Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques

2 Les rythmes circadiens

DOSSIER

Pour qui, pourquoi, comment ?

n Comprendre et agir sur les rythmes biologiques semblent fondamentaux. En effet, de nom-
breuses pathologies, en particulier neurologiques, perturbent les rythmes biologiques ; inver-
sement une désynchronisation peut induire des pathologies. Paul Pévet*

C
hez l’Homme de nombreux cillant complexe est responsable Chez les mammifères, le chef d’or-
travaux associent une de l’organisation temporelle opti- chestre de ce réseau circadien
perturbation des rythmes male de nos fonctions et que c’est complexe est l’horloge centrale
biologiques avec certaines patho- son dysfonctionnement qui en- présente dans les noyaux supra-
logies et démontrent le développe- traîne l’apparition ou le dévelop- chiasmatiques de l’hypothamus
ment de certains troubles quand pement des troubles. Dans cette (NSC) (Fig. 1). Les NSC génèrent des
les rythmes sont perturbés. Par “mini-revue” nous allons nous rythmes circadiens (environ 24 h)
exemple, une déstructuration du intéresser au fonctionnement de qui persistent en situation d’iso-
sommeil et des rythmes physiolo- ce système circadien complexe et lement, démontrant ainsi leur na-
giques et hormonaux est décrite mettrons l’accent plus particuliè- ture endogène. Les NSC ont aussi
dans certains troubles neurolo- rement sur le rôle de la mélato- la capacité d’être entraînés à 24 h
giques et psychiatriques, comme nine. précise (remis à l’heure) par di-
chez la personne obèse ou cancé- vers synchroniseurs (Zeitgebers).
reuse. Une déstructuration des Le synchroniseur le plus puissant
rythmes est aussi une caractéris- Le système circadien : est le cycle jour/nuit, mais d’autres
tique de la personne âgée. un réseau complexe facteurs, comme la restriction ali-
d’horloges/ mentaire, l’activité physique ou
Parallèlement, des études épidé- oscillateurs des drogues chronobiotiques sont
miologiques montrent que la dé- circadiens connus pour être dans certaines
synchronisation provoquée d’avec Les rythmes journaliers et saison- conditions aussi efficaces (1, 2).
l’environnement journalier (travail niers observés dans les processus
de nuit, travail posté, voyages trans- physiologiques et comportemen- “Gènes-horloges”
méridiens) est associée à un malaise taux sont une donnée fonda- et oscillateurs
général (principalement des insom- mentale de tous les êtres vivants, Au cours de la dernière décen-
nies), une diminution des perfor- Homme compris. Ils ne corres- nie, les mécanismes moléculaires
mances au travail et une augmenta- pondent pas à une adaptation permettant d’expliquer la genèse
tion des risques d’accident. A plus ou passive aux variations cycliques du rythme dans les NSC ont été
moins long terme, l’apparition d’ul- de l’environnement mais, au identifiés et une dizaine de gènes
cères, d’affections cardiovasculaires contraire, dépendent d’un réseau appelés “gènes-horloges” ont été
et de cancers est notée. complexe d’horloges, de synchro- identifiés (3). La présence et l’ex-
nisateurs environnementaux, d’af- pression rythmique de ces gènes,
Comprendre et agir sur les férences et efférences nerveuses toutefois, n’est pas exclusive aux
rythmes biologiques apparaissent et endocrines, et de nombreux NSC. Elle a aussi été décrite dans
donc fondamentaux en termes oscillateurs centraux ou périphé- de nombreuses régions du cerveau
de santé publique. Aujourd’hui, il riques, bref d’un système circadien (e.g. cervelet, hippocampe, noyaux
est connu qu’un réseau multi-os- multi-oscillant qui permet une arqués, noyaux paraventriculaires
organisation optimale et anticipa- de l’hypothalamus, cortex piri-
*Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, Départe- trice des fonctions physiologiques forme et cérébral, bulbes olfactifs,
ment Neurobiologie des Rythmes, UPR 3212 CNRS, Université
de Strasbourg par rapport à l’environnement. amygdale, rétine, glande pinéale,

548 Neurologies • Décembre 2011 • vol. 14 • numéro 143

 Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques
etc.), ainsi que dans des tissus
non neuronaux à la périphérie
(foie, pancréas, adipocytes, intes-
tin, poumon, cœur, etc.) (4, 5). Il
apparaît donc que de nombreux
tissus et organes contiennent des
oscillateurs circadiens (aussi ap-
pelés horloges périphériques dans
la littérature) et ce sont des méca-
nismes moléculaires semblables
à ceux présents dans les NSC qui
sont responsables de la genèse de
ces rythmes.
Tous ces oscillateurs centraux ou
périphériques sont des éléments
importants du système circadien
multi-oscillant défini plus haut.
Le rôle exact de ces oscillations
moléculaires n’est pas encore
totalement déterminé. Très pro-
bablement, le rôle de ces oscilla-
teurs est de permettre à l’organe
de maintenir une rythmicité ro-
buste ou de permettre à l’organe
d’anticiper les signaux circadiens
en provenance des NSC (6) sans
exclure la possible distribution
d’un signal circadien par voies
nerveuse, humorale ou hormo-
nale. Après lésion des NSC, l’ex-
pression circadienne des gènes-
horloges persiste dans certains
tissus centraux et périphériques.
Toutefois les phases d’expression
de ces rythmes entre les diffé-
rents organes d’un même indivi-
du ne sont plus coordonnées (7).
Chez l’individu intact, les NSC sont
donc le chef d’orchestre qui contrôle
la partition “temporelle” en syn-
chronisant tous les oscillateurs
centraux et périphériques. Les NSC
sont la voie d’entrée unique de la
lumière pour la synchronisation à
24h des rythmes physiologiques.
Par contre, les NSC, comme les os-
cillateurs périphériques, sont aussi
la porte d’entrée pour l’action des
autres synchroniseurs potentiels.
Plus précisément, dans des condi-
Neurologies • Décembre 2011 • vol. 14 • numéro 143
Glande pinéale
DOSSIER
mélatonine circulante
Horloge centrale (NSC)
Distribution du signal circadien par voies nerveuses
07:00 19:00 07:00
Time of day (h)
Distribution du signal circadien par la mélatonine
Figure 1 - L’horloge circadienne principale est localisée dans les noyaux suprachiasma-
tiques de l’hypothalamus (NSC). Beaucoup d’oscillateurs secondaires (aussi appelés hor-
loges secondaires ou périphériques dans la littérature) ont été identifiés dans le cerveau et
dans de nombreux tissus périphériques. L’organisation temporelle des fonctions est dépen-
dante de l’horloge principale qui synchronise le fonctionnement des différents oscillateurs.
Les flèches noires représentent les voies nerveuses utilisées par les NSC pour distribuer
les messages circadiens aux structures périphériques. La mélatonine (violet) est synthéti-
sée dans la glande pinéale et secrétée uniquement la nuit et ce sous le contrôle des NSC.
Comme efférence hormonale majeure des NSC, le rythme nocturne de mélatonine distribue
dans tout l’organisme, via la circulation générale, un message circadien utilisable par les
structures contenant des récepteurs pour la mélatonine.
Redessiné et modifié à partir d’une figure de l’article de Pevet et al. 2011 (6).
tions expérimentales précises, cillant sous l’effet des rétrocontrôles
quelques signaux/synchroniseurs multiples se réorganise fonction-
en provenance d’oscillateurs cen- nellement. Ce sont toutes ces inter­
traux ou périphériques (mélatonine, actions multiples qui, in fine, per-
glucocorticoïdes) ou des signaux mettent une bonne coordination
externes (nutrition, activité forcée) interne (temporelle) des fonctions
peuvent imposer une organisa- physiologiques et comportemen-
tion fonctionnelle circadienne. Ce tales en relation avec notre monde
système circadien multi-oscillant, (8, 9).
même s’il est organisé hiérarchi-
quement - avec un contrôle fort des La connaissance des voies utili-
NSC - est très probablement flexible sées par les NSC pour distribuer le
au niveau fonctionnel. En fonction signal circadien comme des voies
des conditions environnementales impliquées dans les différents ré-
(par exemple, travail de nuit ou trocontrôles est une condition
travail posté) le système multi-os- nécessaire à la compréhension des
549
 Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques
régulations temporelles dans les
organismes.
DOSSIER
Sorties nerveuses
et endocrines de
l’horloge impliquées
dans la distribution
des signaux
circadiens
Aujourd’hui, il est connu que les
NSC distribuent le signal circadien
par voies humorales, nerveuses,
hormonales et comportementales
(6).
Des facteurs
humoraux
La restauration en moins d’une se-
maine d’un rythme circadien d’ac-
tivité locomotrice après greffe dans
le IIIe ventricule de NSC ensachés
dans une membrane perméable
chez des rongeurs arythmiques
(lésion préalable des NSC) prouve
que les NSC, par simple diffusion
de substances, sont capables de dis-
tribuer un message circadien (10).
Bien qu’ils apparaissent apparentés
au TGF-α (transforming growth fac-
tor alpha) ou à la prokineticin 2 (11),
la nature exacte de ce(s) facteur(s)
humoral(ux), les neurones concer-
nés comme les structures cibles ne
sont pas encore parfaitement déter-
minés, mais la zone sub-paraventri-
culaire de l’hypothalamus semble
être un site privilégié d’action. Dans
ce protocole particulier (aucune
connexion nerveuse entre le greffon
et l’hôte ne peut s’établir), certains
rythmes (e.g. corticostérone et mé-
latonine) ne sont pas rétablis. Et il
apparaît donc que ces facteurs dif-
fusibles ne sont pas suffisants pour
induire l’expression de rythmes cir-
cadiens dans toutes les structures.
Les autres voies de distribution du
signal circadien, voies nerveuses
et hormonales sont donc très im-
portantes à considérer.
550
Les projections efférentes
Depuis l’identification des NSC
dans les années 70, de nombreuses
études anatomiques ont porté sur
l’identification de ses projections
efférentes.
Dès les premières études, il est
apparu que les neurones des NSC
projettent presque exclusivement
sur des structures hypothala-
miques, à l’exception notable des
noyaux paraventriculaires du tha-
lamus et des feuillets intergenicu-
lés latéraux.
Actuellement, il est connu que les
cibles de ces efférences de l’hor-
loge (noyaux paraventriculaires
de l’hypothalamus - PVN -, aire
préoptique médian - MPOA  -,
noyaux dorsomédians - DMH)
projettent elles-mêmes sur de très
nombreuses régions du cerveau
comme sur des structures péri-
phériques, de sorte que de mul-
tiples fonctions sont influencées
par les NSC (12-14).
Des efférences très spécialisées
sur 3 différents types de neu-
rones ont été identifiées dans
l’hypothalamus médian.
• Le premier groupe de ces neu-
rones-cibles correspond au neu-
rones endocrines comme ceux
contenant de la corticotropin-­
releasing hormone (CRH), de la thy-
rotropin-releasing hormone (TRH)
et de la gonadotropin-releasing hor-
mone (GnRH).
• Un deuxième groupe corres-
pond aux neurones “autonomes”
qui sont eux-mêmes à l’origine des
projections hypothalamiques des-
cendantes sur les neurones prégan-
glionnaires parasympathiques et
sympathiques respectivement dans
le tronc cérébral et la corde spinale
(18).
• Le troisième groupe correspond
aux neurones intermédiaires (dans
Neurologies • Décembre 2011 • vol. 14 • numéro 143
les MPOA, PVN et DMH) qui pro-
jettent eux-mêmes sur les neurones
endocrines (14-16). Très probable-
ment, ces neurones intermédiaires
intègrent les informations circa-
diennes avec les autres signaux hy-
pothalamiques avant de les trans-
mettre aux neurones endocrines.
La grande diversité des neurotrans-
metteurs (e.g. GABA, glutamate) et
des neuropeptides (en particulier
la vasopressine, VP, et le peptide
vasoactif intestinal, VIP) libérés au
niveau des terminaisons des fibres
efférentes dote l’horloge d’un grand
nombre de combinaisons possibles
pour la transmission du signal circa-
dien et des associations spécifiques
pour les différentes fonctions ont
déjà été déterminées.
Les sorties
hormonales
Les neurones des NSC délivrent un
message circadien via la libération
rythmique de transmetteurs au ni-
veau de cibles précises dans le cer-
veau.
Les sorties hormonales de l’horloge
sont, elles, distribuées dans tout l’or-
ganisme via la circulation sanguine
et les effets observés sont médiés
par une action sur des récepteurs
spécifiques exprimés dans les diffé-
rents tissus.
Le contrôle circadien du rythme
journalier de corticostérone
peut être pris comme exemple
pour expliquer comment les NSC
utilisent les efférences nerveuses
et hormonales pour piloter la sé-
crétion circadienne des glucocor-
ticoïdes (17). La libération circa-
dienne de la corticostérone est
sous le contrôle de l’ACTH. Elle est
aussi largement dépendante d’un
contrôle circadien de la sensibilité
des surrénales à l’ACTH médié par
une voie nerveuse poly-synaptique
entre les NSC, PVN, corde spinale et
surrénales (18, 19).
 Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques
Le rythme circadien de corticos-
térone, étant sous le contrôle des
NSC, il représente une sortie hor-
monale de l’horloge. L’horloge peut
donc utiliser ce rythme hormonal
pour distribuer le message circa-
dien dans tout l’organisme et, ainsi,
induire des organisations tempo-
relles de diverses fonctions.
Par exemple, chez les rongeurs, ce
rythme de corticostérone est res-
ponsable de la synthèse rythmique
de sérotonine (5-HT) dans les neu-
rones des raphés médians et dor-
saux (au niveau de l’expression des
gènes tph2 et de la protéine trypto-
phane hydroxylase) (20, 21). Cette
synthèse et cette libération circa-
dienne de 5-HT induite par les NSC
via le rythme journalier des gluco-
corticoïdes, suggèrent une modu-
lation circadienne des fonctions
physiologiques, comportementales
et émotionnelles qui dépendent des
structures cérébrales innervées par
des fibres 5-HTergiques.
Le premier circuit nerveux identifié,
sortant des NSC et clairement asso-
cié à un rythme neuroendocrine, fut
celui qui utilise l’innervation sympa-
thique afférente à la glande pinéale
pour connecter l’activité circadienne
de l’horloge avec la synthèse et la li-
bération rythmique de mélatonine.
La mélatonine (MLT) est donc une
sortie endocrine de l’horloge qui
distribue un message circadien à l’or-
ganisme via la circulation générale.
Contrairement à la corticostérone,
dont la régulation de la synthèse n’est
pas exclusivement dépendante de
l’horloge (stress, système immuni-
taire, réponse inflammatoire, etc.),
le rythme de MLT dépend, lui, exclu-
sivement des NSC et n’est influencé
que par le cycle jour/nuit. Chez tous
les mammifères qu’ils soient diurnes
ou nocturnes, la MTL est toujours
synthétisée et secrétée la nuit. La
MLT ne distribue donc qu’une infor-
mation temporelle, le signal de nuit.
Neurologies • Décembre 2011 • vol. 14 • numéro 143
Directement mesurable dans le
plasma ou la salive, le rythme de
MLT donne une indication robuste
et fiable du fonctionnement de
l’horloge circadienne. Ceci est spé-
cialement important en recherche
clinique et, aujourd’hui, la mesure
du rythme de l’hormone ou de son
métabolite majeur, la 6-sulphatoxy-
mélatonine, est largement utilisée
en clinique pour évaluer les carac-
téristiques circadiennes des sujets,
et partant le bon fonctionnement de
leur horloge (22).
Dans les paragraphes suivants nous
allons nous intéresser plus spécifi-
quement à la MLT et à son rôle dans
le système multi-oscillant décrit
plus haut.
La mélatonine
Le contrôle par les NSC
de la synthèse rythmique
de mélatonine
La MLT dérive de la sérotonine (5-
HT), qui est elle-même produite
en grande quantité par la glande
pinéale à partir du tryptophane
circulant. La synthèse de MLT est
induite par la libération de nora-
drénaline la nuit, à partir des ter-
minaisons des nerfs sympathiques
dans la glande pinéale. La MLT
n’est pas stockée dans la glande pi-
néale et est immédiatement libé-
rée dans la circulation générale. Le
rythme du taux de MLT circulante
reflète précisément le rythme de
sa synthèse dans la pinéale.
Bien que le rôle de l’innervation
sympathique de la pinéale dans
le contrôle de la synthèse de MLT
soit connu depuis longtemps, ce
n’est qu’au cours de la dernière dé-
cennie que la globalité du circuit
nerveux impliqué a pu être iden-
tifié.
En bref, le contrôle par les NSC
de la libération rythmique de
mélatonine par la glande pinéale
DOSSIER
se fait par une voie polyneuronale
impliquant les neurones pré-auto-
nomiques des PVN, des neurones
préganglionnaires dans les noyaux
intermédiolatéraux de la corde
spinale et les ganglions cervicaux
supérieurs. A partir de ces gan-
glions, des fibres sympathiques re-
joignent la glande pinéale (23).
Quels sont les neurones et les
neurotransmetteurs impliqués
aux différents niveaux du cir-
cuit ?
A l’heure actuelle, il a été démon-
tré que les projections GABAer-
giques des NSC sur les PVN sont
directement impliquées et les NSC
contrôlent le rythme de synthèse
de MLT par une inhibition directe
de cette synthèse via la libération
circadienne de GABA le jour au ni-
veau des PVN. Des signaux stimu-
lateurs la nuit (le glutamate ?) ont
également été identifiés (24, 25).
Le rôle de la
mélatonine endogène
dans le système circadien
La sécrétion nocturne (circa-
dienne) de la MLT représente un
signal hormonal efférent qui per-
met au NSC de distribuer, via la
circulation générale, un message
nocturne/circadien dans tout l’or-
ganisme. La durée du pic nocturne
de sécrétion de MLT, toutefois,
reflète aussi la durée de la nuit. Le
profil journalier de la sécrétion
permet donc à la MLT de distri-
buer une information temporelle
à la fois journalière (la nuit) et sai-
sonnière (la longueur de la nuit)
(26).
Dans cette “mini-revue” nous al-
lons plus porter notre attention
sur le rôle de la MLT dans l’or-
ganisation circadienne des
fonctions.
551
 Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques
L’horloge centrale utilise la MLT
pour distribuer un signal circadien,
DOSSIER
du moins à toutes les structures
contenant des récepteurs de la
MLT. Les sites potentiels sont très
nombreux et des sites de liaison à
la MLT ont été décrits dans de très
nombreuses structures dans le cer-
veau et à la périphérie. Une grande
variabilité dans le nombre et la loca-
lisation de ces structures existe entre
les espèces et l’impact physiologique
de cette variabilité n’a pas encore été
clairement établi (27). Néanmoins,
ce n’est que par l’étude de l’effet direct
de l’hormone sur certaines de ces
structures que nous pourront carac-
tériser le rôle de la MLT. Au niveau
expérimental nous devons faire face
aux redondances du système.
Le rythme de MLT n’est pas le seul
signal efférent de l’horloge. Pour
une fonction donnée, même sans
la présence de MLT (e.g. après pi-
néalectomie), le signal circadien
peut toujours être distribué par
les autres efférences (endocrines
ou nerveuses). Cela explique que
seules quelques modifications
mineures dans l’organisation cir-
cadienne des fonctions ont été dé-
crites après pinéalectomie.
Pour pouvoir analyser plus avant
le rôle de la MLT, il est nécessaire
d’identifier des structures dans les-
quelles l’organisation temporelle
d’une réponse dépend exclusive-
ment du signal mélatoninergique.
Dans le contexte de la nature mul-
ti-oscillante du système circadien,
deux mécanismes d’action sont à
considérer ; le signal mélatoniner-
gique (sécrétion nocturne) :
• impose directement les rythmes ;
• ou entraîne un oscillateur péri-
phérique.
❚❚Le signal mélatoninergique
impose directement un rythme
La présence de récepteurs de la
552
MLT dans de nombreuses struc-
tures périphériques explique les
effets rapportés de l’hormone sur
ces structures (28). Ceci toutefois
ne veut pas dire que la MLT a un
rôle dans leurs fonctionnements
temporels. Dans la pars tuberalis
(PT) de l’adénohypophyse, des
“gènes-horloges” sont exprimés,
mais, à la différence des NSC ou
des oscillateurs périphériques, le
rythme observé semble directe-
ment dépendant de la MLT. En
effet, il disparaît après pinéalecto-
mie (e.g. Per1) et est rétabli après
administration de MLT (e.g. Cry1)
(29, 30).
Ce résultat démontre que c’est le
rythme de MLT qui impose l’os-
cillation à cette machinerie molé-
culaire.
Cette régulation par la MLT de
l’expression d’un rythme circadien
dans un tissu qui par ailleurs n’a
pas de connections nerveuses avec
les SCN est-elle spécifique à la PT
ou constitue-t-elle un mécanisme
général présent dans un grand
nombre de structures ?
De nombreux autres travaux sont
nécessaires pour répondre com-
plètement à cette question.
❚❚Le signal mélatoninergique
entraîne les oscillateurs
périphériques
Les oscillateurs centraux et péri-
phériques sont des éléments im-
portants du système circadien et
une régulation tissu spécifique de
la phase des rythmes entre ces os-
cillateurs est nécessaire pour un
fonctionnement normal de l’orga-
nisme (par exemple, la corticosté-
rone doit être secrétée quelques
heures avant le réveil pour pré-
parer ce réveil, les horaires de
prise de nourriture doivent cor-
respondre à la période d’éveil,
l’hormone de croissance doit être
secrétée et la température corpo-
Neurologies • Décembre 2011 • vol. 14 • numéro 143
relle doit baisser pendant la pé-
riode de repos, etc.).
Des études in vitro et in vivo ont
déjà démontré que de nombreux
signaux (glucocorticoïdes, acti-
vité physique, prise alimentaire)
jouaient un rôle important. La
MLT, très probablement, est aussi
un acteur majeur dans cette syn-
chronisation interne. Aujourd’hui,
toutefois, les redondances du sys-
tème (messages circadiens dis-
tribués par différentes sorties de
l’horloge) rendent les expérimen-
tations in vivo extrêmement diffi-
ciles. Les résultats sont inconsis-
tants et des conclusions fermes ne
peuvent être tirées.
Toutefois, récemment, Torres-
Frafan et al. (31) ont montré, dans
des cultures de surrénales fœ-
tales, que la MLT induit un chan-
gement de phase dans le cycle de
24h d’expression de Bmal1 et Per2.
Ce travail démontre que définir le
pouvoir synchronisateur potentiel
de la MLT sur les oscillateurs cen-
traux ou périphériques est pos-
sible et ouvre de nouvelles pers-
pectives pour le futur.
Effets
chronobiotiques
de la mélatonine exogène
Chez de nombreux mammifères,
Homme compris, des récepteurs de
la MLT sont présent dans les NSC.
La MLT circulante est donc capable
d’agir sur l’horloge.
Aujourd’hui, le rôle physiologique
exact de ce rétrocontrôle n’est pas
connu, mais il est probable qu’il soit
important dans le fonctionnement
de l’horloge à long terme (e.g. le
vieillissement).
Plus important, dans le contexte
de cet article, la présence de récep-
teurs de la MLT dans les NSC im-
plique que la MLT exogène ait la ca-
 Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques
pacité d’agir sur le fonctionnement
même de l’horloge.
Si nous définissons comme “chro-
nobiotique” une drogue capable
de modifier la phase (par rapport
au cycle jour/nuit) ou la période
de l’horloge biologique, la MLT
exogène est une drogue chrono-
biotique (32, 33).
Quand elle est administrée quo-
tidiennement à heure fixe chez
des rongeurs maintenus en obs-
curité totale (conditions dites de
libres court, périodicité du rythme
propre de l’animal, différent de
24 heures), la MLT (ou divers
agonistes) est capable d’entraîner
à 24 heures le rythme de tempé-
rature corporelle de l’activité lo-
comotrice (homologue du cycle
veille-sommeil) (Fig. 2). L’entraî-
nement s’observe quand il y a un
rapport précis entre le moment de
l’administration et le rythme cir-
cadien propre de l’animal.
Cette observation souligne qu’en
termes d’applications thérapeu-
tiques, le moment de l’administra-
tion est un paramètre important
à considérer, d’autant plus qu’il
dépend de la durée de la présence
quotidienne de mélatonine, donc
de la dose administrée (34).
Ce sont ces résultats expérimen-
taux qui expliquent les effets po-
sitifs de la MLT rapportés chez
certains aveugles. Ces individus
présentent un cycle veille/som-
meil différent de 24 h (libre court)
qui se traduit indirectement par
des troubles de sommeil. Les effets
bénéfiques de la MLT sur la qualité
du sommeil de ces patients s’ex-
pliquent par la resynchronisation
à 24h du cycle veille-sommeil in-
duite par la MLT (35).
Après un décalage de phase de
quelques heures (e.g. par avance
brutale du début de la période obs-
cure) l’administration de MLT per-
Neurologies • Décembre 2011 • vol. 14 • numéro 143
ESPÈCES NOCTURNES ESPÈCES
DOSSIER
(Rat) DIURNES
(Arvicanthis )
Jour subjectif Nuit subjective Jour subjectif Nuit subjective
A Obscurité
constante
B Obscurité
(DD) constante
(DD)
Temps (jours)
DD DD
+ Infusion + Infusion
quotidienne de quotidienne de
Mélatonine
Mélatonine
DD DD
+ Infusion + Infusion
quotidienne du quotidienne du
solvant solvant
0 12 24 0 12 24
Temps (h) Temps (h)
Figure 2 - Chez le rat (espèce nocturne) placé en conditions constantes (obscurité
totale), les rythmes s’expriment toujours, mais l’horloge n’étant pas synchronisée à
24h par l’alternance jour/nuit, ils s’expriment avec la période propre de l’horloge : ici
supérieure à 24h. Une administration quotidienne de mélatonine entraîne à 24 h le
rythme d’activité locomotrice du rat (schématisé par les lignes noires horizontales.
Nota : Le rythme d’activité locomotrice chez les rongeurs est l’homologue du cycle veille/
sommeil chez l’Homme. Dans cette expérience, l’entraînement se fait quand la présence de
mélatonine coïncide avec le début de l’activité (le crépuscule subjectif ). Chez une espèce
diurne (Arvicanthis), l’effet de la mélatonine s’observe quand l’administration de l’hormone
coïncide avec la fin de l’activité. Ceci indique que la fenêtre de sensibilité à la mélatonine est
la même pendant le crépuscule subjectif. Dans les deux expériences, l’entraînement à 24 h
n’est plus observé quand l’administration de mélatonine est arrêtée.
Redessiné et modifié à partir d’une figure de l’article de Pevet et al. 2011 (6).
met à l’animal de se resynchroniser Au cours du vieillissement, l’affai-
rapidement à ce nouvel environne- blissement de l’organisation tempo-
ment lumineux. C’est sur ces bases relle de certaines fonctions (dimi-
expérimentales que des tests ont nution de l’amplitude des rythmes
été faits pour utiliser la MLT contre hormonaux, avance de phase de la
le jet lag ou dans des cas de troubles température corporelle, déstruc-
induits par le travail posté (36). turation des cycles du sommeil) est
Cette capacité de la MLT à induire bien documenté, y compris chez
une avance de phase de l’horloge l’Homme (37). Les causes de ces
permet également d’expliquer les changements sont très mal connues
travaux sur le syndrome d’avance mais résultent probablement d’une
de phase du sommeil. Un effet po- combinaison de facteurs internes
sitif a d’ailleurs été rapporté chez et externes. Le vieillissement de la
certains patients (32). rétine et de l’horloge comme la di-
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 Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques

minution de l’efficacité des circuits est aussi apparent. Par exemple Comprendre l’organisation hié-
nerveux et neuroendocrines distri- l’obésité se traduit par des change- rarchique du système circadien
DOSSIER

buant les signaux circadiens ou des
mécanismes de transduction par
exemple dans la pinéale sont des
causes internes possibles tandis
que les modifications de l’environ-
nement lumineux induites par les
changements comportementaux
sont des facteurs externes. La MLT
exogène, en agissant sur l’horloge
et sur les autres éléments du sys-
tème circadien, peut participer à
une amélioration de l’organisation
rythmique des fonctions citées ce
qui expliquerait les effets positifs de
l’administration de l’hormone sur le
“sommeil” des personnes âgés rap-
portés dans la littérature (38).
Les effets chronobiotiques de la
mélatonine impliquent des ré-
cepteurs à haute affinité. Ceci
indique que tous les agonistes
de ces récepteurs sont poten-
tiellement des drogues chrono-
biotiques.
Conclusions et
perspectives
Une perturbation des rythmes est
observée dans certaines patho-
logies (e.g. dépression, altération
métabolique) et les perturbations
induites sont associées, a plus ou
moins long terme, à l’émergence de
pathologies spécifiques (troubles
du sommeil, ulcères, obésité, dia-
bète, affections cardiovasculaires,
cancers). Un effet boule de neige
ments profonds dans les rythmes
mais la désynchronisation interne
qui en résulte va par elle-même ag-
graver l’obésité.
Un tel “cercle vicieux” peut aussi
être noté dans les altérations du
sommeil, les troubles psychia-
triques et peut-être les affections
cardiaques et le cancer.
Comme discuté dans cette revue,
l’organisation temporelle des fonc-
tions d’un organisme par rapport
au fonctionnement des organes
(par exemple la prise de nourriture
journalière doit être précisément
coordonnée avec le fonctionne-
ment quotidien de l’axe glucose-in-
suline, les séquences du cycle som-
meil doivent être en phase avec le
cycle jour/nuit, etc.) dépend d’un
réseau d’horloges, d’oscillateurs
centraux ou périphériques, de si-
gnaux synchroniseurs, et de voies
nerveuses et hormonales com-
plexes. Agir sur ce réseau pour in-
duire une bonne synchronisation
interne des fonctions est une des
stratégies possibles pour traiter,
prévenir ou retarder l’apparition
des troubles liés aux désynchroni-
sations. Les causes de ces désyn-
chronisations toutefois peuvent
être multiples et se situer aux dif-
férents niveaux d’organisation du
système (rétine, horloge, voies
nerveuses synchronisatrices, voies
nerveuses de sortie, réponses hor-
monales, etc.).
multi-oscillant avec les NSC
comme chef d’orchestre peut
aider la recherche clinique en
ciblant les NSC pour développer
de nouvelles approches théra-
peutiques. Contrairement aux
autres efférences hormonales de
l’horloge, le rythme de MLT est très
stable et ne dépend que des NSC et
du cycle jour/nuit. Comme détaillé
dans la présente revue, la MTL est
plus qu’une efférence des NSC. Du
fait de la présence de récepteurs
melatoninergiques dans les SCN,
la MLT exogène a des propriétés
chronobiotiques. Les agonistes et
antagonistes spécifiques aux divers
récepteurs de la MLT sont donc des
outils pharmacologiques utiles aux
innovations thérapeutiques dans
ce domaine particulier.  n
Correspondance
Paul Pévet
Institut des Neurosciences Cellulaires
et Intégratives
Département Neurobiologie des
Rythmes, UPR 3212 CNRS
Université de Strasbourg
5 rue Blaise Pascal
67084 Strasbourg
E-mail : pevet@inci-cnrs.unistra.fr
Mots-clés :
Dépression, Noyaux suprachiasma-
tiques, Hypothalamus, Rythmes circa-
diens, Horloge biologique, Gènes-hor-
loges, Mélatonine

Bibliographie
1. Challet E, Pevet P. Interactions between photic and nophotic stimuli to
synchronize the mammalian circadian clock. Frontiers in Bioscience 2003 ;
8 : 246-57.
2. Challet E., Mendoza J, Dardente H et al. Neurogenetics of food anticipa-
tion. Europ. J. Neurosc 2009 ; 30 : 1676-87.
3. Dardente H, Cermakian N. How many pieces to build a circadian clock?
Med Sci (Paris) 2005 ; 21 : 66-72.
4. Schibler U, Ripperger J, Brown SA. Peripheral circadian oscillators in
mammals: time and food. J Biol Rhythms 2003 ; 18 : 250-60.
5. Mendoza J, Pevet P, Felder-Schmittbuhl MP et al. The cerebellum har-
bors a circadian oscillator involved in food anticipation J. Neuroscience
2010 ; 30 : 1894-04.
6. Pevet P, Challet E. Melatonin: Both master clock output and internal
time-giver in the circadian clocks network. J Physiol Paris 2011 (in press)
7. Yoo SH, Yamazaki S, Lowrey PL et al. Period2 luciferase real-time re-
porting of circadian dynamics reveals persistent circadian oscillations in
mouse peripheral tissues. Proc Natl Acad Sci USA 2004 ; 101 : 5339-46.
8. Challet E. Interactions between light, mealtime and calorie restriction
to control daily timing in mammals. J Comp Physiol B 2010 ; 180 : 631-44.
9. Schibler U. Peripheral phase coordination in the mammalian circadian
timing system. J Biol Rhythms 2009 ; 24 : 3-15.
10. Silver R, LeSauter J, Tresco PA et al. A diffusible coupling signal from the

554 Neurologies • Décembre 2011 • vol. 14 • numéro 143

 Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques
Bibliographie
transplanted suprachiasmatic nucleus controlling circadian locomotor
rhythms. Nature 1996 ; 382 : 810-13.
11. Cheng MY, Bullock CM, Li C et al. Prokineticin 2 transmits the behaviou-
ral circadian rhythm of the suprachiasmatic nucleus. Nature 2002 ; 417 :
405-10.
12. Buijs RM, Kalsbeek A. Hypothalamic integration of central and periphe-
ral clocks. Nat Rev Neurosci 2001 ; 7 : 521-6.
13. Buijs RM. The anatomical basis for the expression of circadian rhythms:
the efferent projections of the suprachiasmatic nucleus. Prog Brain Res
1996 ; 111 : 229-40.
14. Kalsbeek A, Buijs RM. Output pathways of the mammalian suprachias-
matic nucleus: coding circadian time by transmitter selection and specific
targeting. Cell Tissue Res 2002 ; 309 : 109-18.
15. Kalsbeek A, Palm IF, La Fleur SE et al. SCN outputs and the hypothalamic
balance of life. J Biol Rhythms 2006 ; 21 : 458-69.
16. Kalsbeek A, Yi CX, Cailotto C et al. Mammalian clock output mecha-
nisms. Essays Biochem 2011 ; 49 : 137-51.
17. Dickmeis T. Glucocorticoids and the circadian clock. J Endocrinol 2009 ;
200 : 3-22.
18. Buijs RM, Wortel J, Van Heerikhuize JJ et al. Novel environment induced
inhibition of corticosterone secretion: physiological evidence for a supra-
chiasmatic nucleus mediated neuronal hypothalamo-adrenal cortex pa-
thway. Brain Res 1997 ; 758 : 229-36.
19. Sage D, Maurel D, Bosler O. Corticosterone-dependent driving in-
fluence of the suprachiasmatic nucleus on adrenal sensitivity to ACTH.
Am J Physiol Endocrinol Metab 2002 ; 282 : E458-465.
20. Malek Z, Sage D, Pevet P et al. Daily rhythm of tryptophan hydroxylase-2-
mRNA: within raphe neurons is induced by corticoid daily surge and modu-
lated by enhanced locomoteor activity. Endocrinology 2007 ; 148 : 5165-72.
21. Nexon L, Sage D, Pevet P et al. Glucocorticoides mediated nycthemeral
and photoperiodic regulation of tph2 expression. Europ J Neurosc 2011 ;
33 : 1308-17.
22. Arendt J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects. J Biol
Rhythms 2005 ; 20 : 291-303.
23. Teclemariam-Mesbah R, Ter Horst GJ, Postema F et al. Anatomical de-
monstration of the suprachiasmatic nucleus-pineal pathway.J Comp Neu-
rol 1999 : 406 : 171-82.
Neurologies • Décembre 2011 • vol. 14 • numéro 143
24. Perreau-Lenz S, Kalsbeek A, Garidou ML et al. Suprachiasmatic control
DOSSIER
of melatonin synthesis in rats: inhibitory and stimulatory mechanisms. Eur
J Neurosci 2003 ; 17 : 221-8.
25. Perreau-Lenz S, Kalsbeek A, van Der Vliet V et al. In vivo evidence for a
controlled offset of melatonin synthesis at dawn by the suprachiasmatic
nucleus in the rat. Neuroscience 2005 ; 130 : 797-803.
26. Pevet P. Melatonin: from seasonal to circadian signal. J Neuroendocri-
nol 2003 ; 15 : 1-5.
27. Masson-Pevet M, George D, Kalsbeek A et al. An attempt to correlate
brain areas containing melatonin binding sites with rhythmic functions: A
study in five hibernator species. Cell Tiss Res 1994 ; 278 : 97-106.
28. Pevet P. The melatonin. Dialogues in clinical Neurosciences 2002 ; 4 :
57-72.
29. Messager S, Garabette ML, Hastings MH et al. Tissue-specific abolition
of Per1 expression in the pars tuberalis by pinealectomy in the Syrian
hamster. Neuroreport 2001 ; 12 : 579-82.
30. Dardente H, Menet JS, Poirel VJ et al. Melatonin induces Cry1 expres-
sion in the pars tuberalis of the rat. Mol Brain Res 2003 ; 114 : 91-182.
31. Torres-Farfan C, Mendez N, Abarzua-Catalan L et al. A circadian clock
entrained by melatonin is ticking in the rat fetal adrenal. Endocrinology
2011 ; 152 : 1891-900.
32. Arendt J, Skene DJ. Melatonin as a chronobiotic. Sleep Med Rev 2005
; 9 : 25-39.
33. Pevet P, Bothorel B, Slotten H et al. The chronobiotic effect of melato-
nin. Cell Tiss Res 2002 ; 309 : 183-191.
34. Pitrosky B, Kirsch R, Malan A et al. Organization of rat circadian rhythms
during daily infusion of melatonin or S20098, a melatonin agonist. Am J
Physiol 1999 ; 277 : R8126-R828.
35. Hack LM, Lockley SW, Arendt J et al. The effects of low-dose 0.5-mg
melatonin on the free-running circadian rhythms of blind subjects. J Biol
Rhythms 2003 ; 18 : 420-9.
36. Claustrat B, Brun J, David M et al. Melatonin and jet lag: confirmatory
result using a simplified protocol. Biol Psychiatry 1992 ; 32 : 705-6.
37. Van Someren EJ. Circadian and sleep disturbances in the elderly. Exp
Gerontol 2000 ; 35 : 1229-37.
38. Touitou Y. Human aging and melatonin. Clinical relevance. Exp Geron-
tol 2001 ; 36 : 1083-100.
555