Hari ini, Administrasi Makanan dan Obat AS menyetujui Xuriden (uridin triasetat), pengobatan

yang disetujui FDA pertama untuk pasien dengan aciduria orotic turun-temurun. Hereditary
aciduria orotic adalah gangguan metabolisme langka, yang telah dilaporkan pada sekitar 20
pasien di seluruh dunia.

Herediter aciduria orotic diwariskan dari gen resesif. Penyakit ini disebabkan oleh enzim yang
cacat atau kekurangan, yang mengakibatkan tubuh tidak mampu biasanya mensintesis uridin,
komponen penting dari asam ribonukleat (RNA).Tanda dan gejala penyakit ini termasuk kelainan
darah (anemia, penurunan jumlah sel darah putih, penurunan jumlah neutrofil), obstruksi saluran
kemih karena pembentukan kristal asam orotic di saluran kemih, gagal tumbuh, dan
keterlambatan perkembangan.

"Persetujuan hari ini dan anak ulasan prioritas penyakit voucher langka menggarisbawahi
komitmen FDA untuk membuat perawatan yang tersedia untuk pasien dengan penyakit langka,"
kata Amy G. Egan, MD, MPH, wakil direktur Kantor Obat Evaluasi III di FDA Pusat untuk Obat
evaluasi dan Penelitian (CDER)."Sebelum persetujuan Xuriden ini, pasien dengan kelainan
langka ini tidak memiliki pilihan pengobatan yang disetujui."

FDA diberikan Xuriden sebutan obat yatim karena memperlakukan penyakit langka. Orphan
penunjukan obat memberikan insentif keuangan, seperti kredit pajak uji klinis, keringanan biaya
pengguna, dan kelayakan untuk eksklusivitas pasar untuk mempromosikan pengembangan obat
penyakit langka. Xuriden juga diberikan ulasan prioritas. FDA ulasan prioritas menyediakan
untuk review dipercepat obat untuk penyakit atau kondisi serius yang dapat menawarkan
kemajuan besar dalam pengobatan. Produsen Xuriden diberikan prioritas penyakit ulasan
voucher pediatrik langka - ketentuan yang mendorong pengembangan obat baru dan biologis
untuk pencegahan dan pengobatan penyakit pediatrik langka.

Xuriden merupakan produk oral dimaksudkan untuk menggantikan uridin. Xuriden disetujui
sebagai butiran oral yang dapat dicampur dengan makanan atau susu atau susu formula, dan
diberikan sekali sehari.

Keamanan dan efektivitas dari Xuriden dievaluasi dalam satu tangan, enam minggu, percobaan
open-label pada empat pasien dengan aciduria orotic turun-temurun, mulai usia tiga sampai 19
tahun, dan dalam fase perpanjangan selama enam bulan dari percobaan. Penelitian ini menilai
perubahan parameter hematologi pra-ditentukan pasien selama masa percobaan. Baik pada
penilaian enam minggu dan enam bulan, pengobatan Xuriden mengakibatkan stabilitas
parameter hematologi di keempat pasien percobaan klinis. Keamanan dan efektivitas dari terapi
penggantian uridin yang lebih didukung oleh laporan kasus dari literatur yang diterbitkan.

Tidak ada efek samping yang diamati pada pasien yang diobati dengan Xuriden sampai
sembilan bulan.

Xuriden dipasarkan oleh Wellstat Therapeutics Corporation, yang berbasis di Gaithersburg,

Maryland.

FDA, sebuah badan di dalam Departemen Kesehatan dan Layanan Manusia, melindungi
kesehatan masyarakat dengan menjamin keamanan, efektivitas, dan keamanan manusia dan
hewan obat, vaksin dan produk biologi lainnya untuk digunakan manusia, dan alat
kesehatan. Badan ini juga bertanggung jawab atas keselamatan dan keamanan pasokan bangsa
kita makanan, kosmetik, suplemen makanan, produk yang melepaskan radiasi elektronik, dan
untuk mengatur produk tembakau.

XURIDEN (uridin triasetat) butiran lisan adalah analog pirimidin diindikasikan untuk terapi
penggantian uridin. Uridine triasetat memiliki penunjukan kimia (2 ', 3', 5'-tri-O-asetil-β-D-
ribofuranosyl) -2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione. Berat molekul 370,3 dan memiliki rumus empiris
C 15 H 18 N 2 O 9. Struktur formula adalah:

Setiap sekali pakai 2 gram paket XURIDEN butiran lisan rasa jeruk (95% w / w) berisi 2 gram
uridin triasetat dan bahan-bahan aktif berikut: etilselulosa (0.062 gram), Opadry Batal [dispersi
milik hidroksipropilmetilselulosa dan Macrogol] ( 0,015 gram), dan jus alami rasa jeruk (0,026
gram).
Terakhir pada RxList: 2015/09/17
Monografi ini telah dimodifikasi untuk menyertakan nama generik dan merek dalam banyak hal.

Mekanisme aksi
triasetat Uridine adalah bentuk asetat dari uridin. Berikut oral, triasetat uridin adalah deasetilasi
oleh esterase nonspesifik hadir di seluruh tubuh, menghasilkan uridin di sirkulasi (Gambar 1).
Gambar 1: Uridine triasetat Konversi ke Uridine

XURIDEN memberikan uridin dalam sirkulasi sistemik pasien dengan aciduria orotic keturunan
yang tidak dapat mensintesis jumlah yang memadai dari uridin karena cacat genetik pada
uridin nukleotida sintesis.
farmakodinamik
Herediter aciduria orotic ( uridin monofosfat kekurangan sintase) adalah
langka bawaan autosomal resesif gangguan dari pirimidin metabolisme yang disebabkan oleh
cacat di uridin monofosfat synthase (umps). Gen umps mengkodekan uridin 5'monophosphate
synthase, enzim bifunctional yang mengkatalisis final dua langkah dari de novo pirimidin
biosintesis jalur dalam sel mamalia.
Cacat di UMP sintase di aciduria orotic keturunan memiliki dua
utamabiokimia konsekuensi. Pertama, blokade de novo UMP sintesis menghasilkan kekurangan
sistemik nukleotida pirimidin, akuntansi untuk konsekuensi klinis yang paling dari
penyakit. Kedua, asam orotic dari de novo pirimidin jalur yang tidak dapat dikonversi ke UMP
diekskresikan dalam urin, akuntansi untuk nama umum dari gangguan, aciduria orotic. kristal
asam orotic dalam urin dapat menyebabkan episode uropati obstruktif.
XURIDEN memberikan uridin ke dalam sirkulasi, di mana dapat digunakan oleh dasarnya semua
sel untuk membuat nukleotida uridin, kompensasi untuk kekurangan genetik pada sintesis pada
pasien dengan aciduria orotic turun-temurun. Ketika nukleotida uridin intraseluler dikembalikan
ke kisaran normal, kelebihan asam orotic dikurangi dengan inhibisi umpan balik, sehingga
ekskresi asam orotic juga berkurang.
farmakokinetik
Penyerapan
XURIDEN memberikan 4- 6 kali lipat lebih uridin ke dalam sirkulasi sistemik dibandingkan
dengan dosis ekimolar dari uridin sendiri. konsentrasi maksimum uridin di plasma berikut
XURIDEN lisan umumnya dicapai dalam waktu 2 sampai 3 jam, dan waktu paruh berkisar dari
sekitar 2 sampai 2,5 jam.
Sebuah studi pada pasien dengan aciduria orotic keturunan termasuk penilaian dari plasma
farmakokinetik uridin di 4 pasien. Tiga dari pasien yang sebelumnya dirawat dengan uridin
oral. Di
Hari 0 (baseline), tiga pasien tersebut menerima dosis harian yang biasa mereka uridin lisan
sebagai dosis tunggal (150 sampai 200 mg / kg sekali sehari) dan pada hari 1, memulai
pengobatan XURIDEN oral (60 mg / kg sekali sehari). Seorang pasien keempat terdaftar yang
naif untuk terapi penggantian uridin. Dosis XURIDEN meningkat pada hari 116-120 mg / kg
sekali sehari dalam dua pasien (Pasien 3 and4) dan konsentrasi uridin plasma dinilai pada Hari
160 (44 hari setelah kenaikan dosis).
Tingkat uridin Plasma di keempat pasien digambarkan dalam Gambar 2. parameter
farmakokinetik dirangkum dalam Tabel 3. Berarti paparan uridin plasma sebagaimana dinilai oleh
C max dan AUC lebih besar setelah XURIDEN lisan daripada setelah uridin oral (sekitar 4 kali
lipat pada equiweight dasar, dan 6 kali lipat secara molar yang sama), meskipun perbedaan
individu dalam relatif bioavailabilitas dicatat. Konsentrasi plasma dari katabolit
uridin urasil umumnya di bawah batas kuantisasi pada semua pasien.
Tabel 3: Parameter farmakokinetik untuk Plasma Uridine
HARI 0
(BASELINE)
(ORAL HARI 1 HARI 28 HARI 160
URIDINE, (ORAL (ORAL (ORAL
150 HINGGA XURIDEN, XURIDEN, XURIDEN,
200 MG / KG 60 MG / KG 60 MG / KG 120 MG / KG
PARAMETER SEKALI SEKALI SEKALI SEKALI
FARMAKOKINETIK SEHARI) SEHARI) SEHARI) SEHARI)
(PLASMA URIDINE) N=3A N=4 N=4 N=2B
Cmax (M) rata-rata ±
SD 56,0 ± 16,6 91,3 ± 32,2 88,7 ± 43,2 80,9 ± 20,0
Tmax (jam) median
(kisaran c) 2.0 (1.0, 4.0) 2.0 (1.2, 2.1) 1.3 (1.0, 2.5) 3.0 (2.0, 4.0)
t½ (jam) berarti ± SD 1,6 ± 0,7 1,6 ± 0,6 2.3 ± 1.6 8.2 ± 6.8
AUC (0-8) (pM • hr)
berarti ± SD 238,0 ± 163,2 311.2 ± 153,3 278,7 ± 148,5 465,6 ± 95,3
Data
yang ditampilkan adalah dari pasien yang sebelumnya dirawat dengan uridin lisan
bDosis XURIDEN meningkat pada hari 116-120 mg / kg per hari. sampel plasma Serial
diambil pada Hari 160 (44 hari setelah kenaikan dosis) untuk tingkat uridin plasma.
Kisaran c Tmax dinyatakan sebagai minimum dan maksimum diperoleh
Gambar 2: Plasma Uridine Mengikuti Administrasi Oral Uridine (Day 0) atau XURIDEN
(Hari 1, 28 dan 160) pada pasien dengan herediter Orotic aciduria

Makanan Efek pada Uridine PK

Sebuah studi pada subyek dewasa yang sehat menerima formulasi yang sedikit berbeda dari
butiran triasetat uridin (dosis 6 gram) di bawah makan dan berpuasa kondisi tidak menunjukkan
perbedaan dalam tingkat keseluruhan dan tingkat paparan uridin.
Distribusi
Beredar uridin diambil ke dalam sel mamalia melalui transporter nukleosida tertentu, dan juga
melintasi penghalang darah otak.
Pengeluaran
Uridine dapat diekskresikan melalui ginjal, tetapi juga dimetabolisme oleh yang normal jalur
katabolik pirimidin hadir di sebagian besar jaringan.
Studi Interaksi Obat
Enzim vitro Data penghambatan tidak mengungkapkan efek penghambatan bermakna dari uridin
triasetat atau uridin pada CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, dan
CYP2E1. Dalam vitro Data induksi enzim tidak mengungkapkan efek merangsang dari uridin
triasetat atau uridin pada CYP1A2 , CYP2B6, atau CYP3A4.
In vitro data menunjukkan bahwa triasetat uridin adalah substrat yang lemah untuk P-
glikoprotein . Uridine triasetat menghambat transportasi dari dikenal P-glikoprotein substrat,
digoxin, dengan IC50 dari 344 pM. Karena potensi (usus) konsentrasi lokal tinggi obat setelah
pemberian dosis, interaksi XURIDEN dengan obat substrat P-gp oral tidak dapat
dikesampingkan.
Data vivo pada manusia tidak tersedia.
Studi klinis
Khasiat XURIDEN dievaluasi dalam penelitian open-label pada 4 pasien dengan aciduria
keturunan orotic (3 laki-laki, 1 perempuan; rentang usia 3-19 tahun). Tiga pasien yang
sebelumnya dirawat dengan uridin dan dialihkan pada awal penelitian untuk XURIDEN. Semua
pasien diberikan XURIDEN oral dengan dosis harian 60 mg / kg sekali sehari. Durasi studi
adalah 6 minggu.
Penelitian ini menilai perubahan parameter hematologi pra-ditentukan pasien selama masa
percobaan 6 minggu. Parameter hematologi pra-ditentukan adalah: neutrofil jumlah dan
persentase neutrofil (Pasien 1),jumlah sel darah putih (Pasien 2), dan mean corpuscular volume
(Pasien 3 dan 4).
Untuk pasien beralih dari uridin oral untuk XURIDEN oral (Pasien 1, 2, dan 3), titik akhir primer
adalah stabilitas parameter hematologi; untuk pasien yang belum pernah diobati (Pasien 4), titik
akhir primer adalah peningkatan parameter hematologi. Tujuan sekunder adalah urine asam
orotic dan tingkat orotidine, dan pertumbuhan (tinggi dan berat badan) untuk semua pasien.
Setelah enam minggu pengobatan, pasien 1 dan 3 memenuhi kriteria pra-ditentukan untuk
stabilitas parameter hematologi. Ketika Pasien 2 beralih dari uridin pengobatan XURIDEN,
kriteria pra-ditentukan untuk jumlah sel darah putih tetap stabil; Namun dokumentasi dari jumlah
sel darah putih rendah sebelum inisiasi uridin tidak tersedia. Pasien 4 tidak memenuhi endpoint
pra-ditentukan dari peningkatan parameter hematologi.
Tabel 4 merangkum hasil efikasi primer.
Tabel 4: Hasil Khasiat Primer untuk Studi 1
PRE-
DITENTUKAN
PARAMETER
HEMATOLOGI %
(REFERENSI MINGGU PERUBAHAN
RENTANG USIA- ENDPOINT DASAR 6 (DAY DARI
SABAR SPESIFIK) PRIMER (DAY 0) 42) BASELINE
Jumlah neutrofil nilai
(1,5-8,0 x10 3 / hematologi
Pasien # 1 mm 3) stabil 0.95 0.81 -15%
 nilai
Neutrofil% (26- hematologi
48%) stabil 21 23 10%
Darah Putih Sel nilai
Count (3,8-10,6 hematologi
Pasien # 2 x10 9 / L) stabil 7.8 7.4 -5%
Volume rata-rata nilai
corpuscular (75-91 hematologi
Pasien # 3 fL) stabil 109.9 108,5 -1%
Volume rata-rata Peningkatan
corpuscular (72-90 nilai
Pasien # 4 fL) hematologi 114,6 113.4 -2%
Pada awal, tiga pasien memiliki urin kadar asam orotic normal dan semua empat pasien memiliki
tingkat orotidine urine normal. Tiga pasien yang mencapai kadar asam orotic urine normal ketika
mereka diperlakukan dengan uridin dipertahankan tingkat normal 6 minggu setelah transisi ke
XURIDEN. Keempat pasien memiliki tingkat normal orotidine urin pada awal yang tetap stabil
setelah 6 minggu pengobatan dengan XURIDEN.
Selama fase perpanjangan sidang, pasien terus menerima XURIDEN. Dosis selama fase
ekstensi berkisar antara 60 mg / kg untuk 120 mg / kg sekali sehari. Setelah 6 bulan pengobatan,
pasien # 1 ini neutrofil menghitung dan nilai-nilai neutrofil persen normal; parameter hematologi
untuk tiga pasien lainnya tetap stabil. asam dan orotidine tingkat orotic juga tetap stabil untuk
semua empat pasien.
Efek pengobatan XURIDEN pada pertumbuhan dinilai dalam tiga pasien anak-anak (Pasien 1, 3,
dan 4). Pada awal, berat badan dan tinggi pengukuran berada pada atau di bawah batas bawah
normal untuk usia (di bawah persentil ke-5 untuk usia) untuk Pasien 1 dan 4; tinggi dan berat
badan pengukuran yang dalam kisaran normal untuk usia untuk pasien 3. Setelah 6 bulan
pengobatan, pasien 1 dan 3 mengalami pertumbuhan berat badan yang lebih baik, yang
tercermin dari kenaikan mereka berat untuk usia persentil dan persentil kecepatan
berat; Pertumbuhan berat badan pasien 4 ini tetap stabil (yaitu, persentil berat badan untuk usia
dan kecepatan berat badan persentil untuk usia tidak berubah). Pertumbuhan Tinggi tetap stabil
di semua tiga pasien (yaitu, persentil tinggi untuk usia dan kecepatan tinggi persentil untuk usia
tidak berubah).
laporan kasus
Sembilan belas (19) laporan kasus pasien dengan aciduria orotic turun-temurun telah
didokumentasikan dalam literatur yang diterbitkan. Delapan belas (18) pasien didiagnosis
sebagai bayi atau anak-anak antara usia 2 bulan dan 12 tahun dan diperlakukan
dengan eksogen sumber uridin. Satu pasien, didiagnosis pada usia 28, tidak diperlakukan
dengan uridin eksogen.
Semua 19 pasien disajikan dengan tingkat signifikan meningkat asam orotic kemih. Lima belas
dari 19 memiliki parameter hematologi normal pada presentasi, termasuk 15 dengan
megaloblastik anemia , 8 denganleukopenia dan setidaknya 2 dengan neutropenia . oral sumber
eksogen uridin dilaporkan secara signifikan meningkatkan kelainan hematologi (anemia
megaloblastik, leukopenia dan neutropenia) dalam waktu 2 sampai 3 minggu dalam kasus
hampir semua didokumentasikan bila diberikan dalam jumlah yang cukup. Konsentrasi asam
orotic kemih berkurang secara signifikan dalam waktu 1 sampai 2 minggu dari memulai terapi
pengganti uridin. Beberapa fluktuasi kadar asam orotic kemih diamati, tapi selalu yang jauh lebih
rendah tingkat dari yang dilaporkan sebelum perawatan.Perbaikan berat badan juga
didokumentasikan dari waktu ke waktu dengan terapi penggantian uridin lanjutan.
Efek dari uridin eksogen tetap dipertahankan selama bulan dan tahun, selama pengobatan terus
pada dosis yang cukup (dengan peningkatan dosis yang tepat berdasarkan peningkatan berat
badan). Kebanyakan kelainan hematologi dan aciduria orotic muncul kembali dalam beberapa
hari hingga 2 atau 3 minggu ketika administrasi uridin dihentikan atau dosisnya dikurangi. Jika
pengobatan terputus untuk waktu yang lebih lama, pertumbuhan berat badan surut. Jika dosis
mutlak tidak disesuaikan secara memadai untuk mengkompensasi kenaikan berat badan, tanda-
tanda dan gejala aciduria orotic keturunan kambuh.
Terakhir pada RxList: 2015/09/17
Monografi ini telah dimodifikasi untuk menyertakan nama generik dan merek dalam banyak hal.

ompound Name and Classification

Compound ID CHEMBL2107381

CHEMBL2107381
Compound Name URIDINE TRIACETATE

ChEMBL Synonyms Uridine Triacetate

Max Phase 0

Trade Names

Molecular Formula C15H18N2O9

Additional synonyms for CHEMBL2107381 found using NCI Chemical Identifier Resolver

Compound Representations

Molfile Download MolFile

Canonical SMILES CC(=O)OC[C@H]1O[C@H]([C@H](OC(=O)C)[C@@H]1OC(=O)C)N2C=CC(=O) ...

Download SMILES

Standard InChI InChI=1S/C15H18N2O9/c1-7(18)23-6-10-12(24-8(2)19)13(25-9(3)2 ...

Download InChI

Standard InChI Key AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N

Molecule Features
Clinical Data

Number of clinical trials registered at clinicaltrials.gov 6

Number of reviews at The Cochrane Collaboration 0

Number of entries at British National Formulary 0

Structural Alerts
There are 4 structural alerts for CHEMBL2107381. To view alerts please click here.

Alternate Forms of Compound in ChEMBL

CHEMBL2107381

Compound Bioactivity Summary

Total: 3ChEMBL Activity Types for Compound CHEMBL2107381Other (3)

Compound Assay Summary

Total: 3ChEMBL Assays for Compound CHEMBL2107381Functional (3)

Compound Target Summary

Unable to create requested ChEMBL widget: No target data for Compound CHEMBL2107381

Target Predictions

The two tables below display ChEMBL single-protein targets which are predicted to interact with
CHEMBL2107381. A 1uM and 10 uM cut-off have been applied to ChEMBL bioactivity data used to generate the
respective models and the yellow coloured rows correspond to genuine predictions, i.e. targetsnot included in the
original training set for this compound.
1uM

ChEMBL_ID Target Name Organism Score

CHEMBL4714 Pyrimidinergic receptor P2Y6 Homo sapiens 1.000

CHEMBL4398 Purinergic receptor P2Y2 Homo sapiens 1.000

CHEMBL2123 Pyrimidinergic receptor P2Y4 Homo sapiens 1.000

CHEMBL3510 Carbonic anhydrase XIV Homo sapiens 1.000

CHEMBL3242 Carbonic anhydrase XII Homo sapiens 1.000

Show More

10uM

ChEMBL_ID Target Name Organism Score

CHEMBL2123 Pyrimidinergic receptor P2Y4 Homo sapiens 1.000

CHEMBL4398 Purinergic receptor P2Y2 Homo sapiens 1.000

CHEMBL4714 Pyrimidinergic receptor P2Y6 Homo sapiens 1.000

CHEMBL4518 Purinergic receptor P2Y14 Homo sapiens 1.000

CHEMBL3510 Carbonic anhydrase XIV Homo sapiens 1.000

Show More

Calculated Compound Parent Properties

Mol. Mol. Weight ALogP #Rotatable Polar Surface Molecular

Weight Monoisotopic Bonds Area Species

370.3 370.1012 -1.31 8 137.54 NEUTRAL

HBA HBD #Ro5 Violations HBA (Lipinski) HBD (Lipinski) #Ro5 Violations (Lipinski)

9 1 0 11 1 1

ACD Acidic ACD Basic ACD ACD LogD Aromatic Heavy QED

pKa pKa LogP pH7.4 Rings Atoms Weighted

8.48 4.26 6.39 6.38 0 26 0.52

Compound Cross References

ChemSpider ChemSpider:AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N

UniChem Cross References

View the UniChem Connectivity matches for CHEMBL2107381

ACToR 293738-13-3

ChEBI 90914

DrugBank DB09144

eMolecules 1943358

FDA SRS 2WP61F175M

IBM Patent System CB013ABE7B129F607082A8C45F77E52E

MolPort MolPort-005-940-324
 Nikkaji J224.913H

PubChem 20058

PubChem: Thomson 16669165 14803976 14877351

Pharma

SureChEMBL SCHEMBL871011

ZINC ZINC03843198