TEMA METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Y BASES GENÉTICAS

01 DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Francisco Blanco-Vaca
Hospital Santa Creu i Sant Pau, Servei de Bioquímica. IIB Sant Pau.
CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas.
Universitat Autònoma de Barcelona, Departament de Bioquímica i Biologia Molecular.

El objetivo de este capítulo es presentar la información básica sobre el metabolismo de las

lipoproteínas de forma que permita una aproximación posterior a las bases moleculares de las
dislipemias en general, y de la hipercolesterolemia familiar en particular.

Las lipoproteínas plasmáticas son complejos de lípidos y proteínas específicas, que se denomi-
nan apolipoproteínas, que tienen como función el transporte de lípidos en un medio acuoso
como es la sangre. Las apolipoproteínas (apos) son proteínas que tienen la capacidad de solu-
bilizar los lípidos en la sangre y que también señalizan e interactúan con otras proteínas, como
enzimas y receptores celulares. Los principales lípidos transportados por las lipoproteínas in-
cluyen el colesterol no esterificado, el colesterol esterificado, los triglicéridos y los fosfolípidos.

En el estudio de la estructura de las lipoproteínas se suelen distinguir dos partes, núcleo y

corteza. En el núcleo se encuentran los lípidos más hidrófobos (ésteres de colesterol y trigli-
céridos) mientras que forman parte de la corteza los dominios más polares de los fosfolípidos
y el colesterol no esterificado, además de los dominios más polares de las apolipoproteínas.

De mayor a menor tamaño, y de menor a mayor densidad, tenemos pues quilomicrones, VLDL,
IDL, LDL y HDL. Conviene, sin embargo, tener presente que cada clase de lipoproteínas está
constituida a su vez por diferentes subpoblaciones de partículas con un interés clínico aún en
parte pendiente de definición.

METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS
Quilomicrones
Estas lipoproteínas contienen diversas apolipoproteínas, incluyendo ApoB-48, ApoA-I, ApoC-
II, ApoC-III y ApoE. En los seres humanos, la forma molecular de ApoB presente en los quilo-
micrones es ApoB-48, indicándose de esta forma que sólo se expresa el 48% de la longitud
de la proteína (que se denomina ApoB-100). Ello se debe a la acción de un enzima editor de
la ApoB, que es activo en el intestino humano, y que después de la maduración del RNAm
introduce un cambio de citosina por uracilo en el codón 2153, lo que induce el cambio de CAA
(Gln) a UAA (señal de stop). Por tanto, la traducción de apoB no continuará más allá del ami-
noácido 2152. La ApoB-48 es una proteína necesaria para la estructura de los quilomicrones y
un marcador proteico específico de este tipo de lipoproteína (1).

La principal función de los quilomicrones es suministrar los lípidos obtenidos de la ingesta,

principalmente triglicéridos, a los tejidos que los necesitan. Estos, después de su hidrólisis en la
luz intestinal, serán absorbidos como ácidos grasos y reesterificados de nuevo en forma de tri-
glicéridos, para ser empaquetados como parte de los quilomicrones, que serán secretados a la
linfa, pasando después de la sangre a los tejidos que más los necesitan para su uso (tejido mus-
cular) o almacenamiento (tejido adiposo). Para ello se necesita la acción de la lipoproteína lipa-
sa (LPL), un enzima que se encuentra anclada en los capilares de los tejidos antes mencionados
y que cataliza la hidrólisis de los triglicéridos de los quilomicrones liberando ácidos grasos. La
LPL necesita para ser activa la presencia de Apo- C-II como cofactor. Esta apolipoproteína se
encuentra en los quilomicrones y otras partículas ricas en triglicéridos como son las VLDL, que
sufrirán un proceso de lipólisis similar. Como consecuencia de este proceso, los quilomicrones
ven reducido su tamaño y pasan a ser quilomicrones residuales, siendo captados en cuestión
de minutos por receptores hepáticos que reconocen ApoE (o LDL related receptor, LRP).
TEMA La reducción del tamaño de los quilomicrones que se produce por la acción de la LPL reduce

01 fundamentalmente el núcleo de estas lipoproteínas e inestabiliza su estructura que, para equi-

librarse, desprende espontáneamente porciones de su superficie. Estas vesículas discoidales
que se desprenden contienen fosfolípidos, colesterol no esterificado y algunas apolipoproteí-
nas, constituyendo uno de los orígenes de las HDL (Fig. 1).

Figura 1. Metabolismo de lipoproteínas.

Abreviaturas:
A, ApoA-I; B, ApoB; E, ApoE, HDL,
lipoproteínas de alta densidad; IDL,
lipoproteínas de densidad
intermedia; LCAT, lecitina:colesterol
aciltransferasa; LDL, lipoproteínas
de baja densidad; LH, lipasa
hepàtica; LPL, lipoproteína lipasa;
Quilom., quilomicrones;
RLDL, receptor de LDL;
RAPOE, receptores de ApoE (o LRP);
VLDL, lipoproteínas de muy baja
densidad.

VLDL
Las lipopoproteínas de muy baja densidad, que suelen denominarse por sus iniciales en inglés,
VLDL, son también partículas grandes, poco densas (d < 1,006 g/mL) y muy ricas en triglicéri-
dos. Tienen también una composición apolipoproteica similar a los quilomicrones, salvo que
presentan la forma completa de ApoB (ApoB-100) en lugar de ApoB-48 porque en el hígado
humano, lugar de síntesis de VLDL, no se expresa el enzima editor de la ApoB. La ApoB-100 es
la proteína estructural de VLDL y de aquellas lipoproteínas que se sintetizan en buena parte a
partir de su catabolismo: IDL y LDL y Lp(a). El principal estímulo para la síntesis de VLDL parece
ser la captación y catabolismo de quilomicrones residuales por parte del hígado en período
postpandrial, así como la llegada al hígado durante el ayuno de ácidos grasos libres proceden-
tes del tejido adiposo blanco.

La principal función de las VLDL es, de forma análoga a la de los quilomicrones, el transporte
de triglicéridos y su suministro (en forma de ácidos grasos) a los tejidos muscular y adiposo.
El proceso por el cual se generan los ácidos grasos a partir de los triglicéridos es básicamente
idéntico al ya explicado en el caso de los quilomicrones y, por tanto, depende fundamental-
mente de la actividad de LPL y de su cofactor, ApoC-II. El resultado de esta acción es que las
VLDL se hacen más pequeñas, con una relación más pareja entre su contenido en colesterol y
triglicéridos, y con una mayor densidad, originando las lipoproteínas denominadas IDL. Tam-
bién, a semejanza de lo que ocurre en el catabolismo de los quilomicrones, el catabolismo de
las VLDL es una de las vías de síntesis de HDL(1).

IDL
Las IDL, o lipopoproteínas de densidad intermedia (d <1,019 g/mL > 1,006 g/mL), son un
grupo minoritario (especialmente en situación de ayuno) de lipoproteínas que, como se ha
mencionado, tienen una composición apolipoproteica similar a las de VLDL. Estas lipoproteínas
son, sin embargo, más pequeñas y densas que aquellas, presentando una menor proporción
relativa de triglicéridos respecto al colesterol, como corresponde a su origen como producto
de la lipólisis de los triglicéridos de VLDL.
TEMA Se cree que aproximadamente la mitad de las partículas de IDL son capturadas a nivel hepático

01 por receptores de LDL, y por otros receptores, del tipo LRP, que reconocen sólo ApoE, mientras
que la otra mitad de IDL son convertidas en LDL mediante un proceso complejo en el que in-
terviene la lipasa hepática (LH).

Como se ha comentado, en una situación de ayunas como en la que se realizan la mayoría de

análisis clínicos, las IDL proceden mayoritariamente de las VLDL. Sin embargo, en una situación
postprandial o en algunas situaciones patológicas pueden producirse e, incluso acumularse,
partículas de IDL que correspondan a quilomicrones residuales (1).

LDL
Las lipoproteínas de baja densidad (d <1,063 g/mL > 1,019 g/mL) o LDL, se caracterizan por
su contenido en apoB-100 y tienen como componente lipídico mayoritario los ésteres de co-
lesterol.

La función de las LDL es el transporte y entrega del colesterol a las células, incluyendo tejidos
periféricos e hígado. Las LDL son reconocidas por los receptores de LDL situados en la mem-
brana plasmática que reconocen ApoB-100 y ApoE como ligandos.

Receptor de LDL: estructura y función.

El gen del receptor de LDL se encuentra en el cromosoma 19p13.1-p13.3. Contiene 18 exones

que codifican para una glicoproteína transmembrana de una única cadena polipeptídica de
834 aminoácidos y 164 kD de peso molecular (de los cuales 24 kD son debidos a glúcidos). En
el receptor de LDL se distinguen cinco dominios, que son: un dominio citosólico, un dominio
transmembrana, un dominio con sitios de O-glicosilación, un dominio con sitios de N-glicosila-
ción y alta homología al Epidermal Growth Factor (EGF) y un dominio de unión a ligandos, rico
en cisteínas encargado de unir ApoB-100 o ApoE, como se ha mencionado anteriormente .

El receptor de LDL es sintetizado por múltiples estirpes celulares y viaja hacia la membrana
plasmática quedando fijado por una proteína, llamada clatrina, son unas zonas específicas que
se denominan hoyos revestidos (Fig. 2).

Aproximadamente cada 5 minutos, hayan unido o no LDL, estos hoyos revestidos sufren en-
docitosis (un proceso en el que parece ser crítica la interacción entre el receptor de LDL y una
proteína denominada LDLRAP1) y son transportados hacia el citoplasma en forma de endo-
somas. En el caso de que contengan LDL unida al receptor, el contenido proteico y lipídico de

Figura 2. Ciclo celular del colesterol y (derecha) estructura del receptor de LDL.
TEMA los mismos es hidrolizado hasta formar aminoácidos y colesterol no esterificado. El colesterol

01 no esterificado es tóxico para las células por encima de una cierta concentración y, por tanto,
debe ser o bien utilizado (para síntesis de membranas o de hormonas esteroideas, por ejem-
plo), o bien convertido por enzimas del tipo acil colesterol acil transferasa (ACAT) en ésteres de
colesterol, forma en que pueden quedar almacenados como reservorio celular de colesterol. El
receptor de LDL, una vez completado su ciclo celular, puede ser degradado por un proceso que
señaliza la unión al mismo de PCSK9. Alternativamente, el receptor de LDL puede ser reciclado
y viajar a la membrana plasmática celular para volver a comenzar un nuevo ciclo de captación
de LDL. Se calcula que en condiciones fisiológicas este reciclaje ocurre unas cien veces antes
de que el receptor de LDL sea degradado.

Las células pueden también sintetizar “de novo” colesterol a través de una larga vía de sín-
tesis (endógena) que tiene como punto crítico de regulación, el paso de Hidroximetilglutaril
CoA (HMG CoA) a mevalonato, paso catalizado por la HMG CoA reductasa. Sin embargo, la
mayor eficiencia de la vía del receptor de LDL hace que ésta predomine sobre la vía de síntesis
endógena de colesterol, ya que mediante la síntesis de menos proteínas consiguen acceso a
un mayor número de moléculas de colesterol. Los niveles de colesterol no esterificado intrace-
lular regulan de forma coordinada los dos sistemas de obtención de colesterol, el endógeno
y el exógeno, asegurando así su coordinación y evitando un exceso de colesterol intracelular.
Este proceso de regulación es muy preciso en la mayoría de estirpes celulares donde es muy
difícil, en ausencia de enfermedades específicas, que se produzcan acúmulos indeseables de
colesterol. Una excepción muy trascendente son los macrófagos (Fig. 3), que pueden captar,
y sin control, LDL modificadas químicamente (por ejemplo, oxidadas) a través de receptores
del tipo scavenger receptor A-I (SR-AI). De esta forma, se producen las células denominadas
“espumosas” que se consideran un elemento fundamental en el inicio de la arteriosclerosis, y
también, de sus complicaciones clínicas, los denominados eventos cardiovasculares.

La expresión y funcionalidad adecuada de los receptores de LDL son un determinante impor-

tante de la concentración de LDL en plasma. En este contexto, es importante conocer que el
tipo de medicamentos hipocolesterolemiantes más usado en clínica, las estatinas, funcionan
inhibiendo la HMG CoA reductasa ya que de esta forma se consigue un aumento de la síntesis
de receptor de LDL celular, lo que disminuye la concentración plasmática de LDL y, por tanto,
de colesterol total.

Figura 3. Regulación del metabolismo intracelular de colesterol en estirpes celulares con receptor de
LDL (mayoría de las estirpes celulares) y en el macrófago que contiene el receptor scavenger A-I (SR-AI).
TEMA HDL

01 Las lipoproteínas de alta densidad (d <1,21 g/mlL > 1,063 g/mL) o HDL, se caracterizan por
su contenido en ApoA-I, teniendo también como componente lipídico principal los ésteres de
colesterol. Su síntesis depende, por una parte, del catabolismo de las partículas ricas en trigli-
céridos (quilomicrones y VLDL) y, por otra parte, de la síntesis de ApoA-I, en un principio no
asociada a lípidos, por parte de hígado e intestino.

La más conocida de las funciones de las HDL es el transporte reverso de colesterol (Fig. 4),
aunque otras, como la inhibición de la modificación oxidativa de las LDL o su capacidad anti-
inflamatoria y antitrombótica, parecen también altamente relevantes. La función de las HDL
depende, en buena parte, de su contenido en ApoA-I, su apolipoproteína principal. Esta apo-
lipoproteína facilita la salida del exceso de fosfolípidos y colesterol del interior de las células
a través de mecanismos específicos que requieren consumo de energía. Este paso, conocido
como eflujo, depende en parte de su interacción con transportadores de tipo ATP-binding
cassette A1 y G1 (ABCA1 y ABCG1). También existe, en menor grado, eflujo de colesterol
de células periféricas a través del receptor scavenger receptor B-I (SR-BI). Posteriormente, el
colesterol de HDL obtenido del eflujo celular pasará a ser esterificado por el enzima lecitin:co-
lesterol aciltransferasa (LCAT), que también necesita de la presencia de ApoA-I como cofactor.
El aumento de colesterol esterificado en el núcleo de las HDL irá aumentando su tamaño y
redondeando su forma, y será transferido, en parte, a las LDL por la proteína transferidora
de ésteres de colesterol (CETP). Finalmente, los ésteres de colesterol llegaran al hígado ya sea
interaccionando con el receptor SR-BI en el caso de las HDL, o a través del receptor de LDL en
el caso de las LDL (vía mayoritaria en los humanos).

Lipoproteína (a)
La lipoproteína (a) (Lp(a)), es el único tipo de lipoproteínas que en lugar de ser definida por su
densidad (similar a las LDL) lo es por la presencia de una apolipoproteína específica, la Apo(a),
que se une a la ApoB-100 por diversos tipos de enlaces químicos, entre ellos un puente disul-
furo.
Figura 4. Bases moleculares del transporte reverso de colesterol.

Abreviaturas:
ABC, transportadores que consumen ATP,
binding cassettes, los hay de tipo A1, G1, G5 y G8,
éstos dos últimos forman heterodímeros; C,
colesterol no esterificado en lipoproteínas o tejidos;
CETP, proteína transportadora de ésteres de
colesterol; EC, ésteres de colesterol en lipoproteínas
o tejidos; NPC1L1, transportador tipo Niemann-Pick
C1-like 1 (debe su nombre por su homología al gen
cuyas mutaciones causan la enfermedad
Niemann-Pick); SR-BI, scavenger receptor tipo BI.

La concentración plasmática de Lp(a) está mayoritariamente determinada de forma hereditaria.

Esta heredabilidad está ligada al número de repeticiones que presenta una de sus subunida-
des, denominadas kringles. Así, el número de copias presentes del kringle 4, y específicamente
las de subtipo 2, se asocia directamente con el tamaño molecular de la Apo(a) e inversamente
TEMA con la concentración plasmática de Lp(a). Se cree que la base de esta asociación inversa se

01 encuentra a nivel de la síntesis de Lp(a) más que a nivel de su catabolismo.

La función o funciones de la Lp(a) no son bien conocidas. Se ha postulado que podría regular
a la baja la fibrinolisis al competir por la activación del plasminógeno.

La concentración de Lp(a) se correlaciona de forma directa con el riesgo de aterotrombosis.

Metabolismo enterohepático del colesterol

En el intestino e hígado, el transportador que regula la absorción de esteroles (colesterol y
esteroles vegetales) es denominado Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1). El colesterol hepático,
que se origina en humanos por la captación de LDL y, en menor parte de HDL, puede llegar
a ser eliminado en parte por la bilis y las heces, la secreción hepática e intestinal mediada por
un heterodímero de los transportadores de tipo ATP-binding cassette, ABCG5/ABCG8 (Fig. 4).

Alternativamente, el colesterol puede ser convertido, a nivel hepático, en ácidos biliares siendo
éstos eliminados por vía biliar y fecal si no son antes reabsorbidos a nivel intestinal.

Ya que el colesterol no puede ser degradado por el organismo, el transporte reverso de coles-
terol (y ácidos biliares) es la única vía conocida de eliminación de colesterol de nuestro orga-
nismo. Esto explica que algunos fármacos hipocolesterolemiantes como las resinas de inter-
cambio catiónico (por ejemplo la resincolestiramina) y los inhibidores de la absorción intestinal
de colesterol (como la ezetimiba) actúen a este nivel inhibiendo, respectivamente, la absorción
intestinal de ácidos biliares y de colesterol (2).

BASES GENÉTICAS DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad de herencia autosómica codominante
que comporta, entre otras características clínicas, un gran aumento del riesgo cardiovascular.
La forma más frecuente es la forma heterocigota (HFHe) (1:250-500 de personas) mientras
que la forma homocigota (HFHo) es muy rara (aproximadamente 1:1.000.000 de personas)
en las publicaciones más clásicas (3), pero más recientemente se ha comunicado en el Norte de
Europa una prevalencia de 1:250 en la forma HFHe y 1:300.000 en la forma HFHo (4).

La causa más frecuente de la enfermedad son las mutaciones en el gen del receptor de LDL.
Existen alrededor de 1700 mutaciones descritas en el gen del receptor de LDL, lo que hace
necesaria la secuenciación completa del gen para confirmar la presencia de mutaciones en pa-
cientes con sospecha clínica de la enfermedad. Las mutaciones del gen del receptor de LDL se
clasifican, según el tipo de repercusión funcional que provocan, en cinco diferentes categorías.
Las de tipo I son mutaciones que afectan a la síntesis del receptor de LDL. Las de tipo II son
mutaciones que afectan el transporte del receptor de LDL a la superficie celular. Las de tipo
III son mutaciones que afectan a la unión de la ApoB-100 al receptor de LDL. Las mutaciones
de tipo IV afectan a la internalización del receptor de LDL. Por último, las mutaciones de tipo
V afectan el reciclaje intracelular del receptor de LDL. En algunos estudios se ha demostrado
que las mutaciones de tipo I son las que comportan un fenotipo más severo, lo que podría ex-
plicarse por la pequeña actividad residual que puede mantener, en algunos casos, la proteína
afectada por otros tipos de mutaciones.

En los casos en que no se encuentra mutación en el gen del receptor de LDL, ésta puede en-
contrarse en el gen de la Apolipoproteína B, y casi siempre en una zona concreta del mismo,
que es el que codifica para la zona que hace de ligando del receptor de LDL y que se encuentra
alrededor del aminoácido 3500. Este defecto se conoce como ApoB-100 defectuosa, y parece
ser más frecuente en países centroeuropeos que en España. Con mucha menor frecuencia,
pueden detectarse mutaciones de PCSK9 en casos en que no se encuentra mutación ni en el
gen del receptor de LDL ni en el gen de ApoB. En contraste con los dos tipos de genes mutados
TEMA explicados anteriormente, las mutaciones de PCSK9 que causan HF se caracterizan por pre-

01 sentar una ganancia (en lugar de pérdida) de función. Es decir, son mutaciones que producen
deficiencia de receptor de LDL por aumento de su catabolismo, en un proceso mediado por
PCSK9 (3). Estos conceptos bioquímicos han sido críticos para diseñar inhibidores de PCSK9
para el tratamiento de los niveles inadecuados de colesterol LDL en situaciones de alto riesgo
cardiovascular, como pueden ser algunos casos de HF en los que no se alcanzan los objetivos
previstos con otros fármacos. Muy recientemente se han descrito casos aislados de mutaciones
en el gen STAP1 y en gen de la ApoE en pacientes con HF negativos para mutaciones en los
otros tres genes mencionados previamente. De forma práctica debemos considerar que las
mutaciones en el receptor LDL representan el 93 % de casos de FH mientras que las de ApoB-
100 y PCSK9 el 5% y el 1% respectivamente.

Deberíamos pues en general poder identificar una mutación en la forma heterocigota de la

hipercolesterolemia familiar, como corresponde a una enfermedad codominante. En el caso
de la forma homocigota de la enfermedad, deberíamos localizar o bien dos mutaciones del
mismo gen (heterocigosis compuesta), dos mutaciones en genes distintos implicados en la
alteración (heterocigosis doble) o bien una mutación en homocigosis.

Una vez identificada la mutación patogénica, ésta debe validarse como tal, para la cual resulta
imprescindible revisar la información científica existente. Por tanto, será necesario distinguir
entre mutaciones patogénicas y polimorfismos.

En algunos casos, especialmente en el gen del receptor de LDL, la mutación identificada puede
no ser una causa puntual sino comportar un gran reordenamiento (deleción o inserción de
una parte o la totalidad del gen) y para su detección puede ser necesaria el uso de técnicas
de laboratorio específicas para este fin (como MLPA, o secuenciación de nueva generación si
su rendimiento diagnóstico es satisfactorio para la detección de grandes reordenamientos).

Existen, sin embargo, todavía aspectos poco conocidos en lo que respecta a la genética de la
hipercolesterolemia familiar. Por ejemplo, entre un 20-40% de casos de pacientes con diag-
nóstico clínico y bioquímico de HF no presentan mutaciones patogénicas en los cuatro genes
mencionados previamente, ni tampoco en otros genes (según recientes estudios completos
del exoma o del genoma). Por tanto, a semejanza de lo que se ha propuesto para algunas
hipertrigliceridemias extremas y algunas deficiencias de HDL, parte de los pacientes con apa-
rente HF podrían tener en realidad una base hereditaria poligénica, en vez de monogénica.
Esto significa que su fenotipo viene condicionado por la suma de diversos polimorfismos en
un conjunto variado de genes. Aunque por si mismo, cada uno de estos polimorfismos com-
porte un cambio poco importante, su suma e interacción podría explicar, al menos en parte, el
fenotipo clínico. Sin embargo, se precisan más estudios para aclarar la existencia y verdadera
importancia de estas posibles formas poligénicas de la HF.

Hay que decir que, a pesar de un conocimiento bastante detallado de la patología molecular
de la HF, se cree que la mayor parte de los pacientes de nuestro país, como de la gran mayoría
del mundo, están por diagnosticar y tratar (3). Conviene, sin embargo, reconocer que nuestro
país ya ha desarrollado programas de detección genética relevantes y que se han generado
también productos de diagnóstico importantes en este campo como resultado de diversos
proyectos multicéntricos de investigación (5).

Finalmente, destacar que también se conocen otras hipercolesterolemias monogénicas, de ca-

rácter recesivo, que corresponden a mutaciones en los genes ABCG5/G8 (causantes de sitos-
terolemia), LDLRAP1 y colesterol 7-alfa-hidroxilasa. Todas ellas son enfermedades mucho más
raras que la HF y la clave para su diagnóstico diferencial reside, desde el punto de vista genéti-
co, en su diferente forma de herencia. Además, la sitosterolemia y la deficiencia de colesterol
7-alfa-hidroxilasa pueden presentar algunas características clínicas y/o analíticas específicas
que pueden también facilitar su diagnóstico diferencial respecto de la HF (6).
TEMA
01 ¿QUE DEBEMOS RECORDAR?
Un conocimiento básico de la estructura y metabolismo de las lipoproteínas es
imprescindible para una adecuada comprensión de las dislipemias.

Tanto las IDL como las LDL se originan por el catabolismo de VLDL, compartiendo
todas ellas ApoB-100 como proteína principal.

Las LDL son reconocidas, por su contenido en ApoB-100 (y más en concreto por
un dominio de unión que incluye el aminoácido 3500) por el receptor de LDL.

El complejo receptor de LDL-LDL es endocitado de forma periódica hacia el in-

terior celular donde la LDL es catabolizado. El receptor de LDL es entonces reci-
clado hacia la membrana plasmática hasta que en unos de estos ciclos PCSK9 se
une al receptor de LDL y señaliza su degradación. Es por ello, que algunas raras
mutaciones en el gen de PCSK9 que inducen ganancia de función pueden causar
hipercolesterolemia familiar por deficiencia (cuantitativa) de receptores de LDL.

La vía del receptor de LDL es la preferida por la mayoría de estirpes celulares para
abastecerse de colesterol. Este proceso, finamente regulado para evitar acúmulos
intracelulares de colesterol (siendo la excepción el macrófago), es un determi-
nante importante de la concentración plasmática de colesterol de LDL.

La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad autosómica codominante,

frecuente en su forma heterocigota, causada por mutaciones del gen del recep-
tor de LDL, o con menor frecuencia, del gen de la apoB o PCSK9. Recientemente
se ha descrito algún caso aislado de mutaciones en el gen STAP1 y en el gen de
la ApoE en pacientes negativos para mutaciones en los otros genes.

Existen formas homocigotas de hipercolesterolemia familiar que son mucho más

infrecuentes.

Deberíamos poder identificar una mutación en la forma heterocigota de la hiper-

colesterolemia familiar, y dos (en heterocigosis compuesta) o una (en homocigo-
sis) en casos con la forma clínicamente homocigota de la enfermedad.

Parecen existir en algunos casos, formas hipercolesterolemia que tienen una base
poligénica en vez de monogénica; ésta podría ser, al menos en parte, la explica-
ción a porqué no se encuentran mutaciones en el gen del receptor de LDL, ApoB,
PCSK9 o STAP1 o ApoE en pacientes clínicamente afectos de la enfermedad.

Existen además otras hipercolesterolemias de origen genético pero recesivo (por

mutaciones en los genes (ABCG5/G8, colesterol 7-alfa-hidroxilasa y LDLRAP1).
Son enfermedades mucho más infrecuentes que la hipercolesterolemia familiar y
de herencia recesiva, que en algunos casos presentan algunas características clí-
nicas y bioquímicas diferentes de la hipercolesterolemia familiar. Todo ello puede
ayudar a su diagnóstico diferencial.
TEMA BIBLIOGRAFIA

01 1. Errico TL, Chen X, Martin Campos JM, Julve J, Escolà-Gil JC, Blanco-Vaca F. Mecanismos
básicos: estructura, función y metabolismo de las lipoproteínas. Clin Investig Arterioscler.
2013;25:98-103.

2. Calandra S, Tarugi P, Speedy HE, Dean AF, Bertolini S, Shoulders CC. Mechanisms and
genetic determinants regulating sterol absorption, circulating LDL levels, and sterol elimi-
nation: implications for classification and disease risk. J Lipid Res 2011;52:1885-926.

3. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS,
et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia
is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians
to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis
Society. Eur Heart J 2013;34:3478-90.

4. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, Raal FJ, Santos RD, Hegele RA, et al. European Athe-
rosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Homozygous fami-
lial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection
and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hyper-
cholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35:2146-57.

5. Palacios L, Grandoso L, Cuevas N, Olano-Martín E, Martinez A, Tejedor D, et al. Molecular

characterization of familial hypercholesterolemia in Spain. Atherosclerosis 2012;221:137-
42.

6. Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH. Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathoge-
nesis and treatment. J Clin Invest 2003;111:1795-803.