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Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques

2 Les rythmes circadiens


DOSSIER

Pour qui, pourquoi, comment ?


n Comprendre et agir sur les rythmes biologiques semblent fondamentaux. En effet, de nom-
breuses pathologies, en particulier neurologiques, perturbent les rythmes biologiques ; inver-
sement une désynchronisation peut induire des pathologies. Paul Pévet*

C
hez l’Homme de nombreux cillant complexe est responsable Chez les mammifères, le chef d’or-
travaux associent une de l’organisation temporelle opti- chestre de ce réseau circadien
perturbation des rythmes male de nos fonctions et que c’est complexe est l’horloge centrale
biologiques avec certaines patho- son dysfonctionnement qui en- présente dans les noyaux supra-
logies et démontrent le développe- traîne l’apparition ou le dévelop- chiasmatiques de l’hypothamus
ment de certains troubles quand pement des troubles. Dans cette (NSC) (Fig. 1). Les NSC génèrent des
les rythmes sont perturbés. Par “mini-revue” nous allons nous rythmes circadiens (environ 24 h)
exemple, une déstructuration du intéresser au fonctionnement de qui persistent en situation d’iso-
sommeil et des rythmes physiolo- ce système circadien complexe et lement, démontrant ainsi leur na-
giques et hormonaux est décrite mettrons l’accent plus particuliè- ture endogène. Les NSC ont aussi
dans certains troubles neurolo- rement sur le rôle de la mélato- la capacité d’être entraînés à 24 h
giques et psychiatriques, comme nine. précise (remis à l’heure) par di-
chez la personne obèse ou cancé- vers synchroniseurs (Zeitgebers).
reuse. Une déstructuration des Le synchroniseur le plus puissant
rythmes est aussi une caractéris- Le système circadien : est le cycle jour/nuit, mais d’autres
tique de la personne âgée. un réseau complexe facteurs, comme la restriction ali-
d’horloges/ mentaire, l’activité physique ou
Parallèlement, des études épidé- oscillateurs des drogues chronobiotiques sont
miologiques montrent que la dé- circadiens connus pour être dans certaines
synchronisation provoquée d’avec Les rythmes journaliers et saison- conditions aussi efficaces (1, 2).
l’environnement journalier (travail niers observés dans les processus
de nuit, travail posté, voyages trans- physiologiques et comportemen- “Gènes-horloges”
méridiens) est associée à un malaise taux sont une donnée fonda- et oscillateurs
général (principalement des insom- mentale de tous les êtres vivants, Au cours de la dernière décen-
nies), une diminution des perfor- Homme compris. Ils ne corres- nie, les mécanismes moléculaires
mances au travail et une augmenta- pondent pas à une adaptation permettant d’expliquer la genèse
tion des risques d’accident. A plus ou passive aux variations cycliques du rythme dans les NSC ont été
moins long terme, l’apparition d’ul- de l’environnement mais, au identifiés et une dizaine de gènes
cères, d’affections cardiovasculaires contraire, dépendent d’un réseau appelés “gènes-horloges” ont été
et de cancers est notée. complexe d’horloges, de synchro- identifiés (3). La présence et l’ex-
nisateurs environnementaux, d’af- pression rythmique de ces gènes,
Comprendre et agir sur les férences et efférences nerveuses toutefois, n’est pas exclusive aux
rythmes biologiques apparaissent et endocrines, et de nombreux NSC. Elle a aussi été décrite dans
donc fondamentaux en termes oscillateurs centraux ou périphé- de nombreuses régions du cerveau
de santé publique. Aujourd’hui, il riques, bref d’un système circadien (e.g. cervelet, hippocampe, noyaux
est connu qu’un réseau multi-os- multi-oscillant qui permet une arqués, noyaux paraventriculaires
organisation optimale et anticipa- de l’hypothalamus, cortex piri-
*Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, Départe- trice des fonctions physiologiques forme et cérébral, bulbes olfactifs,
ment Neurobiologie des Rythmes, UPR 3212 CNRS, Université
de Strasbourg par rapport à l’environnement. amygdale, rétine, glande pinéale,

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etc.), ainsi que dans des tissus


non neuronaux à la périphérie Glande pinéale

DOSSIER
(foie, pancréas, adipocytes, intes- mélatonine circulante
tin, poumon, cœur, etc.) (4, 5). Il Horloge centrale (NSC)
apparaît donc que de nombreux
tissus et organes contiennent des Distribution du signal circadien par voies nerveuses

oscillateurs circadiens (aussi ap- 07:00 19:00 07:00

pelés horloges périphériques dans


Time of day (h)

Distribution du signal circadien par la mélatonine


la littérature) et ce sont des méca-
nismes moléculaires semblables
à ceux présents dans les NSC qui
sont responsables de la genèse de
ces rythmes.

Tous ces oscillateurs centraux ou


périphériques sont des éléments
importants du système circadien
multi-oscillant défini plus haut.
Le rôle exact de ces oscillations
moléculaires n’est pas encore
totalement déterminé. Très pro-
bablement, le rôle de ces oscilla-
teurs est de permettre à l’organe Figure 1 - L’horloge circadienne principale est localisée dans les noyaux suprachiasma-
de maintenir une rythmicité ro- tiques de l’hypothalamus (NSC). Beaucoup d’oscillateurs secondaires (aussi appelés hor-
buste ou de permettre à l’organe loges secondaires ou périphériques dans la littérature) ont été identifiés dans le cerveau et
d’anticiper les signaux circadiens dans de nombreux tissus périphériques. L’organisation temporelle des fonctions est dépen-
en provenance des NSC (6) sans dante de l’horloge principale qui synchronise le fonctionnement des différents oscillateurs.
exclure la possible distribution Les flèches noires représentent les voies nerveuses utilisées par les NSC pour distribuer
d’un signal circadien par voies les messages circadiens aux structures périphériques. La mélatonine (violet) est synthéti-
nerveuse, humorale ou hormo- sée dans la glande pinéale et secrétée uniquement la nuit et ce sous le contrôle des NSC.
nale. Après lésion des NSC, l’ex- Comme efférence hormonale majeure des NSC, le rythme nocturne de mélatonine distribue
pression circadienne des gènes- dans tout l’organisme, via la circulation générale, un message circadien utilisable par les
horloges persiste dans certains structures contenant des récepteurs pour la mélatonine.
tissus centraux et périphériques. Redessiné et modifié à partir d’une figure de l’article de Pevet et al. 2011 (6).
Toutefois les phases d’expression
de ces rythmes entre les diffé-
rents organes d’un même indivi- tions expérimentales précises, cillant sous l’effet des rétrocontrôles
du ne sont plus coordonnées (7). quelques signaux/synchroniseurs multiples se réorganise fonction-
en provenance d’oscillateurs cen- nellement. Ce sont toutes ces inter­
Chez l’individu intact, les NSC sont traux ou périphériques (mélatonine, actions multiples qui, in fine, per-
donc le chef d’orchestre qui contrôle glucocorticoïdes) ou des signaux mettent une bonne coordination
la partition “temporelle” en syn- externes (nutrition, activité forcée) interne (temporelle) des fonctions
chronisant tous les oscillateurs peuvent imposer une organisa- physiologiques et comportemen-
centraux et périphériques. Les NSC tion fonctionnelle circadienne. Ce tales en relation avec notre monde
sont la voie d’entrée unique de la système circadien multi-oscillant, (8, 9).
lumière pour la synchronisation à même s’il est organisé hiérarchi-
24h des rythmes physiologiques. quement - avec un contrôle fort des La connaissance des voies utili-
Par contre, les NSC, comme les os- NSC - est très probablement flexible sées par les NSC pour distribuer le
cillateurs périphériques, sont aussi au niveau fonctionnel. En fonction signal circadien comme des voies
la porte d’entrée pour l’action des des conditions environnementales impliquées dans les différents ré-
autres synchroniseurs potentiels. (par exemple, travail de nuit ou trocontrôles est une condition
Plus précisément, dans des condi- travail posté) le système multi-os- nécessaire à la compréhension des

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régulations temporelles dans les Les projections efférentes les MPOA, PVN et DMH) qui pro-
organismes. Depuis l’identification des NSC jettent eux-mêmes sur les neurones
DOSSIER

dans les années 70, de nombreuses endocrines (14-16). Très probable-


études anatomiques ont porté sur ment, ces neurones intermédiaires
Sorties nerveuses l’identification de ses projections intègrent les informations circa-
et endocrines de efférentes. diennes avec les autres signaux hy-
l’horloge impliquées pothalamiques avant de les trans-
dans la distribution Dès les premières études, il est mettre aux neurones endocrines.
des signaux apparu que les neurones des NSC La grande diversité des neurotrans-
circadiens projettent presque exclusivement metteurs (e.g. GABA, glutamate) et
Aujourd’hui, il est connu que les sur des structures hypothala- des neuropeptides (en particulier
NSC distribuent le signal circadien miques, à l’exception notable des la vasopressine, VP, et le peptide
par voies humorales, nerveuses, noyaux paraventriculaires du tha- vasoactif intestinal, VIP) libérés au
hormonales et comportementales lamus et des feuillets intergenicu- niveau des terminaisons des fibres
(6). lés latéraux. efférentes dote l’horloge d’un grand
nombre de combinaisons possibles
Des facteurs Actuellement, il est connu que les pour la transmission du signal circa-
humoraux cibles de ces efférences de l’hor- dien et des associations spécifiques
La restauration en moins d’une se- loge (noyaux paraventriculaires pour les différentes fonctions ont
maine d’un rythme circadien d’ac- de l’hypothalamus - PVN -, aire déjà été déterminées.
tivité locomotrice après greffe dans préoptique médian - MPOA  -,
le IIIe ventricule de NSC ensachés noyaux dorsomédians - DMH) Les sorties
dans une membrane perméable projettent elles-mêmes sur de très hormonales
chez des rongeurs arythmiques nombreuses régions du cerveau Les neurones des NSC délivrent un
(lésion préalable des NSC) prouve comme sur des structures péri- message circadien via la libération
que les NSC, par simple diffusion phériques, de sorte que de mul- rythmique de transmetteurs au ni-
de substances, sont capables de dis- tiples fonctions sont influencées veau de cibles précises dans le cer-
tribuer un message circadien (10). par les NSC (12-14). veau.
Bien qu’ils apparaissent apparentés Les sorties hormonales de l’horloge
au TGF-α (transforming growth fac- Des efférences très spécialisées sont, elles, distribuées dans tout l’or-
tor alpha) ou à la prokineticin 2 (11), sur 3 différents types de neu- ganisme via la circulation sanguine
la nature exacte de ce(s) facteur(s) rones ont été identifiées dans et les effets observés sont médiés
humoral(ux), les neurones concer- l’hypothalamus médian. par une action sur des récepteurs
nés comme les structures cibles ne • Le premier groupe de ces neu- spécifiques exprimés dans les diffé-
sont pas encore parfaitement déter- rones-cibles correspond au neu- rents tissus.
minés, mais la zone sub-paraventri- rones endocrines comme ceux
culaire de l’hypothalamus semble contenant de la corticotropin-­ Le contrôle circadien du rythme
être un site privilégié d’action. Dans releasing hormone (CRH), de la thy- journalier de corticostérone
ce protocole particulier (aucune rotropin-releasing hormone (TRH) peut être pris comme exemple
connexion nerveuse entre le greffon et de la gonadotropin-releasing hor- pour expliquer comment les NSC
et l’hôte ne peut s’établir), certains mone (GnRH). utilisent les efférences nerveuses
rythmes (e.g. corticostérone et mé- • Un deuxième groupe corres- et hormonales pour piloter la sé-
latonine) ne sont pas rétablis. Et il pond aux neurones “autonomes” crétion circadienne des glucocor-
apparaît donc que ces facteurs dif- qui sont eux-mêmes à l’origine des ticoïdes (17). La libération circa-
fusibles ne sont pas suffisants pour projections hypothalamiques des- dienne de la corticostérone est
induire l’expression de rythmes cir- cendantes sur les neurones prégan- sous le contrôle de l’ACTH. Elle est
cadiens dans toutes les structures. glionnaires parasympathiques et aussi largement dépendante d’un
sympathiques respectivement dans contrôle circadien de la sensibilité
Les autres voies de distribution du le tronc cérébral et la corde spinale des surrénales à l’ACTH médié par
signal circadien, voies nerveuses (18). une voie nerveuse poly-synaptique
et hormonales sont donc très im- • Le troisième groupe correspond entre les NSC, PVN, corde spinale et
portantes à considérer. aux neurones intermédiaires (dans surrénales (18, 19).

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Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques

Le rythme circadien de corticos- Directement mesurable dans le de la libération rythmique de


térone, étant sous le contrôle des plasma ou la salive, le rythme de mélatonine par la glande pinéale

DOSSIER
NSC, il représente une sortie hor- MLT donne une indication robuste se fait par une voie polyneuronale
monale de l’horloge. L’horloge peut et fiable du fonctionnement de impliquant les neurones pré-auto-
donc utiliser ce rythme hormonal l’horloge circadienne. Ceci est spé- nomiques des PVN, des neurones
pour distribuer le message circa- cialement important en recherche préganglionnaires dans les noyaux
dien dans tout l’organisme et, ainsi, clinique et, aujourd’hui, la mesure intermédiolatéraux de la corde
induire des organisations tempo- du rythme de l’hormone ou de son spinale et les ganglions cervicaux
relles de diverses fonctions. métabolite majeur, la 6-sulphatoxy- supérieurs. A partir de ces gan-
Par exemple, chez les rongeurs, ce mélatonine, est largement utilisée glions, des fibres sympathiques re-
rythme de corticostérone est res- en clinique pour évaluer les carac- joignent la glande pinéale (23).
ponsable de la synthèse rythmique téristiques circadiennes des sujets,
de sérotonine (5-HT) dans les neu- et partant le bon fonctionnement de Quels sont les neurones et les
rones des raphés médians et dor- leur horloge (22). neurotransmetteurs impliqués
saux (au niveau de l’expression des aux différents niveaux du cir-
gènes tph2 et de la protéine trypto- Dans les paragraphes suivants nous cuit ?
phane hydroxylase) (20, 21). Cette allons nous intéresser plus spécifi- A l’heure actuelle, il a été démon-
synthèse et cette libération circa- quement à la MLT et à son rôle dans tré que les projections GABAer-
dienne de 5-HT induite par les NSC le système multi-oscillant décrit giques des NSC sur les PVN sont
via le rythme journalier des gluco- plus haut. directement impliquées et les NSC
corticoïdes, suggèrent une modu- contrôlent le rythme de synthèse
lation circadienne des fonctions de MLT par une inhibition directe
physiologiques, comportementales La mélatonine de cette synthèse via la libération
et émotionnelles qui dépendent des circadienne de GABA le jour au ni-
structures cérébrales innervées par Le contrôle par les NSC veau des PVN. Des signaux stimu-
des fibres 5-HTergiques. de la synthèse rythmique lateurs la nuit (le glutamate ?) ont
de mélatonine également été identifiés (24, 25).
Le premier circuit nerveux identifié, La MLT dérive de la sérotonine (5-
sortant des NSC et clairement asso- HT), qui est elle-même produite Le rôle de la
cié à un rythme neuroendocrine, fut en grande quantité par la glande mélatonine endogène
celui qui utilise l’innervation sympa- pinéale à partir du tryptophane dans le système circadien
thique afférente à la glande pinéale circulant. La synthèse de MLT est La sécrétion nocturne (circa-
pour connecter l’activité circadienne induite par la libération de nora- dienne) de la MLT représente un
de l’horloge avec la synthèse et la li- drénaline la nuit, à partir des ter- signal hormonal efférent qui per-
bération rythmique de mélatonine. minaisons des nerfs sympathiques met au NSC de distribuer, via la
La mélatonine (MLT) est donc une dans la glande pinéale. La MLT circulation générale, un message
sortie endocrine de l’horloge qui n’est pas stockée dans la glande pi- nocturne/circadien dans tout l’or-
distribue un message circadien à l’or- néale et est immédiatement libé- ganisme. La durée du pic nocturne
ganisme via la circulation générale. rée dans la circulation générale. Le de sécrétion de MLT, toutefois,
Contrairement à la corticostérone, rythme du taux de MLT circulante reflète aussi la durée de la nuit. Le
dont la régulation de la synthèse n’est reflète précisément le rythme de profil journalier de la sécrétion
pas exclusivement dépendante de sa synthèse dans la pinéale. permet donc à la MLT de distri-
l’horloge (stress, système immuni- buer une information temporelle
taire, réponse inflammatoire, etc.), Bien que le rôle de l’innervation à la fois journalière (la nuit) et sai-
le rythme de MLT dépend, lui, exclu- sympathique de la pinéale dans sonnière (la longueur de la nuit)
sivement des NSC et n’est influencé le contrôle de la synthèse de MLT (26).
que par le cycle jour/nuit. Chez tous soit connu depuis longtemps, ce
les mammifères qu’ils soient diurnes n’est qu’au cours de la dernière dé- Dans cette “mini-revue” nous al-
ou nocturnes, la MTL est toujours cennie que la globalité du circuit lons plus porter notre attention
synthétisée et secrétée la nuit. La nerveux impliqué a pu être iden- sur le rôle de la MLT dans l’or-
MLT ne distribue donc qu’une infor- tifié. ganisation circadienne des
mation temporelle, le signal de nuit. En bref, le contrôle par les NSC fonctions.

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L’horloge centrale utilise la MLT MLT dans de nombreuses struc- relle doit baisser pendant la pé-
pour distribuer un signal circadien, tures périphériques explique les riode de repos, etc.).
DOSSIER

du moins à toutes les structures effets rapportés de l’hormone sur


contenant des récepteurs de la ces structures (28). Ceci toutefois Des études in vitro et in vivo ont
MLT. Les sites potentiels sont très ne veut pas dire que la MLT a un déjà démontré que de nombreux
nombreux et des sites de liaison à rôle dans leurs fonctionnements signaux (glucocorticoïdes, acti-
la MLT ont été décrits dans de très temporels. Dans la pars tuberalis vité physique, prise alimentaire)
nombreuses structures dans le cer- (PT) de l’adénohypophyse, des jouaient un rôle important. La
veau et à la périphérie. Une grande “gènes-horloges” sont exprimés, MLT, très probablement, est aussi
variabilité dans le nombre et la loca- mais, à la différence des NSC ou un acteur majeur dans cette syn-
lisation de ces structures existe entre des oscillateurs périphériques, le chronisation interne. Aujourd’hui,
les espèces et l’impact physiologique rythme observé semble directe- toutefois, les redondances du sys-
de cette variabilité n’a pas encore été ment dépendant de la MLT. En tème (messages circadiens dis-
clairement établi (27). Néanmoins, effet, il disparaît après pinéalecto- tribués par différentes sorties de
ce n’est que par l’étude de l’effet direct mie (e.g. Per1) et est rétabli après l’horloge) rendent les expérimen-
de l’hormone sur certaines de ces administration de MLT (e.g. Cry1) tations in vivo extrêmement diffi-
structures que nous pourront carac- (29, 30). ciles. Les résultats sont inconsis-
tériser le rôle de la MLT. Au niveau Ce résultat démontre que c’est le tants et des conclusions fermes ne
expérimental nous devons faire face rythme de MLT qui impose l’os- peuvent être tirées.
aux redondances du système. cillation à cette machinerie molé-
culaire. Toutefois, récemment, Torres-
Le rythme de MLT n’est pas le seul Frafan et al. (31) ont montré, dans
signal efférent de l’horloge. Pour Cette régulation par la MLT de des cultures de surrénales fœ-
une fonction donnée, même sans l’expression d’un rythme circadien tales, que la MLT induit un chan-
la présence de MLT (e.g. après pi- dans un tissu qui par ailleurs n’a gement de phase dans le cycle de
néalectomie), le signal circadien pas de connections nerveuses avec 24h d’expression de Bmal1 et Per2.
peut toujours être distribué par les SCN est-elle spécifique à la PT Ce travail démontre que définir le
les autres efférences (endocrines ou constitue-t-elle un mécanisme pouvoir synchronisateur potentiel
ou nerveuses). Cela explique que général présent dans un grand de la MLT sur les oscillateurs cen-
seules quelques modifications nombre de structures ? traux ou périphériques est pos-
mineures dans l’organisation cir- De nombreux autres travaux sont sible et ouvre de nouvelles pers-
cadienne des fonctions ont été dé- nécessaires pour répondre com- pectives pour le futur.
crites après pinéalectomie. plètement à cette question.
Effets
Pour pouvoir analyser plus avant ❚❚Le signal mélatoninergique chronobiotiques
le rôle de la MLT, il est nécessaire entraîne les oscillateurs de la mélatonine exogène
d’identifier des structures dans les- périphériques Chez de nombreux mammifères,
quelles l’organisation temporelle Les oscillateurs centraux et péri- Homme compris, des récepteurs de
d’une réponse dépend exclusive- phériques sont des éléments im- la MLT sont présent dans les NSC.
ment du signal mélatoninergique. portants du système circadien et La MLT circulante est donc capable
Dans le contexte de la nature mul- une régulation tissu spécifique de d’agir sur l’horloge.
ti-oscillante du système circadien, la phase des rythmes entre ces os-
deux mécanismes d’action sont à cillateurs est nécessaire pour un Aujourd’hui, le rôle physiologique
considérer ; le signal mélatoniner- fonctionnement normal de l’orga- exact de ce rétrocontrôle n’est pas
gique (sécrétion nocturne) : nisme (par exemple, la corticosté- connu, mais il est probable qu’il soit
• impose directement les rythmes ; rone doit être secrétée quelques important dans le fonctionnement
• ou entraîne un oscillateur péri- heures avant le réveil pour pré- de l’horloge à long terme (e.g. le
phérique. parer ce réveil, les horaires de vieillissement).
prise de nourriture doivent cor- Plus important, dans le contexte
❚❚Le signal mélatoninergique respondre à la période d’éveil, de cet article, la présence de récep-
impose directement un rythme l’hormone de croissance doit être teurs de la MLT dans les NSC im-
La présence de récepteurs de la secrétée et la température corpo- plique que la MLT exogène ait la ca-

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pacité d’agir sur le fonctionnement


même de l’horloge. ESPÈCES NOCTURNES ESPÈCES

DOSSIER
(Rat) DIURNES
(Arvicanthis )
Si nous définissons comme “chro- Jour subjectif Nuit subjective Jour subjectif Nuit subjective

nobiotique” une drogue capable


de modifier la phase (par rapport A Obscurité
constante
B Obscurité
au cycle jour/nuit) ou la période (DD) constante
(DD)
de l’horloge biologique, la MLT
exogène est une drogue chrono-
biotique (32, 33).
Quand elle est administrée quo- Temps (jours)
DD DD
+ Infusion + Infusion
tidiennement à heure fixe chez quotidienne de quotidienne de
Mélatonine
Mélatonine
des rongeurs maintenus en obs-
curité totale (conditions dites de
libres court, périodicité du rythme
propre de l’animal, différent de
24 heures), la MLT (ou divers DD DD
+ Infusion + Infusion
agonistes) est capable d’entraîner quotidienne du quotidienne du
solvant solvant
à 24 heures le rythme de tempé-
rature corporelle de l’activité lo-
comotrice (homologue du cycle
0 12 24 0 12 24
veille-sommeil) (Fig. 2). L’entraî- Temps (h) Temps (h)
nement s’observe quand il y a un
rapport précis entre le moment de Figure 2 - Chez le rat (espèce nocturne) placé en conditions constantes (obscurité
l’administration et le rythme cir- totale), les rythmes s’expriment toujours, mais l’horloge n’étant pas synchronisée à
cadien propre de l’animal. 24h par l’alternance jour/nuit, ils s’expriment avec la période propre de l’horloge : ici
Cette observation souligne qu’en supérieure à 24h. Une administration quotidienne de mélatonine entraîne à 24 h le
termes d’applications thérapeu- rythme d’activité locomotrice du rat (schématisé par les lignes noires horizontales.
tiques, le moment de l’administra- Nota : Le rythme d’activité locomotrice chez les rongeurs est l’homologue du cycle veille/
tion est un paramètre important sommeil chez l’Homme. Dans cette expérience, l’entraînement se fait quand la présence de
à considérer, d’autant plus qu’il mélatonine coïncide avec le début de l’activité (le crépuscule subjectif ). Chez une espèce
dépend de la durée de la présence diurne (Arvicanthis), l’effet de la mélatonine s’observe quand l’administration de l’hormone
quotidienne de mélatonine, donc coïncide avec la fin de l’activité. Ceci indique que la fenêtre de sensibilité à la mélatonine est
de la dose administrée (34). la même pendant le crépuscule subjectif. Dans les deux expériences, l’entraînement à 24 h
Ce sont ces résultats expérimen- n’est plus observé quand l’administration de mélatonine est arrêtée.
taux qui expliquent les effets po- Redessiné et modifié à partir d’une figure de l’article de Pevet et al. 2011 (6).
sitifs de la MLT rapportés chez
certains aveugles. Ces individus
présentent un cycle veille/som- met à l’animal de se resynchroniser Au cours du vieillissement, l’affai-
meil différent de 24 h (libre court) rapidement à ce nouvel environne- blissement de l’organisation tempo-
qui se traduit indirectement par ment lumineux. C’est sur ces bases relle de certaines fonctions (dimi-
des troubles de sommeil. Les effets expérimentales que des tests ont nution de l’amplitude des rythmes
bénéfiques de la MLT sur la qualité été faits pour utiliser la MLT contre hormonaux, avance de phase de la
du sommeil de ces patients s’ex- le jet lag ou dans des cas de troubles température corporelle, déstruc-
pliquent par la resynchronisation induits par le travail posté (36). turation des cycles du sommeil) est
à 24h du cycle veille-sommeil in- Cette capacité de la MLT à induire bien documenté, y compris chez
duite par la MLT (35). une avance de phase de l’horloge l’Homme (37). Les causes de ces
permet également d’expliquer les changements sont très mal connues
Après un décalage de phase de travaux sur le syndrome d’avance mais résultent probablement d’une
quelques heures (e.g. par avance de phase du sommeil. Un effet po- combinaison de facteurs internes
brutale du début de la période obs- sitif a d’ailleurs été rapporté chez et externes. Le vieillissement de la
cure) l’administration de MLT per- certains patients (32). rétine et de l’horloge comme la di-

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Troubles dépressifs et rythmes circadiens dans les pathologies neurologiques

minution de l’efficacité des circuits est aussi apparent. Par exemple Comprendre l’organisation hié-
nerveux et neuroendocrines distri- l’obésité se traduit par des change- rarchique du système circadien
DOSSIER

buant les signaux circadiens ou des ments profonds dans les rythmes multi-oscillant avec les NSC
mécanismes de transduction par mais la désynchronisation interne comme chef d’orchestre peut
exemple dans la pinéale sont des qui en résulte va par elle-même ag- aider la recherche clinique en
causes internes possibles tandis graver l’obésité. ciblant les NSC pour développer
que les modifications de l’environ- Un tel “cercle vicieux” peut aussi de nouvelles approches théra-
nement lumineux induites par les être noté dans les altérations du peutiques. Contrairement aux
changements comportementaux sommeil, les troubles psychia- autres efférences hormonales de
sont des facteurs externes. La MLT triques et peut-être les affections l’horloge, le rythme de MLT est très
exogène, en agissant sur l’horloge cardiaques et le cancer. stable et ne dépend que des NSC et
et sur les autres éléments du sys- du cycle jour/nuit. Comme détaillé
tème circadien, peut participer à Comme discuté dans cette revue, dans la présente revue, la MTL est
une amélioration de l’organisation l’organisation temporelle des fonc- plus qu’une efférence des NSC. Du
rythmique des fonctions citées ce tions d’un organisme par rapport fait de la présence de récepteurs
qui expliquerait les effets positifs de au fonctionnement des organes melatoninergiques dans les SCN,
l’administration de l’hormone sur le (par exemple la prise de nourriture la MLT exogène a des propriétés
“sommeil” des personnes âgés rap- journalière doit être précisément chronobiotiques. Les agonistes et
portés dans la littérature (38). coordonnée avec le fonctionne- antagonistes spécifiques aux divers
ment quotidien de l’axe glucose-in- récepteurs de la MLT sont donc des
Les effets chronobiotiques de la suline, les séquences du cycle som- outils pharmacologiques utiles aux
mélatonine impliquent des ré- meil doivent être en phase avec le innovations thérapeutiques dans
cepteurs à haute affinité. Ceci cycle jour/nuit, etc.) dépend d’un ce domaine particulier.  n
indique que tous les agonistes réseau d’horloges, d’oscillateurs
de ces récepteurs sont poten- centraux ou périphériques, de si- Correspondance
tiellement des drogues chrono- gnaux synchroniseurs, et de voies Paul Pévet
biotiques. nerveuses et hormonales com- Institut des Neurosciences Cellulaires
plexes. Agir sur ce réseau pour in- et Intégratives
duire une bonne synchronisation Département Neurobiologie des
Conclusions et interne des fonctions est une des Rythmes, UPR 3212 CNRS
perspectives stratégies possibles pour traiter, Université de Strasbourg
Une perturbation des rythmes est prévenir ou retarder l’apparition 5 rue Blaise Pascal
observée dans certaines patho- des troubles liés aux désynchroni- 67084 Strasbourg
logies (e.g. dépression, altération sations. Les causes de ces désyn- E-mail : pevet@inci-cnrs.unistra.fr
métabolique) et les perturbations chronisations toutefois peuvent
induites sont associées, a plus ou être multiples et se situer aux dif-
Mots-clés :
moins long terme, à l’émergence de férents niveaux d’organisation du
Dépression, Noyaux suprachiasma-
pathologies spécifiques (troubles système (rétine, horloge, voies
tiques, Hypothalamus, Rythmes circa-
du sommeil, ulcères, obésité, dia- nerveuses synchronisatrices, voies
diens, Horloge biologique, Gènes-hor-
bète, affections cardiovasculaires, nerveuses de sortie, réponses hor-
loges, Mélatonine
cancers). Un effet boule de neige monales, etc.).

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