grupo infantil, el aporte deficiente es más frecuente en niños prematuros, los cuales cuentan
con bajas reservas al nacer, pues durante su estancia en el útero lo obtuvieron en cantidades
insuficientes. Esta deficiencia se agrava si además sufren procesos infecciosos o enfermedades
hemolíticas ya sea hereditarias o por incompatibilidad a grupos sanguíneos. La cocción de los
alimentos, especialmente cuando se realiza en grandes volúmenes de agua, disminuye su aporte
de folatos por destrucción excesiva de la vitamina, que puede perder hasta el 95 % de su
actividad. En los alcohólicos se conjugan la baja ingesta de alimentos y la acción directa del
alcohol sobre los niveles séricos de folato por bloqueo de la liberación del folato hepático a la
circulación y una interrupción de la circulación enterohepática de éste, además de su efecto
destructor sobre la vitamina y de la interferencia en la absorción unido al incremento de su
excreción y a la disminución de su utilización. Por defecto en la absorción; El sprue tropical es
una enfermedad endémica de las regiones tropicales de Asia, África y América que afecta las
porciones más distales del intestino delgado, como el íleon terminal, y que puede ocasionar
cambios combinados de deficiencia de ácido fólico y vitamina B12. Por su parte, el sprue no
tropical provoca absorción intestinal deficiente producto del aplanamiento de las vellosidades
intestinales. Otras enfermedades del intestino delgado que pueden producir deficiencia de
ácido fólico son, entre otras, la enteritis regional, la esclerodermia, la amiloidosis, la enfermedad
de Whipple y las lesiones diverticulares del intestino delgado. Por requerimientos aumentados
Durante el embarazo los requerimientos de ácido fólico son mayores; pueden llegar hasta unos
400 mg/d e incluso más si el embarazo es múltiple, si hay agregado un proceso infeccioso o si es
indispensable la ingestión de algún anticonvulsivante. En este período también se presenta, en
condiciones normales, una anemia dilucional causada por el aumento del volumen plasmático
en el 40 % sobre lo normal. Dicho fenómeno se establece alrededor del sexto mes de gestación
y hace que el hematócrito disminuya sin que por esto se afecte el aporte de oxígeno al feto. A
pesar de lo señalado, la morfología de la médula ósea no se modifica aún cuando los niveles de
folato en sangre disminuyan, lo cual permite diferenciar la anemia fisiológica del embarazo de
una verdadera anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico. La lactancia es otro factor que
incrementa las demandas de folato, pues 1 L de leche materna contiene de 50 a 100 mg de ácido
fólico, que es el requerimiento basal diario de un recién nacido, por lo que se hace necesaria la
suplementación de la madre durante este período. Durante la infancia aumenta la síntesis de
ADN debido al crecimiento corporal, lo que a su vez aumenta la demanda de ácido fólico a
niveles muy similares a los requerimientos del embarazo. En algunas anemias hemolíticas se
consumen grandes cantidades de ácido fólico, en función de su intensidad, llegando en
ocasiones a valores de hasta 5 mg diarios. Otras enfermedades hematológicas que también
consumen cantidades aumentadas de ácido fólico son las mielofibrosis, los mielomas múltiples
y las leucemias agudas, aunque en estos casos casi nunca es necesario llegar a la
suplementación. Interacción por medicamentos Existen diferentes medicamentos que tienen
variados niveles de acción en su interacción con el ácido fólico. El más potente de todos es el
metotrexate, que impide la reducción del FH4 por inhibición competitiva de la enzima
dihidrofolatorreductasa, lo que ocasiona una deficiencia de la síntesis de timidilato al
interrumpirse el ciclo metabólico de los folatos debido a la carencia del sustrato fisiológico. La
acción del medicamento puede ser contrarrestada por la acción del ácido folínico (N5 formil
FH4), si éste se administra simultáneamente o no más de 2 h después de la administración del
metotrexate, pues utiliza una vía alternativa de entrada al ciclo del ácido fólico. Entre los efectos
tóxicos del meto-trexate están la desfoliación de los epitelios de recubrimiento con ulceración
oral, diarrea, alopecia y pancitopenia, que es una causa frecuente de muerte. Hay un grupo de
medicamentos con acción semejante a la del metotrexate como son la pirimetamina, empleada
en el tratamiento de los géneros Plasmodium resistentes a la cloroquina y en el de la
toxoplasmosis; el trimetoprim, antibacteriano muy útil, y otros como el proguanil, la
sulfasalezina y el triamterene. Otro grupo de medicamentos que interfieren con el ácido fólico
son los antimetabolitos análogos de las purinas como son la mercaptopurina, la thioguanina y
la azatropina, que bloquean las síntesis de ADN y producen una anemia magaloblástica que
responde al tratamiento con ácido folínico, pero no con ácido fólico. Entre los inhibidores de la
síntesis de pirimidinas están el fluoruracilo, la azauridina y la zidovudina, la cual se emplea como
inhibidor de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), los cuales producen un
patrón megaloblástico en médula ósea principalmente cuando se asocian con otros antifólicos.
Otros agentes como el arabinósido de citosina, que inhibe la reducción de ribonucleótidos, al
igual que la hidroxiurea, producen patrón megaloblástico en médula ósea pocas horas después
de su administración que habitualmente no responde a la administración de folato o de ácido
folínico. Se ha observado que aproximadamente el 50 % de los pacientes que consumen de
forma prolongada anticonvulsivantes, como el fenobarbital, la difenilhidantoína, la primidona o
la fenitoína, presentan niveles bajos de folato sérico y macrocitosis en sangre periférica. Sin
embargo, la anemia megaloblástica sólo se presenta ocasionalmente asociada con una ingesta
deficiente de folatos en la dieta. El efecto negativo de estos medicamentos sobre la absorción
de folatos en el intestino es de tipo competitivo, puesto que actúan inhibiendo el transporte de
éstos mediante un bloqueo de la enzima que une al folato, con lo que se impide la absorción
adecuada de este último. Recientemente se han enunciado otros mecanismos para explicar este
efecto negativo. Los anticonceptivos orales, al igual que la cicloserina y la glutetimida,
administrados durante largo tiempo, pueden producir el desarrollo de anemia megaloblástica,
aunque sólo ocasionalmente.
Vitamina B12:
El término cobalamina se refiere a una familia de compuestos con una estructura determinada.
La vitamina B12 es una cobalamina (PM 1,355) que resulta de la unión asimétrica de 4 anillos
pirrólicos, FIG. 1. Estructura de la vitamina B12. formando un grupo macrocíclico casi planar
(núcleo corrina) en torno a un átomo central de cobalto (Co). El anillo corrina es parecido al
anillo porfirínico y se diferencia de éste por el carácter asimétrico de las uniones entre los grupos
pirrólicos. En esta estructura, el Co posee 6 valencias de coordinación, 4 de las cuales establecen
enlace covalente con los correspondientes nitrógenos (N) de los anillos pirrólicos. La quinta
valencia de coordinación se halla siempre unida a un seudonucleótido complejo, el 5,6
dimetilbencimidazol, casi perpendicular al núcleo y la sexta valencia al unirse a diferentes
radicales origina los diversos derivados de la cobalamina (fig. 1, tabla 1). La hidroxicobalamina y
la cianocobalamina (vitamina B12) son formas no fisiológicas de la cobalamina; en el organismo
se transforman de forma espontánea en metil y 5' desoxiadenosil que son las formas
fisiológicamente activas o coenzimas de la vitamina B12. La cianocobalamina por exposición a la
luz y a los agentes reductores pasa rápidamente a la forma de hidroxicobalamina.4 La mayor
parte de la vitamina B12 de las células y el hígado se encuentra en las mitocondrias en forma de
5' desoxiadenosilcobalamina, mientras que la metilcobalamina es la principal forma de
cobalamina en el plasma, aunque pequeñas cantidades de esta coenzima se pueden encontrar
en las células.5 En el plasma y otros órganos se han detectado otros corrinoides que contienen
Co que no son cobalaminas, llamados análogos por su semejanza estructural con la vitamina, de
la cual se diferencian por alteraciones en el núcleo corrínico,2 que pueden ser separados de las
cobalaminas en el laboratorio a partir de sus propiedades cromatográficas y su pobre afinidad
por el factor intrínseco gástrico. El significado biológico de estos análogos de la cobalamina no
es bien conocido, aunque algunos pueden ser inertes, otros pueden tener actividad
coenzimática y otros ser toxinas o inhibidores de la acción de la vitamina B12.

Figura N°5
Fuentes dietéticas de la vitamina B12:
Aunque la vitamina B12 es sintetizada activamente por un gran número de bacterias intestinales
que se hallan de modo habitual en el organismo humano, el aprovechamiento de ésta es
mínimo, ya que la síntesis ocurre en sitios muy distales del lugar de absorción fisiológica de la
vitamina, lo que determina que prácticamente en su totalidad sea eliminada por las heces. Como
producto de esto, la vitamina B12 debe ser necesariamente aportada por los alimentos, cuya
mayor fuente dietética se encuentra en las proteínas animales, ya que las frutas, los cereales y
las verduras suelen carecer de B12, a menos que estén contaminadas con bacterias. Los
alimentos más ricos en vitamina B12 (>10 µg/100 g de peso húmedo) son las vísceras como el
hígado (reserva natural), los riñones o el corazón de ovinos y bovinos y los bivalvos como las
almejas y las ostras. Existen cantidades moderadas de vitamina B12 (3 a 10 µg/ 100 g de peso
húmedo) en la leche en polvo desnatada, así como en algunos pescados y mariscos (cangrejos,
peces de roca, salmón y sardinas) y en la yema de huevo. En la carne y otros pescados y mariscos
(langosta, lenguados, merluza, pez espada, atún) y quesos fermentados se encuentran
cantidades discretas de cobalamina (1 a 3 µg/ /100 g de peso húmedo). Por su parte, los
productos lácteos líquidos y los quesos cremosos contienen menos de 1 µg/100 g de peso
húmedo. En general la cobalamina no se destruye por la cocción, pero en condiciones alcalinas
y en presencia de vitamina C puede perderse cierta cantidad de vitamina cuando ésta se realiza
a altas temperaturas. Asimismo, el procesamiento de la leche puede provocar pérdidas
considerables de cobalamina (7 % por pasteurización de 2 a 3 segundos y hasta 30 % por hervir
de 2 a 5 minutos), lo que hace que la leche resulte insuficiente como fuente única de vitamina
B12. 8 Además, el 30 % de la vitamina B12 de los alimentos puede ser análogo de la cobalamina
más que la vitamina nutricional-mente activa o cobalamina unida a cobalofilinas (proteínas R),
lo que puede limitar su biodisponibilidad (huevos y leche). Los requerimientos mínimos diarios
de vitamina B12 oscilan alrededor de los 2 µg (tabla 2), cantidad completamente cubierta por
una alimentación mixta normal que contenga entre 5 y 30 µg de cobalamina, de los que se
absorben de 1 a 5 µg. El requerimiento mínimo es la cantidad de vitamina que cubre las
necesidades provocadas por las pérdidas diarias de ésta, que se producen fundamentalmente
por la orina, las heces y las decamaciones cutáneas y que son de 0,1 %/día (1,3 µg). En el hombre,
las reservas totales de cobalaminas (2-5 mg, aproximadamente 1 mg en el hígado) son mucho
mayores que los requerimientos diarios. Esto ha sido interpretado por los investigadores como
una evidencia de reservas apropiadas, un fenómeno diseñado para proteger contra la
deficiencia vitamínica. Se plantea que las reservas corporales son suficientes para cubrir los
requerimientos diarios por un período de 3 a 4 años después que se ha instaurado un régimen
de baja ingesta o malabsorción de vitamina B12
 Figura N°6

Absorción de la vitamina B12:

El tracto gastrointestinal humano está provisto de un complejo sistema para la absorción
eficiente de las mínimas cantidades de vitamina B12 de la dieta, el cual consta de 5 pasos:

– Liberación de las cobalaminas de los alimentos.

– Unión de las cobalaminas y sus análogos por las cobalofilinas del estómago.
– Digestión de las cobalofilinas en la parte alta del intestino por las proteasas pancreáticas
con transferencia solamente de las cobalaminas al factor intrínseco (FI).
– Adhesión del complejo vitamina B12- FI al receptor específico en el íleon.
– Endocitosis y unión intracelular a la transcobalamina II (TcII)

En el estómago la vitamina B12 es liberada del alimento por digestión péptica, proceso esencial
para la absorción normal de ésta. Una vez liberadas del alimento, las cobalaminas y sus análogos
son unidas por las cobalofilinas, también llamadas haptocorrinas o proteínas R, que son
glicoproteínas de 66 KD de peso molecular con una elevada afinidad de unión al pH ácido de las
secreciones gástricas. Estas proteínas R constituyen un grupo inmunológicamente relacionado
compuesto por un polipéptido simple variable sustituido con oligosacáridos que terminan con
diferentes cantidades de ácido siálico. Se encuentran en la leche, el plasma, la saliva, el jugo
gástrico y otros fluidos corporales y se plantea que son sintetizadas por los órganos que las
secretan14 y por los fagocitos, pero son incapaces de promover la absorción intestinal de la
vitamina B12. En el estómago además se produce la secreción, por las células parietales del
fundus y el cardias, del FI, que es una glicoproteína termolábil, estable en medio alcalino y
resistente a la digestión proteolítica, que une cobalaminas con alta afinidad (Ka=1010/mol) y
especificidad (no une los análogos de la cobalamina). Es un monómero de aproximadamente 45
KD de peso molecular codificado por un gen en el cromosoma 11, compuesto aproximadamente
por el 15 % de carbohidratos y unos 350 residuos aminoacídicos en su porción proteica. Cuenta
en su estructura con 2 sitios específicos de unión: uno para la cobalamina, situado cerca del
extremo carboxilo terminal y el segundo para un receptor específico ileal, ubicado cerca del
extremo amino terminal de la molécula. En presencia de cobalamina, 2 moléculas del monómero
se combinan rápidamente para formar un dímero que une 2 moléculas de vitamina B12. Cada
miligramo de FI une aproximadamente 30 µg de cobalamina y la cantidad de esta proteína
secretada diariamente es suficiente para unir de 40 a 80 µg de vitamina B12. La secreción de FI
está a cargo de las mismas células que producen al ácido clorhídrico, por lo que es estimulada
por la presencia de alimentos en el estómago, por la gastrina e histamina, y se encuentra bajo
control vagal parcial. Además es inhibida por atropina y vagotomía, somatostatina y por
bloqueadores del receptor H2 de la histamina como la cimetidina y el omeprazol. Cuando los
complejos proteína R- vitamina B12 pasan al duodeno, son expuestos a las proteasas
pancreáticas, al pH alcalino del intestino, la proteína R es degradada y la vitamina B12 es liberada
del complejo y se une al FI para formar el complejo vitamina B12-FI. Estos complejos son muy
resistentes a la digestión, por lo que transitan a través del intestino delgado hasta llegar al íleon,
que es el sitio de absorción de la cobalamina, ya que los enterocitos ileales son altamente
específicos para esta función. Al alcanzar el íleon, los complejos vitamina B12-FI comienzan a
unirse a receptores específicos de la membrana de las microvellosidades de la célula mucosa,
proceso que se verifica a pH entre 6,4 y 8,4 y requiere la presencia de cationes divalentes,
especialmente calcio (Ca 2+), pero no necesita energía metabólica.18 La presencia de estos
receptores aumenta en frecuencia al aproximarse al íleon terminal, siendo su densidad máxima
en la vecindad de la válvula íleo- cecal. Este receptor consta de 2 subunidades y tiene una
secuencia aminoacídica muy semejante al FI, lo que sugiere un origen evolutivo por duplicación
de genes. Posteriormente, el receptor unido al complejo vitamina B12-FI es internalizado por
endocitosis, pasando a los lisosomas, donde después de un período de 4 a 5 horas se libera la
cobalamina. Las moléculas de receptores reciclan hacia las microvellosidades para la captación
de nuevos complejos vitamina B12-FI. Por su parte, la vitamina B12 libre en el citosol del
enterocito se une a la transcobalamina II, glicoproteína de transporte que se encarga de su
distribución a los tejidos y los hematíes, y pasa al sistema portal. Este proceso dura varias horas
y el máximo de la vitamina en sangre se alcanza aproximadamente 8 horas después de la
ingestión. Cuando llegan al intestino cantidades fisiológicas de vitamina B12 el FI es
imprescindible para su absorción, pero cuando alcanzan la luz intestinal grandes cantidades,
dosis farmacológicas del orden de 1 o más miligramos, la cobalamina atraviesa la barrera
entérica por simple difusión y puede aparecer en sangre antes que en el caso de la ingestión de
cantidades fisiológicas. Esta ventaja es utilizada en individuos en los que se desee evitar el
empleo de la vía parenteral para la administración del tratamiento.18 Como los folatos, la
cobalamina participa en una circulación enterohepática. Entre 0,5 y 9 µg de cobalamina son
secretados diariamente en la bilis unidos a una proteína R. Estos complejos cobalamina-proteína
R son tratados en el intestino exactamente igual que aquellos que provienen del estómago, o
sea, la cobalamina es liberada por digestión de la proteína R por las proteasas pancreáticas y
entonces es tomada por el FI y reabsorbida. Se ha estimado que del 65 al 75 % de la cobalamina
biliar es reabsorbida por este mecanismo. Esta circulación enterohepática genera un importante
ahorro de vitamina B12 y permite comprender que cuando la carencia es por una insuficiencia
dietética pura, el 165 déficit se manifiesta más tardíamente (entre 3 y 4 años)

Figura N°7

Metabolismo de la vitamina B12:

Para ser útil a la célula, la cianocobalamina y la hidroxicobalamina deben ser convertidas en 5'
desoxiadenosil y metilcobalamina, las formas coenzimáticamente activas de la cobalamina. Esto
se logra por reducción y alquilación de las formas farmacológicas antes mencionadas (fig. 2). La
cianocobalamina y la hidroxicobalamina son primero reducidas a Co2+ (cob(II)alamina) (fig.
2,[10]) por reductasas dependientes de NADPH y NADH, que están presentes en las
mitocondrias y los microsomas.20 Durante esta reducción, el cianuro y el hidroxilo son
desplazados del metal. Una parte de las cob(II) alaminas son reducidas en la mitocondria a la
forma intensamente reducida Co+ (cob(I)alamina) (fig. 2,[11]), la cual es alquilada por el ATP
para formar 5' desoxiadenosilcobalamina en una reacción en la que la porción 5' desoxiadenosil
del ATP es transferida a la cobalamina y los 3 fosfatos son liberados como trifosfato inorgánico
(fig. 2,[12]). El resto de la cobalamina se une a la N5 metiltetrahidrofolato-homocisteína metil
transferasa citosólica, donde es convertida en metil cobalamina (fig. 2,[15 y 16]).21 Cualquier
alteración en estos pasos metabólicos puede producir defectos hereditarios del metabolismo de
la vitamina B12 caracterizados por homocistinuria, aciduria metil malónica o ambos.
La vitamina B12 es esencial en numerosas reacciones bioquímicas en la naturaleza, la mayoría
de las cuales implican redistribución de hidrógenos (H) o de carbonos (C), como por ejemplo:

− Reducción de ribonucleótidos (algunas bacterias).

− Biosíntesis de la metionina(mamíferos).
− Isomerización del metilmalonato a succinato (mamíferos).
− Isomerización del βmetil aspartato a glutamato(Clostridium tetanomorphum).
− Conversión de aldehídos en dioles (algunas bacterias).

De estas reacciones, sólo 2 ocurren en los seres humanos. La primera es la síntesis del
aminoácido metionina a partir de la homocisteína, reacción de especial interés, pues no sólo
requiere metilcobalamina, sino también folatos como coenzima (metiltetrahidrofolato) y la
segunda es un paso en el catabolismo del propionato, la conversión del metilmalonilCoA a
succinilCoa.

Metilación de la homocisteína a metionina

Esta reacción es catalizada por la enzima N5 metiltetrahidrofolato-homocisteína metil
transferasa que se halla íntimamente relacionada con el metabolismo del ácido fólico y por lo
tanto, con el transporte de unidades de carbono, pues está acoplada a la transformación de N5
metiltetrahidrofolato, forma circulante del ácido fólico, en tetrahidrofolato. La forma activa de
la vitamina B12 en esta reacción es la metilcobalamina y su déficit condiciona una disminución
del tetrahidrofolato o de cualquiera de sus formas activas intracelulares, pero es especial del N5
N10 metilentetrahidrofolato, cofactor fundamental en la síntesis de DNA. Luego, el déficit de
cobalaminas producirá una acumulación del folato en forma de N5 metiltetrahidrofolato que al
quedar atrapado no podrá ser reutilizado. Asimismo, la acumulación de homocisteína sería la
causa de su eliminación urinaria u homocistinuria.

Isomerización del metilmalonilcoa A succinilcoa

Esta reacción es de gran importancia en la reutilización mitocondrial del propionilCoA,
procedente de la oxidación de ácidos grasos de cadena impar, para la obtención de energía en
forma de ATP a través del ciclo de Krebs. Es catalizada por la enzima metilmalonilCoA mutasa,
que es un homodímero de una subunidad de 78 KD codificada por un gen en el cromosoma 6.
En este caso, la vitamina B12 interviene en la forma de 5' desoxiadenosilcobalamina, que actúa
como un transportador intermediario de hidrógeno (H). Su déficit metabólico produce acidosis
metabólica con elevación del ácido metilmalónico en sangre y orina, así como también de ácido
propiónico. También se ha señalado elevación en la eliminación de ácido acético en la orina, lo
que sería la expresión de un incremento en su producción al desviarse el catabolismo del ácido
propiónico por una vía o camino alternativo.18 La relación entre las funciones de las coenzimas
de la vitamina B12 y las consecuencias metabólicas de la deficiencia de cobalaminas no ha sido
del todo establecida, sin embargo, está claro que las 2 anormalidades principales observadas en
pacientes con deficiencia de vitamina B12 son la anemia megaloblástica y los defectos
desmielinizantes del sistema nervioso central (degeneración subaguda combinada).
Causas de deficiencia de la vitamina B12:
Existen múltiples causas de deficiencia de vitamina B12, ya que el fallo de cualquiera de los pasos
del complejo proceso de asimilación que sufren las cobalaminas desde los alimentos hasta su
utilización al nivel celular, ocasiona la interrupción de éste y por lo tanto, la posibilidad potencial
de desarrollar una deficiencia de cobalaminas.

Veremos a continuación algunas de las causas de deficiencia de vitamina B12:

1. Insuficiencia dietética:
– Vegetarianos estrictos o veganos.
– Lactantes de madres vegetarianas.
2. Desórdenes gástricos:
– Ausencia de FI.
– Anemia perniciosa (adulto y juvenil).
– Anemia perniciosa congénita.
– Desórdenes infiltrativos del estómago.
3. Desórdenes mixtos:
– Enfermedad posgastrectomía.
– Derivación gástrica.
– Malabsorción de la cobalamina de los alimentos.
4. Desórdenes intestinales:
– Defectos luminales.
– Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado.
– Infestación por parásitos.
– Síndrome de Zollinger-Ellison.
– Insuficiencia pancreática.
5. Defectos ileales:
– Enfermedad ileal.
– Resección ileal.
– Malabsorción inducida por drogas.
– Malabsorción congénita de cobalaminas.
6. Desórdenes del transporte plasmático:
– Déficit congénito de transcobalamina II.
– Déficit de proteína R.
7. Desórdenes del metabolismo celular:
– Exposición al óxido nitroso.
– Errores congénitos del metabolismo.
–

Insuficiencia dietética:
La relación entre las reservas corporales de cobalamina y sus requerimientos diarios
normales es de aproximadamente 1000:1, por lo que resulta difícil desarrollar una
deficiencia de cobalaminas sobre la base de una dieta deficiente solamente. No obstante,
se ha descrito deficiencia de esta vitamina en individuos cuyas dietas tienen muchos años
de carencia de alimentos ricos en vitamina B12, como ocurre en los veganos que evitan la
carne, el pescado y todos los productos animales como la leche, los quesos y los huevos.
Estas restricciones dietéticas son usualmente voluntarias y están basadas en
consideraciones religiosas, éticas o de salud. La ingestión de vegetales, cereales y pan es
muy buena, pero estos alimentos son fuentes muy pobres de cobalaminas. No obstante, las
restricciones dietéticas tienen que ser de muchos años para producir deficiencia de
 cobalaminas. Los niños nacidos de madres vegetarianas estrictas tienen riesgo de
desarrollar una deficiencia de vitamina B12, pues el feto obtiene cobalamina
preferentemente de las reservas maternas. Este riesgo aumenta si las madres continúan
mucho tiempo con la lactancia materna solamente, con lo que limitan la dieta subsecuente
de los niños, pues como tienen las reservas de cobalamina en el límite, la leche materna
será una fuente pobre en cobalaminas.

Desórdenes gástricos:
La causa más común de deficiencia de cobalaminas es una enfermedad
gastroenterológicamente definida cuya patogénesis es la malabsorción resultante de la
pérdida de la secreción de FI en el estómago. En la anemia perniciosa clásica hay severa
atrofia gástrica con aclorhidria y secreción de FI marcadamente disminuida o totalmente
perdida, producto de la atrofia de la mucosa. Estos pacientes presentan además fenómenos
inmunológicos como anticuerpos anticélulas parietales y antiFI. La anemia perniciosa
congénita se debe al fallo en la secreción de FI, pero sin alteración del estómago y sólo en
algunos pacientes se presenta hipoclorhidria. En estos casos no se han descrito alteraciones
inmunológicas y la deficiencia de cobalaminas aparece en los primeros años de vida, aunque
puede retrasarse hasta la segunda década o más.

Desórdenes mixtos:
Después de una gastrectomía total, la deficiencia de cobalaminas se desarrolla entre los 5
y 6 años posoperatorios, ya que la operación remueve la fuente de FI. Sin embargo, pocos
pacientes muestran franca deficiencia de cobalaminas luego de una gastrectomía parcial,
aunque se ha descrito que aproximadamente el 5 % tiene niveles bajos de vitamina B12
sérica y en muchos de ellos hay disminución de la secreción de FI, que puede deberse a
atrofia de la mucosa estomacal remanente. Los pacientes con atrofia gástrica, aquellos que
han sufrido una vagotomía o los que toman antiácidos, absorben pobremente la
cobalamina de los alimentos debido a la disminución del ácido y la pepsina, responsables
de la liberación de las cobalaminas de los alimentos para su unión a las proteínas R, aún
cuando tengan FI adecuado para absorber la cobalamina libre.

Desórdenes intestinales:
El estado de malabsorción de vitamina B12 con anemia megaloblástica producido por
estasis intestinal a partir de lesiones anatómicas (estrechamiento, divertículos,
anastomosis, asas ciegas) o interrupción de la motilidad (esclerodermia, amiloidosis), es
causado por la colonización del intestino delgado enfermo por bacterias que toman la
cobalamina ingerida antes de que pueda ser absorbida.36 En estos casos se presenta
esteatorrea acompañante. En los casos de infestación con el parásito Dyphyllobotrium
latum la deficiencia de cobalaminas se debe a la competencia que se establece entre el
parásito y el hospedero por la vitamina ingerida. En estos pacientes, el cuadro clínico puede
ser desde asintomático hasta anemia megaloblástica con alteraciones neurológicas. En el
síndrome de Zollinger-Ellison, un tumor productor de gastrina, usualmente en el páncreas,
estimula a la mucosa gástrica a secretar cantidades aumentadas de ácido clorhídrico que
no pueden ser neutralizadas por la secreción pancreática, y provoca la acidificación del
duodeno con la consiguiente inactivación de las proteasas pancreáticas, lo que impide la
transferencia de la cobalamina de las proteínas R al FI. En la insuficiencia pancreática la
 malabsorción es causada por la deficiencia de proteasas pancreáticas, lo que implica un
fallo parcial en la destrucción de los complejos cobalamina-proteína R que es un pre-
requisito para transferir la cobalamina al FI.

Defectos ileales:
La malabsorción congénita de cobalaminas se diagnostica usualmente en los primeros años
de la vida y se piensa que es producto de un defecto en el receptor ileal del complejo
vitamina B12-FI. En estos casos, es característica la coexistencia con proteinuria. Ciertos
medicamentos inducen malabsorción de cobalaminas que puede llevar a una deficiencia de
la vitamina, entre ellos están el ácido para amino salicílico (PAS) (tuberculosis), la colchicina
(gota), la neomicina (antibiótico), la melformina (diabetes), etc.

Desórdenes del transporte plasmático:

La deficiencia de Tc II es un desorden autosómico recesivo con evidente anemia
megaloblástica que se presenta en la infancia temprana. Debido a la ausencia de la principal
proteína transportadora de cobalaminas se produce una severa deficiencia tisular de la
vitamina, que de no ser diagnosticada, puede causar daños irreversibles del sistema
nervioso central. Se ha reportado un número reducido de pacientes con deficiencia de
proteína R, ninguno de los cuales tiene manifestaciones clínicas de deficiencia, aunque los
niveles séricos de vitamina B12 son subnormales. Al parecer este desorden es de
transmisión autosómica recesiva.

Interrelación entre el ácido fólico y la vitamina B12:

Esta interrelación describe un circuito y se explica de la siguiente manera: en primer lugar, una
unidad de carbono de la serina o de la glicina reacciona con el tetrahidrofolato, permitiendo que
se forme N5 , N10 metileno- FH4. Se dice que la glicina y la serina utilizan directamente o al ácido
fólico o a la cianocobalamina como cofactores.1,5 El metileno tetrahidrofolato es reducido por
la acción de la N5 , N10 metileno- FH4 reductasa y se forma N5 metil- FH4, la forma más
biodisponible del folato.3 La formación de metil- FH4 desde ácido fólico sucede a nivel de la
mucosa intestinal, y llega a plasma como metil- FH4. Del metil FH4, como se señaló
anteriormente, depende la síntesis de timidilato, un nucleótido de ADN. Una vez formado el
metil- FH4, la metionina sintetasa transfiere un grupo metilo a la vitamina B12, formando
metilcobalamina. De nuevo, metionina sintetasa cataliza la remetilación de la homocisteína, de
la que se forma metionina;6 debe considerarse a la metilcobalamina como un intermediario en
la cinética enzimática de dichas reacciones, debido a que la reacción que cataliza la metionina
sintetasa es una reacción de dos pasos, y que no está completa hasta que la homocisteína se
transformó en metionina. Del metil- FH4 surge tetrahidrofolato, de la metilcobalamina surge
cobalamina, y entonces puede volver a comenzar el ciclo. Así se describen dos interacciones en
el metabolismo del folato y la vitamina B12. La primera está relacionada en la transferencia de
un grupo metil del N5 -metiltetrahidrofolato a la homocisteína para formar tetrahidrofolato y
metionina. En la segunda, ambas vitaminas son imprescindibles como cofactores cuando una
unidad ya sea de serina interactúa con tetrahidrofolato para formar N5, N10 metileno- FH4,
glicina y agua. En la ausencia de vitamina B12, el folato no puede ser reciclado. Y en la ausencia
de folato no se puede llevar a cabo ninguna parte del ciclo. Así la deficiencia de cualquiera
detiene el circuito. La deficiencia de vitamina B12 en la reducción de la síntesis de ADN es
explicada por la “teoría del atrapamiento de folato como metil-tetrahidrofolato”.5 Puesto que
la metionina sintetasa no puede ser activada y el folato se queda como metil- FH4, lo que causa
también un déficit funcional de folato; lo que explica así la anemia megaloblástica. La
acumulación de homocisteína es otro resultado de la deficiencia de cianocobalamina y ácido
fólico, se conoce como hiperhomocisteinémia, y es resultado de la falta de FH4 o de la
incapacidad funcional de la metionin sintetasa. La hiperhomocisteinémia puede ser resultado
de déficits genéticos que van desde la mala absorción, los déficits de transcobalaminas, hasta la
deficiencia de las enzimas metileno- FH4 reductasa, metionina sintetasa y -cistationina sintetasa.
Los mecanismos de la interrelación vitamina B12-tetrahidrofolato parecen confirmarse
especialmente durante el embarazo, donde la deficiencia de ácido fólico en realidad no causa
hiperhomocisteinémia. Por otra parte, un considerable porcentaje de la metionina que resulta
de la remetilación de la homocisteína se convierte en S-adenosilmetionina. Esta enzima regula
la disponibilidad de metionina al inhibir a la metileno- FH4 reductasa y al activar a la enzima -
cistationina sintetasa, que se encarga de eliminar homocisteína. S-adenosilmetionina también
sirve como único donador de metilos en el sistema nervioso central que sirven para la síntesis
de neurotransmisores del SNC, serotonina, dopamina y norepinefrina, lo que explica que su
déficit cause un cuadro depresivo o demencia. S-adenosilmetionina cumple importantes roles
también en la síntesis de ácidos nucleicos, proteínas, hormonas y fosfolípidos. La neuropatía
clásica resultado de la carencia de vitamina B12 es una desmielinización central devastadora
conocida como degeneración combinada de la espina dorsal. El mecanismo preciso por el que
se llega a dicha enfermedad permanece incierto, lo que sugiere que aún faltan pasos por
esclarecer en la interrelación entre el folato y la vitamina B12, sobre todo por el hecho de que
esta neuropatía se presenta con la deficiencia de vitamina B12, pero no con la de ácido fólico.
Aunque se ha afirmado a través de experimentos en ratas que la deficiencia crónica de
cianocobalamina está asociada
a la producción anormal de los
Factores de Necrosis Tumoral y
así como de IL-6, tres factores
que serían responsables de la
neuropatía central asociada a
la deficiencia de
cianocobalamina. Otra
consecuencia única de la
deficiencia de vitamina B12 es
la incapacidad de la
mitocondria por isomerizar
metilmalonil coenzima-A en
succinil coenzima-A. Esta
reacción es característica solo
de la deficiencia de
cianocobalamina porque no
requiere folato. Figura N°8
 Figura N°9

Manifestaciones clínicas:
El déficit de vitamina B12 se asocia a problemas hematológicos, neurológicos, digestivos,
psiquiátricos y cardiovasculares. El grado de severidad es muy variable. Existen formas clínicas
muy poco sintomáticas como neuropatía sensitiva manifestada como parestesias distales,
macrocitosis e hipersegmentación de neutrófilos aislada. Otras formas son severas como la
degeneración combinada de la médula, pancitopenia y hemólisis. En casos en los que existen
síntomas neurológicos habitualmente el paciente se presenta con síntomas de polineuritis,
manifestada como parestesias en extremidades, asociada a ataxia y signo de Babinski. La
ausencia de sensibilidad vibratoria y posicional es característica y es el resultado de la afectación
de los cordones posteriores medulares. Los síntomas de afectación cerebral son cambios de la
personalidad, alteraciones de memoria y psicosis franca (“locura megaloblástica”). La afectación
del cerebelo y de los esfínteres es muy rara. La demencia y los procesos cardiovasculares se han
ligado al déficit de vitamina B12 y ácido fólico a través de un aumento de los niveles de
homocisteína. El tema todavía no está resuelto y es objeto de intensa investigación. Un trabajo
muy reciente no demuestra mejoría de los síntomas de la demencia en el grupo de pacientes
tratados con estas vitaminas a pesar de conseguirse disminuir los niveles de homocisteína . Otras
asociaciones, de momento especulativas, con el déficit de vitamina B12 son la depresión, la
enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Los síntomas neurológicos y
hematológicos no tienen que seguir un curso paralelo, por lo que no es raro encontrar pacientes
que solo presenten problemas hematológicos o sólo problemas neurológicos, lo que dificulta
aún más el diagnóstico. Hasta un 25% de pacientes con alteración neurológica por déficit de
vitamina B12 no tienen anemia.

El déficit de fólico El déficit de fólico, al igual que el déficit de vitamina B12, produce alteraciones
en las células que se dividen rápidamente, fundamentalmente las de la médula ósea y el tracto
digestivo. Así se producen alteraciones digestivas y hematológicas similares a las producidas por
el déficit de vitamina B12. Puede observarse glositis, queilosis, diarrea y anemia megaloblástica
indistinguible de la que produce la anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12. Sin
embargo y, a diferencia del déficit de vitamina B12, no se observan las alteraciones neurológicas
típicas debidas al déficit de vitamina B12, ya que el sistema nervioso del adulto no depende del
fólico. Por eso, encontrar alteración en la sensibilidad posicional y vibratoria en un paciente con
anemia megaloblástica va en contra de un déficit aislado de fólico. En las mujeres embarazadas,
las necesidades de ácido fólico por parte del feto son grandes en el primer trimestre ya que este
es fundamental para el desarrollo normal de su sistema nervioso central. Por eso, la
administración de fólico es muy importante para prevenir los defectos neurales (espina bífida y
anencefalia) y otras anomalías congénitas del recién nacido, además de ser útil para disminuir
la incidencia de los recién nacidos con bajo peso. El ácido fólico también se ha implicado en
enfermedades crónicas como las enfermedades cardiovasculares (infartos de miocardio y las
trombosis cerebrales), algunas neoplasias, la depresión, la demencia y la osteoporosis. Todos
estos temas están actualmente bajo una intensa investigación ya que parece que la
administración de fólico podría disminuir la incidencia de estos problemas, aunque por el
momento y a la espera de futuros ensayos clínicos, no se puede recomendar este tratamiento
con los datos actuales.

Diagnostico:
Estudios hematológicos La anemia megaloblástica es una anemia macrocítica saturada (VCM >
100 fl), que presenta cambios morfológicos característicos en las células de la sangre periférica
y de la médula ósea. El aumento de bilirrubina indirecta y de LDH francamente elevada en suero,
es consecuencia de la eritropoyesis inefectiva y la hemólisis.

El diagnóstico de la anemia megaloblástica se basa en el estudio de:

– Sangre periférica: La Hb puede estar muy disminuida. Los reticulocitos pueden estar
aumentados porcentualmente pero no en valores absolutos. Los parámetros de
maduración reticulocitaria (fracción de reticulocitos inmaduros, volumen reticulocitario
medio e índice de fluorescencia media), medidos con un contador automático de
reticulocitos, están elevados. En el frotis se observan macroovalocitos con punteado
basófilo, cuerpos de Howell-Jolly y anillos de Cabot ocasionalmente (megalocitos) y
neutrófilos hipersegmentados. En algunos casos puede haber leucopenia y/o
trombocitopenia. Si hay deficiencia de hierro asociada (no infrecuente) la anemia puede ser
normocítica hipocró- mica con aniso y poiquilocitosis. En la talasemia menor con deficiencia
de factores de maduración (folato más frecuente), el frotis de sangre periférica muestra
marcada aniso y poiquilocitosis con microcitosis, hipocromía, punteado basófilo y células
en diana, con polilobocitos. La presencia de neutró- filos hipersegmentados, aún en
ausencia de otras manifestaciones, obliga a investigar la existencia de una megaloblastosis.

– Médula ósea: es hipercelular con hiperplasia eritroide, megaloblástica. En algunos casos se

puede encontrar una médula hipocelular con cambios megaloblásticos.
- Eritropoyesis: los megaloblastos se caracterizan por el aumento de su tamaño
global, con un núcleo de cromatina laxa y asincronismo madurativo
núcleocitoplasmático (núcleos juveniles y citoplasmas más maduros).
 - Granulopoyesis: hay aumento de tamaño de los precursores mieloides
proliferativos y freno de maduración (metamielocitos gigantes). Aumento del
número de granulocitos neutrófilos con cinco y más lóbulos en el núcleo
(neutrófilos hipersegmentados o polilobocitos), tanto en médula ósea y como en
sangre periférica.
- Megacariocitos: tienen núcleos hiperlobulados (“arracimados”),
pseudohiperdiploidía, y citoplasma con escasa parcelación. - El hierro de depósito
está aumentado. Cuando se asocia deficiencia de hierro se observa
“megaloblastosis intermedia” y el hierro medular es escaso o está ausente
Determinación de las deficiencias causantes de la anemia Requiere la
determinación de vitamina B12 sérica; folato en suero y en eritrocitos; HoloTC II en
plasma; homocisteína sérica; ácido metilmalónico (AMM) sérico y/o urinario y ácido
formiminoglutámico (FIGLU) en orina. Ninguno de los parámetros anteriores,
considerado en forma aislada, ha demostrado ser un indicador absoluto y confiable
de deficiencia, por ese motivo es aconsejable realizar dos o más pruebas diferentes
(tabla 12). La disminución de HoloTC II en el suero es un marcador precoz de la
deficiencia de vitamina B12. Esta determinación no es afectada por la insuficiencia
renal, ni por el aumento de la concentración sérica de vitamina B12 como se
observa en neoplasias mieloproliferativas crónicas y hepatopatías.

La deficiencia de los factores de maduración puede estar enmascarada por deficiencia de hierro
asociada. Es conveniente también medir la ferremia, la saturación de transferrina y la ferritina
sérica.

– Interrogatorio: alimentación, hábitos dietéticos, alcohol, carencias, contacto con agentes

químicos, drogas, medicamentos, enfermedades médicas y quirúrgicas, oficio/profesión,
etc.

Figura N°10
 Figura N°11

Tratamiento:
En el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 se utilizan convencionalmente preparados
farmacológicos: la cianocobalamina y la hidroxicobalamina, que generalmente son
administrados por vía intramuscular. En cuanto a la aplicación del tratamiento, existen
diferentes esquemas terapéuticos. Uno de los más utilizados consiste en la administración de
1 000 µg diarios durante 2 semanas, luego semanalmente hasta la normalización del
hematócrito y continuar mensualmente por tiempo indefinido. En los casos con manifestaciones
neurológicas, el tratamiento intensivo inicial se prolongará durante unos 6 meses. Otros autores
plantean dar una primera dosis, que restituiría los depósitos, de 1 000 µg diarios durante una
semana y una dosis de mantenimiento de 1 000 µg cada 2 meses, que se mantendría mientras
fuera necesario, según la naturaleza de la causa de deficiencia de vitamina B12. Otros sugieren
la administración de 1 µg diario por vía intramuscular o una dosis única de 100 µg o más para
lograr una remisión completa del cuadro clínico en pacientes sin complicaciones con
enfermedades sistémicas no relacionadas u otros factores. Para mantener esta remisión, se
utilizan inyecciones mensuales de 100 µg durante toda la vida del paciente. Un último esquema
plantea administrar 100 µg intramusculares en días alternos durante 3 semanas, en ausencia de
lesiones neurológicas, continuar con igual dosis 2 veces por semana hasta obtener una remisión
completa y mantener igual dosis por mes como mantenimiento durante el resto de la vida del
paciente. Ante la presencia de manifestaciones neurológicas aconsejan utilizar dosis mayores en
un intento por lograr la recuperación del sistema nervioso central. En estos casos, la dosis de
ataque sería de 200 µg en días alternos durante 3 semanas, continuar con la administración 2
veces por semana durante 6 meses y luego semanal hasta completar el año de tratamiento.
Como mantenimiento se emplearía igual dosis por mes. Los pacientes con niveles de cobalamina
sérica en el límite inferior normal o normal con manifestaciones clínicas de deficiencia necesitan
de tratamiento.

Uso de la cobalamina oral, en un trabajo reciente se demuestra que la terapia oral y parenteral
son igualmente efectivas y se plantea que pueden utilizarse en el tratamiento de la deficiencia
nutricional de cobalaminas que se desarrolla en los vegetarianos y en pacientes con malnutrición
general severa. Indudablemente, el tratamiento parenteral continuará desempeñando un papel
importante en el tratamiento del déficit cobalaminas, especialmente en los pacientes
hospitalizados y con desórdenes gástricos, pero en los casos de los pacientes con deficiencias
ligeras o moderadas que requieran terapia de mantenimiento, la cianocobalamina oral debe
considerarse como una alternativa terapéutica.

La anemia por deficiencia de folato responde a dosis muy pequeñas de ácido fólico, del orden
de los 100 a los 500 mg/d, por lo que el tratamiento convencional de 1 a 5 mg diarios por vía
oral es más que adecuado para corregir la deficiencia de esta vitamina, siempre que se haya
excluido el déficit de cobalaminas, ya que dosis terapéuticas de folato pueden corregir
parcialmente las alteraciones hematológicas de la deficiencia de cobalaminas, pero por otra
parte, pueden acelerar las manifestaciones neurológicas. Para que el tratamiento sea óptimo
se recomienda suplementar con hierro, pues éste se consume rápidamente al corregir la
deficiencia primaria. Un aspecto esencial en el tratamiento del déficit nutricional es la corrección
de los malos hábitos dietéticos que han provocado esta deficiencia. La respuesta clínica y
hematológica al tratamiento es rápida, en los primeros 2 días mejora el apetito y reaparece la
sensación de bienestar con aumento de la vitalidad y el interés, entre el segundo y el cuarto días
aparece una reticulocitosis que alcanza su nivel máximo alrededor de los 7 días, mientras que la
hemoglobina alcanza sus niveles normales entre las 2 y las 6 semanas de iniciado el tratamiento.
No obstante, el tratamiento debe prolongarse por espacio de 4 meses como mínimo, para lograr
la recuperación de las reservas hísticas de folato. Se recomienda el uso profiláctico de esta
vitamina durante el embarazo, la lactancia, la infancia, en pacientes alcohólicos crónicos, en las
enfermedades hepáticas graves y en los cuadros hemolíticos crónicos, situaciones éstas donde
los requerimientos están aumentados.

El tratamiento del déficit de fólico es su reposición por vía oral. La dosis habitual es de 1 mg/día
aunque dosis más altas de 5 mg/día pueden ser necesarias si existe malabsorción. La
administración de fólico a mujeres embarazadas hace disminuir el riesgo de espina bífida hasta
un 80% según los estudios. Otras anomalías congénitas del recién nacido como cardiopatías
congénitas, alteraciones orofaciales, urinarias y de las extremidades disminuyen hasta un 47%
con dosis de fólico de 0.4 mg/día 7. La administración de fólico consigue disminuir los valores
de homocisteína, considerado actualmente como un factor de riesgo vascular independiente.
Sin embargo, ya que la disminución de eventos de trombosis cerebral, infartos de miocardio y la
aparición de demencia no ha sido demostrada todavía de forma definitiva mediante la
realización de ensayos clínicos, y aunque todavía el tema no está resuelto y hay ensayos en
marcha, no se recomienda administrar fólico a pacientes con alto riesgo vascular. Ello es debido
a que la administración de fólico de forma aislada puede ser tóxica por enmascarar un déficit de
vitamina B12 no conocido y precipitar complicaciones neurológicas secundarias. La utilización
de fólico en pacientes que toman metotrexato, un antagonista del fólico, es ya una indicación
claramente establecida, ya que disminuye la toxicidad hepática y gastrointestinal de este
fármaco sin alterar su eficacia. Se recomiendan 5 mg diarios de ácido fólico en todos los
pacientes que tomen metotrexato. El ácido folínico, del que existen preparados orales e
intravenosos, en forma levógira y dextrógira, tiene su fundamento en evitar la acción de los
inhibidores de la dihidrofolato reductasa, como el metotrexato, sin disminuir el efecto del
fármaco. Es más caro que el ácido fólico y su ventaja teórica no se ha demostrado en los ensayos
clínicos, por lo que su uso no está claramente justificado. Actualmente el papel de ácido folínico
quedaría reservado para la intoxicación aguda por metotrexato y su toxicidad hematológica
aguda secundaria.
Bibliografía:
 Vargas, C. Anemia megaloblasica diagnóstico y manejo. Revista médica de costa rica
y centro america 2011; LVIII (597) 155-158
 Romero, J., Sandoval, C., Sanchez, C., Acosta, L., Revista de posgrado de la VIa
catedra de medicina. Enero 2008; N°177
 Forrellat, M., Gomez, I., Gautier. H., Revista cubana hematol inmunol hemoter
1999; 15(3): 159-74 /1997; (312): 77-89
 Condado, B., Interrelación entre la vitamina B12 y el ácido fólico. Avances N°25 Vol.
8
 Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J, editores. Harrison
principios de medicina interna. Vol 2. 19a ed. México: McGraw‐Hill; 2012
Contenido
Introducción:................................................................................................................................. 2
Ácido fólico: .................................................................................................................................. 3
Fuentes dietéticas del ácido fólico:.......................................................................................... 3
Absorción del ácido folico: ....................................................................................................... 4
Metabolismo del ácido fólico: .................................................................................................. 6
Causas deficiencia del ácido fólico:.......................................................................................... 7
Vitamina B12: ............................................................................................................................. 10
Fuentes dietéticas de la vitamina B12: .................................................................................. 11
Absorción de la vitamina B12: ............................................................................................... 12
Metabolismo de la vitamina B12: .......................................................................................... 14
Metilación de la homocisteína a metionina ...................................................................... 15
Isomerización del metilmalonilcoa A succinilcoa .............................................................. 15
Causas de deficiencia de la vitamina B12: ............................................................................. 16
Insuficiencia dietética: ........................................................................................................ 16
Desórdenes gástricos:......................................................................................................... 17
Desórdenes mixtos: ............................................................................................................ 17
Desórdenes intestinales: .................................................................................................... 17
Defectos ileales: .................................................................................................................. 18
Desórdenes del transporte plasmático: ............................................................................. 18
Interrelación entre el ácido fólico y la vitamina B12: ............................................................... 18
Manifestaciones clínicas: ........................................................................................................... 20
Diagnostico: ................................................................................................................................ 21
Tratamiento: ............................................................................................................................... 23
Bibliografía: ................................................................................................................................. 25