RESISTENCIA AL TRATAMIENTO

FARMACOLÓGICO EN PSIQUIATRÍA.
Particularidades en la edad avanzada.

Enric Álvarez
Servicio de Psiquiatría. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. UAB. CiberSam.
Ibsantpau. Barcelona
Esquizofrenia.
Resistencia: monoterapia y
tratamiento de combinación
en la Esquizofrenia.
Estudio CATIE en esquizofrenia: diseño
Fase 1* Fase 2 Fase 3
Los participantes que Los participantes que
Tratamiento discontinúen en la fase 1 eligen
aleatorizado, doble discontinúen en la fase 2
la aleatorización para recibir eligen 1 de los siguientes
ciego clozapina o ziprasidona
tratamientos en régimen
abierto:
Olanzapina Clozapina
Decanoato de flufenazina
R
1.460 participantes con

Quetiapina Olanzapina, Olanzapina

quetiapina o
A risperidona Perfenazina
Risperidona
esquizofrenia

Ziprasidona Quetiapina
R
Ziprasidona Olanzapina, Risperidona
quetiapina o Ziprasidona
Perfenazina risperidona
Aripiprazol
Ninguno asignado al mismo
tratamiento de la fase 1 2 de los anteriores antipsicóticos
Los pacientes con adecuada respuesta continúan recibiendo la medicación asignada durante los 18 meses del periodo de
tratamiento. *Fase 1A: los pacientes con discinesia tardía (n=237) no fueron aleatorizados a perfenazina. Fase 1B: los participantes
sin respuesta a perfenazina serán aleatorizados a un antipsicótico atípico (olanzapina, quetiapina o risperidona) antes de que se
consideren elegibles para participar en la fase 2.
Stroup TS y cols. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.
 Tasa y tiempo hasta la discontinuación por todas/cualquier
causa de los tratamientos en el estudio CATIE en
esquizofrenia
Nota: La diferencia entre OLZ y PER (p=0,021) y entre
1.0 OLZ y ZIP (p=0,028) no fue significativa después de
realizar un ajuste estadístico por comparaciones
% de pacientes
0.9 múltiples (el ajuste por comparaciones múltiples
discontinuados
requería un valor p 0,017 para PER y p 0,013 para ZIP).
0.8
Proporción de pacientes

Global 74
0.7
sin evento

0.6 OLZ 64
0.5
RIS 74
0.4
0.3 PER 75
0.2
p<0,001 para OLZ frente a QUET ZIP 79
0.1 p=0,002 para OLZ frente a RIS
0.0 QUET 82
0 3 6 9 12 15 18
Tiempo hasta la discontinuación por cualquier causa (meses)
Olanzapina (n=330) Risperidona (n=333) Ziprasidona (n=183)
Perfenazina (n=257) Quetiapina (n=329)

CATIE=Estudio de los ensayos clínicos de efectividad de intervención con antipsicóticos.

Lieberman JA y cols. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.
Estudio CATIE en esquizofrenia: diseño
Fase 1* Fase 2 Fase 3
Los participantes que Los participantes que
Tratamiento discontinúen en la fase 1 eligen
aleatorizado, doble discontinúen en la fase 2
la aleatorización para recibir eligen 1 de los siguientes
ciego clozapina o ziprasidona
tratamientos en régimen
abierto:
Olanzapina Clozapina
Decanoato de flufenazina
R
1.460 participantes con

Quetiapina Olanzapina, Olanzapina

quetiapina o
A risperidona Perfenazina
Risperidona
esquizofrenia

Ziprasidona Quetiapina
R
Ziprasidona Olanzapina, Risperidona
quetiapina o Ziprasidona
Perfenazina risperidona
Aripiprazol
Ninguno asignado al mismo
tratamiento de la fase 1 2 de los anteriores antipsicóticos
Los pacientes con adecuada respuesta continúan recibiendo la medicación asignada durante los 18 meses del
periodo de tratamiento. *Fase 1A: los pacientes con discinesia tardía (n=237) no fueron aleatorizados a
perfenazina. Fase 1B: los participantes sin respuesta a perfenazina serán aleatorizados a un antipsicótico atípico
(olanzapina, quetiapina o risperidona) antes de que se consideren elegibles para participar en la fase 2.
Stroup TS y cols. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.
CATIE fase 2

•Muestra: 99 pacientes que

12
discontinuaron olanzapina,
quetiapina, risperidona o 10
ziprasidona en la fase 1 por falta
de eficacia. 8
•Son aleatorizados a recibir en
doble ciego: olanzapina (19), 6
quetiapina (15) o risperidona
(16) vs clozapina (49). 4
•Dosis medias:
• clozapina 332 mg/día. 2
• Olanzapina 23 mg/día.
• Quetiapina 642 mg/día.
0
• Risperidona 4,8 mg/día.
Tiempo en meses hasta la discontinuación
Clozapina olanzapina quetiapina rieperidona
CATIE fase 2: PANSS

Clozapina Olanzapina
20 20

15 15

10 10

5 5

0 0
PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS
total positiva negativa general total positiva negativa general
3 meses 6 meses 3 meses 6 meses
CATIE fase 2: PANSS

Clozapina Quetiapina
20 20

15 15

10 10

5 5

0 0
PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS
total positiva negativa general total positiva negativa general
-5
3 meses 6 meses 3 meses 6 meses
CATIE fase 2: PANSS

Clozapina Risperidona
20 20

15 15

10 10

5 5

0 0
PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS PANSS
total positiva negativa general total positiva negativa general
-5
3 meses 6 meses 3 meses 6 meses
Combinación de antipsicóticos

Antagonistas “amplios” Antagonistas DA

 Clozapina  Risperidona
 Olanzapina  Amisulpride
 Quetiapina  Ziprasidona
 Sertindol

Aripiprazol
Potenciación de la clozapina con aripiprazol
(De Risio A, Pancheri A, Simonetti G, Giannarelli D, Stefanutto L, Gentile B.Add-on of aripiprazole improves outcome in
clozapine-resistant schizophrenia.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011 Jun 1;35(4):1112-1116).
Resultados CATIE AD
Depresión.
Resistencia: Adición y
combinación farmacológica.
El concepto de depresión resistente (DR) se origina a finales de
la década de los 60, una vez completados los ensayos de eficacia
para la imipramina y tricíclicos derivados. Se denomina así a un
episodio depresivo que no ha mostrado una mejoría suficiente
después del tratamiento con un fármaco de actividad
antidepresiva contrastada, a dosis suficientes y durante un
tiempo adecuado.
Respuesta y remisión como factores pronóstico a un
año de evolución

930 pacientes
Episodio índice, un año de
seguimiento.
38% de respuesta precoz con 76%
de buena evolución a un año.
20.5% de remisiones con un 81%
de buena evolución a un año de
seguimiento.
Respuesta terapeutica: 50%
reducción del HRSD.
Remisión 7 o menos en el HRSD

Ciudad A, Alvarez E, Roca M, Baca E, Caballero L, García de Polavieja P,Casillas M, Valladares A, Gilaberte I. Early
response and remission as predictorsof a good outcome of a major depressive episode at 12-month follow-up:
aprospective, longitudinal, observational study. J Clin Psychiatry. 2011 Oct 4.
En la edad avanzada:

• Los varones tienen peor respuesta a la semana 4 y 6 (p<0.0001).

• Los de mayor edad de ambos sexos responden peor en la semana 12 (p<0.0001).
• Mayor duración del episodio, peor respuesta (p<0.0001).

• Los pacientes más graves (mayor HRSD basal) responden mejor (p<0.0001).
• Primeros episodios responden mejor (p<0.0001).
 síntesis

transporte
“pool” citoplasma C
D

Vesículas
pre-sinápticas

J MAO

E
Transportador F
(SERT, NAT)
A autoreceptores (5HT1A, α2)

recaptación MAO

COMT

G H

Receptores
post-sinápticos
 Tratamiento antidepresivo inicial con
ISR
Al menos 6 semanas a dosis plenas
sin respuesta adecuada o necesidad de
respuesta terapéutica rápida

Potenciación NA, DA:

Potenciación 5HT: •Adición de T3 o T4 (dosis altas).(?)

•Adición de litio (solo TDM •Combinación con ATD NA

resistente). como NOR, MAP, BUP o RBX.

•Adición de TP (?) •Potenciación presináptica con

mianserina o mirtazapina.
•Potenciación presináptica
•Antipsicóticos de 2ª generación
con antagonistas 5HT1A (ARI, OLZ, QUET).
(acortamiento latencia respuesta)
•Combinación IMAOs y NA.

Sustitución por IMAOs

Estrategias para el tratamiento de la
depresión resistente.

 Optimización diagnostico y tratamiento.

Aumento de dosis y periodo de tratamiento.
Monitorizacion.
 Adición de sustancias sin accion antidepresiva al
ATD.
 Combinación de fármacos con actividad
antidepresiva.
 Sustitución por otro fármaco con mecanismo de
accion distinto (IMAOs) o que en un estudio de
farmacogenómica demuestre mayor eficacia en
un paciente en concreto.
Potenciación con litio

 La respuesta terapéutica se produce con litemias entre 0,35

y 0,50 mmol/l. Dosis entre 600 y 800 mg/día.
 La mitad de los pacientes resistentes a un antidepresivo
remiten al potenciar con litio (latencia variable).
 Buena respuesta al litio incluye: perdida de peso, retardo
psicomotor o agitación, mal control en la secreción de
cortisol.
 La respuesta parcial antes de potenciar con litio y los rasgos
de endogeneidad o melancolía son criterios adicionales.
 La mejoría a la potenciación con litio es independiente de
edad, sexo, tipo de antidepresivo, gravedad de la depresión
(basal) y diagnóstico según el DSM.
Inicio de la respuesta terapeutica

nº pacientes

semana de inicio de la respuesta

Alvarez y cols., J Affect Disord 1997

 Combinación de antidepresivos
(Blier y cols.. 2009)

 Estudio prospectivo. Evaluación de la

monoterapia vs combinación de
antidepresivos.
 61 pacientes. Episodio depresivo mayor.
 Aleatorizados a tres ramas de tratamiento:
mirtazapina, paroxetina o combinación de
ambos.
 Criterio de respuesta: MADRS 50%. Los
pacientes que han mejorado a las seis
semanas, fase de prolongación del estudio de
4 meses, siguen en tratamiento ciego.
 Esta fase da información sobre rapidez de
acción y magnitud de la respuesta
antidepresiva.
 Segunda fase: los pacientes en monoterapia
que no han mejorado, se les añade el fármaco
que no han tomado, igual criterio para
respuesta y fase de extensión.
 Los pacientes en combinación que no
responden se llega a doblar las dosis.
 Control de cumplimiento con determinación de
NP.
 Combinación de antidepresivos
(Blier y cols.. 2009)
 Estudio prospectivo. Evaluación de la monoterapia vs
combinación de antidepresivos.
 61 pacientes. Episodio depresivo mayor.
 Aleatorizados a tres ramas de tratamiento:
mirtazapina, paroxetina o combinación de ambos.
 Criterio de respuesta: MADRS 50%. Los pacientes
que han mejorado a las seis semanas, fase de
prolongación del estudio de 4 meses, siguen en
tratamiento ciego.
 Esta fase da información sobre rapidez de acción y
magnitud de la respuesta antidepresiva.
 Segunda fase: los pacientes en monoterapia que no
han mejorado, se les añade el fármaco que no han
tomado, igual criterio para respuesta y fase de
extensión.
 Los pacientes en combinación que no responden se
llega a doblar las dosis.
 Control de cumplimiento con determinación de NP. Mala tolerabilidad a ISRS, combinar con
dosis bajas de mirtazapina. Antagonista
5HT3.
Blier P, Ward HE, Tremblay P, Laberge L, Hébert C, Bergeron R. Combination of
antidepressant medications from treatment initiation for major depressivedisorder:
a double-blind randomized study. Am J Psychiatry. 2010Mar;167(3):281-288.
70

60

50
Este ensayo tiene como
objetivo ratificar la 40
superioridad del
tratamiento de 30
combinación desde el
principio frente a la
20
monoterapia.
La tolerabilidad es
similar. 10

0
Porcentaje de Remisión
FLX FLX+MIR VLFX+MIR BUPR+MIR
Blier P, Ward HE, Tremblay P, Laberge L, Hébert C,
Bergeron R. Combination of antidepressant
medications from treatment initiation for major
depressivedisorder: a double-blind randomized
study. Am J Psychiatry. 2010 Mar;167(3):281-288.

Este ensayo tiene como objetivo

ratificar la superioridad del
tratamiento de combinación desde
el principio frente a la monoterapia.
La tolerabilidad es similar.
Aripiprazol en Depresión refractaria
Diseño razonado de los estudios
Aripiprazol en Depresión resistente

Berman y cols., 2009

Farmacocinética de los ISR

Fármaco Absorción Unión Vida media Excreción Dosis NP Metabolitos

proteínas activos

Fluvoxamina buena 77% 17-20 h. renal No lineal No

Fluoxetina Muy buena 95% 2 dias, nueve renal No lineal Muy activo
el metabolito

Paroxetina buena 95% 20 horas Renal y No lineal No

hepática

Sertralina Lenta, mala con 99% 25 h Renal y lineal Poco activo

alimentos metabolito 66 hepática

Venlafaxina Buena 27% 4.9 h renal ? Activo

metabolito 10

Escitalopram Buena 80% 35 horas renal lineal Activo

Reboxetina Buena Variable baja 13 h renal lineal No

Duloxetina Buena > 90% 12,7 h renal lineal No

Inhibición de los isoenzimas del citocromo P450
producido por antidepresivos (interacciones)

Isoenzima 1A2 2C9/19 2D6 3A4

Grado de afectación

Alta, posibles interacciones fluvoxamina fluvoxamina paroxetina fluvoxamina

fluoxetina nefazadona
fluoxetina

Moderada o baja, interacción poco ADT sertralina ADT secundarios sertralina

terciarios fluoxetina ADT
probable fluoxetina
paroxetina

Mínima, irrelevante clínicamente venlafaxina venlafaxina venlafaxina venlafaxina

citalopram bupropion bupropion bupropion
reboxetina escitalopram escitalopram citalopram
mirtazapina reboxetina reboxetina reboxetina
sertralina mirtazapina mirtazapina mirtazapina
nefazadona paroxetina fluvoxamina
doluxetina
Inhibición de los isoenzimas del citocromo P450
producido por antidepresivos. Substratos sobre los
que actúan

1A2 2C9/19 2D6 3A4

Substratos o fármacos
sobre los que pueden
interaccionar
teofilina omeprazol propanolol ciclosporina
cafeína fenitoina ADT eritromicina
paracetamol warfarina ISR estrógenos
clozapina imipramina y AINEs antipsicóticos benzodiacepinas
ADT propanolol opiáceos carbamacepina
barbitúricos lidocaína
diacepan cisaprida
paracetamol

Inductores, estimulan la
metabolización a través
de estos isoenzimas
Tabaco Barbitúricos Barbitúricos
Alimentos a la brasa Rifampicina Carbamacepina
Fenitoina
rifampicina
Principales modificaciones farmacocinéticas ocurridas en la edad
avanzada que influyen en la terapéutica psicofarmacológica.

Retraso vaciado gástrico.

Disminución niveles proteínas plasmáticas, particularmente

albúmina (20%). No variacion glucoproteinas.*
Reducción volumen circulatorio

Disminución perfusión cerebrovascular

Disminución síntesis y actividad enzimas microsomiales

hepáticas. No afectación conjugación plasmática.
Incremento tejido graso corporal **

Disminución agua corporal total** (15%)

Disminución flujo sanguíneo renal

Empeoramiento proceso filtración glumerular (30-40%)

Disminución aclaramiento renal fármacos

 Afinidad de los antidepresivos por receptores
postsinápticos

FARMACO AFINIDAD H1 AFINIDAD 1 AFINIDAD m1

Amitriptilina 91 3.7 5.5
Imipramina 9 1.1 1.1
Maprotilina 50 1.1 0.18
Clomipramina 3.2 2.6 2.7
Desipramina 0.91 0.77 0.5
Nortriptilina 10 1.7 0.67
Paroxetina 0.0045 0.029 0.93
Sertralina 0.0041 0.27 0.16
Fluoxetina 0.016 0.017 0.05
Fluvoxamina 0.00092 0.013 0.0042
Citalopram 0 0.004 0.0029
Escitalopram 0 0 0.0014
Venlafaxina 0 0 ?
Doluxetina 0.0004 0.0001 0.0003
Alerta de la FDA CIT/ESCIT

 No usar más de 40 mg de CIT, no más de 20 en >60

años (Agosto 2011). Basado en un estudio de
farmacovigilancia NO PUBLICADO.
 En Marzo de 2012 matizan que solo se mantiene para
pacientes con riesgo de SQTL, cambian el
“contrindicado” por “no recomendable”.
 Los cambios del QT se han evidenciado en
intoxicaciones y estudios preclínicos con perros.
 La revisión sistemática sobre todos los ensayos con CIT
revelan que a dosis altas y mayor edad induce
bradicardia pero no modifica el QT (Rasmussenet al.,
1999).
 Control electrolitos?. Valorar y evitar la peor
consecuencia: la recurrencia o la recaída.
SQTL: Síndrome del QT largo
El flujo rápido de iones
positivos Na y Ca hacia
el interior de la célula
miocárdica origina la
despolarización.
Cuando el flujo de iones
K hacia el exterior lo
sobrepasa se produce la
repolarización
miocárdica.
Un exceso de Na hacia
el interior un déficid de
salida de K al exterior
alarga todo el proceso
por exceso de cargas
positivas en el interior
celular
Grupos de riesgo SQTL

1) Existen evidencias que confirman que el fármaco

prolonga el QT y supone un riesgo de TdP
(torsades de pointes) usado “in-label”.
2) Evidencias de que puede prolongar el QT pero no
hay información suficiente para afirmar que lo
hace indicado “in-label”.
3) Evidencias de que puede alargar el QT pero solo
en determinadas circunstancias como
intoxicación o interacción.
4) Solo puede producirlo en pacientes con SQTL
congénito.

WWW.qtsyndrome.ch.
Psicofármacos incluidos en los
grupos de riesgo de SQTL
 Grupo 1
 Haloperidol, clorpromazina, tioridazina, metadona,
escitalopram, citalopram.
 Grupo 2
 Clozapina, olanzapina, risperidona, sertindol,
ziprasidona, venlafaxina, mirtazapina, litio.
 Grupo 3
 Atomoxetina, metilfenidato.
 Grupo 4
 Amisulpride, amitriptilina, desipramina, fluoxetina,
paroxetina, sertralina.
 No incluidos en la lista: duloxetina, asenapina,
agomelatina.
Duloxetina combinada con cronoterapia
Estudio aleatorizado,
controlado, simple
ciego (evaluador del
HRSD).
Cronoterapia +60 mg
de DLX vs. Ejecicio
físico inespecífico+ 60
mg de DLX.
SCID-II, HRSD, Bech
melancolia, manía.
Respuesta: <50%,
remisión <8 HRSD.
Cronoterapia:
Deprivación de sueño,
estabilización del
sueño, terapia lumínica.
Martiny K, Refsgaard E, Lund V, Lunde M, Sørensen L, Thougaard B, Lindberg L,
Bech P. A 9-week randomized trial comparing a chronotherapeutic intervention
(wake and light therapy) to exercise in major depressive disorder patients treated
with duloxetine. J Clin Psychiatry. 2012 Sep;73(9):1234-142.
Duloxetina combinada con cronoterapia
Estudio aleatorizado,
controlado, simple
ciego (evaluador del
HRSD).
Cronoterapia +60 mg
de DLX vs. Ejecicio
físico inespecífico+ 60
mg de DLX.
SCID-II, HRSD, Bech
melancolia, manía.
Respuesta: <50%,
remisión <8 HRSD.
Cronoterapia:
Deprivación de sueño,
estabilización del
sueño, terapia lumínica.
Martiny K, Refsgaard E, Lund V, Lunde M, Sørensen L, Thougaard B, Lindberg L,
Bech P. A 9-week randomized trial comparing a chronotherapeutic intervention
(wake and light therapy) to exercise in major depressive disorder patients treated
with duloxetine. J Clin Psychiatry. 2012 Sep;73(9):1234-142.
Combinación escitalopram y Tai Chi
 Combinación con Omega-3

PUFAs mas bajos en enfermos deprimidos vs controles sanos en sangre, plasma,

eritocitos y tejido cerebral (McNamara RK. DHA deficiency and prefrontal cortex neuropathology in recurrent affective
disorders. J Nutr. 2010; 140:864–868).
Dieta rica en “tomate”
Realizado en Japón
986 sujetos
Edad: 70 años o más
OR significativa para la
posibilidad de sufrir
depresión moderada o
grave en los sujetos con
dieta rica en tomate (-
0.5).
No se confirma para
otras frutas o verduras
como: ensaladas (hoja
verde), repollo y col,
rábanos (japoneses),
zanahoria o cebolla.
Trastorno Bipolar.
Resistencia: Tratamiento de
combinación en el Trastorno
Bipolar resistente.
Relación entre duración del ciclo y número de
episodios
Duración del ciclo (meses)

Episodio
Trastorno Bipolar: el periodo interepisódico

Estudio NIMH con 223 pacientes con TB en seguimiento medio 17 años:

HR: 3.36; IC95%: 2.25, 4.98; p<0.001

 La presencia de síntomas subsindrómicos aumenta más de 3 veces el riesgo de

recurrencias vs. pacientes asintomáticos

Judd LL et al. Arch Gen Psychiatry 2008;65:386-394

Inositol revierte los
efectos de Li, VAL y
CBZ
A la izquierda la extensión del area
de conos de crecimiento inducido
por los eutimizantes. A la derecha la
inhibición de este efecto al añadir
inositol a los cultivos celulares.

Williams RS, Cheng L, Mudge AW, Harwood AJ. A

common mechanism of action for three mood-stabilizing
drugs. Nature. 2002 May 16;417(6886):292-295.
Efectos secundarios del
litio.

Mas de 10
A medio plazo y
años de
en cualquier tratamiento:
momento de la
evolución: Insuficiencia
Efectos secundarios al
hipotiroidismo renal
inicio: temblor, diarreas,
poliuria / polidipsia, edema.
Pseudotumor, SILENT
(Syndrome of irreversible
lithium effectuated
neurotoxicity )
El tratamiento combinado con aripiprazol origina una
disminución significativa de la depresión emergente
que litio/valproato en monoterapia
durante el tratamiento (%) en la semana 6

20
Pacientes con depresión desarrollada

15

10
*

130 246
0
Global
Placebo + litio/valproato Aripiprazol + litio/valproato

*p<0,01 frente a placebo. Dosis media de aripiprazol: 19,0 mg/día

Depresión de nuevo desarrollo o emergente = puntuación ≥18 en la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery–Åsberg (MADRS)
Total con un incremento basal ≥4 puntos en 2 valoraciones consecutivas durante la fase de tratamiento doble ciego o en la última observación
de dicha fase
Vieta et al., Am. J. Psy 2008
 Efficacy of Olanzapine in Combination
with Lithium or Valproate
100
OLZ plus Li or VPA, (n=30)
Li or VPA, (n=38)
80
% Probability of Remaining

60

40
in Remission

20
p=.023
0
0 100 200 300 400 500
Time to Recurrence Into Mania or Depression
(Days)
Time to recurrence into either pole following symptomatic remission of mania (YMRS 12) and depression
(HAMD-21 8), was significantly longer for the olanzapine cotherapy group compared to the monotherapy group
(estimated 25th percentile 124 vs 15 days, respectively).
Tohen M, et al. Presented at: 155th APA Annual Meeting; May 18-23, 2002; Philadelphia, Pa.
 Monitorización del tratamiento con
antipsicóticos

Aumento de peso, Sedación e

Rango de dosis Prolongación SEP Efectos
Fármaco alteraciones glúcidos y hipotensión
mg/día QT Anhedonia anticolinérgicos
lípidos

Aripiprazol 10-30 0 0 0/+ 0/+ 0

Risperidona 2-8 ++ ++ + ++ 0

Olanzapina 10-30 +++ 0 + 0/+ +

Quetiapina 200-800 ++ 0 ++ 0 0

Ziprasidona 120-200 0 ++ 0 0/+ 0

 Fármaco Mecanismo Acción Interacciones
relevantes
Interacciones
Carbamazepina Inductor Niveles Clozapina 
enzimático. plasma Anovulatorios 
Especialmente relevante para la (3A4) Corticosteroides 
Metadona 
carbamazepina por inducción T4 
Quetiapina *
enzimática disminuyendo la Sildenafilo 
metabolización de fármacos
Valproico Desplazamiento  Fracción Carbamazepina 
degradados por la misma vía. proteínas libre Benzos 
transportadoras

Compite en la  Lamotrigina 
glucuronización Eliminación
hepática renal

Asociación de ambos: Reducción de la metabolización de la

carbamazepina (CBZ) por el valproato, acumulación del metabolito * Fitzgerald & Okos. Pharmacotherapy. 2002
epóxido activo. Desplazamiento de proteínas plasmáticas y aumento Nickl-Jockschat. Clin Neuropharmacol. 2009
fracción libre. Resultado: puede aumentar hasta un 40% los niveles de
CBZ.
Monitorización de los eutimizantes (Taylor et al., Psychiatric Bulletin, 2000)
Efectos adversos de
carbamazepina y valproato
carbamazepina
 La mitad de pacientes
experimentan efectos
adversos significativos.
 Somnolencia, ataxia,
diplopia, visión borrosa.
 Hiponatremia.
 Agranulocitosis, anemia
aplásica.
valproato
 Malestar gastrointestinal.
 Elevaciones ocasionales de
transaminasas, no
relevante sin antecedentes
de hepatopatía.
 Leucopenia o
plaquetopenia.
 Somnolencia disfunción
cognitiva.
Primera opción: litio administrado con prudencia y
sabiduría.

Remisión o ausencia Respuesta parcial: Ausencia de respuesta

de episodios: seguir episodios terapéutica
significativamente menos
graves o notablemente
mas espaciados
Asumir que el mecanismo estabilizador del litio (reducción de la liberación de
inositol es eficaz. Dosis del fármaco limitadas por su toxicidad.
Base de la polifarmacia: varios fármacos con un mecanismo de acción parecido
y efectos adversos completamente distintos o incluso neutralizables entre si.
Combinación con ARI u OLZ alternativa demostradamente eficaz.

Añadir valproato o oxcarbamazepina

Asumir que el mecanismo estabilizador del litio (reducción de la liberación de
inositol) no es eficaz.
¿Suspender litio?.
Instaurar un antipsicótico: aripiprazol
olanzapina
quetiapina

Añadir lamotrigina si se presentan episodios de depresión

Conclusiones:
Expresión de los síntomas y mecanismos
compensatorios

Severidad del proceso Mecanismos

compensatorios

sintomático asintomático
 Conclusiones:

 El tratamiento de elección ante la resistencia a un 1º

APS es la clozapina. Tolerabilidad: efecto
anticolinérgico. Modesta utilidad de los APS en
Alzheimer.
 Evitar APS de 1ª generación. Riesgo de SQTL (la edad
es un factor de riesgo claro) e inhibición del reflejo
nauseoso. Combinación con ISRS.
 El tratamiento con litio exige control más estrecho a
medida que pasan los años: función renal, disfunción
tiroidea, riesgo de intoxicación (gestión de la
hidratación).
Conclusiones:

 No utilizar tricíclicos por su efecto

anticolinérgico.
 En la combinación de antidepresivos observar:
 No combinar “pan con pan”.
 No utilizar a dosis altas o combinar fármacos del grupo
1 con riesgo de inducir SQTL.
 No utilizar fármacos que inhiban los CYP: fluoxetina,
paroxetina o fluvoxamina.
 Evitar fármacos de Vm larga como la fluoxetina.
 No combinar dos fármacos con alta ocupación de
proteínas transportadoras
Conclusiones:

 Utilizar probables potenciadores inocuos:

cronoterapia, “taichi”, omegas y dietas
(tomate).
 En TB resistente evitar siempre en la edad
avanzada la combinación de CBZ y VAL.
 En el paciente frágil o de edad muy avanzada
iniciar el tratamiento fijando como dosis
máxima la mínima eficaz en ficha técnica para
adultos jóvenes. Recordar los cambios en la
farmacocinética.
 Bloqueo de los transportadores de 5HT y NA

duloxetina es un inhibidor débil de la recaptación de dopami na

duloxetina inhibe eficazmente la recaptación de NE y 5-HT y es afín

a receptores adrenérgicos, histamínicos o muscarínicos
1. Bymast er FP, et al . Neur opsychophar macol ogy. ;201 25( 6) : 871- 80. 2. Hemr i ck- Luecke S,
Pr esent ed at : t39 h ACNP Annual Meet i ng; Dec 10- 14, 20; San Juan, Puer t o Ri co.
Clasificación de la
resistencia
Escala de THASE
Nivel Respuesta al tratamiento
0 Sin tratamiento adecuado.
1 No respuesta a un Tt.adecuado(monoterapia).
2 Falta de respuesta a dos Tt. adecuados de
distinto perfil farmacológico.
3 Nivel 2 más fracaso a una estrategia de
potenciación a un único antidepresivo.
4 Nivel 3 más fracaso a una segunda potenciación.
5 Nivel 4 más fracaso a TEC.
Cambio químico Síntoma nuclear Repercusión Síntomas

Baja resistencia al dolor Molestias físicas habituales se “sufren” Somatizaciones, hipocondría..

amplificadas e insoportables: cefaleas,
lumbalgias, distensión abdominal..
Hipofunción
indolaminérgica
Baja resistencia al Todo se ve difícil y complejo, incapaz Disminución en el rendimiento,
(5HT, MEL) de tomar decisiones, “todo se hace una pesimismo ante el futuro
estres
montaña”. Angustia intensa no
modificable, interferencia con el
rendimiento general. Desesperanza
ante situaciones convencionales..

Alteración en los ritmos Acortamiento latencia REM, disminución
circadianos (sueño y su sueño lento (profundo): baja eficiencia del
sueño.
estructura, cortisol y Alteración ciclo cortisol , GH y temperatura,
temperatura) Ciclo humor y rendimiento cognitivo.
Insomnio, despertar precoz, sensación
de no “haber descansado”
Encontrarse peor por la mañana, tanto
cognitiva como físicamente (cambios
diurnos).

Dificultad para Falta de refuerzo positivo con perdida Perdida de intereses.

experimentar progresiva de intereses familiares, Desinterés en seguir vivo, ideas
sensaciones laborales, lúdicos y sexuales. de muerte.
Hipofunción Progresivo desinterés en la vida. Devaluación de la autoestima,
placenteras
catecolaminérgica Anorexia. ideas de culpa.
Devaluación de la autoimagen,
(NA, DA) ideas de ruina.

Poca activación general Sensación de poca vitalidad general. Inhibición, fatigabilidad,

del SNC como Disfunción cognitiva: atención, cansancio, pesadez de
consecuencia de la baja concentración, lenguaje. extremidades.
Mal rendimiento laboral e
actividad intelectual.
catecolaminérgica
 Meta-análisis
RR
10
9
Ensayos aleatorizados
y controlados. 8
Monoterapia vs 7
combinación
6
Solo se seleccionan si
hay datos de 5
discontinuaciones 4
(drop-outs).
3
5 de 3492 estudios.
2
Muestra pequeña.
1
0
mono. vs comb. MTZ+ISRS vs ISRS

remision respuesta

Rocha FL, Fuzikawa C, Riera R, Hara C. Combination of antidepressants in the treatment of major depressive disorder: a
systematic review and meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2012 Apr;32(2):278-281.